पोडोसाइट्स के प्रतिरक्षा कार्यों में नई अंतर्दृष्टि: पूरक की भूमिका

अमूर्त

पोडोसाइट्स विभेदित उपकला कोशिकाएं हैं जो ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा (जीएफबी) के सामान्य कार्य को सुनिश्चित करने में एक आवश्यक भूमिका निभाती हैं। निस्पंदन बाधा की अखंडता को बनाए रखने में उनके चिपकने वाले गुणों के अलावा, उनके पास अन्य कार्य भी हैं, जैसे ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली (जीबीएम) के घटकों का संश्लेषण, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) का उत्पादन, सूजन प्रोटीन की रिहाई, और पूरक घटकों की अभिव्यक्ति। वे कई सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से ग्लोमेरुलर क्रॉसस्टॉक में भी भाग लेते हैं, जिसमें एंडोटिलिन -1, वीईजीएफ, ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (टीजीएफ), बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन 7 (बीएमपी -7), अव्यक्त ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-बाइंडिंग प्रोटीन 1 शामिल हैं। (LTBP1), और बाह्यकोशिकीय पुटिकाएँ। बढ़ते साहित्य से पता चलता है कि पोडोसाइट्स में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के कई गुण होते हैं, जो एक स्वस्थ ग्लोमेरुलस सुनिश्चित करने में बहुक्रियाशील भूमिका का समर्थन करते हैं। परिणामस्वरूप, "प्रतिरक्षा पोडोसाइट" शिथिलता को कई ग्लोमेरुलर रोगों के रोगजनन में शामिल माना जाता है, जिन्हें "पोडोसाइटोपैथिस" कहा जाता है। यांत्रिक, ऑक्सीडेटिव, और/या इम्यूनोलॉजिकल तनाव जैसे कई कारक कोशिका क्षति को प्रेरित कर सकते हैं।

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पूरक प्रणाली, जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा दोनों के हिस्से के रूप में, कई तंत्रों द्वारा पोडोसाइट क्षति को भी परिभाषित कर सकती है, जैसे प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) पीढ़ी, साइटोकिन उत्पादन और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव, अंततः साइटोस्केलेटन की अखंडता को प्रभावित करती है। जीबीएम से पोडोसाइट पृथक्करण और प्रोटीनूरिया की शुरुआत। दिलचस्प बात यह है कि पोडोसाइट्स पूरक-मध्यस्थता वाली चोट का स्रोत और लक्ष्य दोनों पाए जाते हैं। पोडोसाइट्स पूरक प्रोटीन को व्यक्त करते हैं जो स्थानीय पूरक सक्रियण में योगदान करते हैं। साथ ही, वे इस क्षति से बचने के लिए कई सुरक्षात्मक तंत्रों पर भरोसा करते हैं। पोडोसाइट्स पूरक कारक एच (सीएफएच) व्यक्त करते हैं, जो पूरक कैस्केड के मुख्य नियामकों में से एक है, साथ ही सीडी46 या झिल्ली सहकारक प्रोटीन (एमसीपी), सीडी55 या क्षय-त्वरक कारक (डीएएफ), और सीडी59 या जैसे झिल्ली-बद्ध पूरक नियामकों में से एक है। डिफेंसिन. पोडोसाइट होमियोस्टैसिस और चोट से सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए ऑटोफैगी या एक्टिन-आधारित एंडोसाइटोसिस जैसे अन्य तंत्र भी शामिल हैं। यह समीक्षा पूरक और पोडोसाइट क्षति के बीच रोगजनक लिंक पर ध्यान केंद्रित करते हुए पोडोसाइट्स के प्रतिरक्षा कार्यों और प्रतिरक्षा-मध्यस्थ चोट के प्रति उनकी प्रतिक्रिया का अवलोकन प्रदान करेगी।

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कीवर्ड पोडोसाइट, पूरक, प्रतिरक्षा प्रणाली

