गुर्दे की चोट की गैर-आक्रामक मात्रात्मक निगरानी के लिए एक उपन्यास मल्टी-बायोमार्कर परख

ड्रू वॉटसन¹, जोशुआ वाईसी यांगो^1,2,3और अन्य

सार:देखभाल उपायों का वर्तमान मानकगुर्दासमारोह, प्रोटीनमेह, और सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर) प्रारंभिक चरण के खराब भविष्यवक्ता हैंगुर्दाबीमारी. उपाय जो पता लगा सकते हैंदीर्घकालिकगुर्दाबीमारीइसके पहले के चरणों में चिकित्सीय हस्तक्षेप को सक्षम करने और इसके प्रतिकूल परिणामों को कम करने की आवश्यकता हैदीर्घकालिकगुर्दाबीमारी. हमने 397 मूत्र नमूनों के एक अनूठे सेट में कई बायोमार्करों के समग्र माप और सत्यापन के आधार पर किडनी इंजरी टेस्ट (केआईटी) और एक उपन्यास केआईटी स्कोर विकसित किया है। परीक्षण मूत्र के नमूनों पर किया जाता है जिन्हें संग्रह की साइट पर और लक्ष्य अनुक्रमण या प्रवर्धन के बिना प्रसंस्करण की आवश्यकता नहीं होती है। हमने यह सत्यापित करने की कोशिश की कि पूर्व-निर्धारित केआईटी परीक्षण, केआईटी स्कोर और नैदानिक ​​थ्रेशोल्ड स्थापित के साथ सहसंबद्ध हैंदीर्घकालिकगुर्दाबीमारी(सीकेडी) और अकेले प्रोटीनुरिया और गुर्दे के कार्य मापन के ऊपर और परे गुर्दे की चोट की प्रारंभिक स्थिति के बारे में भविष्य कहनेवाला जानकारी प्रदान कर सकता है। छह डीएनए, प्रोटीन और मेटाबोलाइट मार्करों के सांख्यिकीय विश्लेषण अवशिष्ट स्पॉट मूत्र के नमूनों के सबसेट पर किए गए थे।सीकेडीजो चल रहे आईआरबी-अनुमोदित संभावित अध्ययन के हिस्से के रूप में कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को (यूसीएसएफ) में नैदानिक ​​​​प्रयोगशालाओं में भाग लेने वाले रोगियों से परख प्रदर्शन गुणवत्ता नियंत्रण को पूरा करता है। समावेशन मानदंड में पुष्टि किए गए रोगियों का चयन शामिल थासीकेडीऔर सामान्य स्वस्थ नियंत्रण; बहिष्करण मानदंड में नमूना वर्गीकरण के लिए अधूरी या अनुपलब्ध जानकारी, मूत्र के नमूनों के परिवहन / प्रसंस्करण में तार्किक देरी या कम नमूना मात्रा, और तीव्र गुर्दे की चोट शामिल थी। बहुभिन्नरूपी उपस्कर प्रतिगमनगुर्दाचोटकी भविष्यवाणी के लिए केआईटी स्कोर के योगदान का आकलन करने के लिए स्थिति और संभावना अनुपात के आंकड़ों का इस्तेमाल किया गया थागुर्दाचोटसीकेडी की स्थिति और चरण के साथ-साथ प्रारंभिक चरण का पता लगाने के लिए केआईटी स्कोर के संभावित योगदान का आकलन करनासीकेडीगुर्दे समारोह के पारंपरिक उपायों से ऊपर और परे। सेल-मुक्त डीएनए (cfDNA), मिथाइलेटेड cfDNA, क्लस्टरिन, CXCL10, कुल प्रोटीन और क्रिएटिनिन को मापने के लिए मूत्र के नमूनों को एक मालिकाना इम्युनोप्रोब द्वारा संसाधित किया गया था। केआईटी स्कोर और स्तरीकृत केआईटी स्कोर जोखिम समूह (उच्च बनाम निम्न) में गुर्दे की चोट की स्थिति (स्वस्थ या स्वस्थ) का पता लगाने के लिए संवेदनशीलता और विशिष्टता थी।सीकेडी) 97.3 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई: 94.6-99.3 प्रतिशत) और 94.1 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई: 82.3-100 प्रतिशत)। इसके अलावा, सामान्य गुर्दे समारोह (अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर)> 90) वाले रोगियों में, केआईटी स्कोर स्पष्ट रूप से उन लोगों की पहचान करता है जिनके लिए जोखिम कारक हैंसीकेडी, जिसे ईजीएफआर या प्रोटीनूरिया (पी < 0.001)="" द्वारा="" पता="" नहीं="" लगाया="" जा="" सका।="" केआईटी="" स्कोर="" गुर्दे="" की="" चोट="" के="" बोझ="" को="" उजागर="" करता="" है="" जिसे="" अभी="" तक="" अपूर्ण="" रूप="" से="" पहचाना="" जा="" सकता="" है,="" जो="" पहले="" से="" पता="" लगाने,="" हस्तक्षेप="" करने="" और="" गुर्दे="" के="" कार्य="" के="" संरक्षण="" के="" लिए="" द्वार="" खोलता="">

कीवर्ड:किट परख; दीर्घकालिकगुर्दाबीमारी; बायोमार्कर; गैर-आक्रामक; मूत्र; ईजीएफआर; सीएफडीएनए

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1 परिचय

दीर्घकालिकगुर्दाबीमारी(सीकेडी) 850 मिलियन लोगों के वैश्विक बोझ के साथ एक विश्वव्यापी सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है।सीकेडीअब इसे एक "छिपी हुई महामारी" के रूप में पहचाना जा रहा है, क्योंकि सीकेडी (दुनिया की वयस्क आबादी का लगभग 11 प्रतिशत) के शुरुआती चरणों वाले अधिकांश रोगियों की पहचान नहीं हो पाती है, क्योंकि उनमें लक्षण नहीं होते हैं और वे हृदय की समस्याओं, संक्रमणों के बढ़ते जोखिम से अनजान होते हैं। , अस्पताल में भर्ती, और गुर्दे की विफलता। इसलिए, सीकेडी को अक्सर एक प्रमुख स्वास्थ्य समस्या नहीं माना जाता है, भले ही यह मधुमेह रोगियों (422 मिलियन) की संख्या से दोगुना और कैंसर (42 मिलियन) या एचआईवी/एड्स (36.7 मिलियन) से पीड़ित लोगों की संख्या से 20 गुना अधिक प्रभावित करता है।

CKD is defined as a reduced renal reserve, persisting for >3 महीने और/या किसी ज्ञात जोखिम वाली स्थिति का पूर्व निदानगुर्दाdamage [1]. CKD is defined in a five-stage classification system for the assessment of kidney injury as patients advance towards the need for dialysis or transplantation [2]. The current standard of care tests, the blood-based serum creatinine (SCr) assay (and its use to calculate the estimated glomerular filtration rate or eGFR [3]) and protein in the urine, detect CKD 3–5 (eGFR of s60 mL/min/1.73 m2 of body surface area). However, most cases of CKD 1–2 (CKD >60 एमएल/मिनट/1.73 एम2 शरीर के सतह क्षेत्र) का पता नहीं चल पाता है। ईजीएफआर में सीकेडी का जल्दी पता लगाने के लिए खराब संवेदनशीलता है, क्योंकि रीनल रिजर्व मास्क की अंतर्निहित अतिरेक एससीआर में जल्दी वृद्धि करती है। गुर्दे की बायोप्सी, जो अक्सर सीकेडी के अधिक उन्नत चरणों के साथ शुरू होती है, पैथोलॉजी का आकलन करने के लिए मूल्य रखती है, लेकिन आक्रामक, महंगी [4] है, और सीकेडी प्रगति की क्रमिक निगरानी के लिए इसका उपयोग नहीं किया जा सकता है।

