4-एमिनोपाइरीडीन . के न्यूरोप्रोटेक्टिव गुण

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माइकल डिट्रिच, पीएचडी, हंस-पीटर हार्टुंग, एमडी, पीएचडी, एफआरसीपी, और फिलिप अल्ब्रेक्ट, एमडी

सार

वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम (केवी) चैनलों के एक विरोधी के रूप में, 4-एमिनोपाइरीडीन (4-एपी) का उपयोग कई तंत्रिका संबंधी विकारों में रोगसूचक चिकित्सा के रूप में किया जाता है। एमएस के रोगियों में दृश्य कार्य और मोटर कौशल में सुधार और थकान से राहत के लिए 4-AP को जिम्मेदार ठहराया गया है। एमएस में चलने की अक्षमता के रोगसूचक उपचार के लिए इसके लंबे समय तक रिलीज फॉर्मूलेशन (फेम्प्रिडिन) को मंजूरी दी गई है। लाभकारी प्रभावों को एक्सोनल केवी चैनलों की नाकाबंदी द्वारा समझाया गया था, जिससे डिमाइलेटेड अक्षतंतु के साथ चालन में वृद्धि हुई। हालांकि, साक्ष्य के बढ़ते हुए निकाय से पता चलता है कि 4-AP में लक्षणात्मक क्रिया के अतिरिक्त अतिरिक्त गुण हो सकते हैं। इस समीक्षा में, हम 4-AP की संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव विशेषताओं पर प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल डेटा को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं।

4-न्यूरोलॉजिकल रोग में एमिनोपाइरीडीन

एमिनोपाइरीडीन पाइरीडीन के मोनोमाइन और डायमिनो डेरिवेटिव का एक समूह है, जो वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम (केवी) चैनलों को रोकता है। विशेष रूप से, 2 ब्रॉड-स्पेक्ट्रम पोटेशियम चैनल ब्लॉकर्स 4-एमिनोपाइरीडीन ({4}}एपी) और 3,4-एमिनोपाइरीडीन (3,4- डीएपी) को नए पदार्थों की जांच के रूप में इस्तेमाल किया गया है। विभिन्न तंत्रिका संबंधी रोगों में। हालांकि 3,4-डीएपी पोटेशियम चैनलों का एक अधिक शक्तिशाली विरोधी है, 4-एपी रक्त-मस्तिष्क की बाधा को अधिक आसानी से पार करता है1 और एमएस के रोगियों में चिकित्सकीय रूप से बेहतर था, विशेष रूप से दृश्य समारोह में सुधार के लिए, 2 थकान ,3 अनुभूति,4 और चलने की गति।1 इसके अलावा, 4-एपी को एमएस के अलावा अन्य तंत्रिका संबंधी रोगों में तंत्रिका चालन की सुविधा के लिए सूचित किया गया है।5,6

