सेलुलर बुढ़ापा के विकास पर

अमूर्त

विचार है किजीर्ण होती कोशिकाएँउम्र बढ़ने में यथोचित रूप से शामिल हैं ने निष्कर्षों से मजबूत समर्थन प्राप्त किया है किऐसी कोशिकाओं को हटाने से उम्र से संबंधित कई बीमारियां दूर हो जाती हैंऔरचूहों के जीवन काल को बढ़ाता है. हालांकि इस तरह की खोजों का उपचारात्मक उपयोग करने के प्रयास जारी हैं, यह पूछना महत्वपूर्ण है कि जीव विज्ञान को बेहतर ढंग से समझने के लिए कोशिकीय जीर्णता के उद्भव के पीछे क्या विकासवादी ताकतें हो सकती हैं, जिसे हम बदलना चाहते हैं। सेलुलर जीर्णता को अक्सर एक के रूप में माना जाता हैएंटी कैंसर तंत्रचूंकि यह कोशिकाओं की विभाजन क्षमता को सीमित करता है। हालांकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं में भी अक्सर होता हैकार्सिनोजेनिक गुण. एक के सरल विचार के साथ सामंजस्य बिठाना कठिन हैकैंसर रोधी तंत्र. इसके अलावा, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि घाव भरने और ऊतक की मरम्मत में सेलुलर जीर्णता शामिल है। यहां, हम इन निष्कर्षों और विचारों को एक साथ लाते हैं और इस संभावना पर चर्चा करते हैं कि ये कार्य सेलुलर जीर्णता के विकास का मुख्य कारण हो सकते हैं। इसके अलावा, हम इस विचार पर चर्चा करते हैं किजीर्ण हो रही कोशिकाएं जमा हो सकती हैं उम्र के साथक्योंकिप्रतिरक्षा तंत्रकरना पड़ाझूठे नकारात्मक के बीच संतुलन बनाएं(कुछ जीर्ण हो रही कोशिकाओं को देखकर) औरझूठी सकारात्मक(स्वस्थ शरीर की कोशिकाओं को नष्ट करना)।

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1|परिचय

मानव द्विगुणित फाइब्रोब्लास्ट्स (हेफ्लिक एंड मूरहेड, 1961) में सेल रेप्लिकेटिव सेनेसेंस की घटना की खोज के 60 साल हो चुके हैं। उस समय, स्वीकृत दृष्टिकोण यह था कि उपयुक्त परिस्थितियों के साथ प्रदान किए जाने पर सुसंस्कृत कोशिकाएं अनिश्चित काल तक बढ़ेंगी। नई खोज की वैधता को स्वीकार किए जाने के बाद, यह दिखाया गया कि "सामान्य" कोशिकाओं के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर मौजूद है, जिसमें परिमित प्रतिकृति जीवन काल है, और घातक रूप से "रूपांतरित" कोशिकाएं हैं, जो अनिश्चित काल तक बढ़ने में सक्षम हैं। हालांकि कम समझ में आया, सेलुलर स्तर पर होने वाली आंतरिक उम्र बढ़ने के प्रमाण के रूप में जीर्णता का सुझाव दिया गया था। यह उन रिपोर्टों द्वारा समर्थित था कि सेल रेप्लिकेटिव लाइफ स्पैन (जनसंख्या दोहरीकरण की संख्या के रूप में व्यक्त) को (ए) प्रजातियों की लंबी उम्र के साथ सहसंबद्ध किया गया था, जहां से संस्कृतियों को उगाया गया था (रोहमे, 1981), और (बी) दाता की उम्र जिससे बायोप्सी प्राप्त की गई (मार्टिन एट अल।, 1970)। हालांकि जीवों की उम्र बढ़ने और कोशिकाओं के केवल विभाजन क्षमता से बाहर होने के विचार के बीच एक साधारण संबंध पर सवाल उठाया गया था (क्रिस्टोफालो एट अल।, 1998, 2004), एक कारण संबंध का विचार बना रहा, इस तथ्य के बावजूद कि ऐसा संबंध नहीं हो सका अभी तक विवो में दिखाया जा सकता है। इसलिए एक महत्वपूर्ण प्रगति मार्करों की खोज थी, जैसे कि से नेसेंस-एसोसिएटेड-गैलेक्टोसिडेज़ (SA- -gal) और p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collin & Sedivy, 2003; Dimri et al। , 1995)। इनका उपयोग न केवल ऊतकों के भीतर जीर्ण हो रही कोशिकाओं की पहचान करने के लिए किया गया था, बल्कि यह दिखाने के लिए भी किया गया था कि वे विवो में उम्र के साथ बढ़ती हैं (बर्ड एट अल।, 2013; यामाकोशी एट अल।, 2009)। विभिन्न ऊतकों को देखने के लिए डिज़ाइन किए गए अध्ययनों में पुराने चूहों (बीरन एट अल।, 2017) में 2 प्रतिशत -14 प्रतिशत के बीच मूल्य पाया गया। हालांकि, वर्तमान मार्करों में से कोई भी जीर्ण होने वाली कोशिकाओं की स्पष्ट रूप से पहचान नहीं करता है, इसलिए जीर्णता संभवतः कई मार्करों के संयोजन द्वारा निर्धारित की जाती है जब तक कि इसकी पहचान को आगे हल नहीं किया जाता है।