एकाधिक ट्रिगर और जोखिम कारक कास्केड शुरू करते हैंगुर्दामें क्षतिसीकेडीगुर्दे की विफलता (सीकेडी 5) की प्रगति के साथ। डायलिसिस या गुर्दा प्रत्यारोपण से आजीवन समर्थन के साथ दुनिया भर में 10 मिलियन से अधिक लोगों को गुर्दा बचाव चिकित्सा की आवश्यकता है। हालांकि डायलिसिस और ट्रांसप्लांट किडनी को कार्यात्मक प्रतिस्थापन प्रदान करते हैं, फिर भी वे दोनों रोगी की रुग्णता और मृत्यु दर पर अलग-अलग प्रतिकूल प्रभावों से प्रभावित हैं। शरीर में अन्य अंग प्रणालियों पर भी सीकेडी का एक उल्लेखनीय प्रभाव पड़ता है;सीकेडीरोगियों में संक्रमण, हृदय संबंधी मौतों और कैंसर का खतरा अधिक होता है [5]।

में उपचार के रूप में गुर्दे की क्षति का शीघ्र पता लगाना महत्वपूर्ण हैसीकेडी1-2 गुर्दे की क्षति की प्रगति को उलट या धीमा करके गुर्दे के संरक्षण में परिणाम कर सकता है [6]। वर्तमान में, उपलब्ध मूत्र परीक्षण गुर्दे की चोट के निम्न स्तर का पता लगाने में असमर्थ हैं [7-14] और मुख्य रूप से तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) में मूल्यांकन किया गया है, सीकेडी [9] के लिए खराब भेदभाव के साथ। इस प्रकार, सीकेडी 1–3 का पता लगाने के लिए संवेदनशील, मात्रात्मक, गैर-आक्रामक निदान विकसित करने की एक महत्वपूर्ण अपूर्ण आवश्यकता है। सीकेडी का शीघ्र पता लगाने और शीघ्र उपचार वैश्विक बीमारी के बोझ को कम करेगा और राष्ट्रीय स्वास्थ्य देखभाल बजट पर भारी वित्तीय बोझ को कम करेगा [15-21]।

The primary aim of this study was to perform an assessment of multiple novels and known urine biomarker measurements to conduct an inexpensive, portable assay, called the Kidney Injury Test (KIT) in consecutive patients presenting with CKD at a large tertiary health care system, and develop and independently validate a quantitative KIT Score to reflect the diferent CKD stages. The KIT assay performance was also directly compared to the current standard of care tests (eGFR and proteinuria). A secondary aim was to explore the accuracy of the KIT assay to detect and quantitate kidney injury in CKD 1–2, i.e., subjects with normal eGFR (>60) लेकिन सीकेडी के लिए जोखिम वाले कारकों के साथ। यह रिपोर्ट बायोमार्कर चयन की प्रक्रिया, एल्गोरिथम विकास और केआईटी स्कोर के स्वतंत्र सत्यापन की प्रक्रिया का वर्णन करती है, जो प्रारंभिक और देर-चरण दोनों के मूल्यांकन और परिमाणीकरण के लिए एक उपन्यास निदान के रूप में है।गुर्दाक्षति।

2. प्रायोगिक खंड

2.1. रोगी चयन

परनासस और मिशन बे में नियमित नैदानिक ​​परीक्षण के हिस्से के रूप में, अक्टूबर 2016 से जनवरी 2017 तक, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को (यूसीएसएफ) में नैदानिक ​​​​प्रयोगशालाओं से 1169 अनुक्रमिक रोगियों से अवशिष्ट, यादृच्छिक स्पॉट मूत्र एकत्र किया गया था। परिसर नैदानिक ​​प्रयोगशालाओं। सीकेडी के निदान के लिए नमूना चयन को यूसीएसएफ में नेफ्रोलॉजी, मधुमेह, या कार्डियोलॉजी क्लीनिक से प्राप्त मूत्र के नमूनों का चयन करके समृद्ध किया गया था। सांख्यिकीय शक्ति की सुविधा के लिए, निम्नलिखित मानदंडों का उपयोग करते हुए, गुर्दे की बीमारी के जोखिम वाले रोगियों के लिए अध्ययन को समृद्ध किया गया था: रोगी को सीकेडी (आईसीडी 10 कोड एन 18 [22]) का एक पुष्टिकृत निदान था, सीकेडी का कोई निदान नहीं बल्कि मधुमेह का वर्तमान निदान , उच्च रक्तचाप या ऑटोइम्यून बीमारी, कोई सीकेडी नहीं, लेकिन सीकेडी का सकारात्मक पारिवारिक इतिहास, कोई सीकेडी नहीं, लेकिन 60 से अधिक आयु या जातीय अल्पसंख्यक स्थिति से। एकेआई वाले मरीजों को इस अध्ययन में निम्नलिखित तर्क के साथ शामिल नहीं किया गया था: (1) केआईटी पर यह पहला अध्ययन गुर्दे की बीमारी की प्रगति की एक पुरानी निरंतरता में केआईटी स्कोर के मात्रात्मक और कार्यात्मक मैट्रिक्स के विकास और सत्यापन पर केंद्रित है। AKI में तीव्र शुरुआत और संकल्प के साथ एक अलग प्रक्षेपवक्र है; (2) AKI में चोट का पूर्ण या अधूरा समाधान हो सकता है, इस प्रकार AKI के रिज़ॉल्यूशन के बाद KIT स्कोर में कमी चिकित्सकीय रूप से व्याख्या योग्य हो जाएगी जब CKD के विभिन्न कार्यात्मक चरणों के लिए इस पेपर में KIT स्कोर रेंज निर्धारित की गई हो; (3) एकेआई सीकेडी जोखिम का एक कारण है, लेकिन सीकेडी के अधिकांश मामले, जैसे कि मधुमेह और उच्च रक्तचाप, एकेआई से शुरू नहीं होते हैं। अनुवर्ती अध्ययन के रूप में AKI में KIT स्कोर के एक अध्ययन की योजना बनाई गई है।

केआईटी स्कोर विकास के प्रयोजनों के लिए, सीकेडी के प्रासंगिक कारण या सीकेडी के लिए पूर्व-निर्धारण जोखिम कारक को इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड (ईएचआर) से, जनसांख्यिकीय चर और एससीआर के साथ, ईजीएफआर [23] की गणना की अनुमति देने के लिए कैप्चर किया गया था। प्रत्येक रोगी के लिए, चिकित्सा और प्रयोगशाला रिकॉर्ड की नैदानिक ​​समीक्षा के माध्यम से गुर्दे की बीमारी की उपस्थिति और कारण की पुष्टि की गई। इस समूह में सीकेडी के सबसे आम कारण थे: प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रणालीगत रोग जो गुर्दे की चोट (जैसे ल्यूपस नेफ्रैटिस, रुमेटीइड गठिया, सोजोग्रेन सिंड्रोम), उच्च रक्तचाप, मधुमेह (टाइप 1 और 2), ग्लोमेरुलर रोग (ये मामले थे) का कारण बन सकते हैं। बायोप्सी की पुष्टि आईजीए नेफ्रोपैथी, मेम्ब्रेनोप्रोलिफेरेटिव ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस या फोकल सेगमेंट ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस) और ऑब्सट्रक्टिव यूरोपैथी (न्यूरोजेनिक ब्लैडर, पोस्टीरियर यूरेथ्रल वाल्व और हाइड्रोनफ्रोसिस) से होती है। सीकेडी रोगी समूह में, 74.8 प्रतिशत रोगियों में 2 या अधिक नैदानिक ​​निदान थे जो सीकेडी के विकास और प्रगति के लिए प्रासंगिक होंगे, जबकि 13.3 प्रतिशत रोगियों में मधुमेह और उच्च रक्तचाप था, क्योंकि सीकेडी के नैदानिक ​​निदान के अभाव में दोहरी किडनी की चोट जोखिम कारक थे। , सामान्य आबादी में इन सहवर्ती रोगों के उच्च प्रसार को दर्शाता है। सीकेडी के कारण को बदला नहीं गया था, और सीकेडी के सभी योगदान कारणों को पकड़ लिया गया था।