सिस्टैंच के प्रभाव: न्यूरॉन्स की रक्षा करें

स्वस्थ अक्षतंतु में, Kv1.1 और Kv1.2 चैनलों को Ranvier के नोड्स के पास क्लस्टर किया जाता है। 7 ये चैनल डिमैलिनेशन के बाद उजागर हो जाते हैं और डिमाइलिनेटेड सेगमेंट के माध्यम से माइग्रेट हो जाते हैं। साथ ही, इन चैनलों की अभिव्यक्ति कई गुना बढ़ जाती है। 8 केवी चैनलों का यह गलत निर्देशित पुनर्वितरण एक्शन पोटेंशिअल के प्रसारण को बाधित करता है, जिससे स्थायी विकलांगता हो जाती है। 4-एपी इन उजागर पोटेशियम चैनलों को अवरुद्ध करता है और इसलिए सिग्नल ट्रांसडक्शन को बढ़ाता है। Kv1.3 चैनल को मानव टी-कोशिकाओं में खोजा गया था, 11 को एमएस मस्तिष्क में भड़काऊ घुसपैठ पर अत्यधिक व्यक्त किया गया था, और है मैक्रोफेज, माइक्रोग्लिया और प्रभावकारी मेमोरी टी कोशिकाओं पर व्यक्त किया गया। 13 चयनात्मक और गैर-चयनात्मक Kv1.3 चैनल ब्लॉकर्स सेल प्रसार और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन स्राव को रोककर इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गुण प्रदान कर सकते हैं। 2009 से पहले के अध्ययन 4- एपी को एक के रूप में स्थापित करने में विफल रहे। एमएस के लिए रोगसूचक उपचार क्योंकि रोगियों में दवा के रक्त का स्तर अप्रत्याशित था, अत्यधिक खुराक को मिरगी के दौरे और बिगड़ा हुआ चेतना के जोखिम से जोड़ा जा रहा था। 15-18 इसलिए, 4- एपी के लंबे समय तक रिलीज फॉर्मूलेशन फैम्प्रिडीन विकसित किया गया था और बाद में MS.19–23 में चलने की अक्षमता के रोगसूचक उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है दिलचस्प बात यह है कि हाल ही में, साक्ष्य के बढ़ते शरीर से पता चलता है कि इन व्यापकताओं के अलावा केवल स्वीकृत रोगसूचक प्रभाव, 4-AP में अतिरिक्त सुरक्षात्मक गुण हो सकते हैं।

4-एपी इन विट्रो मॉडल का उपयोग . का मूल्यांकन

इन विट्रो में, कई मॉडलों में 4-AP के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव देखे गए हैं। जब एफयूएस और एसओडी1 जीन के उत्परिवर्तन को ले जाने वाले एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस वाले रोगियों के प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से मोटर न्यूरॉन्स (एमएन) को विभेदित किया गया था, तो 4- एपी, आयन-चैनल असंतुलन का निवारण किया गया था, न्यूरोनल गतिविधि के स्तर में वृद्धि हुई थी, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव कम हो गया, और कस्पासे सक्रियण क्षीण हो गया। उत्परिवर्ती एमएन ने कम सोडियम धाराएं और ना प्लस / के प्लस अनुपात दिखाया, जो कम से कम आंशिक रूप से उनकी अतिसंवेदनशीलता का कारण हो सकता है। 4-एपी उपचार के बाद इसे उलट दिया गया, जिसके कारण पोटेशियम धाराओं में कमी आई और एमएन में सहज गतिविधि पैटर्न और सिनैप्टिक इनपुट बहाल हो गया।24 4-एपी उपचार ने मानव माइक्रोग्लिया से प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों की रिहाई को कम कर दिया, जिसे एमाइलॉयड के साथ चुनौती दी गई थी- बीटा और संरक्षित सुसंस्कृत चूहे हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स अमाइलॉइड-बीटा उपचारित माइक्रोग्लिया से सतह पर तैरनेवाला में स्नान करते हैं। 25 ए ​​4- एपी व्युत्पन्न कथित तौर पर कम -सिन्यूक्लिन संचय, ऑक्सीकरण, सूजन, और पार्किंसंस रोग के इन विट्रो मॉडल में Rho kinase सक्रियण। 26 अन्य इन विट्रो अध्ययनों ने बताया कि 4-एपी ने ग्लूटामेट, एनएमडीए, और 3- चूहे नवजात अनुमस्तिष्क ग्रेन्युल न्यूरॉन्स पर लगाए गए नाइट्रोप्रोपियोनिक एसिड द्वारा सेलुलर तनाव से संरक्षित सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन फास्फोराइलेशन को बढ़ाया। ग्लूटामेट 4-एपी के साथ पूर्व शर्त वाली कोशिकाओं में भी कम व्यवहार्यता की ओर जाता है, लेकिन कस्पासे की कोई महत्वपूर्ण सक्रियता नहीं है-3। इन अवलोकनों ने सुझाव दिया कि 4-एपी मुख्य रूप से नेक्रोटिक एक्साइटोटॉक्सिसिटी के खिलाफ प्रभावी है। 27 यह प्राथमिक न्यूरोनल संस्कृतियों को ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी या ouabain/DL-तीन - -बेंज़िलोक्सास्पार्टिक एसिड विषाक्तता से बचाने के लिए भी दिखाया गया था।28