अगला महत्वपूर्ण कदम यह खोज था कि रेप्लिकेटिव सेनेसेंस टेलोमेरेस के क्षरण के कारण हो सकता है - रैखिक गुणसूत्रों के सिरों को कैप करने वाली सुरक्षात्मक संरचनाएं (हार्ले एट अल।, 1990)। गुणसूत्रों के बहुत सिरों की नकल करने के लिए डीएनए पोलीमरेज़ की अक्षमता के कारण टेलोमेयर क्षरण होता है। जनन कोशिकाओं और कुछ अन्य विशेष प्रकार की कोशिकाओं में, यह सीमा टेलोमेरेज़ की क्रियाओं से दूर हो जाती है, लेकिन फ़ाइब्रोब्लास्ट्स और कई अन्य विभेदित सेल प्रकारों में, टेलोमेरेज़ अभिव्यक्ति बंद हो जाती है। इसने शुरू में सुझाव दिया कि जीर्णता एक क्रमादेशित प्रक्रिया हो सकती है जिसमें टेलोमेरेस आणविक घड़ी के रूप में कार्य करता है। हालांकि, एक साधारण घड़ी के विचार के खिलाफ, यह खोज थी कि प्रतिकृति सेनेकेंस आबादी के भीतर व्यक्तिगत कोशिकाओं की विभाजन क्षमता में और यहां तक ​​​​कि क्लोन रूप से व्युत्पन्न उप-आबादी (स्मिथ एंड व्हिटनी, 1980) में चिह्नित विषमता को प्रदर्शित करता है। इसके अलावा, विकासवादी विचारों ने न केवल उम्र बढ़ने के क्रमादेशित होने के खिलाफ तर्क दिया, बल्कि इसके एकल आणविक कारण (किर्कवुड, 2005) के विचार के खिलाफ भी तर्क दिया। आणविक उम्र बढ़ने के विभिन्न उम्मीदवार तंत्रों (दैहिक उत्परिवर्तन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, टेलोमेयर अपरदन) के बीच बातचीत के सैद्धांतिक मॉडलिंग ने संकेत दिया कि कोशिका विभाजन क्षमता में देखी गई विषमता को एक साथ काम करने वाले कई तंत्रों की कार्रवाई द्वारा समझाया जा सकता है (सोज़ो और किर्कवुड, 2001)। इससे इस संभावना के प्रायोगिक परीक्षण हुए, जिससे पता चला कि माइटोकॉन्ड्रियल म्यूटेशन के यादृच्छिक प्रभाव (परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर ऑक्सीडेटिव तनाव, जिसके लिए टेलोमेरेस विशेष रूप से अतिसंवेदनशील होते हैं) टेलोमेयर-संचालित रेप्लिकेटिव सेनेसेंस (पासोस एट अल) में स्टोचैस्टिक विषमता के लिए जिम्मेदार हो सकते हैं। 2007)। उसी समय, यह पाया गया कि न केवल टेलोमेयर एट्रिशन बल्कि हानिकारक स्थितियों की एक विविध श्रेणी (ऑक्सीडेटिव तनाव, डीएनए क्षति, विकिरण, या कुछ ओंकोजीन की अभिव्यक्ति), जिनमें से सभी किसी न किसी रूप में डीएनए क्षति को शामिल कर सकते हैं, ट्रिगर कर सकते हैं सेलुलर सेनेसेंस (सीएस) (कैंपिसी, 2013; कोप्पे एट अल।, 2010; गोरगौलिस एट अल।, 2019)।