To avoid degradation of the biomarkers in the KIT assay, urine samples were either processed within an hour of collection or stored at 4 C and processed within 24 h. Samples were discarded or not included for analysis in this study if the sample volume was less than 2 mL, there were insufficient data to confirm patient CKD diagnosis, or there was a>रसद कारणों से नमूना प्रसंस्करण में 24 घंटे की देरी। उपरोक्त परिवर्तन प्रक्रिया के बाद, हमारे पास 343 रोगियों में से 343 अद्वितीय मूत्र के नमूनों का अंतिम चयन था। हमने स्वयंसेवकों से चुने गए 54 स्वस्थ नियंत्रणों से अतिरिक्त मूत्र के नमूने प्राप्त किए, जिनका स्वास्थ्य अच्छा था, सामान्य एससीआर, कोई प्रोटीनूरिया नहीं, और कोई पहचान योग्य सीकेडी जोखिम कारक नहीं थे। अध्ययन हेलसिंकी और इस्तांबुल की घोषणाओं का पालन करता है और यूसीएसएफ (आईआरबी 16-21108) के संस्थागत समीक्षा बोर्ड द्वारा अनुमोदित किया गया था और आईआरबी द्वारा सूचित सहमति की आवश्यकता को माफ कर दिया गया था।

2.2. किट परख के तरीके

2.2.1. नमूना प्रसंस्करण

सूक्ष्म या मैक्रोस्कोपिक हेमट्यूरिया या प्रोटीनूरिया के बावजूद, बाँझ कंटेनरों (साफ पकड़, मध्य-धारा शून्य) में मूत्र के नमूने एकत्र किए गए थे। मूत्र के नमूने 2000 × g पर 30 मिनट के लिए 4 oC पर सेंट्रीफ्यूज किए गए। सतह पर तैरनेवाला कोशिकाओं और सेल मलबे युक्त मूत्र गोली से अलग किया गया था। सतह पर तैरनेवाला के पीएच को ट्रिस-एचसीएल का उपयोग करके 7.0 तक समायोजित किया गया था और आगे के विश्लेषण तक यूसीएसएफ बायोरेपोजिटरी में _80ओसी पर संग्रहीत किया गया था।

2.2.2. किट बायोमार्कर

केआईटी इनपुट 6 प्राथमिक मूत्र बायोमार्कर के माप को सामान्यीकृत करता है। पहला बायोमार्कर सेल-फ्री डीएनए (cfDNA) था: गुर्दे की चोट [24] के कुल एपोप्टोटिक बोझ के एक उपाय के रूप में, एक मालिकाना 5' बायोटिनाइलेटेड ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड पूरक केमिलुमिनसेंट इम्यूनोप्रोब द्वारा मापा जाता है, जो गुर्दे की चोट में विशेष रूप से cfDNA टुकड़ों को लक्षित करता है [25]। यह दृष्टिकोण समय लेने वाली नमूना प्रसंस्करण, महंगा पीसीआर प्रवर्धन [26], एसएनपी पहचान ([27,28] या डीएनए अनुक्रमण विधियों [29] की सीमाओं को पार करता है, अन्यथा रक्त में सीएफडीएनए को मापने के लिए नियोजित [27,30]। अतिरिक्त एलिसा-मापा मार्करों में cfDNA के अनुपात को फिर से परिभाषित करने के लिए मिथाइलेटेड cfDNA (m-cfDNA) शामिल है जो गुर्दे के पैरेन्काइमल चोट के लिए अधिक प्रासंगिक हो सकता है [31,32]; CXCL10, सूजन के एक मार्कर के रूप में [33-37]; क्लस्टरिन, एक के रूप में गुर्दे की ट्यूबलर चोट का मार्कर [38,39]; ग्लोमेरुलर चोट के देर से मार्कर के रूप में कुल प्रोटीन [40,41]; और क्रिएटिनिन, एक सामान्य मार्कर के रूप में क्योंकि यह शरीर द्रव्यमान, पोषण और / या जलयोजन से प्रभावित हो सकता है और इसका उपयोग किया जा सकता है समय पर मूत्र संग्रह की आवश्यकता से बचने के लिए [42,43]।

2.3. सांख्यिकीय विश्लेषण

2.3.1. किट स्कोर विकास

रैंडम सैंपलिंग का उपयोग 397-रोगी कोहोर्ट को एक प्रशिक्षण (n=233, 37 स्वस्थ नियंत्रणों के साथ) सेट में विभाजित करने के लिए किया गया था, जो गुर्दे की चोट की स्थिति से अलग था। उच्च संवेदनशीलता के साथ सीकेडी का पता लगाने के लिए विभिन्न मार्करों के बीच संबंधों की पहचान करने के लिए यादृच्छिक वन मॉडलिंग का उपयोग किया गया था। सभी छह चयनित डीएनए और प्रोटीन बायोमार्करों में केआईटी स्कोर एल्गोरिदम के विकास के लिए सांख्यिकीय और मशीन सीखने के तरीकों का उपयोग करके भविष्यवाणी मॉडल को प्रशिक्षित किया गया था और इन परख मापों के बहु-आयामी विभाजन एससीआर और अतिरिक्त ज्ञात जोखिम को शामिल करके पहचाने गए नैदानिक ​​​​थ्रेसहोल्ड पर आधारित थे। सीकेडी के लिए चर जैसे जाति, लिंग और उम्र। अंत में, परिणामी विभाजन को शामिल करते हुए एक सरल रेखीय मॉडल को CKD के निम्न और उच्च जोखिम के आकलन के लिए अतिरिक्त सीमा के साथ KIT स्कोर में विकसित किया गया था।

2.3.2. केआईटी स्कोर सत्यापन

164 रोगियों का एक स्वतंत्र सत्यापन उपसमुच्चय, 17 स्वस्थ नियंत्रणों के साथ, बाद में पूर्व-विशिष्ट केआईटी परख और केआईटी स्कोर को संभावित रूप से मान्य करने के लिए उपयोग किया गया था। लॉजिस्टिक रिग्रेशन का उपयोग (पूर्ण) मॉडल की तुलना देखभाल परीक्षणों के वर्तमान मानक, अकेले मूत्र प्रोटीन और ईजीएफआर के साथ करने के लिए किया गया था। संबंधित संभावना अनुपात परीक्षण के लिए एक पी-मान <0.01 को="" महत्वपूर्ण="" माना="" गया।="" श्रेणीबद्ध="" (निम्न="" और="" उच्च)="" केआईटी="" स्कोर="" जोखिम="" समूहों="" के="" लिए="" पूर्व-निर्दिष्ट="" केआईटी="" स्कोर="" सीमा="" की="" सटीकता="" का="" आकलन="" करने="" के="" लिए="" लॉजिस्टिक="" रिग्रेशन="" विश्लेषण="" किए="" गए="" थे।="" परिणामी="" मात्रात्मक="" और="" गुणात्मक="" kit="" स्कोर="" की="" संवेदनशीलता="" और="" विशिष्टता="" के="" साथ-साथ="" 95="" प्रतिशत="" कॉन्डेंस="" अंतराल="" की="" गणना="" की="">

T-test and logistic regression were used to compare the pre-defined KIT Score and model patient status (individuals predisposed to CKD versus healthy subjects), to assess its ability to distinguish subjects with early stages of CKD (eGFR 60–90, CKD 2) and normal eGFR but with predisposing risk factors for developing kidney damage (>90, CKD 1), स्वस्थ स्वयंसेवकों से (eGFR> 90) जिनके पास कोई ज्ञात जोखिम कारक नहीं है। एक पी-मान <0.01 को="" महत्वपूर्ण="" माना="" जाता="">