Cistanche का न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव

प्रीक्लिनिकल इन विवो स्टडीज 4-AP . पर

कई अध्ययनों ने विभिन्न रोग मॉडल (तालिका 1) में 4-AP के सुरक्षात्मक प्रभावों की जांच की है। परिधीय तंत्रिका क्षति के तंत्रिका क्रश मॉडल में, रोगनिरोधी और प्रारंभिक 4-एपी उपचार ने तंत्रिका चालन वेग की वसूली को बढ़ावा दिया, पुनर्मिलन को बढ़ावा दिया, और अक्षीय क्षेत्र को बढ़ाया। बाद के अवलोकनों को विद्युत उत्तेजना के बाद दिखाई देने वाले प्रभावों के समान समझाया गया था, उदाहरण के लिए, न्यूरोनल मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) स्तरों में ऊंचाई। 29 अल्जाइमर रोग के एक मॉडल में, स्प्रेग डावले के हिप्पोकैम्पस में एमिलॉयड-बीटा का इंजेक्शन चूहों ने न्यूरोनल क्षति को प्रेरित किया और माइक्रोग्लियल सक्रियण को बढ़ाया। 1 मिलीग्राम/किलोग्राम 4-एपी का दैनिक प्रशासन माइक्रोग्लियल सक्रियण को दबाने और न्यूरोप्रोटेक्शन प्रदान करने के लिए पाया गया था। इसका श्रेय 4- एपी की सक्रिय माइक्रोग्लिया में बाहरी रूप से सुधार करने वाले के प्लस करंट को अवरुद्ध करने और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के सेलुलर उत्पादन को कम करने की क्षमता के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। केनेट-प्रेरित हिप्पोकैम्पस न्यूरोटॉक्सिसिटी के इन विवो मॉडल का उपयोग करके जांच में { के मजबूत न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव का पता चला। {11}}AP जिसे गैर-प्रतिस्पर्धी NMDA रिसेप्टर प्रतिपक्षी MK-801 और एडीनोसिन A1 प्रतिपक्षी 8-साइक्लोपेंटाइल थियोफिलाइन द्वारा निरस्त किया जा सकता है। इन टिप्पणियों से पता चलता है कि एनएमडीए रिसेप्टर्स इस मॉडल में 4- एपी मध्यस्थता संरक्षण के लिए प्रासंगिक हैं। 30 लुईस चूहों में ऑटोइम्यून न्यूरोपैथी के एक पशु मॉडल में, 4- एपी ने नैदानिक ​​​​गंभीरता और पैथोलॉजिक इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल निष्कर्षों को संशोधित किया। लेखकों ने सुझाव दिया कि प्रारंभिक चरण में सोडियम-मध्यस्थता आवक धाराओं को अवरुद्ध करके अक्षीय सुरक्षा प्रदान की गई थी क्योंकि सूजन के तीव्र चरण में उच्च झिल्ली क्षमता न्यूरोटॉक्सिक हो सकती है। पुराने चरण में, पोटेशियम-मध्यस्थता वाले बाहरी प्रवाह को अवरुद्ध करके तंत्रिका चालन में संभावित रूप से सुधार हुआ था

