मस्तिष्क रोगों में कर्क्यूमिन के नए आशाजनक चिकित्सीय रास्तेⅠ

अमूर्त:

Curcumin, Curcuma longa (हल्दी) से अलग किया गया आहार पॉलीफेनोल, आमतौर पर दुनिया भर में जड़ी-बूटी और मसाले के रूप में उपयोग किया जाता है। इसके जैव-औषधीय प्रभावों के कारण, करक्यूमिन को "जीवन का मसाला" भी कहा जाता है, वास्तव में, यह माना जाता है कि कर्क्यूमिन में एंटीऑक्सीडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटी-माइक्रोबियल, एंटीप्रोलिफेरेटिव, एंटी-ट्यूमरल और एंटी जैसे महत्वपूर्ण गुण होते हैं। -उम्र बढ़ने।

अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के लिए सिस्टैंच ट्यूबलोसा निकालने के लिए क्लिक करें

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग जैसे अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, और मल्टीपल स्केलेरोसिस, न्यूरोनल मौत के कारण मस्तिष्क संरचना और कार्य के प्रगतिशील नुकसान की विशेषता वाले रोगों का एक समूह है; वर्तमान में इन रोगों को ठीक करने के लिए कोई प्रभावी उपचार नहीं है। कुछ न्यूरोडिजेनरेटिव बीमारियों के खिलाफ कर्क्यूमिन का सुरक्षात्मक प्रभाव विवो और इन विट्रो अध्ययनों द्वारा सिद्ध किया गया है।

वर्तमान समीक्षा में कर्क्यूमिन के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव, इसकी जैवउपलब्धता, इसकी कार्यप्रणाली और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की रोकथाम या उपचार के लिए इसके संभावित अनुप्रयोग पर नवीनतम निष्कर्षों पर प्रकाश डाला गया है।

कीवर्ड: करक्यूमिन; प्राकृतिक फ्लेवोनोइड; न्यूरोइन्फ्लेमेशन; सूजनरोधी; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग; अल्जाइमर रोग; पार्किंसंस रोग; मल्टीपल स्क्लेरोसिस; ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफार्म; मिरगी

1 परिचय

हाल के साक्ष्य बताते हैं कि न्यूट्रास्यूटिकल्स और आहार पूरक का उपयोग तनाव-प्रेरित क्षति के खिलाफ न्यूरॉन्स को संरक्षित करके, न्यूरोइन्फ्लेमेशन को दबाने, और तंत्रिका संबंधी प्रदर्शन को बढ़ाकर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) को सुरक्षा प्रदान कर सकता है। करक्यूमिन हल्दी (करकुमा लोंगा लिन) में मौजूद करक्यूमिनोइड घटकों में से एक है और यह ज़िंगबेरेसी परिवार की एक बारहमासी जड़ी बूटी है।

हल्दी, जिसे "सुनहरा मसाला" भी कहा जाता है, का उपयोग पारंपरिक चिकित्सा में एक उपाय के रूप में किया जाता है और व्यापक रूप से एशियाई व्यंजनों में एक खाद्य योज्य के रूप में और पेय उद्योग में एक रंग एजेंट के रूप में उपयोग किया जाता है [1]। (1E,6E)-1,7-bis(4-हाइड्रॉक्सी-3-मेथॉक्सीफिनाइल)-1,6-हेप्टेन-3, 5-डायोन कर्क्यूमिन का IUPAC नाम है, इसका रासायनिक सूत्र C21H20O6 है और इसका आणविक भार 368.38 g/mol है।

कर्क्यूमिन की विभिन्न जैविक गतिविधियां और चिकित्सीय गुण इसके रसायन विज्ञान के कारण हैं, विशेष रूप से फेनोलिक हाइड्रॉक्सिल समूह, केंद्रीय बिस्-, -असंतृप्त-डाइकेटोन, डबल संयुग्मित बांड और मेथॉक्सी समूह इसके जैव-औषधीय प्रभावों के लिए जिम्मेदार हैं। कर्क्यूमिन एक लिपोफिलिक अणु है, पानी या हाइड्रोफिलिक समाधानों में खराब घुलनशीलता के साथ, यह मेथनॉल, इथेनॉल, एसीटोन, और डाइमिथाइल सल्फ़ोक्साइड, क्लोरोफॉर्म [2] जैसे कार्बनिक सॉल्वैंट्स में आसानी से घुलनशील है।

Curcuminoid कॉम्प्लेक्स में कर्क्यूमिन, डेमेथॉक्सीकरक्यूमिन और बीआईएस-डेम थॉक्सीकरक्यूमिन [3] शामिल हैं। करक्यूमिन, अन्य फाइटोकेमिकल्स की तरह, कोशिकाओं पर प्लियोट्रोपिक गतिविधि है, वास्तव में, कई प्रोटीनों के साथ बातचीत करने की क्षमता के कारण, करक्यूमिन बाहरी उत्तेजनाओं के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं को भड़का सकता है। इसके अलावा, कर्क्यूमिन विभिन्न miRNAs को ऊपर और नीचे नियंत्रित करता है और कोशिकाओं में एपिजेनेटिक परिवर्तन का कारण बन सकता है।