सबूत के जवाब में कि जीर्णता की स्थापना के लिए जाने वाले रास्ते पहले की तुलना में अधिक जटिल साबित हो रहे थे, जीन विनियमन के कार्यात्मक विश्लेषण के साथ जैव सूचना विज्ञान और सिस्टम मॉडलिंग की शक्ति को संयोजित करने के प्रयास किए गए थे। इससे पता चला कि एक डायनेमिक फीडबैक लूप मौजूद है जो डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) से शुरू होता है और जो कई दिनों की देरी के बाद सेल को "डीप" सेलुलर सेनेसेंस (पासोस एट अल। 2010)। इस खोज की आवश्यक विशेषता यह थी कि सेल्यूलर जीर्णता एक विनियमित प्रक्रिया थी जो सेलुलर "आत्महत्या" के विकल्प की तुलना में क्षति के लिए एक वैकल्पिक प्रतिक्रिया की पेशकश करती थी, जिसे एपोप्टोसिस के रूप में जाना जाता है। हालांकि एपोप्टोसिस ने एक क्षतिग्रस्त कोशिका को पूरी तरह से हटाने का एक साधन प्रदान किया, जीर्णता ने कोशिका को बने रहने की अनुमति दी लेकिन आगे के विभाजन के लिए इसकी क्षमता को स्थायी रूप से हटा दिया। इसके अलावा, कई सेन्सेंट कोशिकाएं एपोप्टोसिस (चिल्ड्स एट अल।, 2014) को शामिल करने के लिए अत्यधिक प्रतिरोधी हैं। पहली नजर में, जीर्णता और एपोप्टोसिस को विशेष रूप से कैंसर के जोखिम के संबंध में अधिग्रहीत सेलुलर क्षति (चिल्ड्स एट अल।, 2014) के संभावित हानिकारक प्रभावों के प्रबंधन के पूरक विकल्प के रूप में देखा जा सकता है। यदि कोशिका का प्रकार उच्च-जोखिम वाला है, जैसे कि स्टेम सेल, एपोप्टोसिस से पूरी तरह से छुटकारा मिल जाएगा। हालांकि, कुछ संकेत थे कि एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने से ऊतक सेल्युलैरिटी (किर्कवुड, 2002; टाइनर एट अल।, 2002) में उम्र से संबंधित नुकसान को तेज करके तेजी से उम्र बढ़ने लगी। इसलिए, यह बोधगम्य था कि ऐसी परिस्थितियाँ हो सकती हैं जिनमें क्षतिग्रस्त कोशिका को आगे विभाजन की संभावना से बाहर रखते हुए बेहतर ढंग से संरक्षित किया जाएगा। लेकिन निश्चित रूप से, चीजें उतनी सीधी नहीं होतीं जितनी पहली नजर में लगती हैं। यह पहले से ही स्पष्ट था कि एपोप्टोसिस में कैंसर से सुरक्षा की तुलना में अधिक भूमिकाएँ थीं, क्योंकि यह आवश्यक है, उदाहरण के लिए, मोर्फोजेनेसिस के दौरान और हेमटोपोइजिस के दौरान ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं के जोखिम के प्रबंधन में। सेल्युलर सेनेसेंस के साथ, एक महत्वपूर्ण खोज यह थी कि अधिकांश सेन्सेंट कोशिकाएं "सेनेसेंस-एसोसिएटेड सेक्रेटरी फेनोटाइप" (एसएएसपी) (कोप्पे एट अल।, 2010; डी कीज़र, 2017) का उत्पादन करने के लिए परिवर्तन से गुजरती हैं। एसएएसपी में केमोकाइन, साइटोकिन्स, विकास कारक और प्रोटीज के एक जटिल सरणी का उत्पादन शामिल है, जो पड़ोसी कोशिकाओं पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालते हैं, यहां तक ​​कि तथाकथित "बायस्टैंडर" प्रभाव (नेल्सन एट अल) के माध्यम से नए सेन्सेंट कोशिकाओं में रूपांतरण भी शामिल है। 2012; दा सिल्वा एट अल।, 2018; जू एट अल।, 2017)। एसएएसपी के कई प्रभाव नकारात्मक प्रतीत होते हैं: यह पुरानी सूजन को बढ़ावा देता है, जो उम्र से संबंधित बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है। हालांकि, एपोप्टोसिस के साथ, सेन्सेंट कोशिकाएं विकास, घाव भरने और ऊतक की मरम्मत में लाभकारी प्रभाव डालती हैं (डेमरिया एट अल।, 2015; गैल एट अल।, 2019; गिबाजा एट अल।, 2019; रिट्स्का एट अल।) 2017)।