प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) में, एमएस की कार्डिनल विशेषताओं की नकल करने वाली प्रतिरक्षा-मध्यस्थ सीएनएस सूजन का एक मॉडल, केवी चैनल नाकाबंदी को टी-सेल सक्रियण को बाधित करने के लिए सूचित किया गया है, संभावित रूप से केवी 1.3 सबफ़ैमिली के चैनलों को अवरुद्ध करके और एक्सोनल डिमाइलेशन को क्षीण करके। और एस्ट्रोग्लिया पर K.3.1 चैनल पर अभिनय करके अध: पतन, संभावित रूप से BDNF संकेत को प्रेरित करता है। लिंग एसजेएल चूहों में प्रोटियोलिपिड प्रोटीन-प्रेरित ईएई में, 4-एपी उपचार ने डिजिटल स्कोर में काफी सुधार किया, जिसकी पुष्टि पैथोलॉजिकल रूप से की गई थी। ग्लिअल फाइब्रिलरी अम्लीय प्रोटीन अभिव्यक्ति को 4- एपी-उपचारित चूहों में डाउनग्रेड किया गया था, और टी-सेल सक्रियण और Th1/17 ध्रुवीकरण को कम किया गया था। हालांकि, C57BL/6 चूहों में क्रोनिक, माइलिन ऑलिगोडेंड्रोसाइट ग्लाइकोप्रोटीन (MOG) पेप्टाइड-प्रेरित EAE मॉडल में, 4-AP ने EAE पाठ्यक्रम को नहीं बदला। एक अन्य अध्ययन ने भी {{19} के प्रभावों की जांच की। } C57BL/6 चूहों में एक MOG-EAE मॉडल में AP और रोगसूचक लेकिन कोई रोग-संशोधित प्रभाव नहीं बताया। न तो रोगनिरोधी और न ही चिकित्सीय 4-एपी उपचार ने डिजिटल ईएई पाठ्यक्रम की गंभीरता को देखा, जबकि 4-एपी इलाज किए गए जानवरों ने पदचिह्न और रोटारोड विश्लेषण द्वारा मूल्यांकन की गई गतिशीलता में सुधार दिखाया। रीढ़ की हड्डी का विघटन, न्यूरोनल क्षति, और मस्तिष्क की मात्रा में परिवर्तन की एमआरआई इमेजिंग अनछुई थी। प्रसार, IL17, या CD4* T-कोशिकाओं का IFN-y उत्पादन भी अप्रभावित रहा।3

हाल ही में, हमने दिखाया है कि तंत्रिका चालन को बढ़ाने पर इसके रोगसूचक प्रभावों के अलावा, 4-AP C5BL6 चूहों में MOG पेप्टाइड-प्रेरित प्रायोगिक ऑप्टिक न्यूरिटिस (EAEON) के दौरान रेटिना न्यूरोडीजेनेरेशन को रोक सकता है। विवो ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी में उपयोग करना ( OCT) इमेजिंग, विजुअल फंक्शन टेस्टिंग और हिस्टोलॉजिक असेसमेंट, हमने रोगनिरोधी और चिकित्सीय 4-AP प्रशासन दोनों के लिए EAEON के मॉडल में आंतरिक रेटिना परतों के अध: पतन की सीमा में कमी देखी। इस मॉडल में, 4-एपी ने स्फिंगोसिन -1-फॉस्फेट रिसेप्टर मॉड्यूलेटर फिंगरोलिमॉड के साथ इम्यूनोमॉड्यूलेटरी उपचार के प्रभावों को प्रबल किया, कार्रवाई के स्वतंत्र तरीकों का सुझाव दिया। यह मान लेना उचित है कि यह प्रभाव केवल फिंगरोलिमॉड तक ही सीमित नहीं है और 4-एपी पर लागू होता है जो अन्य एमएस इम्यूनोमॉड्यूलेटरी दवाओं के साथ संयुक्त है। हमारे अध्ययन में, ऑप्टिक तंत्रिका ऊतक विज्ञान से पता चला है कि उंगलियों के विपरीत, 4- एपी का माइक्रोग्लियल सक्रियण और / या लिम्फोसाइटों या मैक्रोफेज की घुसपैठ पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं था, यह सुझाव देते हुए कि सुरक्षात्मक प्रभाव एक विरोधी भड़काऊ मोड से संबंधित नहीं थे। कार्रवाई के। इसके अनुरूप, 4-एपी उपचार ने ईएई प्रेरण में हस्तक्षेप नहीं किया, जो टी-सेल पुनर्स्थापन परख द्वारा मान्य है। इसके अलावा, हमने गैर-भड़काऊ ऑप्टिक तंत्रिका क्रश मॉडल में भी 4- एपी उपचार के तहत रेटिना न्यूरोडीजेनेरेशन से महत्वपूर्ण सुरक्षा देखी, जबकि, यहां, फिंगरोलिमॉड का कोई प्रभाव नहीं था। दिलचस्प बात यह है कि इन विट्रो में, 4-एपी उपचार सीधे रेटिना नाड़ीग्रन्थि कोशिकाओं की रक्षा करने में विफल रहा, इसके बजाय, ऊतक विज्ञान और इन विट्रो प्रयोगों ने संकेत दिया 4-मायलिन और ऑलिगोडेंड्रोसाइट अग्रदूत कोशिकाओं के एपी-मध्यस्थता स्थिरीकरण। यह प्रभाव सक्रिय टी-कोशिकाओं (एनएफएटी) के परमाणु कारक के बढ़े हुए कैल्शियम प्रवाह और परमाणु अनुवाद से जुड़ा था। यह पहले दिखाया गया है कि 4-एपी इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट के स्तर को बढ़ाकर कैल्शियम होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है और जिससे इंट्रासेल्युलर कैल्शियम स्टोर से कैल्शियम निकलता है। हालांकि, डिमाइलेटिंग मॉडल में 4-एपी पर अतिरिक्त अध्ययन, उदाहरण के लिए, क्यूप्रिज़ोन-उपचार या इंड्यूसिबल ऑलिगोडेंड्रोसाइट एब्लेशन के साथ ट्रांसजेनिक माउस मॉडल इन स्थितियों की पुष्टि करने में मददगार हो सकते हैं। विमुद्रीकरण के पशु मॉडल में मौजूदा अध्ययन मुख्य रूप से क्रिया क्षमता को बहाल करने के लिए 4-एपी की क्षमता पर ध्यान केंद्रित करते हैं, लेकिन ओलिगोडेंड्रोग्लिअल कोशिकाओं (आंकड़ा) की आगे की जांच की कमी है।