3। परिणाम

भर्ती किए गए 1169 रोगियों में से और मूत्र के नमूने एकत्र किए गए, 2 0 1 नमूने कम मूत्र मात्रा के बहिष्करण मानदंडों को पूरा करते थे और 968 रोगियों (तालिका 1 में जनसांख्यिकी) को छोड़कर, आगे के विश्लेषण से परीक्षण किया गया था। इन 968 रोगियों में प्रोटीनुरिया का वितरण (0 से 5469.73; माध्यिका (IQR) 4.69 (0–39.11) mg/mmol) और eGFR की सीमा (सभी CKD रोगियों के लिए परिकलित [23] (चित्र 1C) ) पर प्रकाश डाला गया है कि हमने सीकेडी रोग (चित्र 1क) के स्पेक्ट्रम पर कब्जा कर लिया है। इस कॉहोर्ट से, 397 अद्वितीय रोगी और नमूने बहिष्करण मानदंड से बचे (देखें विधियाँ)। उनके गुर्दे की चोट के एटियलजि में 42 प्रतिशत रोगियों (चित्रा 1 बी) के लिए एक योगदान कारण के रूप में उच्च रक्तचाप के साथ बीमारियों की एक विस्तृत और कई श्रेणियां शामिल हैं। 60 प्रतिशत से अधिक रोगियों के गुर्दे की चोट में एक से अधिक योगदान कारण थे। यह देखते हुए कि अधिकांश सीकेडी रोगियों के लिए यह एक वास्तविकता है, विशेष रूप से जब वे सीकेडी के बाद के चरणों में प्रगति करते हैं, तो केआईटी स्कोर को अंतर्निहित कारण के बावजूद गुर्दे की चोट का पता लगाने के लिए तैयार किया गया था। गुर्दे की चोट के गैर-आक्रामक मूल्यांकन के लिए प्रोटीनुरिया वर्तमान स्वर्ण मानक होने के बावजूद, ईजीएफआर और मूत्र प्रोटीन / क्रिएटिनिन अनुपात (आर 2=0 .0087) के बीच कोई संबंध नहीं था और जैसा कि अन्य जांचकर्ताओं द्वारा दिखाया गया है [44] ], सीकेडी (चित्रा 2) के चरणों को वर्गीकृत करने में प्रोटीनमेह खराब था।

इस अध्ययन का प्राथमिक उद्देश्य {0}} (कम जोखिम) से 100 (उच्च जोखिम) तक एक समग्र केआईटी स्कोर स्केलिंग विकसित करना और गुर्दे की चोट का पता लगाने के लिए मात्रात्मक केआईटी स्कोर की क्षमता का संभावित आकलन करना था। उच्च स्तर की संवेदनशीलता और विशिष्टता के साथ। हम दिखाते हैं कि, हालांकि रीनल फंक्शन (ईजीएफआर और प्रोटीनुरिया) के मौजूदा उपाय लेट-स्टेज सीकेडी (तालिका 2) की भविष्यवाणी कर रहे हैं, मात्रात्मक केआईटी स्कोर 0 (न्यूनतम जोखिम) से 100 (उच्चतम जोखिम) तक अनुमानित जानकारी प्रदान करता है।

अकेले प्रोटीनुरिया और गुर्दे के कार्य के ऊपर और परे गुर्दे की चोट की स्थिति पर (संभावना अनुपात x {0}}.507, पी-मान <0.0001), और="" देखभाल="" परीक्षणों="" के="" वर्तमान="" मानक="" (तालिका="" 3)="" से="" बेहतर="" प्रदर्शन="" करता="" है।="" मूत्र="" क्रिएटिनिन="" का="" उपयोग="" केआईटी="" एल्गोरिथ्म="" में="" सामान्यीकरण="" उद्देश्यों="" के="" लिए="" किया="" जाता="" है,="" और="" दैनिक="" और="" जलयोजन="" विविधताओं="" के="" लिए="" नियंत्रण="" करता="" है="" (इस="" प्रकार="" किसी="" भी="" समय="" पर="" मूत्र="" के="" नमूने="" की="" आवश्यकता="" को="" कम="" करता="" है)="" और="" बहुभिन्नरूपी="" विश्लेषण="" (पी-वैल्यू="0)" में="" सीकेडी="" चरण="" के="" लिए="" महत्वपूर्ण="" नहीं="" था।="">

We also developed a qualitative KIT Score, an approach that can have important implications for population kidney risk assessment. A pre-defined risk threshold of 18.5 was established in the training data, allowing the separation of the KIT Scores into low (s18.5) and high risk (>18.5) गुर्दे की चोट के समूह। प्रोटीनूरिया और ईजीएफआर (संभावना अनुपात x=44.244, पी-वैल्यू <0.0001) के="" ऊपर="" और="" परे="" गुर्दे="" की="" चोट="" की="" स्थिति="" पर="" भविष्य="" कहनेवाला="" जानकारी="" प्रदान="" करने="" के="" लिए="" परीक्षण-सेट="" में="" इसकी="" पुष्टि="" की="" गई="">

सीकेडी का पता लगाने के लिए केआईटी स्कोर की अनुमानित संवेदनशीलता और विशिष्टता क्रमशः 97.3 प्रतिशत (बूटस्ट्रैप 95 प्रतिशत सीआई: 94.6, 99.3 प्रतिशत) और 94.1 प्रतिशत (बूटस्ट्रैप 95 प्रतिशत सीआई: 82.3, 100 प्रतिशत) है। इसके विपरीत, प्रोटीनुरिया की संवेदनशीलता और विशिष्टता समान नमूनों के लिए क्रमशः 46.9 प्रतिशत (बूटस्ट्रैप 95 प्रतिशत सीआई: 38.8, 55.8 प्रतिशत) और 88.2 प्रतिशत (बूटस्ट्रैप 95 प्रतिशत सीआई: 70.6, 100 प्रतिशत) थी। इसी तरह, एससीआर की संवेदनशीलता 65.6 प्रतिशत (बूटस्ट्रैप 95 प्रतिशत सीआई: 57.4, 73.8 प्रतिशत) थी। केआईटी स्कोर के नकारात्मक और सकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्यों का अनुमान रोग की व्यापकता दर पर निर्भर है, इस प्रकार उच्च रक्तचाप की व्यापकता दर को एक उदाहरण के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। सामान्य अमेरिकी आबादी में उच्च रक्तचाप की व्यापकता लगभग 33 प्रतिशत है। नतीजतन, उच्च रक्तचाप के लिए मात्रात्मक केआईटी स्कोर का अनुमानित सकारात्मक और नकारात्मक भविष्य कहनेवाला मूल्य क्रमशः ~ 89.1 प्रतिशत और 98.2 प्रतिशत होगा।

हम नीचे केआईटी स्कोर में व्यक्तिगत बायोमार्कर के योगदान को दिखाते हैं (तालिका 4)। मूत्र में cfDNA की प्रचुरता गुर्दे की बीमारी की विभिन्न श्रेणियों में अत्यधिक परिवर्तनशील थी और स्वतंत्र रूप से CKD के चरण से संबंधित नहीं थी। व्यक्तिगत बायोमार्करों के बीच सहसंबंध छोटा था (सबसे बड़ा सहसंबंध आर 2=0.14 ईजीएफआर और प्रोटीन के बीच था), यह सुझाव देता है कि प्रत्येक बायोमार्कर गुर्दे की चोट की स्थिति की भविष्यवाणी के लिए स्वतंत्र जानकारी प्रदान कर रहा है। प्रमुख घटक विश्लेषण (पीसीए) (चित्रा 2बी) परख माप में कुल परिवर्तनशीलता के लिए बायोमार्कर के स्वतंत्र रैखिक संयोजनों के संबंध को स्पष्ट करता है और एम-सीएफडीएनए, सीएफ-डीएनए और सीएक्ससीएल10 के महत्वपूर्ण योगदान को स्वतंत्र मूल्य प्रदान करने के रूप में उजागर करता है। समग्र केआईटी स्कोर की पीढ़ी। क्लस्टरिन एकमात्र गुर्दे की चोट की स्थिति बायोमार्कर था जो बहुभिन्नरूपी विश्लेषण (पी-वैल्यू=0.1671) में महत्वपूर्ण नहीं था। ये कारक इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि, रक्त cfDNA की प्रचुरता और गुर्दे की शिथिलता [27,28] के बीच सहसंबंधों पर प्रकाशित आंकड़ों के बावजूद, इन सेटिंग्स में मूत्र cfDNA अकेले पर्याप्त नहीं होगा, और इसके लिए समग्र KIT स्कोर विकसित करने के लिए कई बायोमार्कर शामिल करने का मूल्य है। सीकेडी मूल्यांकन।