सेन्सेंट कोशिकाओं की धारणा और उम्र बढ़ने और स्वास्थ्य के साथ उनके संबंध में एक महत्वपूर्ण मोड़ चूहों में पाया गया था कि "विश्लेषण" कहे जाने वाले सेन्सेंट कोशिकाओं को लक्षित हटाने से जीवन काल में वृद्धि हुई और स्वास्थ्य पर लाभकारी प्रभाव पड़ा (बार एट अल।, 2017; बेकर एट अल।, 2011, 2016; डी कीज़र, 2017; ओवद्या एट अल।, 2018; जू एट अल।, 2018)। हालांकि, सेलुलर जीर्णता एक जटिल घटना है जिसे पूरी तरह से समझने से दूर है जैसा कि हाल के निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि यकृत में गैर-बदली जाने वाली सेन्सेंट कोशिकाओं को हटाने से वास्तव में चूहों के जीवन काल को कम कर दिया जाता है (ग्रोस एट अल।, 2020)। फिर भी, अब यह जांचने के लिए बड़े प्रयास चल रहे हैं कि क्या इसी तरह के दृष्टिकोण मानव उम्र बढ़ने के दौरान स्वास्थ्य में सुधार ला सकते हैं।

सेलुलर जीर्णता के बारे में जो पहले से ही ज्ञात है उसकी जटिलता को देखते हुए, यह विचार करना विवेकपूर्ण लगता है कि क्यों और कैसे प्राकृतिक चयन ने हमारे शरीर में सेन्सेंट कोशिकाओं की भूमिकाओं को आकार दिया होगा, इस उम्मीद में कि यह भविष्य की चिकित्सीय संभावनाओं में नई अंतर्दृष्टि भी प्रदान कर सकता है।

चित्र 1 सेलुलर बुढ़ापा एक कैंसर विरोधी रणनीति होने का सुझाव दिया गया है। हालांकि, जीर्णता से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (SASP) के कई नकारात्मक परिणाम हैं (लाल रंग में दिखाए गए), जो इस विचार के साथ सामंजस्य स्थापित करना मुश्किल है।