कई इन विट्रो, इन विवो और क्लिनिकल परीक्षणों में एंटीऑक्सिडेंट [4], इम्यूनोमॉड्यूलेटरी, कार्डियो-प्रोटेक्टिव [5], नेफ्रोप्रोटेक्टिव [6], हेपेटोप्रोटेक्टिव [7,8], एंटी-नियोप्लास्टिक [9] सहित कर्क्यूमिन के संभावित चिकित्सीय प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया गया है। ,10], एंटी-माइक्रोबियल, एंटी-डायबिटिक [11], एंटी-रूमेटिक [12] एंटी-एजिंग [13], एंटी-इंफ्लेमेटरी विशेष रूप से एंटी-न्यूरोइंफ्लेमेटरी [14], साथ ही माइक्रोग्लिया के लिए अवरोधक गुण [15]।

इसके कई चिकित्सीय लाभों के बावजूद, इस बायोएक्टिव यौगिक की शरीर में अपर्याप्त अवशोषण, रासायनिक अस्थिरता और तेजी से चयापचय के कारण खराब जैवउपलब्धता है। कर्क्यूमिन की जैवउपलब्धता बढ़ाने के लिए नैनोकैरियर्स इसके उपचारात्मक प्रभावों को बढ़ाने के लिए एक आशाजनक रणनीति साबित हुई है। उनके नैनोमेट्रिक आकार और रासायनिक गुणों के कारण, नैनोपार्टिकल्स [16], लिपोसोम्स [17,18], मिसेल, फॉस्फोलिपिड वेसिकल्स [19], और पोलीमेरिक नैनोपार्टिकल्स [20,21] करक्यूमिन की प्रभावशीलता को बढ़ा सकते हैं। प्राकृतिक नैनोकैरियर्स के बीच, बाह्य पुटिकाओं, विशेष रूप से एक्सोसोम, का उपयोग दवा वितरण के लिए एक प्रणाली के रूप में किया जाता है। बहुकोशिकीय निकायों की परिपक्वता के बाद एक्सोसाइटोसिस द्वारा कोशिकाओं से एक्सोसोम जारी किए जाते हैं।

एक्सोसोम अपने प्रोटीन, लिपिड और न्यूक्लिक एसिड संरचना [22] के साथ सेलुलर संचार में मध्यस्थता कर सकते हैं। एक्सोसोम की लिपिड झिल्ली में हाइड्रोफोबिक पूंछ और हाइड्रोफोबिक सक्रिय संघटक के बीच परस्पर क्रिया द्वारा करक्यूमिन होता है। लिपिड बाइलेयर में सम्मिलन करक्यूमिन के क्षरण से सुरक्षा की गारंटी देता है [23]। लिपोसोमल करक्यूमिन और फ्री करक्यूमिन [23] के संबंध में एक एक्सोसोमल फॉर्मूलेशन वाला करक्यूमिन अधिक प्रभावी है। झांग एट अल। यह प्रदर्शित किया है कि सूजन-मध्यस्थता रोग मॉडल में इंट्रानेजल प्रशासित कर्क्यूमिन-लोडेड एक्सोसोम, जैसे कि लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS) - प्रेरित मस्तिष्क सूजन मॉडल, प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफलाइटिस, और एक GL26 ब्रेन ट्यूमर मॉडल, न्यूरोइन्फ्लेमेशन या ट्यूमर के आकार को कम करके न्यूरोप्रोटेक्शन को प्रेरित करता है [24] .

इस्किमिया-रीपरफ्यूजन (I/R) चोटों में, कर्क्यूमिन-लोडेड एक्सोसोम घावों में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के उत्पादन को कम कर सकते हैं, रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) क्षति को कम कर सकते हैं और माइटोकॉन्ड्रिया-मध्यस्थता वाले न्यूरोनल एपोप्टोसिस [25] को दबा सकते हैं। लिपोसोम नैनोवेसिकल्स हैं जो फॉस्फोलिपिड्स के एकल या एकाधिक बाइलेयर्स से बने होते हैं जो हाइड्रोफिलिक, लिपोफिलिक और एम्फीफिलिक अणुओं [26] को घेरते हैं, जिनका उपयोग लक्षित साइटों पर दवाओं को पहुंचाने के लिए किया जा सकता है। मोहाजेरी एट अल। पॉलिमराइज्ड नैनो-करक्यूमिन के एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-ऑक्सीडेंट प्रभावों का प्रदर्शन किया है, जिसका मल्टीपल स्केलेरोसिस के एक प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस मॉडल पर सकारात्मक प्रभाव पड़ा है, और प्रेरित माइलिन रिपेयर मैकेनिज्म [27]।