पृष्ठभूमि

पोडोसाइट्स ग्लोमेरुलस की अत्यधिक विशिष्ट उपकला कोशिकाएं हैं और जीएफबी [1] के एक प्रमुख घटक का प्रतिनिधित्व करती हैं। उनके पास एक जटिल वास्तुकला है जिसमें मूत्र स्थान का सामना करने वाला एक बड़ा कोशिका शरीर और जीबीएम पर (तृतीयक) पैर प्रक्रियाओं के रूप में समाप्त होने वाले एक्सटेंशन (प्राथमिक और माध्यमिक प्रक्रियाओं) का एक इंटरडिजिटिंग नेटवर्क शामिल है [2]। सामान्य पोडोसाइट फ़ंक्शन की गारंटी एक परिष्कृत एक्टिन साइटोस्केलेटन द्वारा की जाती है, जो मुख्य रूप से पैर प्रक्रियाओं के भीतर स्थानीयकृत होता है [3]। पोडोसाइट्स को कई प्रोटीनों द्वारा विनियमित एक अत्यधिक जटिल वास्तुकला की विशेषता होती है, जो दो मुख्य पोडोसाइट संरचनाओं में समूहीकृत होती है: स्लिट डायाफ्राम (एसडी) और फोकल आसंजन (एफए)। एसडी दो पोडोसाइट फुट प्रक्रियाओं (छवि 1) के बीच एक अद्वितीय अत्यधिक विशिष्ट सेल-सेल जंक्शन है, जिसमें नेफ्रिन, पोडोसिन या सिनैप्टोपोडिन जैसे प्रमुख प्रोटीन शामिल हैं [4, 5]। एसडी न केवल बड़े मैक्रोमोलेक्यूल्स के निस्पंदन को रोकने के लिए एक आकार-चयनात्मक बाधा का प्रतिनिधित्व करता है, बल्कि महत्वपूर्ण कार्यों के साथ एक सिग्नलिंग प्लेटफ़ॉर्म भी है, जैसे एक्टिन साइटोस्केलेटन का विनियमन और पैर प्रक्रियाओं की प्लास्टिसिटी को नियंत्रित करने के लिए सिग्नलिंग मार्गों की शुरुआत [6]। एफए जटिल संरचनाएं हैं जो पैर प्रक्रियाओं के एक्टिन साइटोस्केलेटन को जीबीएम से जोड़ने में सक्षम हैं, दो मुख्य आणविक घटकों के लिए धन्यवाद: इंटीग्रिन और जीटीपेज़। जीएफबी में योगदान देने के अलावा, पोडोसाइट्स जीबीएम के संश्लेषण और मरम्मत (एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ), वीईजीएफ का उत्पादन और प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ) [6-9] जैसे महत्वपूर्ण कार्य करते हैं। इसके अलावा, बढ़ते साहित्य से पता चलता है कि पोडोसाइट्स के जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली में कई कार्य होते हैं [10-13]। वे विभिन्न प्रकार के घुलनशील मध्यस्थों पर प्रतिक्रिया करने के लिए साइटोकिन और केमोकाइन रिसेप्टर्स को व्यक्त करते हैं। वे सूजन मध्यस्थों को संश्लेषित करने में भी सक्षम हैं, जैसे कि इंटरल्यूकिन -1 (आईएल -1), जो स्थानीय सूजन में योगदान कर सकते हैं। साहित्य में साक्ष्य अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली में भी एक संभावित भूमिका का सुझाव देते हैं, क्योंकि एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाएं (एपीसी) विशिष्ट टी-सेल प्रतिक्रियाएं शुरू करती हैं, जैसे डेंड्राइटिक कोशिकाएं या मैक्रोफेज [14, 15]। इसके अलावा, पोडोसाइट्स कई पूरक घटकों को व्यक्त करते हैं, जैसे पूरक रिसेप्टर प्रकार 1 (सीआर1) और प्रकार 2 (सीआर2) और सीडी46, सीडी55, या सीडी59 जैसे पूरक नियामक, और वे स्थानीय स्तर पर पूरक प्रोटीन का उत्पादन कर सकते हैं, जिसमें पूरक घटक 3 (सी3) और शामिल हैं। सीएफएच [16-18]। फिर भी, स्थानीय पूरक प्रतिक्रिया के नियमन में पोडोसाइट्स द्वारा व्यक्त या स्रावित पूरक घटकों की भूमिका पूरी तरह से समझ में नहीं आती है। पोडोसाइट चोट कई ग्लोमेरुलर रोगों के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल है, जैसे कि इम्यून-कॉम्प्लेक्स ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस, न्यूनतम परिवर्तन रोग (एमसीडी), फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस), और कोलैप्सिंग ग्लोमेरुलोपैथी [19, 20], और साहित्य के साक्ष्य से पता चलता है कि पूरक पोडोसाइट क्षति में प्रणाली प्राथमिक या द्वितीयक रूप से शामिल हो सकती है [21-23]।

चित्र 1 स्वस्थ बनाम क्षतिग्रस्त पोडोसाइट्स में स्लिट डायाफ्राम और पोडोसाइट-एंडोथेलियल सेल क्रॉस-टॉक के मुख्य घटक। पोडोसाइट स्लिट डायाफ्राम, ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन (जीबीएम), और एंडोथेलियल कोशिकाएं ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा के मुख्य घटक हैं। यांत्रिक, ऑक्सीडेटिव, और/या इम्यूनोलॉजिकल ट्रिगर्स के लिए माध्यमिक, पोडोसाइट विनाश/अलगाव, गाद डायाफ्राम अखंडता के नुकसान, एक्टिन साइटोस्केलेटन और फोकल आसंजन में व्यवधान, और शारीरिक पोडोसाइट-एंडोथेलियल सेल क्रॉस-टॉक (धराशायी तीर) में रुकावट की विशेषता है। ). संक्षिप्त रूप: जीबीएम, ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन; आंग, एंजियोपोइटिन; एएनजीपीटीएल, एंजियोपोइटिन जैसा प्रोटीन; आईजीएफ, इंसुलिन जैसा विकास कारक; आईजीएफबीपी-आरपी1, इंसुलिन जैसा विकास कारक-बाध्यकारी प्रोटीन-संबंधित प्रोटीन 1; ईटी-1, एंडोटिलिन-1; एचजीएफ, हेपेटोसाइट वृद्धि कारक; आईएल-1, इंटरल्यूकिन-1; नहीं, नाइट्रिक ऑक्साइड; टीएनएफ-ए, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए; वीईजीएफ़, संवहनी एनडोथेलिअल वृद्धि कारक