2|विकास और उम्र बढ़ने

उम्र बढ़ने की विशेषताएं क्यों और कैसे विकसित हो सकती हैं, इस पर विचार करते समय, सराहना करने वाली पहली बात यह है कि विकासवादी तर्क इस विचार का समर्थन नहीं करता है कि उम्र बढ़ने का कारण एक आनुवंशिक कार्यक्रम (किर्कवुड और मेलोव, 2011) है। हालांकि क्रमादेशित उम्र बढ़ने की अपील समझ में आती है, उम्र बढ़ने को आसानी से इस तरह से नहीं समझाया जा सकता है, अगर बिल्कुल भी (कॉवाल्ड एंड किर्कवुड, 2016)। प्राकृतिक आबादी में जैविक बुढ़ापा शायद ही कभी प्राप्त होता है, और इसलिए, यह अपेक्षा करना बहुत कम समझ में आता है कि विकास एक ऐसी प्रक्रिया के परिणामस्वरूप हुआ जो शायद ही कभी देखा जाता है। इसके अलावा, वृद्धावस्था व्यक्ति के लिए हानिकारक है, और प्राकृतिक चयन को इसे बढ़ावा देने के बजाय इसका विरोध करना चाहिए। शरीर जीवित रहने के लिए क्रमादेशित है, मृत्यु के लिए नहीं। लेकिन क्योंकि प्राकृतिक आबादी में उच्च आयु तक जीवित रहना दुर्लभ है, शरीर को हमेशा के लिए बनाए रखने के लिए पर्याप्त विकासवादी दबाव नहीं होता (किर्कवुड, 1977; किर्कवुड एंड हॉलिडे, 1979)। "डिस्पोजेबल सोमा" सिद्धांत में सन्निहित यह निष्कर्ष यह है कि रखरखाव और मरम्मत में विकसित सीमाओं के कारण आणविक और सेलुलर क्षति के प्रगतिशील संचय से उम्र बढ़ने का परिणाम है। एक ही तर्क बताता है कि विभिन्न प्रजातियों में, जहां प्राकृतिक खतरों का जोखिम अलग-अलग है, रखरखाव और मरम्मत की सीमाएं तदनुसार ट्यून की जाएंगी। यह साक्ष्य द्वारा पुष्टि की जाती है कि लंबे समय तक रहने वाली प्रजातियों की कोशिकाएं आम तौर पर कम जीवित प्रजातियों (कपाही एट अल।, 1999; मा एट अल।, 2016) से कोशिकाओं की तुलना में बेहतर संरक्षित होती हैं। यह यह भी बताता है कि उम्र-घटना क्यों नुकसान से संबंधित बीमारियों, जैसे कि कैंसर, जीवन काल के साथ घटती है।

तथ्य यह है कि उम्र बढ़ने को अपने आप में प्रोग्राम नहीं किया जाता है, हालांकि, इस संभावना को बाहर नहीं करता है कि उम्र बढ़ने के फेनोटाइप के माध्यमिक परिणाम विकासवादी प्रोग्रामिंग का परिणाम हैं। नुकसान सभी जीवित प्रणालियों के लिए एक सर्वव्यापी खतरा है, और केवल यह उम्मीद की जानी चाहिए कि क्षति से निपटने के लिए अनुकूलन मौलिक हैं। बहुकोशिकीय जीवों में, अलग-अलग कोशिकाओं को नुकसान से उत्पन्न होने वाले जीव के जोखिम को विनियमित प्रतिक्रियाओं, विशेष रूप से, एपोपोसिस और सेलुलर जीर्णता द्वारा काउंटर किया जाता है। नुकसान की प्रतिक्रिया के रूप में सेलुलर जीर्णता की मौलिक प्रकृति को इस तथ्य से भी उजागर किया जाता है कि संबंधित जीन स्तनधारियों में अपेक्षा से अधिक संरक्षित हैं (एवेलर एट अल।, 2020)। चोट लगने और संक्रमण से भी नुकसान होता है, जिसके लिए प्रतिरक्षा और भड़काऊ तंत्र द्वारा सुरक्षात्मक प्रतिक्रियाएं प्रदान की जाती हैं। हालाँकि वर्तमान में बहुत रुचि उन परिणामों पर केंद्रित है जो वृद्धावस्था में स्वास्थ्य के लिए प्रतिक्रियाएँ जैसे कि जीर्णता, सूजन, और एपोप्टोसिस हो सकते हैं, यह सराहना करना महत्वपूर्ण है कि इन प्रतिक्रियाओं की उत्पत्ति उन लाभों में मांगी जानी चाहिए जो वे कम उम्र में प्रदान करते हैं। यह विचार कि विकास ने एक विशेषता उत्पन्न की हो सकती है जो युवाओं में अच्छी है लेकिन बाद के जीवन में हानिकारक है, इसे "प्रतिपक्षी प्लियोट्रॉपी" (रोज एंड ग्रेव्स, 1989; विलियम्स, 1957) के रूप में जाना जाता है।