नैनो-करक्यूमिन का प्रारंभिक मस्तिष्क की चोटों पर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है, यह तंग जंक्शन प्रोटीन (ZO -1, ओक्लुडिन, और क्लॉडिन -5) के विनाश को रोककर सबराचोनोइड हेमोरेज के बाद बीबीबी डिसफंक्शन को क्षीण करने में सक्षम है। इसके अलावा, नैनो-करक्यूमिन ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर -1 को अप-रेगुलेट करता है जो सबराचोनोइड हेमोरेज के बाद सेरेब्रोस्पाइनल तरल पदार्थ (सीएसएफ) में ग्लूटामेट एकाग्रता को कम करता है और माइक्रोग्लिया [28] के सक्रियण को रोकता है। ω-3 फैटी एसिड और नैनो-करक्यूमिन का संयोजन आईएल -6 जीन एक्सप्रेशन और सी-रिएक्टिव प्रोटीन स्तरों के मॉडुलन द्वारा माइग्रेन के हमलों की आवृत्ति को काफी कम कर देता है, जैसा कि नैदानिक ​​परीक्षणों के एक सेट में स्पष्ट है [29] ]।

CUR-लोडेड लिपोसोम मस्तिष्क के लक्षित क्षेत्रों में एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम गतिविधि को कम करते हैं और अल्जाइमर रोग (AD) [30] के साथ चूहों में स्मृति बहाली को प्रबल करते हैं। जैसे-जैसे दुनिया भर में जीवन प्रत्याशा बढ़ती है, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग बढ़ते हैं और इससे रोगियों, परिवारों और समुदायों के लिए सामाजिक-आर्थिक परेशानी का अधिक बोझ होता है [31]।

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की विशेषता उन विकारों से होती है जो न्यूरॉन्स की संरचना और / या कार्य और उनके सिनैप्टिक नेटवर्क के एक प्रगतिशील व्यवधान का संचालन करते हैं जो अंततः मस्तिष्क समारोह के नुकसान को प्रेरित करता है। AD, पार्किंसंस रोग (PD), हंटिंग्टन रोग (HD), मल्टीपल स्केलेरोसिस (MS), और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) बुजुर्गों में मौजूद सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग हैं।

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों को जन्म देने वाले कारकों में आनुवंशिक बहुरूपता, बढ़ती उम्र, लिंग, खराब शिक्षा, अंतःस्रावी रोग, ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन, स्ट्रोक, उच्च रक्तचाप, मधुमेह, धूम्रपान, सिर का आघात, अवसाद, संक्रमण, ट्यूमर, विटामिन की कमी, प्रतिरक्षा और चयापचय संबंधी विकार शामिल हैं। , और रासायनिक जोखिम [32]। मस्तिष्क या रीढ़ की हड्डी के भीतर भड़काऊ प्रतिक्रिया को न्यूरोइन्फ्लेमेशन के रूप में जाना जाता है। एडी, पीडी, एमएस, और कई अन्य सहित कई मस्तिष्क रोगों में न्यूरोइन्फ्लेमेशन आम है।

इस प्रक्रिया को साइटोकिन्स, केमोकाइन, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और माध्यमिक दूतों के उत्पादन के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है, जो बीबीबी को नष्ट कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका क्षति और न्यूरोनल कार्यों का नुकसान होता है [33]। ग्लिया, एंडोथेलियल कोशिकाएं और परिधीय रूप से व्युत्पन्न प्रतिरक्षा कोशिकाएं इन मध्यस्थों का उत्पादन करती हैं। ग्लिअल कोशिकाओं में, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के पैथोफिज़ियोलॉजी में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं।

एस्ट्रोसाइट्स सीएनएस होमियोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए एक साथ काम करते हैं और मेटाबोलाइट ट्रैफिक और रक्त प्रवाह को विनियमित करके न्यूरोनल उत्तरजीविता को बढ़ावा देते हैं। माइक्रोग्लिअल कोशिकाएं मस्तिष्क के ऊतक होमियोस्टैसिस की गड़बड़ी को समझती हैं, और सीएनएस फागोसाइट्स [34,35] के रूप में कार्य करती हैं। इस समीक्षा का उद्देश्य एडी, पीडी, एमएस ग्लियोब्लास्टोमा और मिर्गी के इलाज में कर्क्यूमिन के महत्व पर जोर देना है, जो उनके पाठ्यक्रम में सुधार करने के संभावित तंत्र पर ध्यान केंद्रित कर रहा है।

2. करक्यूमिन और ए.डी

AD दुनिया भर में मनोभ्रंश के मुख्य कारण का प्रतिनिधित्व करता है, 60-80 प्रतिशत मामलों के लिए लेखांकन जो मनोभ्रंश का निदान करते हैं [36]। नैदानिक ​​रूप से, एडी को आम तौर पर स्मृति हानि, प्रगतिशील संज्ञानात्मक गिरावट, और काम या सामान्य गतिविधियों पर कामकाज और प्रदर्शन के पिछले स्तरों की हानि से चित्रित किया जाता है। मानव मस्तिष्क [37] के कॉर्टिकल और लिम्बिक क्षेत्रों में हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन से बने एमाइलॉइड (ए) सजीले टुकड़े और इंट्रासेल्युलर न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स (एनएफटी) के बाह्य समुच्चय द्वारा न्यूरोडीजेनेरेशन को जिम्मेदार ठहराया गया है और संचालित किया गया है।