यह उल्लेख करना महत्वपूर्ण है कि इन विट्रो में इन प्रभावों को प्राप्त करने के लिए आवश्यक खुराक लगभग 100-1,000रोगियों में प्राप्त एकाग्रता से x अधिक है। इसलिए, विवो और इन विट्रो में किए गए अवलोकनों के लिए अतिरिक्त या अन्य तंत्र प्रासंगिक हो सकते हैं। इनमें शामिल हैं, लेकिन इन तक सीमित नहीं हैं, क्योंकि पोटेशियम रिसाव की रुकावट और मस्तिष्क में अप्रत्यक्ष रूप से बढ़ी हुई गतिशीलता और अधिक व्यायाम के परिणामस्वरूप मस्तिष्क में मजबूत सुरक्षात्मक और पुनर्योजी क्षमता के कारण डिमाइलिनेटेड अक्षतंतु का कम ऊर्जा अपव्यय होता है।

इसके अलावा, 4-AP के प्रतिरक्षी तंत्र को नकारा नहीं जा सकता है, विशेष रूप से क्योंकि कम टी-सेल सक्रियण और Th1/17 ध्रुवीकरण SJL चूहों में PLP-प्रेरित EAE में प्रदर्शित किया गया है। इसके अलावा, अन्य रोग मॉडल के प्रीक्लिनिकल अध्ययन पाए गए माइक्रोग्लिया द्वारा एक क्षीण सक्रियण और प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों की कम रिहाई। ये विवादास्पद परिणाम विभिन्न पशु मॉडल के विविध रोग तंत्र को उजागर करते हैं, जहां प्रतिरक्षा कोशिकाएं उपचार रणनीतियों के लिए कम या ज्यादा संवेदनशील होती हैं। हमारे परिणामों और C57BL6 चूहों में एमओजी पेप्टाइड-प्रेरित ईएई में केवल रोगसूचक प्रभावों की पिछली रिपोर्टों के बीच विसंगतियों को कम से कम भाग में (1) खुराक में अंतर द्वारा समझाया जा सकता है क्योंकि अन्य ने 100ug और 600 ug/माउस/दिन की खुराक का उपयोग किया था, जबकि हमने 250ug/माउस/डी;(2)उपचार की अवधि (40,60, और 90 दिन गोबेल एट अल,* मोरिगुची एट अल,3 और डिट्रिच एट अल, "क्रमशः); और (3) प्रतिरक्षण के लिए उपयोग किए जाने वाले एमओजी की मात्रा क्योंकि हमने प्रति माउस 200 कुरूप एमओजी का उपयोग किया, जबकि अन्य ने प्रति माउस केवल 100 कुरूप एमओजी का उपयोग किया। हालिया शोध प्रभावकारक और नियामक टी और बी कोशिकाओं के संतुलन को बदलकर ईएई की प्रेरण और गंभीरता को प्रभावित करने में आंत माइक्रोबायोटा की भूमिका पर केंद्रित है। कृन्तकों के माइक्रोबायोम पशु सुविधाओं के बीच भिन्न हो सकते हैं जिसके परिणामस्वरूप ईएई गंभीरता, पाठ्यक्रम और संभवतः चिकित्सीय के प्रति प्रतिक्रिया में अंतर होता है। एक साथ लिया गया, ये कारक अध्ययन के परिणामों में विविधता के लिए जिम्मेदार हो सकते हैं।