CXCL10 is a key inflammatory cytokine dysregulated in immune-mediated renal injury [45–51]. To evaluate where CXCL10 identifies a specific cause of CKD, such as immune-mediated causes of renal injury from systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis, we evaluated which CKD categories had a high abundance of urinary CXCL10. Interestingly, only ~30% of the immune-mediated cohort had very high CXCL10 values (>100 पीजी/एमएल), जबकि, कई प्रतिरक्षा-मध्यस्थ गुर्दे की चोट के नमूनों में, ये मान कम थे और रोग छूट या इम्यूनोथेरेपी जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं। हमारे आश्चर्य के लिए, ~ 30 प्रतिशत उच्च रक्तचाप और मधुमेह के साथियों में भी उच्च मूत्र CXCL10 का स्तर था, बिना किसी पहचाने गए प्रणालीगत प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों के। मूत्र CXCL10 के स्तर और CKD चरण के बीच कोई संबंध नहीं था।

Figure 2C displays the KIT Score, shown here as a function of CKD stage (based on the eGFR) and matched with presence (red dots) or absence (black dots) of proteinuria (threshold cut of urine protein/creatinine ratio of >0.2). The healthy controls are marked in green and are shown in a pre-CKD 1 or CKD 0 stage where the eGFR is >90 एमएल/मिनट/1.73 एम2 जैसे सीकेडी 1 में, बिना प्रोटीनुरिया या गुर्दे की चोट के लिए पहचाने गए जोखिम के बिना। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि यहां परीक्षण किए गए ~ 15 प्रतिशत स्वस्थ नियंत्रणों में उनके केआईटी स्कोर (18.5 के उच्च-जोखिम सीमा से ठीक ऊपर) में मामूली वृद्धि हुई है। अध्ययन के इस स्तर पर, हम यह नहीं पहचान सकते हैं कि उच्च केआईटी स्कोर वाले इन स्वस्थ नियंत्रणों में गुर्दे की चोट के जोखिम कारक नहीं हैं, क्योंकि सभी विषयों की पहचान नहीं की गई थी।

तालिका 5 सीकेडी चरण और स्वस्थ स्वयंसेवकों के लिए औसत केआईटी स्कोर का टूटना दिखाती है, और हम सीकेडी चरण को आगे बढ़ाकर केआईटी स्कोर को बढ़ाने का एक महत्वपूर्ण प्रक्षेपवक्र देखते हैं। केआईटी स्कोर सीकेडी 1 और 2 (28.9; 95 प्रतिशत सीआई: 27.9, 29.9) को सीकेडी के बिना स्वस्थ स्वयंसेवकों से आसानी से अलग कर सकता है (11.0; 95 प्रतिशत सीआई: 9.5, 12.6); पी-वैल्यू < 0.00001).="" स्वस्थ="" नियंत्रण="" की="" तुलना="" में,="" केआईटी="" स्कोर="" और="" गुर्दे="" की="" चोट="" की="" प्रवृत्ति="" के="" बीच="" एक="" मजबूत="" संबंध="" है,="" यहां="" तक="" ​​कि="" सीकेडी="" 1="" (ईजीएफआर=""> 90) में सामान्य गुर्दे समारोह वाले विषयों में भी, x=148.4 के संभावित अनुपात के साथ। (एलआर पी-वैल्यू <0.0001) और="" 18.5="" की="" परख="" सीमा="" में="" क्रमशः="" 92.9="" (सटीक="" 95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 87.0="" प्रतिशत,="" 96.7="" प्रतिशत)="" और="" 94.4="" प्रतिशत="" (सटीक="" 95="" प्रतिशत="" सीआई:="" 84.6,="" 98.8="" प्रतिशत)="" की="" संवेदनशीलता="" और="" विशिष्टता="" थी।="" इसी="" प्रभाव="" को="" केआईटी="" परख="" क्षमता="" के="" लिए="" सीकेडी="" 1="" और="" 2="" दोनों="" का="" पता="" लगाने="" की="" क्षमता="" के="" लिए="" आगे="" बढ़ाया="" गया="" था,="" एक="" संभावना="" अनुपात="" x="196.5" (एलआर="" पी-वैल्यू=""><0.0001) के="">

the >18.5 KIT Score threshold having a sensitivity of 95.8% (exact 95% CI: 92.2, 98.1%) for early CKD detection. A total of 60% of patients in CKD 1 have elevated KIT Scores >18.5, भले ही उनके पास "सामान्य" गुर्दे का कार्य है और कोई प्रोटीनूरिया नहीं है। ये बिल्कुल लक्षित रोगी हैं जिन्हें हम केआईटी परख के साथ पकड़ना चाहते हैं क्योंकि उनके प्रारंभिक चरण के सीकेडी को देखभाल परीक्षणों के मौजूदा मानक से पता नहीं चलेगा। वास्तव में, केआईटी स्कोर सीकेडी 1 में 92 प्रतिशत रोगियों की पहचान करता है, जिन्हें गुर्दे की प्रारंभिक चोट के रूप में प्रोटीनूरिया नहीं है। सीकेडी 2-3 में, हालांकि लगभग 60 प्रतिशत रोगियों में प्रोटीनूरिया नहीं होता है, केआईटी स्कोर सभी रोगियों को उच्च जोखिम के रूप में पहचानता है और प्रत्येक रोगी के सीकेडी चोट के बोझ के लिए अलग-अलग मात्रात्मक उपाय प्रदान करता है। सीकेडी 4-5 में, प्रोटीनुरिया और केआईटी स्कोर अधिक समवर्ती होते हैं क्योंकि गुर्दे की क्षति उन्नत होती है और प्रोटीनमेह को गुर्दे की चोट के देर से मार्कर के रूप में पहचाना जाता है।

इस प्रकार, ये सामूहिक परिणाम स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करते हैं कि परख देखभाल परीक्षणों के वर्तमान मानक (ईजीएफआर, एससीआर, प्रोटीनुरिया) की तुलना में अधिक संवेदनशीलता के साथ गुर्दे की चोट की भविष्यवाणी करने के अपने प्राथमिक और माध्यमिक उद्देश्यों को प्राप्त करता है, और, हमारे वर्तमान नैदानिक ​​​​परखों के विपरीत, केआईटी स्कोर कर सकता है जनसंख्या स्क्रीन में सीकेडी के बहुत प्रारंभिक चरणों की सटीक पहचान करें।

4। चर्चा

केआईटी परख और केआईटी स्कोर के विकास के पीछे प्रेरक शक्ति, गैर-मान्यता प्राप्त गुर्दे की चोट के बोझ [52] की भारी, और बढ़ती हुई पहचान थी, जो देखभाल परीक्षणों के मौजूदा मानक [53] की कमजोरी से जटिल थी। गुर्दे की बीमारी का वास्तविक और "छिपा हुआ" बोझ। मूत्र के नमूने द्वारा व्यक्तियों में गुर्दे की क्षति को ट्रैक करना हमेशा एक अत्यधिक वांछनीय लक्ष्य रहा है, क्योंकि मूत्र से जैविक संकेत गुर्दे के स्वास्थ्य में अत्यधिक जानकारीपूर्ण खिड़की प्रदान कर सकते हैं। फिर भी, गुर्दे की चोट की भविष्यवाणी करने के लिए एक मूत्र परीक्षण, अंतर्निहित कारण की परवाह किए बिना, एक चिकित्सकीय रूप से अपूर्ण आवश्यकता और निष्पादित करने के लिए एक जैव रसायन चुनौती बनी हुई है, क्योंकि मूत्र में कई हस्तक्षेप करने वाले पदार्थ जैसे प्रोटीज [54,55] होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप बायोमार्कर गिरावट होती है और मूत्र पीएच में उच्च अंतर-व्यक्तिगत भिन्नता-जो सभी एक मजबूत प्रयोगशाला परख के विकास को भ्रमित कर सकते हैं। लक्षित प्रोटिओमिक अध्ययन [56-59], संभावित नैदानिक ​​​​परीक्षणों से प्रोटोकॉलयुक्त मूत्र के नमूने द्वारा ईंधन, एक दशक में (स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय और यूसीएसएफ में हमारी प्रयोगशालाओं में), मूत्र संग्रह, स्थिरीकरण के लिए मानक संचालन प्रक्रियाओं (एसओपी) के विकास के लिए प्रेरित किया है। , प्रसंस्करण, हस्तक्षेप करने वाले पदार्थों का मूल्यांकन, संरक्षण और दूर के स्थलों से केंद्रीय प्रसंस्करण प्रयोगशाला में परिवहन [60]। इसके अलावा, एक दशक से अधिक के ट्रांसक्रिप्शनल और एलसी-एमएस/एमएस-आधारित मूत्र प्रोटिओमिक अध्ययन [48,50,58,61-64] के परिणामस्वरूप सीकेडी के विभिन्न कारणों में गुर्दे की चोट की गहरी जैविक समझ हुई है, जिसने चयन को प्रभावित किया। विभिन्न इंट्रा-रीनल डिब्बों में चोट का प्रतिनिधित्व करने के लिए किट परख में शामिल करने के लिए बायोमार्कर।