A सजीले टुकड़े का निर्माण -secretases (BACE1) और -secretases द्वारा amyloid अग्रदूत प्रोटीन (APP) के विषम प्रसंस्करण से शुरू होता है, जिससे विभिन्न प्रकार के A मोनोमर्स का उत्पादन होता है, जिनमें से A 40 और A 42 (अत्यधिक अघुलनशील और एकत्रीकरण) -प्रवृत्त)। नतीजतन, एक मोनोमर्स ऑलिगोमेराइज़ करना और सजीले टुकड़े में एकत्र करना जारी रखता है। NFTs AD का दूसरा पैथोलॉजिकल हॉलमार्क है और इसमें न्यूरॉन्स [38] के साइटोप्लाज्म में स्थानीयकृत हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ शामिल हैं।

ताऊ के पास एक सूक्ष्मनलिका-बाध्यकारी डोमेन है और ट्यूबुलिन के साथ संयोजन करता है, जिसके परिणामस्वरूप स्थिर सूक्ष्मनलिकाएं बनती हैं। A कई किनेसेस को सक्रिय कर सकता है, जिसमें ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेज़ 3 (GSK -3), साइक्लिन-आश्रित किनेज़ 5 (CDK5), और अन्य जैसे प्रोटीन किनेज़ C, प्रोटीन किनेज़ A, एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनसे 2 (ERK2) शामिल हैं। एक सेरीन/थ्रेओनाइन किनासे, जो ताऊ को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे उसका ऑलिगोमेराइजेशन [39] हो जाता है। परिणामस्वरूप, सूक्ष्मनलिकाएं अस्थिर हो जाती हैं, और उनकी उपइकाइयाँ ताऊ तंतुओं के बड़े हिस्से में बदल जाती हैं, जो आगे NFTs में एकत्रित होती हैं। एनएफटी अत्यधिक अघुलनशील हैं और न्यूरॉन्स और सिग्नल प्रोसेसिंग के बीच संचार के असामान्य नुकसान और अंत में न्यूरॉन्स [40] में एपोप्टोसिस का कारण बनते हैं। अमाइलॉइड परिकल्पना के अनुसार, ताऊ के पैथोलॉजिकल परिवर्तन को ए डिपोजिशन की डाउनस्ट्रीम घटना माना जाता है।

हालांकि, यह भी परिकल्पना की गई है कि A और ताऊ समानांतर रास्तों में कार्य करते हैं जो AD का कारण बनते हैं और एक दूसरे के विषाक्त प्रभाव को बढ़ाते हैं [41]। सामाजिक और आर्थिक प्रभाव को देखते हुए, यह समझना महत्वपूर्ण है कि कौन से जोखिम कारक एडी के विकास को प्रभावित कर सकते हैं और उन दवाओं को भी खोजना है जो रोग की शुरुआत को रोक सकती हैं या रोक सकती हैं। अत्याधुनिक अवस्था में, AD के उपचार के लिए सीमित संख्या में दवाएं उपलब्ध हैं, जैसे कि एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर (डोनेपेज़िल, रिवास्टिग्माइन और गैलेंटामाइन) और ग्लूटामेट एंटागोनिस्ट मेमेंटाइन, जो रोग के प्रगतिशील पाठ्यक्रम को रोकने में प्रभावी नहीं हैं। [42]।

हाल ही में, FDA ने एक पुटीय रोग-संशोधित तंत्र, Aducanumab के साथ पहली दवा के उपयोग को मंजूरी दी, जो एक मानव मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो A समुच्चय के साथ चुनिंदा रूप से प्रतिक्रिया करता है और मस्तिष्क में A प्लाक को कम करता है, इस प्रकार महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​लाभों की भविष्यवाणी करता है। हालांकि, वास्तविक दवा के नैदानिक ​​​​लाभ [43] को सत्यापित करने के लिए पोस्ट-अनुमोदन नैदानिक ​​​​परीक्षणों की आवश्यकता होती है। AD [44] के "उपचार" में उनकी संभावित प्रभावकारिता को बेहतर ढंग से समझने के लिए हाल ही में कई प्राकृतिक यौगिकों की जांच की गई है। वर्तमान शोध कर्क्यूमिन की क्रिया के तंत्र और एडी प्रगति के मॉड्यूलेशन में इसकी भूमिका पर केंद्रित है।

कर्क्यूमिन की क्रिया के तंत्र प्लियोट्रोपिक हैं (तालिका S1) [45] और A और ताऊ दोनों को लक्षित करते हैं (चित्र 1 देखें)। इसके अलावा, यह रोग प्रक्रिया के अन्य पहलुओं को नियंत्रित करता है: यह तांबे को भी बांधता है, कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम करता है, माइक्रोग्लियल गतिविधि को संशोधित करता है, एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ को रोकता है, इंसुलिन-सिग्नलिंग मार्ग को बढ़ाता है, और एक एंटीऑक्सिडेंट [45] के रूप में कार्य करता है। Curcumin A को विभिन्न स्तरों पर लक्षित करता है। यह वर्णित किया गया है कि यह A उत्पादन को रोकता है; इसके अलावा, कर्क्यूमिन इन विट्रो और माउस मॉडल दोनों में एकत्रीकरण को रोकता है, इस प्रकार सजीले टुकड़े के गठन को रोकता है और यह फाइब्रिलर फॉर्म [46] के पृथक्करण को बढ़ावा देता है।