Cistanche का न्यूरोप्रोटेक्शन प्रभाव

4-AP के रोगियों में MS . पर नैदानिक ​​दृष्टिकोण

1980 के दशक से कई नैदानिक ​​परीक्षणों ने पहले ही एमएस वाले लोगों में 4-AP के लाभकारी प्रभावों का सुझाव दिया है। दूसरों के बीच, उन्होंने मोटर में सुधार40-2 और दृश्य कार्यों-44 और थकान की पहचान की।5-7 हालांकि, अध्ययन की सीमाएं, एक सजातीय अध्ययन डिजाइन की अनुपस्थिति, और छोटी रोगी संख्या ने {{ का अनुमोदन प्रतिबंधित कर दिया। 5}} नियमित अधिकारियों द्वारा एपी और 3 दशकों से अधिक के लिए एक ऑफ-लेबल उपयोग का नेतृत्व किया। दूसरी ओर, इनमें से कुछ अध्ययनों ने निरंतर रिलीज फॉर्मूलेशन (एसआर -4- एपी या फैमप्रिडीन) के विकास की सुविधा प्रदान की क्योंकि उन्होंने पाया कि मूल तत्काल-रिलीज़ यौगिक के प्लाज्मा स्तर असंगत और अप्रत्याशित थे। SR-4-AP के साथ पहला नैदानिक ​​अध्ययन 1997 में Schwid et al द्वारा किया गया था। 49 चलने की गति और मांसपेशियों की ताकत में सुधार की दिशा में एक महत्वपूर्ण सुधार का प्रदर्शन करता है।