प्रतिरक्षा पोडोसाइट: जन्मजात और अनुकूली कार्य

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

बढ़ते सबूतों से पता चलता है कि पोडोसाइट्स टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) की अभिव्यक्ति के कारण जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में भूमिका निभाते हैं, विशेष रूप से टीएलआर 4, एक उपप्रकार जो बैक्टीरियल लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) को पहचानने में सक्षम है। उन रिसेप्टर्स को क्रायोग्लोबुलिनमिक मेम्ब्रेनोप्रोलिफेरेटिव ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस के पशु मॉडल में अपग्रेड किया जाता है, और वे केमोकाइन्स की अभिव्यक्ति को संशोधित करके ग्लोमेरुलर क्षति में मध्यस्थता कर सकते हैं [12]। टीएलआर कोशिका की सतह पर या इंट्रासेल्युलर रूप से स्थित होते हैं और विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं, जैसे डेंड्राइटिक कोशिकाओं, मैक्रोफेज और मोनोसाइट्स, फ़ाइब्रोब्लास्ट, बी और टी कोशिकाओं और एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जा सकते हैं। वे रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न को पहचानने में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं; विशेष रूप से, कोशिका सतह टीएलआर मुख्य रूप से एलपीएस, लिपिड और प्रोटीन जैसे माइक्रोबियल झिल्ली घटकों को पहचान सकते हैं, जबकि इंट्रासेल्युलर टीएलआर मुख्य रूप से बैक्टीरिया और वायरस से न्यूक्लिक एसिड को पहचान सकते हैं [24]। इसके अलावा, टीएलआर को तनाव या ऊतक की चोट के दौरान जारी अंतर्जात लिगैंड्स, जैसे हीट शॉक प्रोटीन, एमआरएनए और नेक्रोटिक मलबे [25] द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। संवर्धित मानव पोडोसाइट्स कोशिका सतह टीएलआर (यानी, टीएलआर1, 2, 3, 4, 5, 6, और 10) को संवैधानिक रूप से व्यक्त करते हैं [26], जो माइक्रोबियल एजेंटों के खिलाफ बचाव में एक संभावित भूमिका का सुझाव देते हैं; हालाँकि, ग्लोमेरुलर रोग वाले रोगियों के पोडोसाइट्स में इंट्रासेल्युलर टीएलआर उपप्रकार की डे नोवो अभिव्यक्ति भी बताई गई है। विशेष रूप से, पौरोमाइसिन एमिनोन्यूक्लियोसाइड (पैन), जो आमतौर पर इन विट्रो में एक गैर-प्रतिरक्षित पोडोसाइट चोट को प्रेरित करने के लिए उपयोग किया जाता है, टीएलआर9 इंट्रासेल्युलर अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है और मानव अमर पोडोसाइट्स में एनएफ-κबी और पी38 एमएपीके को सक्रिय कर सकता है, पोडोसाइट एपोप्टोसिस की सुविधा के लिए टीएलआर9 लिगैंड के रूप में अंतर्जात एमटीडीएनए का उपयोग कर सकता है। ]. यह पोडोसाइट्स में टीएलआर की द्विसंयोजक भूमिका का सुझाव देगा, दोनों विदेशी रोगजनकों और पोडोसाइट क्षति के मध्यस्थों के जवाब में प्रमुख खिलाड़ी के रूप में। इसके अलावा, पोडोसाइट्स एमएचसी वर्ग I और II जीन [28, 29], साथ ही बी 7-1 (या सीडी80, टी-सेल सक्रियण में शामिल) [15, 30] और एफसीआरएन (आईजीजी और एल्ब्यूमिन ट्रांसपोर्ट रिसेप्टर) को व्यक्त कर सकते हैं। , जीबीएम से आईजीजी को आंतरिक करने के लिए पोडोसाइट्स द्वारा उपयोग किया जाता है) [31, 32]। विशेष रूप से, पोडोसाइट्स पर एमएचसी वर्ग II की अभिव्यक्ति प्रतिरक्षा-मध्यस्थ गुर्दे की चोट के विकास के लिए आवश्यक है, क्योंकि पोडोसाइट्स द्वारा एमएचसी II प्रस्तुति सीडी-सेल-संचालित ग्लोमेरुलर रोग [14] को प्रेरित करने के लिए आवश्यक है। यह बताया गया है कि ये कोशिकाएं एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल (एपीसी) के रूप में कार्य कर सकती हैं, क्योंकि वे कई मैक्रोफैजिक-संबंधित मार्करों को व्यक्त कर सकती हैं [33, 34], और वे विशिष्ट टी-सेल प्रतिक्रियाओं को शुरू करने के लिए एंटीजन को संसाधित करने में सक्षम हैं [15], ग्लोमेरुलर रोगों के प्रतिरक्षाविज्ञानी रोगजनन में उनकी बहुक्रियात्मक भूमिका का समर्थन करना। इसके अलावा, कार्यात्मक केमोकाइन रिसेप्टर्स (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4, और CXCR5) की अभिव्यक्ति को सुसंस्कृत मानव पोडोसाइट्स में प्रदर्शित किया गया है [35, 36]। केमोकाइन छोटे कीमोअट्रेक्टेंट साइटोकिन्स हैं जो जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं (यानी, न्यूट्रोफिल, ईोसिनोफिल, मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाएं, प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं) के साथ-साथ एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा जारी किए जाते हैं। Tey ल्यूकोसाइट्स को सूजन या क्षति स्थलों पर प्रसारित करने का मार्गदर्शन करके सूजन और प्रतिरक्षा कोशिका भर्ती में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है [37, 38]। वे कोशिका वृद्धि और ट्यूमर एंजियोजेनेसिस को भी बढ़ावा देते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (जीपीसीआर) को बांधकर एपोप्टोसिस को नियंत्रित करने में सक्षम हैं। केमोकाइन रिसेप्टर्स ल्यूकोसाइट्स, साथ ही गैर-हेमोपोएटिक कोशिकाओं, जैसे एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाओं [39] में व्यक्त किए जाते हैं।