उत्पादन के संबंध में, इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि करक्यूमिन BACE1 के अवरोधक के रूप में कार्य करता है, जो APP [47] के दरार में शामिल है। AD के माउस मॉडल में इन परिणामों की पुष्टि की गई, यह प्रदर्शित करते हुए कि करक्यूमिन BACE1 की अभिव्यक्ति को कम करता है, इस प्रकार A गठन को कम करता है [48]। इसके अलावा, करक्यूमिन जीएसके -3 - पर निर्भर प्रीसेनिलिन 1 (पीएस1) सक्रियण को रोकता है और परिणामस्वरूप ए उत्पादन को कम करता है। न्यूरोब्लास्टोमा SHSY5Y कोशिकाओं को कर्क्यूमिन के साथ इलाज करने से PS1 और GSK -3 के स्तर में उल्लेखनीय कमी आई और खुराक और समय-निर्भर तरीके [49] में A उत्पादन में उल्लेखनीय कमी आई।

GSK-3 तब सक्रिय होता है जब इसे Ser9 साइट पर डिफॉस्फोराइलेट किया जाता है। इसकी गतिविधि नदी के ऊपर Akt, एक सेरीन/थ्रेओनाइन-विशिष्ट प्रोटीन किनेज द्वारा नियंत्रित होती है। Ser473 और Thr308 साइटों पर Akt के फॉस्फेटिडाइलिनोसिटोल (PIP) और PDK-मध्यस्थता वाले फास्फोराइलेशन से Akt सक्रियण और परिणामी फास्फोरिलीकरण और GSK -3 का निषेध होता है। पीटीईएन द्वारा एक्ट गतिविधि को नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, जो पीआईपी 3 सिग्नलिंग को निष्क्रिय करने के लिए फॉस्फॉइनोसाइटाइड को उत्प्रेरित करता है।

PI3K/Akt/GSK-3 सिग्नलिंग पाथवे भी सीधे तौर पर A एक्सपोजर [50] से प्रभावित होता है, वास्तव में, ओलिगोमर्स सक्रिय GSK -3 Ser9 साइट पर डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से। इसके अलावा, A, Akt के फॉस्फोराइलेशन के डाउनरेगुलेशन को प्रेरित करता है और इसके नकारात्मक नियामक PTEN के ओवरएक्प्रेशन को भी प्रेरित करता है, जो GSK -3 के डाउनस्ट्रीम सक्रियण की ओर जाता है। कर्क्यूमिन पीटीईएन एमआरएनए के ओवरएक्प्रेशन, और एक्ट के फॉस्फोराइलेशन-मध्यस्थ सक्रियण के डाउनरेगुलेशन, और ए-मध्यस्थता जीएसके -3 सक्रियण [51,52] दोनों को रोकता है, इस प्रकार ए उत्पादन और सजीले टुकड़े का निर्माण कम करता है (चित्र 2) ).

ए के एकत्रीकरण को बाधित करने में कर्क्यूमिन की भूमिका के बारे में, यह सुझाव दिया गया है कि कर्क्यूमिन अपनी हाइड्रोफोबिसिटी या कीटो या एनोल रिंग्स और ए डिमर्स के एरोमैटिक रिंग के बीच अपनी बातचीत के माध्यम से अमाइलॉइड सजीले टुकड़े में शीट्स के निर्माण के लिए आवश्यक आकर्षक बलों को अस्थिर करता है। [53]। शीट्स की अस्थिरता सुगन्धित रिंगों पर कर्क्यूमिन के हाइड्रॉक्सिल समूहों और A [54] के ध्रुवीय पॉकेट्स के बीच परस्पर क्रिया से भी प्रभावित होती है। दिलचस्प बात यह है कि हाल के इन विट्रो अध्ययनों ने ए न्यूरोटॉक्सिसिटी को रोकने में कर्क्यूमिन की भूमिका पर ध्यान केंद्रित किया है।

थापा एट अल। दिखाया गया है कि करक्यूमिन प्लाज्मा झिल्ली में ए सम्मिलन की दर को कम करता है और परिणामस्वरूप ए झिल्ली विषाक्तता के खिलाफ एक सुरक्षात्मक कारक के रूप में कार्य करता है। अधिक विस्तार से, कर्क्यूमिन ने ए के कारण प्लास्मेटिक झिल्ली के विघटन को कम कर दिया, इस प्रकार उच्च कैल्शियम प्रवाह और कोशिका मृत्यु से बचा गया [55]। कर्क्यूमिन का न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव, संभवतः झिल्ली-मध्यस्थ, मोनोमेरिक, ऑलिगोमेरिक, प्री-फाइब्रिलरी और फाइब्रिलरी ए [56] सहित ए कन्फर्मर्स की एक विस्तृत श्रृंखला से प्रेरित विषाक्तता को कम करके कार्य करता है।