जैसा कि हम इस तरह से संबोधित करने के लिए आगे बढ़ते हैं कि प्राकृतिक चयन ने सेलुलर जीर्णता की भूमिकाओं को आकार दिया हो सकता है, उपरोक्त दोनों अवधारणाएं-डिस्पोजेबल सोमा और विरोधी प्लियोट्रॉपी-प्रासंगिक होंगी। अवधारणाएँ पूरक हैं, अनन्य नहीं।

3|एक कैंसर-विरोधी रणनीति के रूप में सेल्युलर सेन्सेंस

सेलुलर जीर्णता का "उद्देश्य" क्या हो सकता है? अधिक सटीक रूप से व्यक्त किया गया, वह कौन सा चयनात्मक लाभ हो सकता है जिसके कारण इतनी सारी प्रजातियों में इसका विकास हुआ? आज सबसे लोकप्रिय विचार यह है कि सेलुलर जीर्णता एक तंत्र है जो कैंसर के विकास को दबाने में मदद करता है (सेगर, 1991)। यह विचार कई अन्य लोगों द्वारा भी सुझाया गया है (कैंपिसी, 2013; कैम्पिसी और डी'अड्डा डी फगना, 2007; कोप्पे एट अल।, 2010) (और भीतर रेफरी) और चित्र 1 द्वारा वैचारिक रूप से कल्पना की गई है। इस प्रस्ताव के अनुसार, विभिन्न प्रकार के तनाव और क्षति से पूर्व-घातक कोशिकाओं का निर्माण हो सकता है। सेल्युलर सेनेसेंस तब तंत्र है जो इस स्थिति को महसूस करता है और सेल चक्र से सेल को स्थायी रूप से हटाकर एक पूर्ण विकसित घातक स्थिति में आगे बढ़ने से रोकता है।

हालांकि, जीर्ण हो रही कोशिकाओं में एक ऐसा गुण होता है जो इस चित्र के साथ सामंजस्य बिठाना कठिन होता है। वे एक जीर्णता से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी) को प्रदर्शित करते हैं, जिसमें केमोकाइन, साइटोकिन्स, विकास कारक और प्रोटीज (कोप्पे एट अल।, 2010; डी कीज़र, 2017) का एक जटिल कॉकटेल शामिल है। एसएएसपी के प्रभावों की एक विस्तृत श्रृंखला हो सकती है, जिनमें से अधिकांश जीवों के स्वास्थ्य के लिए नकारात्मक हैं (चित्र 1)। उदाहरण के लिए, बाईस्टैंडर प्रभाव इस तथ्य का वर्णन करता है कि एसएएसपी की पेराक्रिन क्रिया पड़ोसी कोशिकाओं को नए सेन्सेंट कोशिकाओं (एकोस्टा एट अल।, 2013; नेल्सन एट अल।, 2012; दा सिल्वा एट अल।, 2018; जू एट) में परिवर्तित कर सकती है। अल।, 2017), इस प्रकार गैर-क्षतिग्रस्त, स्वस्थ कोशिकाओं को प्रभावित करने के लिए सेन्सेंट कोशिकाओं की मूल पीढ़ी को बढ़ाना और फैलाना। हालांकि एसएएसपी की संरचना कुछ हद तक विषम है (कोप्पे एट अल।, 2010), एक सामान्य संपत्ति यह है कि यह सूजन को बढ़ावा देती है (कैंपिसी, 2013; हर्नांडेज़-सेगुरा एट अल।, 2018)। पुरानी सूजन बदले में कई उम्र से संबंधित बीमारियों में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है और यह दिखाया गया है कि प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से सेन्सेंट कोशिकाएं एथेरोस्क्लेरोसिस, फाइब्रोसिस, अग्नाशयशोथ, पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस, अल्जाइमर रोग और चयापचय संबंधी विकार (पिग्नोलो) जैसे रोगों में शामिल हैं। एट अल।, 2020)। लेकिन शायद सबसे आश्चर्यजनक रूप से, सेन्सेंट कोशिकाएं (एसएएसपी के माध्यम से) कार्सिनोजेनेसिस और हाइपरप्लासिक पैथोलॉजी (कैंपिसी, 2013; गोंजालेज-मेलजेम एट अल।, 2018; वांग एट अल।, 2017; यानाई एंड फ्रैफेल्ड, 2018) में भी शामिल हैं। यह कुछ समय के लिए जाना जाता है कि तीव्र घाव उनके पड़ोस में ट्यूमर के विकास को तेज करते हैं (स्टुएलटेन एट अल।, 2008)। यह देखते हुए कि सीनेसेंट कोशिकाएं घाव भरने में शामिल हैं (अगला खंड देखें), यह एसएएसपी और सेन्सेंट कोशिकाओं के प्रो-ट्यूमरजेनिक गुणों का एक और संकेत है।