इस व्यापक खोज ने हमें छह बायोमार्कर तक पहुँचाया: सीडीएनए, मिथाइलेटेड सीएफडीएनए, क्लस्टरिन, सीएक्ससीएल 10, क्रिएटिनिन और मूत्र प्रोटीन। सेल-फ्री डीएनए को ऑटोइम्यून बीमारियों [65,66] और ट्यूमर [67] के रोगियों के प्लाज्मा में रोग के बोझ के एक संवेदनशील मार्कर के रूप में मान्यता दी गई है। हालांकि, प्लाज्मा में उनकी उपयोगिता कई बीमारियों और रुग्णता की स्थिति में सीमित है, क्योंकि कुल cfDNA बोझ विभिन्न रोगों की संचयी प्रक्रियाओं को प्रभावित करेगा, जबकि प्लाज्मा में अंग या साइट-विशिष्ट सेल-मुक्त डीएनए माप के लिए उन्नत अनुक्रमण तकनीकों की आवश्यकता होती है और जैव सूचना विज्ञान [68,69]। हालाँकि, क्योंकि मूत्र में cfDNA विशेष रूप से गुर्दे से योगदान को दर्शाता है, KIT cfDNA परख एक सस्ती एलिसा-आधारित परख के माध्यम से गुर्दे की चोट का अत्यंत संवेदनशील पता लगाने में सक्षम बनाता है। सीएफडीएनए के मिथाइलेटेड अंशों का मापन चोट के प्रकार के संबंध में अतिरिक्त विशिष्टता प्रदान करता है। जबकि वैश्विक हाइपरमेथिलेशन प्रतिरक्षा-संबंधी गुर्दे की चोट और बढ़े हुए फाइब्रोसिस से जुड़ा हुआ है, वैश्विक हाइपोमेथिलेशन उम्र बढ़ने से संबंधित गुर्दे की गिरावट और गुर्दे की इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट [31,32,70] से जुड़ा है। सीएफडीएनए के मापन में हमारे तर्क के अनुसार, हम पाते हैं कि सीएफडीएनए की मिथाइलेशन अवस्था में वैश्विक परिवर्तन लोकी-विशिष्ट अनुक्रमण या पीसीआर की आवश्यकता के बिना गुर्दे की बीमारी वाले राज्यों के बीच सटीक भेदभाव को सक्षम करते हैं।

CXCL10 को CXCR3 रिसेप्टर [33,34,37,45,51,71] के लिए एक लिगैंड के रूप में अपनी भूमिका के कारण विभिन्न संदर्भों में प्रतिरक्षा-मध्यस्थता की चोट के एक मार्कर के रूप में अच्छी तरह से स्थापित किया गया है। हमने पहले दिखाया था कि CXCL10 और cfDNA, जैसा कि KIT परख के माध्यम से मापा जाता है, फेफड़े के प्रत्यारोपण में क्रोनिक लंग एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन के साथ-साथ किडनी प्रत्यारोपण में अस्वीकृति का पता लगा सकता है [35,72,73]। आश्चर्यजनक रूप से, वर्तमान अध्ययन में हमने जो पाया वह यह है कि पारंपरिक रूप से गैर-प्रतिरक्षा गुर्दे की बीमारियों, जैसे उच्च रक्तचाप और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों की एक महत्वपूर्ण संख्या है, जिन्होंने सीएक्ससीएल 10 को बढ़ा दिया था, जो संभावित रूप से जल्दी पता लगाने में व्यापक उपयोगिता का संकेत देता है। चरण गुर्दे की चोट। पहले के अध्ययनों ने टाइप 2 मधुमेह की पहचान एक महत्वपूर्ण CXCL10-मध्यस्थ घटक [74] के लिए की है और एंडोथेलियल सेल-निर्मित CXCL10 को आवश्यक उच्च रक्तचाप के लिए एक योगदानकर्ता के रूप में पहचाना है [75]। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि CXCL10 न केवल प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाले गुर्दे की चोट वाले रोगियों की पहचान कर सकता है, बल्कि अन्य कारणों से भी, जो रोग की प्रगति के सापेक्ष देर से नैदानिक ​​​​लक्षणों के साथ कपटी रूप से पेश करते हैं।

मूत्र कुल प्रोटीन और क्लस्टरिन गुर्दे की शिथिलता [38,40,41] के सुस्थापित मार्कर हैं और क्रिएटिनिन एक सामान्य बायोमार्कर [42,43] के रूप में क्षेत्र में अच्छी तरह से मान्य है। आश्चर्यजनक रूप से, हम पाते हैं कि क्लस्टरिन, बहुभिन्नरूपी विश्लेषणों के बाद, हमारे अन्य बायोमार्करों के संदर्भ में गुर्दे की चोट के हमारे मॉडल में महत्वपूर्ण नहीं है। यह कई कारणों से हो सकता है, जिसमें कुल प्रोटीन से क्रिएटिनिन अनुपात के संबंध शामिल हैं, जिनमें से घटक पहले से ही मॉडल [38] में शामिल हैं, साथ ही कस के अल्ट्राडियन लय के कारण उच्च स्थान भिन्नता भी शामिल है। सहसंबद्ध प्लाज्मा और क्लस्टरिन के मूत्र स्तर [76,77]।

सीकेडी की प्रगति की दर को सीमित करने और दुनिया भर में स्वास्थ्य देखभाल को सकारात्मक रूप से प्रभावित करने में गुर्दे की चोट का जल्द पता लगाना बहुत महत्वपूर्ण है। चूंकि गुर्दे के हेमोडायनामिक परिवर्तन प्रणालीगत गड़बड़ी के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं, इसलिए सीकेडी के मुख्य अंतर्निहित कारणों का बेहतर प्रबंधन तत्काल लाभ होगा, विशेष रूप से रक्तचाप का बेहतर और सख्त नियंत्रण [78], हाइपरग्लेसेमिया की स्थिरता और सख्त नियंत्रण [79], और प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस [80] और रुमेटीइड गठिया [81] जैसे प्रतिरक्षा-मध्यस्थ प्रणालीगत रोगों में गुर्दे की सूजन और चोट के उन्मूलन के लिए शीघ्र पहचान और शीघ्र इम्युनोमोड्यूलेशन। स्कोर की लगातार और शुरुआती ऊंचाई उच्च इंट्रा-रीनल दबाव और प्रगतिशील रीनल इंटरस्टीशियल ब्रोसिस और ट्यूबलर ड्रॉपआउट को रोकने के लिए तत्काल हस्तक्षेप के साथ, प्रतिरोधी यूरोपैथी के मूल्यांकन के लिए गुर्दे की इमेजिंग को ट्रिगर कर सकती है। प्राथमिक देखभाल सेटिंग में गुर्दे की चोट का जल्द पता लगने की सबसे अधिक संभावना है, जहां एक तेजी से थ्रूपुट की उपलब्धता, मात्रात्मक किडनी जोखिम स्कोर रीड-आउट के साथ सरल परख रक्तचाप नियंत्रण, आहार के लिए एक नेफ्रोलॉजिस्ट के लिए पहले के रेफरल को ट्रिगर कर सकती है। संशोधन, कोरोनरी और / या परिधीय संवहनी रोग का उपचार, सीकेडी का अंतर्निहित कारण और गुर्दे को संरक्षित करने वाले उपचारों पर विचार [82,83]। समय के साथ केआईटी स्कोर के समाधान को मात्रात्मक रूप से ट्रैक करने की क्षमता गुर्दे की चोट के समाधान को ट्रैक करने का अवसर प्रदान करती है। प्रणालीगत बीमारी को बेहतर ढंग से नियंत्रित करने के लिए दवाओं या समर्थन का उपयोग करने के विकल्पों के अलावा, नई रेनो-सुरक्षात्मक दवाएं, जैसे कि SGLT2 अवरोधक और अन्य [84], आगे इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि गुर्दे की बहुत जल्दी चोट का पता लगाने में सक्षम होना कितना महत्वपूर्ण है। और इसे उलट दें।