दिलचस्प बात यह है कि यह भी वर्णित किया गया है कि करक्यूमिन "ऑफ-पाथवे" घुलनशील ओलिगोमर्स और प्री-फाइब्रिलर समुच्चय के निर्माण को बढ़ावा देता है जो गैर-विषैले [56] हैं। हुआंग एट अल द्वारा एक अन्य अध्ययन। दिखाया गया है कि कर्क्यूमिन ग्लूटामेट के एनएमडीए रिसेप्टर के ए-मध्यस्थ सक्रियण को क्षीण कर सकता है और इस प्रकार सीए 2 प्लस में इंट्रासेल्युलर वृद्धि को रोकता है, जो ग्लूटामेट विषाक्तता में शामिल है। NMDA रिसेप्टर/Ca2 प्लस पाथवे के डिप्रेशन पर करक्यूमिन का प्रभाव A [57] से प्रेरित कोशिका क्षति को रोकता है। इन दिलचस्प परिणामों के बावजूद, विवो में, इन निष्कर्षों का अनुवाद करने और संभावित नैदानिक ​​​​उपयोग खोजने के लिए अध्ययन अभी भी आवश्यक हैं।

एनएफटी के संबंध में, जीएसके -3 सेरीन और थ्रेओनाइन अमीनो एसिड अवशेषों पर फॉस्फेट समूहों को जोड़कर ताऊ के फास्फारिलीकरण को नियंत्रित करता है। करक्यूमिन को जीएसके -3 अवरोधक [45,47] के रूप में कार्य करने वाले ताऊ के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को रोकने के लिए दिखाया गया है। अधिक विस्तार से, हुआंग एट अल। [51] दिखाया गया है कि कर्क्यूमिन मानव कोशिका संस्कृतियों में पीटीईएन/एक्ट/जीएसके -3 मार्ग से जुड़े ए-प्रेरित ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन को रोकता है और परिणामस्वरूप एनएफटी में एकत्रीकरण को रोकने वाले ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन के निषेध को प्रभावित करता है।

ताऊ-प्रेरित विषाक्तता में परिणामी कमी के साथ करक्यूमिन एनएफटी निकासी में भी भूमिका निभा सकता है। वास्तव में, माउस न्यूरॉन सेल संस्कृतियों में, करक्यूमिन, कम सांद्रता पर, बीसीएल 2- से जुड़े एथेनोजीन 2 (बीएजी2) की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, एक आणविक चैपरोन जो गिरावट के लिए ताऊ को प्रोटियासम तक पहुंचाता है [58]। हालाँकि, चूंकि यह अध्ययन पैथोलॉजिकल न्यूरॉन्स पर नहीं किया गया था, इसलिए इन परिणामों की पुष्टि करने की आवश्यकता है। मियासाका एट अल द्वारा एक अन्य अध्ययन। एसिटिलेटेड-ट्यूबुलिन के उन स्तरों का वर्णन किया गया है, जो सूक्ष्मनलिका स्थिरीकरण का एक संकेतक है, कर्क्यूमिन-उपचारित नेमाटोड में काफी अधिक था, यह सुझाव देते हुए कि कर्क्यूमिन सूक्ष्मनलिका स्थिरीकरण [59] में सुधार करके ताऊ-मध्यस्थता न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम कर सकता है। ए और एनएफटी के अलावा, एडी रोगजनन में अन्य कारकों को ध्यान में रखा जाना चाहिए।

CNS की सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में माइक्रोग्लिया की महत्वपूर्ण भूमिका होती है और इसे M1 में वर्गीकृत किया जा सकता है (जो न्यूरोटॉक्सिक साइटोकिन्स, प्रोस्टाग्लैंडिंस, ROS और नाइट्रिक ऑक्साइड को स्रावित करता है) और M2 फेनोटाइप (जो न्यूरोप्रोटेक्टिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों और फैगोसाइट टॉक्सिक प्रोटीन समुच्चय को रिलीज़ करता है) ). एडी में माइक्रोग्लिया की भूमिका का गहराई से अध्ययन किया गया है [60]। A न्यूरोप्रोटेक्टिव M2 से न्यूरोटॉक्सिक M1 फेनोटाइप [61] तक माइक्रोग्लिया को विचलित करता है। इसके अतिरिक्त, एक संचय माइक्रोग्लिया को सक्रिय करता है, जो भड़काऊ मध्यस्थ पैदा करता है और इस प्रकार आगे ए संचय को बढ़ावा देता है, जिससे यह सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश होता है।

एक प्रेरित माइक्रोग्लिया सक्रियण [62] के कारण करक्यूमिन न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम करने में एक भूमिका निभाता प्रतीत होता है। इस संबंध में, यह बताया गया कि कर्क्यूमिन एक सक्रिय माइक्रोग्लिया में ERK1/2 और p38 किनेज सिग्नलिंग को ब्लॉक कर देता है और इस प्रकार TNF-, IL-1 और IL-6 [63] के उत्पादन को कम कर देता है और इसके अलावा, नाइट्रिक ऑक्साइड [64] की रिहाई को क्षीण करता है।