एक प्रक्रिया जो एक ही समय में कैंसर को शुरू या बढ़ावा देती है, कैंसर विरोधी रणनीति के रूप में कैसे विकसित हो सकती है? सामने रखा गया स्पष्टीकरण प्रतिपक्षी प्लियोट्रॉपी है (कैंपिसी, 2013; कैम्पिसी और डी'आडा डी फगना, 2007; कोप्पे एट अल।, 2010)। यदि किसी तंत्र का जीवन के आरंभ में लाभकारी प्रभाव होता है, लेकिन जीवन के अंत में नकारात्मक प्रभाव पड़ता है, तो विकास सिद्धांत भविष्यवाणी करता है, क्योंकि प्राकृतिक चयन की शक्ति उम्र के साथ कम हो जाती है, इस तरह के लक्षण का समग्र चयन लाभ हो सकता है (विलियम्स, 1957)। इस प्रकार, यदि कोशिकीय बुढ़ापा युवा जानवरों में कैंसर को रोकता है, लेकिन बाद की उम्र में भी कैंसर को बढ़ावा देता है, तो शुरुआती लाभ बाद के प्रतिकूल प्रभावों से अधिक हो सकते हैं, जैसे कि बुढ़ापा फिर भी विकसित हो सकता है।

विकास सिद्धांत यह भी भविष्यवाणी करेगा, हालांकि, यदि संभव हो तो विकासवादी समय में लाभकारी और हानिकारक प्रभावों के बीच की कड़ी टूट गई है। इसका मतलब यह है कि यदि SASP के परिणाम के रूप में उभरने वाले नकारात्मक प्रभावों को सेलुलर जीर्णता के सकारात्मक, एंटी-ट्यूमरजेनिक प्रभावों से अलग (यानी, समाप्त) किया जा सकता है, तो हम इसे देखने की उम्मीद करेंगे क्योंकि यह समग्र फिटनेस में वृद्धि करेगा। इसे प्राप्त करने का एक स्पष्ट तरीका यह होगा कि यदि जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं में संबंधित स्रावी फेनोटाइप नहीं होगा। सच है, इस मामले में, घाव भरने और ऊतक की मरम्मत पर एसएएसपी के लाभकारी प्रभाव भी प्रभावित होंगे, लेकिन यह कार्य अन्य प्रकार की कोशिकाओं को सौंपा जा सकता है। इसी तरह, कुछ एसएएसपी घटकों (एकोस्टा एट अल।, 2008; कैम्पिसी, 2013; हिंड्स एंड पिएट्रस्का, 2017; कुइलमैन एट अल।, 2008) द्वारा मध्यस्थता करने वाले सेन्सेंट राज्य के ऑटोक्राइन सुदृढीकरण को भी परिवर्तित किया जा सकता है। विशुद्ध रूप से इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग।