विस्तारित-रिलीज़ प्रौद्योगिकी प्रणाली एलन फार्मास्यूटिकल्स द्वारा विकसित की गई थी। यह एक तथाकथित मैट्रिक्स ड्रग एब-सोरप्शन सिस्टम का इस्तेमाल करता था, जिसमें एक मालिकाना बहुलक मैट्रिक्स होता है जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एंजाइमों द्वारा प्रसार और क्षरण द्वारा रिलीज को नियंत्रित करता है। इसके परिणामस्वरूप निम्नतम प्लाज्मा दवा का स्तर और कार्रवाई की लंबी अवधि हुई। 1 प्रारंभ में, एसआर -4- एपी का परीक्षण 4 परीक्षणों में किया गया था। 2007 में, गुडमैन एट अल.1 ने एमएस के साथ 36 रोगियों के साथ प्रतिदिन दो बार 10 से 40 मिलीग्राम तक 5 मिलीग्राम की वृद्धि के साथ एक खुराक वाली अनुगामी 5 मिलीग्राम की वृद्धि की। समयबद्ध 25 फुट वॉक टेस्ट (T25FW) में, कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं देखा गया, जबकि डेटा को चलने की गति (ft/s) में परिवर्तित करने के बाद के विश्लेषण का महत्व बढ़ गया। इसके अलावा, स्व-रिपोर्ट की गई थकान में सुधार देखा गया। 2008 में एक खुराक-तुलना परीक्षण में (यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित), गुडमैन एट अल। 2 ने 206 रोगियों को भर्ती किया, एक प्लेसबो या 10,15 की खुराक, या 20 मिलीग्राम प्रतिदिन दो बार प्राप्त किया। फिर से, चलने की गति में सुधार की तुलना करने वाले पोस्ट हॉक विश्लेषण ने सभी उपचार समूहों के लिए व्यक्तिगत रूप से और सभी एसआर -4- एपी-इलाज वाले रोगियों के लिए प्लेसबो की तुलना में बेहतर परिणाम पाए। 10-मिलीग्राम-और 15-मिलीग्राम-उपचारित समूहों के लिए संग्रहालय शक्ति में सुधार किया गया था, लेकिन प्लेसीबो विषयों की तुलना में 20 मिलीग्राम-उपचारित समूहों के लिए नहीं। बाद के दूसरे चरण में क्लिनिकल परीक्षण (21-सप्ताह डबल-ब्लाइंड प्लेसबो-नियंत्रित रैंडमाइज्ड ट्रायल, 301 मरीज और 14-सप्ताह डबल-ब्लाइंड प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण, 239 मरीज) दिन में दो बार 10 मिलीग्राम के साथ, रोगियों को एक प्रतिसादकर्ता समूह और एक गैर-प्रतिसादकर्ता समूह में विभाजित किया गया था, जिसे T25FW पर लगातार सुधार द्वारा परिभाषित किया गया था। दोनों अध्ययनों में, गैर-प्रतिक्रियाकर्ता या प्लेसीबो समूह की तुलना में चलने की गति में वृद्धि महत्वपूर्ण थी। इसके अलावा, उत्तरदाताओं के लिए 12-आइटम एमएस वॉकिंग स्केल(MSWS-12) स्कोर में सुधार हुआ।2122

इन अध्ययनों के एक ओपन-लेबल विस्तार परीक्षण में, यह प्रदर्शित किया गया था कि दवा वापसी के बाद नैदानिक ​​सुधार खो गया था, लेकिन एसआर के उपचार को फिर से शुरू करने के 2 सप्ताह बाद वापस आ गया। {3}}एपी को जनवरी 2010 में एमएस के रोगियों में चलने में सुधार के लिए खाद्य एवं औषधि प्रशासन द्वारा पूर्ण स्वीकृति प्राप्त हुई, लेकिन 2011 में यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (ईएमए) से केवल एक सशर्त विपणन प्राधिकरण प्राप्त हुआ। उल्लिखित परीक्षणों के आधार पर, अनुमोदन अधिक दीर्घकालिक प्रभावकारिता और सुरक्षा डेटा प्रदान करने के प्रावधान के अधीन था। इसलिए, एक चरण II खोजपूर्ण (मोबाइल) और एक चरण I पुष्टिकरण अध्ययन (ENHANCE) शुरू किया गया।

132 प्रतिभागियों के साथ खोजपूर्ण मोबाइल अध्ययन में, रोगी ग्लोबल इम्प्रेशन ऑफ चेंज (पीजीआईसी), एमएसडब्ल्यूएस-12, और टाइम अप एंड गो (टीयूजी) गति में सुधार पाया गया। SR-4-AP, पुष्टिकारक एन्हांस अध्ययन (646 MS रोगियों में प्रतिदिन दो बार 10mg) किया गया। मोबाइल परीक्षण में रिपोर्ट किए गए सुधारों के अलावा, लेखकों ने 29-आइटम एमएस इम्पैक्ट स्केल पर एसआर-4-एपी-इलाज वाले रोगियों का एक महत्वपूर्ण सुधार पाया। बाद में ईएमए ने एसआर की बिना शर्त अनुमोदन प्रदान किया{ {11}}एपी चलने की अक्षमता वाले एमएस रोगियों के उपचार के लिए। 901 रोगियों के साथ सक्षम चरण अवलोकन अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि एसआर -4- एपी के साथ उपचार वास्तविक दुनिया की सेटिंग 2 (तालिका 2) में आत्म-कथित शारीरिक कामकाज और मनोवैज्ञानिक स्वास्थ्य के माध्यम से एमएस के रोगियों के लिए फायदेमंद है।