इसके अलावा, करक्यूमिन फॉस्फॉइनोसाइटाइड 2 किनेसेस (PI3K)/एक्ट फास्फोराइलेशन और परमाणु कारक κB (NF-κB) की सक्रियता को दबाता है, जो माइक्रोग्लिया सक्रियण और न्यूरोइन्फ्लेमेशन पाथवे [64] को संचालित करता है। दिलचस्प बात यह है कि कर्क्यूमिन पेरॉक्सिसोम प्रोलिफरेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) प्रोटीन के स्तर में वृद्धि को प्रेरित करता है, इस प्रकार एनएफ-κबी और ईआरके मार्गों के डाउनरेगुलेशन में पीपीएआर विरोधी भड़काऊ गतिविधि को बढ़ाता है। दूसरी ओर, कर्क्यूमिन एम2 माइक्रोग्लिया के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को बढ़ा सकता है: वास्तव में, इन विट्रो [65] में करक्यूमिनोइड्स के साथ इलाज किए गए एडी रोगियों से माइक्रोग्लिया में एक फैगोसाइटोसिस बढ़ रहा है। एडी और अन्य न्यूरोडिजेनरेटिव बीमारियों [66] में न्यूरोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण कमी का व्यापक रूप से वर्णन किया गया है।

पिछले कार्यों में पाया गया कि करक्यूमिन इन विट्रो में Wnt पाथवे की सक्रियता और वयस्क चूहों के हिप्पोकैम्पस और सबवेंट्रिकुलर ज़ोन के माध्यम से न्यूरोजेनेसिस को नियंत्रित करता है। Wnt 7-ट्रांसमेम्ब्रेन फ्रिज़ल्ड रिसेप्टर और फॉस्फोराइलेटेड को-रिसेप्टर लो-डेंसिटी लिपोप्रोटीन (LRP-5/6) के साथ इंटरैक्ट करता है, इस प्रकार साइटोप्लाज्मिक डिसवेल्ड (Dvl) प्रोटीन की सक्रियता के लिए अग्रणी होता है। एक बार सक्रिय होने पर, डीवीएल प्रोटीन एक्सिन/एपीसी/जीएसके -3 विनाश परिसर के साथ संपर्क करता है और जीएसके -3 को रोकता है।

जीएसके -3 के अवरोधन से साइटोप्लाज्मिक-कैटेनिन का संचय होता है और कोशिका केंद्रक में इसका स्थानान्तरण होता है। नाभिक में, -कैटेनिन टीसीएफ/एलईएफ प्रमोटर कॉम्प्लेक्स के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे लक्ष्य जीन सक्रिय हो जाते हैं जो सीएनएस के प्रसार और विभेदन में शामिल होते हैं। करक्यूमिन इस मार्ग को विभिन्न स्तरों पर प्रभावित करता है। अधिक विस्तार से, करक्यूमिन Wif -1 और Dkk -1 के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो Wnt निरोधात्मक अणु हैं, इस प्रकार Wnt का स्तर बढ़ता है। इसके अलावा, कर्क्यूमिन संभवतः जीएसके -3 के साथ इंटरैक्ट कर सकता है, इस प्रकार साइटोप्लाज्मिक-कैटेनिन के स्तर को बढ़ाता है, और -कैटेनिन परमाणु अनुवाद को बढ़ाता है, जिससे टीसीएफ/एलईएफ और साइक्लिन-डी1 प्रमोटर गतिविधि में वृद्धि होती है और न्यूरोजेनेसिस में वृद्धि होती है।

दिलचस्प बात यह है कि यह दिखा रहा है कि हालांकि कर्क्यूमिन (500 एनएम) की कम मस्तिष्क सांद्रता न्यूरोजेनेसिस को उत्तेजित करती है, उच्च मस्तिष्क सांद्रता (10 माइक्रोएम) न्यूरोजेनेसिस और न्यूरोप्लास्टिकिटी [67] को बाधित करती है। इसलिए, कर्क्यूमिन की एकाग्रता का चुनाव सावधानी से किया जाना चाहिए। प्रीक्लिनिकल मॉडल ने मुख्य रूप से AD पर करक्यूमिन के सकारात्मक प्रभाव का प्रदर्शन किया है, हालांकि, केवल सीमित संख्या में नैदानिक ​​अध्ययनों ने AD में मानव संज्ञानात्मक कार्यप्रणाली पर करक्यूमिन के प्रभाव की जांच की है और परिणाम कम संगत हैं।

ए रिडक्शन पर निष्कर्ष अस्पष्ट हैं क्योंकि प्लाज्मा या सीएसएफ में ए या टाउ स्तरों में कोई महत्वपूर्ण बदलाव कर्क्यूमिन और प्लेसीबो [68,69] के बीच नहीं पाया गया। दूसरी ओर, न्यूरोइमेजिंग इस बात का समर्थन करता है कि कर्क्यूमिन मस्तिष्क में 2-(1-{6-[(2-[F18]fluoroethyl)(मिथाइल)एमिनो] पर A जमाव को कम करता है) -2-नेफ़थाइल} एथिलिडीन) मैलोनोनिट्राइल पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (FDDNP-PET) गैर-मनोभ्रंश रोगियों में [70]। ये विसंगतियां कार्यप्रणाली और शामिल जनसंख्या [71] में अंतर से संबंधित हो सकती हैं।