गुर्दे की चोट का पता लगाने में देरी और इसके परिणामस्वरूप रोगी रेफरल नए रोगियों को प्रभावी उपचार व्यवस्था में लाने के लिए एक महत्वपूर्ण बाधा है, जबकि उनके पास अभी भी गुर्दे की रक्षा करने वाले उपचारों के लाभों को अधिकतम करने का मौका है। इस बात पर ज़ोर देने के लिए कि कितने मरीज़ अपनी बीमारी के शुरुआती चरणों में CKD के निदान के अवसर को "चूक" देते हैं, ESRD के मरीज़ अमेरिकी वयस्कों के लिए राष्ट्रीय औसत दर से छह गुना अधिक दर पर आपातकालीन विभाग का उपयोग करते हैं - जिनमें से आधे का परिणाम अस्पताल में भर्ती के रूप में होता है। [85]. इस प्रकार, गुर्दे की वसूली को ट्रैक करने के लिए केआईटी स्कोर का उपयोग करने के अलावा, गुर्दे की चोट की प्रगति को ट्रैक करने के लिए इस परख का उपयोग करने के लिए भी जबरदस्त मूल्य है ताकि केआईटी स्कोर प्रक्षेपवक्र प्रगति को स्थिर करने के लिए हस्तक्षेप को आवश्यकतानुसार लाया जा सके। यह अवलोकन कि उच्च रक्तचाप या मधुमेह के कारण सीकेडी एटियलजि के एक तिहाई रोगियों में भी उनके गुर्दे की चोट के हिस्से के रूप में एक मजबूत प्रतिरक्षा / भड़काऊ वातावरण है, यह बताता है कि केआईटी परख में व्यक्तिगत बायोमार्कर मूल्यों द्वारा विभिन्न श्रेणीगत रोगों की जैविक विविधता की सराहना की जाती है। और अन्य पूछताछ अध्ययन, सीकेडी रोगियों के इलाज के लिए अधिक अनुकूलित दृष्टिकोण की अनुमति देंगे।

चल रहे अध्ययनों की योजना बनाई जा रही है और चल रहे हैं जिससे पूर्व-निर्धारित किट परख के साथ पूर्व-निर्धारित किट स्कोर का क्रमिक मूल्यांकन हमें गुर्दे की चोट और गुर्दे की वसूली के दौरान परख में व्यक्तिगत बायोमार्कर के मूल्य का आकलन करने की अनुमति देगा। इसके अलावा, हम फार्मास्युटिकल पार्टनर्स के साथ सहयोग स्थापित कर रहे हैं, जहां केआईटी परख के सीरियल मूल्यांकन का उपयोग गैर-आक्रामक रूप से किया जा सकता है और ड्रग नेफ्रोटॉक्सिसिटी से किडनी की शुरुआती चोट के लिए सटीक रूप से ट्रैक किया जा सकता है, जो कई इम्यून-मॉड्यूलेटर्स जैसे कैल्सीनुरिन में निहित है। अवरोधक [86] और एंटी-टीएनएफ एजेंट [87]; कीमोथेराप्यूटिक एजेंट जैसे कि सिस्प्लैटिन [88], एमिनोग्लाइकोसाइड्स [89], और नई इम्युनोथैरेपी [90], साथ ही इमेजिंग उद्देश्यों के लिए रेडियोन्यूक्लाइड कंट्रास्ट मीडिया के संपर्क में [91]। विश्लेषण के लिए अतिरिक्त समूहों को इकट्ठा किया जा रहा है जहां सीकेडी प्रगति के दौरान लंबे समय तक रोगियों का पालन किया गया है, जो हमें केआईटी स्कोर के दानेदार प्रक्षेपवक्र को बेहतर ढंग से समझने की अनुमति देगा और संभवतः सीकेडी चरणों को फिर से शुरू करने में मदद करेगा।

चूंकि परख बायोमार्कर चुने गए थे और परख को गुर्दे की बहुत जल्दी चोट का पता लगाने के लिए विशिष्ट इरादे से विकसित किया गया था, हमने यह भी देखा कि केआईटी परख यह पता लगा सकती है कि "सामान्य" नियंत्रण का एक छोटा प्रतिशत मूत्र केआईटी स्कोर प्रदर्शित करता है जो उच्च पर होवर करता है- 18.5 की जोखिम सीमा। हालांकि पुष्टि नहीं की गई है, यह संभव है कि यह परख शोर नहीं है और ये मामले पूर्व-सीकेडी 1 या सीकेडी 0 चरण में गुर्दे की चोट के जोखिम की बहुत जल्दी पहचान के साथ सही सकारात्मक हैं। चूंकि सीकेडी से पीड़ित 96 प्रतिशत लोगों को पता ही नहीं है कि उनके पास यह है [92], गुर्दे की चोट के मॉडल विकसित करने में एक महत्वपूर्ण चुनौती यह है कि स्वस्थ नियंत्रण के रूप में भर्ती किए गए रोगियों में वास्तव में प्रारंभिक चरण में गुर्दे की बीमारी होती है। उदाहरण के लिए, स्वास्थ्य न्यूक्लियस परीक्षण के साथ क्रेग वेंटर के नेतृत्व में मानव दीर्घायु परियोजना, बड़े पैमाने पर अनुक्रमित और लक्षण-मुक्त वयस्कों के अतिरिक्त स्क्रीनिंग परीक्षण किए गए और उनके "स्वस्थ" अध्ययन प्रतिभागियों के 21 प्रतिशत में संभावित बीमारी के नैदानिक ​​​​सहसंबंध पाए गए। /गुर्दे की बीमारियां, बढ़ी हुई जांच की आवश्यकता का सुझाव देती हैं। यह उन बीमारियों के लिए विशेष रूप से सच है जहां शुरुआती हस्तक्षेप देरी कर सकता है या बीमारी की प्रगति को उलट भी सकता है। हम सीकेडी और किडनी की चोट को समग्र रूप से एक अनुकरणीय बीमारी मानते हैं, जिसमें यह सच है, क्योंकि कई जीवनशैली और चिकित्सीय हस्तक्षेप गुर्दे के कार्य में गिरावट [6,82,83,92] को और आगे बढ़ने से रोक सकते हैं।

वर्तमान अध्ययन डिजाइन की एक सीमा तृतीयक देखभाल साइट से सीकेडी विषयों के लिए समृद्ध आबादी का उपयोग है। अधिक स्क्रीनिंग और सामुदायिक सेटिंग्स से प्राप्त विषय सामान्य आबादी के अधिक प्रतिनिधि हो सकते हैं, विशेष रूप से प्रारंभिक चरण के सीकेडी का पता लगाने के लिए। इसके अतिरिक्त, अध्ययन पार-अनुभागीय था और हो सकता है कि प्रारंभिक और देर से चरण सीकेडी का पूरी तरह से प्रतिनिधित्व नहीं किया हो। प्रारंभिक चरण के सीकेडी के लक्षणों वाले रोगियों की निगरानी करने वाले अनुदैर्ध्य अध्ययनों की योजना केआईटी स्कोर की प्रारंभिक पहचान क्षमताओं के बेहतर मूल्यांकन और सीकेडी प्रगति पर प्रारंभिक पहचान के प्रभाव के लिए की गई है। अंत में, सीकेडी के बेहतर विभेदक निदान की अनुमति देने और सीरम क्रिएटिनिन और प्रोटीनूरिया माप की आवश्यकता को कम करने के लिए अतिरिक्त बायोमार्कर के साथ केआईटी स्कोर को और बढ़ाना संभव हो सकता है।