ऊपर वर्णित रेटिनल न्यूरोडीजेनेरेशन से सुरक्षा पर होनहार प्रीक्लिनिकल डेटा के आधार पर, हमारे समूह ने निरंतर 4- एपी थेरेपी और 51 नियंत्रणों पर 52 रोगियों के बीच रेटिनल न्यूरोडीजेनेरेशन की लंबे समय तक तुलना करने के लिए एक पूर्वव्यापी, बहुकेंद्र ओसीटी अध्ययन किया, जो सभी प्रासंगिक सहसंयोजकों के लिए मिलान किया गया था। पूर्वनिर्धारित मिलान एल्गोरिथ्म का उपयोग करना। प्रयोगात्मक डेटा के अनुरूप, समवर्ती 4-एपी थेरेपी के दौरान, मैकुलर रेटिना तंत्रिका फाइबर परत का अध: पतन 2 वर्षों में कम हो गया था। हालांकि, इन निष्कर्षों को स्वतंत्र और आदर्श रूप से संभावित कोहोर्ट अध्ययनों में पुष्टि करने की आवश्यकता है, विशेष रूप से क्योंकि प्रभाव का आकार कम था और पेरिपैपिलरी रेटिनल नर्व फाइबर लेयर और मैकुलर गैंग्लियन सेल / इनर प्लेक्सिफॉर्म लेयर थिनिंग की दर समूहों के बीच काफी भिन्न नहीं थी। . केवल mRNFL पर 4AP के सुरक्षात्मक प्रभाव की इन विसंगतियों को, लेकिन न तो pRNFL में और न ही मैकगिल में, आसानी से समझाया नहीं जा सकता है। यह उल्लेख करना महत्वपूर्ण है कि क्योंकि 4AP को केवल EDSS 3.5-5 के रोगियों में चलने की अक्षमता में सुधार के लिए लाइसेंस दिया गया है, विश्लेषण की गई परिवर्तन दरों की जांच रोग के बाद के चरणों में और तीव्र ऑप्टिक न्यूरिटिस के बिना की गई थी। ऐसी सेटिंग में, केवल बहुत ही सूक्ष्म रेटिनल परिवर्तन होते हैं, और उपचार प्रभावों का पता लगाने के लिए बड़े समूहों की आवश्यकता होगी। इसलिए, रोगियों में पूर्वव्यापी अध्ययन निश्चित रूप से सुरक्षात्मक उपचार प्रभावों का मज़बूती से पता लगाने के लिए पर्याप्त रूप से संचालित नहीं था, और यह आश्चर्य की बात नहीं है कि परिणामों में से केवल एक सकारात्मक निकला। संभवतः, उपचार प्रभावों का पता लगाने के लिए mRNFL सबसे संवेदनशील परत थी।5"

संक्षेप में, इन विवो साक्ष्यों के बढ़ते शरीर से पता चलता है कि 4- एपी, इसके जाने-माने रोगसूचक प्रभावों के अलावा, न्यूरोडीजेनेरेशन को रोककर ईएईओएन के रोग पाठ्यक्रम को संशोधित कर सकता है और संभवतः एमएस के रोगियों को भी। प्रारंभिक इन विट्रो साक्ष्य का तात्पर्य सेलुलर कैल्शियम के स्तर और एनएफएटी मार्ग की भागीदारी से है, लेकिन आगे की जांच में सटीक आणविक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए वारंट किया गया है 4- प्रतिरक्षा-मध्यस्थता भड़काऊ विमुद्रीकरण में एपी के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव। यदि संभावित यादृच्छिक नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण में पुष्टि की जाती है तो इन निष्कर्षों का एमएस उपचार रणनीतियों पर एक महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकता है।

Cistanche का प्रभाव

संदर्भ

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