इसके अलावा, कर्क्यूमिन कम जैवउपलब्धता दिखाता है और एंटीऑक्सिडेंट मार्गों और न्यूरोजेनेसिस पर इसके प्रभाव को संभवतः संज्ञानात्मक क्षमता में महत्वपूर्ण सुधार और कमी लाने के लिए अधिक समय की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, पहले वर्णित हल्के प्रभाव उपचार की अपेक्षाकृत कम अवधि के कारण भी हो सकते हैं। कर्क्यूमिन की जैवउपलब्धता में सुधार करने और ए और एनएफटी पर करक्यूमिन के प्रभाव का बेहतर पता लगाने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, यह समझने के लिए कि क्या एडी की रोकथाम और उपचार में करक्यूमिन एक नया संभावित योगदानकर्ता हो सकता है।

Cisanche एंटी-अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग का तंत्र

Cistanche एक पारंपरिक चीनी हर्बल दवा है जिसका उपयोग सदियों से अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग सहित विभिन्न स्थितियों के इलाज के लिए किया जाता रहा है। इन रोगों में सिस्टैंच की क्रिया का तंत्र पूरी तरह से समझा नहीं गया है, लेकिन ऐसे कई संभावित तरीके हैं जिनसे यह फायदेमंद हो सकता है।

मस्तिष्क में बीटा-एमिलॉयड सजीले टुकड़े के उत्पादन को कम करके सिस्टंच अल्जाइमर रोग में मदद कर सकता है, इसका एक मुख्य तरीका है। इन सजीले टुकड़े को अल्जाइमर रोग के विकास में महत्वपूर्ण योगदान माना जाता है, और उनके उत्पादन को कम करने से रोग की प्रगति को धीमा करने या रोकने में मदद मिल सकती है।

मस्तिष्क की कोशिकाओं को नुकसान और अध: पतन से बचाने में मदद करने के लिए सिस्टैंच में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव भी हो सकते हैं। यह विशेष रूप से पार्किंसंस रोग में मददगार हो सकता है, जो मस्तिष्क में डोपामाइन-उत्पादक न्यूरॉन्स के अध: पतन की विशेषता है।

इसके अतिरिक्त, सिस्टैंच में सूजन-रोधी प्रभाव हो सकते हैं, जो मस्तिष्क में सूजन को कम करने और संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करने में मदद कर सकते हैं। माना जाता है कि सूजन अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के विकास में एक भूमिका निभाती है।

करने के लिए जारी...

तारेक बेनामुर 1, †, गिउलिया गियाकोमुची 2, †, मारिया एंटोनियेटा पनारो 3, †, मेलानिया रग्गिएरो 3, टेरेसा ट्रोट्टा 4, विन्सेंज़ो मोंडा 4,5, इलारिया पिज़ोलोरसो 6, डारियो डोमेनिको लोफ्रुमेंटो 7, चियारा पोरो 4,* और जियोवानी मेस्सिना 4

1 बायोमेडिकल साइंसेज विभाग, कॉलेज ऑफ मेडिसिन, किंग फैसल यूनिवर्सिटी, अल-अहसा 31982, सऊदी अरब; tbenameur@kfu.edu.sa

2 न्यूरोसाइंस विभाग, मनोविज्ञान, औषधि अनुसंधान और बाल स्वास्थ्य, फ्लोरेंस विश्वविद्यालय, 50134 फ्लोरेंस, इटली; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 जैव प्रौद्योगिकी और बायोफार्मास्यूटिक्स, जैव विज्ञान विभाग, बारी विश्वविद्यालय, 70125 बारी, इटली; mariaantonietta.panaro@uniba.it (एमएपी); melania.ruggiero@uniba.it (एमआर)

4 क्लिनिकल और प्रायोगिक चिकित्सा विभाग, फोगिया विश्वविद्यालय, 71121 फोगिया, इटली; teresa.trotta@unifg.it (टीटी); vincenzo.monda@unicampania.it (वीएम); Giovanni.messina@unifg.it (जीएम)

डायटेटिक और स्पोर्ट्स मेडिसिन की 5 यूनिट, ह्यूमन फिजियोलॉजी की धारा, प्रायोगिक चिकित्सा विभाग, कैम्पानिया के लुइगी वनविटेली विश्वविद्यालय, 81100 नेपल्स, इटली

6 बाल और किशोर न्यूरोप्सिक्युट्री यूनिट, मानसिक स्वास्थ्य विभाग, एएसएल फोगिया, 71121 फोगिया, इटली; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 जैविक और पर्यावरण विज्ञान और प्रौद्योगिकी विभाग, मानव शरीर रचना विज्ञान की धारा, सैलेंटो विश्वविद्यालय, 73100 लेसे, इटली; dario.lofrumento@unisalento.it