प्राथमिक झिल्लीदार नेफ्रोपैथी (पीएमएन) वाले रोगियों की किडनी बायोप्सी से पोडोसाइट्स में सीएक्ससीआर1, सीएक्ससीआर3 और सीएक्ससीआर5 केमोकाइन रिसेप्टर्स की पहचान की गई है, जबकि वे स्वस्थ किडनी में व्यक्त नहीं किए गए थे। ह्यूबर एट अल. सुझाव दिया गया कि पोडोसाइट सीएक्ससीआर सक्रियण एनएडीपीएच ऑक्सीडेज और ऑक्सीजन रेडिकल उत्पादन के अतिसक्रियण के माध्यम से जीएफबी व्यवधान और पीएमएन में प्रोटीनूरिया की शुरुआत में योगदान दे सकता है [36]। पोडोसाइट्स कई मानव ग्लोमेरुलोपैथियों की सूजन प्रतिक्रिया में शामिल होते हैं, जैसा कि आईएल -1 और आईएल -1 [40, 41] जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन करने की उनकी क्षमता से पता चलता है। यह बताया गया है कि वे एनओडी-जैसे रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार के प्रोटीन जैसे सूजन संबंधी घटकों को व्यक्त कर सकते हैं, जो ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) [42] जैसी प्राथमिक ग्लोमेरुलर बीमारियों में स्थानीय किडनी में सूजन प्रतिक्रिया में योगदान करते हैं। पोडोसाइट्स को कई पूरक प्रोटीन और नियामकों को स्रावित करने और/या व्यक्त करने के लिए भी जाना जाता है, जो पूरक कैस्केड के स्थानीय सक्रियण का सुझाव देते हैं। पूरक जीन की अभिव्यक्ति, जिसमें C1q, C1r, C2, C3, C3a रिसेप्टर (C3aR), C5a रिसेप्टर (C5aR), C7, CR1 और CR2 शामिल हैं, सामान्य शारीरिक स्थितियों के तहत संवर्धित पोडोसाइट्स में पूरक के स्थानीय संश्लेषण में वृद्धि के साथ पाया गया है। पोडोसाइट चोट के बाद प्रोटीन [16, 17]। दूसरी ओर, पूरक नियामकों की भी पहचान की गई है, दोनों झिल्ली-बद्ध (सीडी46, सीडी55, सीडी59) और घुलनशील (सीएफआई और सीएफएच) रूप। विशेष रूप से, पोडोसाइट्स सबएंडोथेलियल प्रतिरक्षा जटिल जमा को साफ़ करने के लिए स्थानीय रूप से सीएफएच व्यक्त कर सकते हैं [43]। तथ्य यह है कि पोडोसाइट्स नियामकों सहित पूरक घटकों का उत्पादन करने में सक्षम हैं, पोडोसाइटोपैथियों पर एक प्रासंगिक प्रभाव हो सकता है जहां पूरक प्रणाली एक रोगजनक भूमिका निभाती है। ग्लोमेरुलर वातावरण को बनाए रखने के लिए स्थानीय पूरक सक्रियण और विनियमन के बीच संतुलन महत्वपूर्ण है, क्योंकि पोडोसाइट्स चोट का लक्ष्य और स्रोत दोनों बन सकते हैं, स्थानीय पूरक सक्रियण में योगदान दे सकते हैं और अपनी क्षति को बढ़ा सकते हैं [44, 45]।