गुर्दे की चोट का जल्द पता लगाने और उसके उपचार के सकारात्मक आर्थिक प्रभाव को रेखांकित नहीं किया जा सकता है। मेडिकेयर बजट का लगभग एक तिहाई अमेरिका में गुर्दे की चोट और बीमारी के प्रबंधन के लिए समर्पित है। सीकेडी 5 में गुर्दा की कार्यक्षमता में कमी से डायलिसिस सहायता के कारण प्रति वर्ष ~$80,000 का अतिरिक्त स्केल बोझ बढ़ जाता है। हालांकि वृक्क प्रत्यारोपण रोगियों को डायलिसिस से बाहर आने में सक्षम बनाता है, लेकिन जीवित और मृत दोनों प्रकार के वृक्क दाताओं की कमी, वृक्क प्रत्यारोपण, प्रारंभिक प्रक्रिया लागत ~$100,000 के साथ, इसके बाद रखरखाव दवा लागत ~$20,{{ 6}}/वर्ष, डायलिसिस मेडिकेयर बजट [93] में केवल एक छोटी सी सेंध लगती है। सीकेडी के रोगियों की संख्या के लिए प्रक्षेपवक्र दुनिया भर में बढ़ने की उम्मीद है, मोटापे में अधिक रुझान के साथ, जिसके परिणामस्वरूप उच्च रक्तचाप और मधुमेह वाले लोगों की संख्या बढ़ रही है [94]। इसके अलावा, गुर्दे की बीमारियों में जातीय भिन्नताएं राष्ट्रीय स्वास्थ्य देखभाल समस्याओं को चलाती हैं, दक्षिण-पूर्व एशिया में IgA गुर्दे की बीमारी से गुर्दे की चोट का शीघ्र पता लगाने के लिए किडनी बायोप्सी के साथ जनसंख्या जांच की आवश्यकता होती है [95], जहां IgA गुर्दे की बीमारी गुर्दे की विफलता का प्रमुख कारण है। . आक्रामक, उच्च लागत, उच्च रुग्णता बायोप्सी प्रक्रियाओं को बदलने के लिए गुर्दे की चोट के लिए एक संवेदनशील गैर-आक्रामक परख को शामिल करने से इन जोखिम वाली आबादी के लिए प्रमुख सामाजिक-आर्थिक लाभ होंगे।

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अंत में, यह अध्ययन केआईटी परख बायोमार्कर, केआईटी परख एल्गोरिथम विकास प्रक्रिया, केआईटी स्कोर परिभाषा और गुर्दे की चोट का जल्द पता लगाने के लिए इसके प्रदर्शन और देखभाल परीक्षणों के वर्तमान मानक के साथ इसकी सीधी तुलना के लिए खाका प्रदान करता है। इस अध्ययन का प्रस्ताव है कि केआईटी परीक्षण का उपयोग (1) स्क्रीनिंग टेस्ट के रूप में किया जा सकता है, जब सह-रुग्णता की चिंता होती है जो सीकेडी के जोखिम को बढ़ाने के लिए जानी जाती है, जैसे कि हृदय की रुग्णता, मोटापा, मधुमेह, असामान्य किडनी के दस्तावेज के बिना। वर्तमान assays द्वारा कार्य; (2) उन रोगियों में सीकेडी के बोझ और सटीक प्रगति की निगरानी के लिए एक सहायक परीक्षण के रूप में, जहां देखभाल परीक्षणों के वर्तमान मानक में पहले से ही गुर्दे की चोट का पता चला है, अर्थात, गुर्दे की बीमारी के विभिन्न चरणों में पहले से मौजूद सीकेडी के ज्ञात रोगी; (3) विभिन्न रेनो-सुरक्षात्मक उपचारों और प्रबंधन विकल्पों के संपर्क में आने पर गुर्दे की चोट से उबरने के संवेदनशील मूल्यांकन की अनुमति देना। सीकेडी की प्रगति के प्राकृतिक इतिहास को बेहतर ढंग से समझने के लिए समय के साथ रोगियों की अनुदैर्ध्य जांच के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, और योजना बनाई गई है, प्रारंभिक पहचान, हस्तक्षेप और निगरानी के लाभ, और संक्रमण बिंदु जहां सीकेडी की चोट निश्चित और प्रगतिशील हो जाती है .

लेखक योगदान:एमएमएस, जेवाईसीवाई, डीडब्ल्यू, और टीकेएस ने अध्ययन और प्रयोग तैयार किए; जेएमएल, आईडी, वीएल, एसएस, डीएल, केएस, आरएस, एसी, पीसीएल, और एमएल ने प्रयोग किए; DW, JYCY, RDS, और MMS ने डेटा का विश्लेषण किया; डीडब्ल्यू, जेवाईसीवाई, और एमएमएस ने आंकड़े बनाए; JYCY, DW, RDS, TKS, और MMS ने पेपर का मसौदा तैयार किया और संशोधित किया; सभी लेखकों ने महत्वपूर्ण बौद्धिक सामग्री के लिए पांडुलिपि को गंभीर रूप से संशोधित किया और पांडुलिपि के अंतिम संस्करण को मंजूरी दी। एमएमएस की अध्ययन में सभी डेटा तक पूर्ण पहुंच थी और डेटा की अखंडता और डेटा विश्लेषण की सटीकता की जिम्मेदारी लेता है।

वित्त पोषण:MMS और TKS को NIH (NIAID और NIDDK) से अनुसंधान सहायता प्राप्त है। अध्ययन डिजाइन, डेटा संग्रह, विश्लेषण, प्रकाशित करने का निर्णय, या पांडुलिपि तैयार करने में फंडर्स की कोई भूमिका नहीं थी।

पावती:हम चिकित्सकों, नैदानिक ​​समन्वयकों, अनुसंधान कर्मियों, रोगियों और रोगी परिवारों की मदद के लिए आभारी हैं।

हितों का टकराव:MMS, DW, और JYCY KIT Bio, Inc. (लॉस अल्टोस, CA, USA) के संस्थापक हैं, IP जिसके लिए विशेष रूप से रीजेंट, यूनिवर्सिटी ऑफ़ कैलिफ़ोर्निया सैन फ़्रांसिस्को का स्वामित्व है और KIT Bio को लाइसेंस दिया गया है। अन्य सभी लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं

1. केआईटी बायो, 665 3री स्ट्रीट, सैन फ्रांसिस्को, सीए 94107, यूएसए; drew@kit.bio (डीडब्ल्यू); joshua.yang@ucsf.edu (जेवाईसीवाई)

2. सर्जरी विभाग, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय सैन फ्रांसिस्को, सैन फ्रांसिस्को, सीए 94143, यूएसए;

reuben.sarwal@ucsf.edu (आरडीएस); tara.sigdel@ucsf.edu (टीकेएस); juliane.liberto@ucsf.edu (जेएमएल);

izabella.damm@ucsfmedctr.org (आईडी); victorialouie11@gmail.com (वीएल); shristisigdel@gmail.com (एसएस); peichen@berkeley.edu (पी.-सीएल)

3. ट्रांसलेशनल मेडिसिन प्रोग्राम में परास्नातक, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय बर्कले, बर्कले, सीए 94720, यूएसए; devonlivingstone@berkeley.edu (डीएल); कैथरीन_soh@berkeley.edu (केएस); archakra@berkeley.edu (एसी); liangmichael@berkeley.edu (एमएल)

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