तालिका 1 (संभावित और मान्यता प्राप्त) पोडोसाइट प्रतिरक्षा कार्यों का सारांश

पोडोसाइट्स के मुख्य प्रतिरक्षा कार्यों का सारांश तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

पोडोसाइट और पूरक प्रणाली

पूरक प्रणाली, जिसे शास्त्रीय रूप से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के हिस्से के रूप में वर्णित किया गया है, वास्तव में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के बीच एक कार्यात्मक पुल का प्रतिनिधित्व करती है। इसमें 30 से अधिक प्लाज्मा या झिल्ली-एंकरयुक्त प्रोटीन और नियामक होते हैं जो सूजन, ऑप्सोनाइजेशन और रोगजनकों के लसीका, एपोप्टोटिक कोशिकाओं की निकासी और जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा दोनों को बढ़ाने में भूमिका निभाते हैं [46-48]। इसे तीन अलग-अलग मार्गों, शास्त्रीय, लेक्टिन और वैकल्पिक मार्ग [49, 50] द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो झिल्ली से बंधे प्रोटीन सीडी46, सीडी55, और सीडी59 और घुलनशील सीएफएच जैसे कई पूरक घटकों द्वारा कसकर नियंत्रित होते हैं। , अनियंत्रित पूरक अतिसक्रियण को रोकने के लिए [51]। सभी तीन रास्ते एक प्रोटियोलिटिक कैस्केड को प्रेरित करते हैं जो कोशिका प्लाज्मा झिल्ली में बाद के झिल्ली हमले कॉम्प्लेक्स (एमएसी) असेंबली के साथ एक साझा टर्मिनल मार्ग की ओर ले जाता है। एक बार लिपिड बाइलेयर में डालने के बाद, एमएसी ~10 एनएम व्यास के साथ एक स्थिर छिद्र बनाता है जो कई इंट्रासेल्युलर सिग्नल उत्पन्न करता है, जिसे तालिका 2 [52] में संक्षेप में विवो और इन विट्रो मॉडल दोनों में चित्रित किया गया है।

सिस्टैंच अनुपूरक लाभ-प्रतिरक्षा प्रणाली को कैसे मजबूत करें

पोडोसाइट पर पूरक सक्रियण का सबलिटिक प्रभाव

मैकेनिकल, ऑक्सीडेटिव और इम्यूनोलॉजिकल तनाव पोडोसाइट क्षति का कारण बन सकता है और बाद में ग्लोमेरुलर बाधा की अखंडता को प्रभावित कर सकता है। पोडोसाइट्स पर सबलिटिक एमएसी गठन के साथ पूरक सक्रियण इम्यूनोलॉजिकल तनाव का एक उदाहरण है, जो अंततः प्रोटीन किनेसेस, लिपिड चयापचय, साइटोकिन उत्पादन, आरओएस पीढ़ी, विकास कारक सिग्नल ट्रांसडक्शन, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव और यूबिकिटिन-प्रोटेसोम प्रणाली सहित डाउनस्ट्रीम मार्गों को ट्रिगर कर सकता है। जिससे पोडोसाइट एक्टिन साइटोस्केलेटन और उसके बाद कोशिका पृथक्करण में व्यवधान उत्पन्न होता है [53]। अधिक विस्तार से, सबूत बताते हैं कि पोडोसाइट सतह पर एमएसी की एक सबलिटिक मात्रा झिल्ली छिद्र के माध्यम से कैल्शियम के प्रवाह को प्रेरित कर सकती है, साथ ही इंट्रासेल्युलर भंडार से कैल्शियम रिलीज कर सकती है, जिससे अंततः इंट्रासेल्युलर कैल्शियम में वृद्धि हो सकती है जो प्रोटीन जैसे कई मार्गों को सक्रिय कर सकती है। काइनेज सिग्नलिंग, और विशेष रूप से प्रोटीन किनेसेस सी (पीकेसी) झिल्ली वेसिक्यूलेशन और मैक चैनलों के आंतरिककरण के लिए जिम्मेदार है [52, 54-57], जैसा कि पीकेसी मार्ग को बाधित करके एमएसी एंडोसाइटोसिस को कम करने का सुझाव दिया गया है [58]। यह सर्वविदित है कि स्वस्थ पोडोसाइट्स में Ca2+ सिग्नलिंग मुख्य रूप से एंजियोटेंसिन II और TRPC5 और 6 (गैर-चयनात्मक धनायनित चैनल, एंजियोटेंसिन II सिग्नलिंग का डाउनस्ट्रीम) द्वारा मध्यस्थ होता है [59]; दिलचस्प बात यह है कि टीआरपीसी6 दोहरी भूमिका निभा सकता है, क्योंकि यह दिखाया गया है कि इस चैनल की तीव्र सक्रियता पोडोसाइट्स को पूरक-मध्यस्थता वाली चोट से बचाने में सक्षम है, जबकि गेन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन/क्रोनिक हाइपरएक्टिवेशन एसडी और/या पैर प्रक्रियाओं को प्रभावित कर सकता है। एफएसजीएस [60] जैसे ग्लोमेरुलर रोगों की ओर ले जाने वाली आकृति विज्ञान।

तालिका 2 एमएसी द्वारा सक्रिय सिग्नलिंग मार्ग (ताकानो एट अल से अनुकूलित। (2013)। नेफ्रोलॉजी में सेमिनार। संदर्भ [52]

सुसंस्कृत पोडोसाइट्स के प्लाज्मा झिल्ली पर रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस के लेन-देन को प्रेरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप रास-एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेज (ईआरके) मार्ग और फॉस्फोलिपेज़ सी - 1 सक्रिय हो जाता है। ट्रांसएक्टिवेटेड रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस प्रोटीन असेंबली और/या सक्रियण में भूमिका निभा सकते हैं, जो बढ़े हुए साइटोसोलिक कैल्शियम स्तर पर निर्भर या स्वतंत्र रूप से डाउनस्ट्रीम मार्गों की सक्रियता को प्रेरित करते हैं [54, 61]। पॉडोसाइट सतह पर एमएसी गठन द्वारा सक्रिय किए गए अन्य मार्गों में साइटोसोलिक फॉस्फोलिपेज़ ए 2- (सीपीएलए 2) द्वारा एराकिडोनिक एसिड (एए) रिलीज शामिल है, जो एए चयापचय को प्रोस्टेनोइड में प्रेरित करता है, जैसा कि साइबुलस्की एट अल द्वारा वर्णित है। [62]. ईकोसैनोइड्स पूरक-मध्यस्थ पोडोसाइट चोट में भूमिका निभा सकते हैं, जैसा कि झिल्लीदार नेफ्रोपैथी के प्रयोगात्मक मॉडल द्वारा समर्थित है। ग्लोमेरुलर क्षति के सटीक तंत्र अभी भी अस्पष्ट होने के बावजूद, सीपीएलए 2 सक्रियण के साइटोटॉक्सिक परिणामों में मुक्त फैटी एसिड और लिसोफॉस्फोलिपिड्स की रिहाई, साथ ही आयनों का प्रवाह शामिल हो सकता है, जो अंततः ऊर्जा मशीनरी को प्रभावित कर सकता है [63]।

एमएसी की सबलिटिक मात्रा के संपर्क में आने वाले पोडोसाइट्स में आरओएस उत्पादन का भी वर्णन किया गया है; सुसंस्कृत और विवो पोडोसाइट्स दोनों एनएडीपीएच ऑक्सीडेज के घटकों को व्यक्त करते हैं, एक जटिल एंजाइम जो सुपरऑक्साइड आयन में आणविक ऑक्सीजन को कम करने में सक्षम है, जिसे आगे अन्य आरओएस [52] में चयापचय किया जाता है। लिपिड पेरोक्सीडेशन और पोडोसाइट झिल्ली संरचना के साथ-साथ जीबीएम घटकों में परिवर्तन, आरओएस उत्पादन के परिणाम के रूप में रिपोर्ट किए गए हैं। इसके अलावा, आरओएस और/या लिपिड पेरोक्सीडेशन के निषेध के परिणामस्वरूप झिल्लीदार नेफ्रोपैथी के पशु मॉडल में प्रोटीनुरिया कम हो गया, जो ग्लोमेरुलर क्षति में उनकी रोगजनक भूमिका का सुझाव देता है [64]। मिसफॉल्ड प्रोटीन के संचय के साथ एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव और बाद में यूबिकिटिन-प्रोटियासोम प्रणाली में वृद्धि को पूरक-मध्यस्थता वाली चोट के लिए एक अतिरिक्त प्रतिक्रिया के रूप में रिपोर्ट किया गया है, जो चल रहे पूरक हमले के लिए पोडोसाइट्स की संभावित सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया है [65]। पोडोसाइट्स पर सबलाइटिक एमएसी जमाव भी इन विट्रो और विवो मॉडल दोनों में डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकता है, जैसा कि पिप्पिन एट अल द्वारा प्रदर्शित किया गया है। [66]. लेखकों ने यह भी बताया कि सबलाइटिक एमएसी-प्रेरित पोडोसाइट चोट विशिष्ट कोशिका चक्र-संबंधित जीन में वृद्धि से जुड़ी थी, जिसमें पी53, पी21, विकास-रोक डीएनए क्षति-45, और चेकप्वाइंट काइनेज -1 और 2 शामिल थे। , जिससे कोशिका चक्र रुक जाता है और पोडोसाइट वृद्धि दमन हो जाता है। यह समझा सकता है कि प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली चोट के बाद पॉडोसाइट प्रसार सीमित क्यों है।

पोडोसाइट ऊर्जा चयापचय पर पूरक सक्रियण के परिणाम

पॉडोसाइट ऊर्जा मशीनरी पर पूरक सक्रियण के प्रभावों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है। ब्रिंककोएटर एट अल. प्रदर्शित किया गया कि पोडोसाइट चयापचय अन्य प्रकार की कोशिकाओं से कुछ अलग है, क्योंकि यह मुख्य रूप से एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूकोज के लैक्टेट में परिवर्तन पर निर्भर करता है [67]। अधिक विस्तार से, लेखकों ने अन्य प्रकार की वृक्क कोशिकाओं (यानी, वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं) की तुलना में प्रति कोशिका क्षेत्र में काफी कम माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व दिखाया। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 2 (एसओडी2) और ग्लाइकोलाइटिक एंजाइम पाइरूवेट काइनेज एम2 (पीकेएम2) के लिए दागे गए ग्लोमेरुली ने माइटोकॉन्ड्रिया के पेरिन्यूक्लियर स्थानीयकरण (और माध्यमिक और तृतीयक प्रक्रियाओं में उनकी लगभग पूर्ण अनुपस्थिति) की पुष्टि की, जबकि पीकेएम2 सर्वव्यापी था, जो पोडोसाइट प्रक्रियाओं का सुझाव देता है। अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस के एक बड़े डिब्बे के रूप में। उन्होंने यह प्रदर्शित करने के लिए टीएफएएम (माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ए) नॉकआउट चूहों का भी उपयोग किया कि माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन की हानि और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन मशीनरी की कमी पोडोसाइट रोग को प्रेरित नहीं करती है। इसके अलावा, मानव पोडोसाइट्स में टीएफएएम की क्षणिक गिरावट ने माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन को काफी कम कर दिया, जबकि एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस में काफी वृद्धि हुई थी जिससे सामान्य पोडोसाइट फ़ंक्शन की अनुमति मिली। यह प्रदर्शित किया गया है कि सबलाइटिक पूरक-मध्यस्थता वाली चोट एक्टिन तनाव फाइबर और फोकल आसंजन के प्रतिवर्ती व्यवधान के अलावा, इंट्रासेल्युलर एटीपी में कमी लाती है, मुख्य रूप से फोकल संपर्क प्रोटीन के डिफॉस्फोराइलेशन (गिरावट के बजाय) के कारण, जैसा कि टोपहम एट अल द्वारा वर्णित है। चूहे पोडोसाइट्स के इन विट्रो मॉडल का उपयोग करना [68]; हालाँकि, सटीक तंत्र को स्पष्ट करने की आवश्यकता है। इसके अलावा, पोडोसाइट्स पर पूरक सक्रियण से स्लिट डायाफ्राम के विघटन, जीएफबी क्षति और बाद में प्रोटीनूरिया की शुरुआत के साथ एक्टिन साइटोस्केलेटन से नेफ्रिन पृथक्करण हो सकता है, जैसा कि हेमैन नेफ्रैटिस (एचएन) मॉडल [54, 61] द्वारा सुझाया गया है।

पूरक-मध्यस्थता चोट और पोडोसाइट प्रतिक्रिया

पोडोसाइट्स पूरक-मध्यस्थता वाली चोट को कम करने के लिए कई अनुकूली तंत्रों पर भरोसा करते हैं। ऑटोफैगी, क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल या गैर-कार्यात्मक प्रोटीन के लाइसोसोम-मध्यस्थता क्षरण का एक उच्च संरक्षित तंत्र है, जो माउस पोडोसाइट्स में सबलिटिक पूरक क्षति के बाद बढ़ाया जाता है, जबकि इसका निषेध पूरक-मध्यस्थता कोशिका क्षति को बढ़ाता है [69]। लियू एट अल. पीएमएन में ऑटोफैगी की भूमिका की जांच की गई, पीएमएन रोगियों के पोडोसाइट्स की तुलना सबलिटिक पूरक गतिविधि के संपर्क में आने वाले सुसंस्कृत माउस पोडोसाइट्स से की गई, और उन्होंने पीएमएन रोगियों के पोडोसाइट्स में बिगड़ा हुआ ऑटोफैगी पाया, जो पी 62 के इंट्रासेल्युलर संचय (बिगड़ा हुआ ऑटोफैगी का एक मार्कर) और वृद्धि की विशेषता है। ऑटोफैजिक रिक्तिकाएँ [70]। पोडोसाइट-व्युत्पन्न वीईजीएफ का एक द्विसंयोजक कार्य भी है, क्योंकि यह वर्णित है कि इसकी अतिअभिव्यक्ति एक ढहने वाले ग्लोमेरुलोपैथी का कारण बन सकती है, जबकि इसका निषेध जीएफबी व्यवधान, प्रोटीनुरिया और थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी के संभावित विकास के साथ भी जुड़ा हुआ है [71]। अनुमानित तंत्र यह है कि, सामान्य परिस्थितियों में, वीईजीएफ सिग्नलिंग पोडोसाइट्स पर पूरक गतिविधि को नियंत्रित कर सकता है और स्थानीय सीएफएच उत्पादन को बढ़ाकर उन्हें पूरक-मध्यस्थता वाली चोट से बचा सकता है, जबकि इसके अवरोध से सीएफएच का स्तर कम हो जाएगा, और पोडोसाइट्स इसके प्रति अधिक संवेदनशील हो जाएंगे। चोट।

हाल ही में, पोडोसाइट्स को चोट से बचाने के लिए नए दिलचस्प तंत्रों का वर्णन किया गया है, जैसा कि मेडिका एट अल द्वारा रिपोर्ट किया गया है। ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स के सह-संस्कृति मॉडल का उपयोग करना। विशेष रूप से, उन्होंने प्रदर्शित किया कि एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं से प्राप्त बाह्यकोशिकीय पुटिकाएं और अंतरकोशिकीय क्रॉसस्टॉक (प्रोटीन, लिपिड और आनुवंशिक सामग्री को स्थानांतरित करके) में शामिल हैं, ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स दोनों को पूरक (C5a) - और साइटोकिन-मध्यस्थता से बचाने में सक्षम हैं। चोट [72]. विशेष रूप से, उन्होंने दिखाया कि बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं की पूर्व-उत्तेजना ने पोडोसाइट एपोप्टोसिस और जीएफबी व्यवधान को रोका, और यह सुरक्षात्मक प्रभाव मुख्य रूप से बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं से क्षतिग्रस्त एंडोथेलियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स में आरएनए स्थानांतरण के लिए माध्यमिक हो सकता है। चोट से बचने के लिए पहले वर्णित सुरक्षात्मक तंत्र के साथ घुलनशील और झिल्ली-बाध्य नियामकों की गतिविधि सहित पूरक प्रणाली की कड़ी निगरानी के बावजूद, अप्रतिबंधित पूरक सक्रियण उन नियामक तंत्रों से अधिक हो सकता है, जिससे मेजबान ऊतक की चोट हो सकती है, जैसा कि विभिन्न रोगों में रिपोर्ट किया गया है। जिसमें ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस [73], हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम (एचयूएस) [74], सेप्सिस [75], सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस [76], रुमेटीइड गठिया [77], अंग प्रत्यारोपण अस्वीकृति [78], और उम्र से संबंधित धब्बेदार अध: पतन [79] शामिल हैं। .

सारांश व निष्कर्ष

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

पोडोसाइट्स ग्लोमेरुलर होमियोस्टैसिस सुनिश्चित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। पिछले कुछ वर्षों में, बढ़ते साहित्य ने इन पेरिसाइट्स जैसी उपकला कोशिकाओं के कई और जटिल जैविक कार्यों पर प्रकाश डाला है, जो जीएफबी के सहायक घटक से कहीं अधिक हैं [1, 80-82]। कई लेखकों ने उन्हें जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा कोशिकाओं [10, 13, 15] दोनों के रूप में उनके गुणों को रेखांकित करने के लिए "प्रतिरक्षा पोडोसाइट्स" के रूप में वर्णित किया है। कई ग्लोमेरुलर रोगों के रोगजनक तंत्र को जानने के लिए उनके जटिल जीव विज्ञान को समझना आवश्यक है, जहां पोडोसाइट चोट एक सामान्य विभाजक का प्रतिनिधित्व करती है।

पोडोसाइट चोट में पूरक प्रणाली की भूमिका का मूल्यांकन कई किडनी विकारों में भी किया गया है, जैसे झिल्लीदार नेफ्रोपैथी, ल्यूपस नेफ्रैटिस, एचयूएस, एफएसजीएस, और कई अन्य [45, 83-90]। पोडोसाइट्स पर पूरक सक्रियण के प्रभाव रोग पैथोफिज़ियोलॉजी के साथ-साथ प्रारंभिक ट्रिगर के आधार पर भिन्न हो सकते हैं, जो लिटिक बनाम सब-लिटिक प्रभाव उत्पन्न कर सकता है। दिलचस्प बात यह है कि पोडोसाइट्स ने पूरक हमले से बचने के लिए कई सुरक्षात्मक तंत्र विकसित किए हैं, जैसे ऑटोफैगी, एंडोसाइटोसिस जैसे आंतरिककरण तंत्र, और पूरक नियामकों की अभिव्यक्ति, और चोट और रक्षा तंत्र के बीच संतुलन अंततः पोडोसाइट सेल की नियति निर्धारित कर सकता है [65, 69 , 91]। भविष्य के अध्ययन, इन विट्रो और विवो दोनों में, पॉडोसाइटोपैथी में पूरक सक्रियण की भूमिका को बेहतर ढंग से समझने और उन स्थितियों में एंटी-पूरक उपचारों के उपयोग के औचित्य को समझने की आवश्यकता है जहां पूरक प्रणाली रोग के मुख्य चालक के रूप में प्रकट होती है।

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