इसके अलावा, अभी भी एक कैंसर-रोधी तंत्र प्रदान करते हुए सेन्सेंट कोशिकाओं और एसएएसपी के नकारात्मक प्रभावों से बचने का एक और अधिक कट्टरपंथी तरीका है। वह विकल्प, निश्चित रूप से, एपोप्टोसिस है। यदि एक कोशिका को ऐसी क्षति हुई है जो मरम्मत से परे है, तो एक कोशिका एक आत्महत्या कार्यक्रम को ट्रिगर कर सकती है जिसके परिणामस्वरूप बिना किसी सूजन के शरीर से निकाल दिया जाता है। एपोप्टोसिस एक प्रभावी एंटी-कैंसर तंत्र है और इसका विनियमन कई प्रकार के कैंसर (पिस्ट्रिटो एट अल।, 2016) में शामिल है। एपोप्टोसिस न केवल एसएएसपी के नकारात्मक परिणामों से बचता है, बल्कि यह संभावित रूप से पूर्व-घातक कोशिकाओं को पूरी तरह से हटा देता है, बजाय इसके कि उन्हें पोस्ट-माइटोटिक प्रदान किया जाए। एपोप्टोसिस इस प्रकार एक कैंसर-विरोधी रणनीति प्रतीत होती है जिसमें सेल्युलर सेनेसेंस की तुलना में बहुत कम समस्याएं होती हैं।

इसके अलावा, सेल्युलर सेनेसेंस में शामिल 279 मानव जीनों के हालिया विश्लेषण से पता चला है कि सेल्युलर सेनेकेंस को प्रेरित करने वाले जीन सांख्यिकीय रूप से एंटी-दीर्घायु जीन के साथ ओवरलैप किए गए हैं न कि प्रो-दीर्घायु जीन के साथ (एवेलर एट अल।, 2020)। उसी अध्ययन ने यह भी प्रदर्शित किया कि इंड्यूसर्स के साथ-साथ जीर्णता के अवरोधकों के साथ ऑन्कोजेन्स का एक महत्वपूर्ण ओवरलैप है। यह जीवन-विस्तारित एंटी-ट्यूमर तंत्र से अपेक्षित नहीं होगा।

4|ऊतक मरम्मत और रीमॉडेलिंग तंत्र के रूप में सेलुल एआर सेनेसेंस

जैसा कि पिछले खंड में बताया गया है, यह विचार कि कैंसर विरोधी रणनीति के रूप में विकसित सेलुलर जीर्णता में तार्किक समस्याएं और विसंगतियां हैं। यहाँ, अब हम कोशिकीय जीर्णता के विकास का एक वैकल्पिक दृष्टिकोण प्रस्तुत करते हैं, जो आसानी से कई प्रायोगिक टिप्पणियों की व्याख्या करता है और जो विकास सिद्धांत के अनुरूप है। सिद्धांत रूप में, यह विचार इस खोज पर आधारित है कि जीर्णता से जुड़े सेक्रेटरी फेनोटाइप (एसएएसपी) कई जैविक प्रक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण है जो उम्र बढ़ने से संबंधित नहीं हैं, जैसे लिवर फाइब्रोसिस को सीमित करना (क्रिझानोव्स्की एट अल।, 2008), तेजी और घाव भरने में सुधार (Demaria et al., 2014, 2015), ऊतक पुनर्जनन (Ritschka et al., 2017) और सैलामैंडर के अंग पुनर्जनन (Yun et al., 2015)। इसके अलावा, प्लेसेंटा के विकास के दौरान एपिकल एक्टोडर्मल रिज और न्यूरल रूफ प्लेट (स्टोरर एट अल।, 2013) में भ्रूणजनन के दौरान सेन्सेंट कोशिकाएं भी पाई जाती हैं। & Long, 2012) के साथ-साथ आंतरिक कान के विकास के दौरान (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (हाल की समीक्षा के लिए Rhinn et al., (2019) भी देखें)। लेकिन इन अवलोकनों को साइड इफेक्ट के रूप में मानने के बजाय, उन्हें सेलुलर जीर्णता के विकास के लिए एक अलग व्याख्या प्रदान करने के लिए शुरुआती बिंदु के रूप में देखा जा सकता है।

जैसा कि पहले दूसरों द्वारा देखा गया था, जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाएं विकास के साथ-साथ ऊतक और घाव भरने में भी शामिल होती हैं और हम सुझाव देते हैं कि यह उनके विकास के पीछे की प्रेरक शक्ति है। शब्द "सीनसेंट सेल" इस प्रकार इस विशेष शारीरिक कोशिका अवस्था के मुख्य कार्य से काफी भ्रामक और विचलित करने वाला हो सकता है। सेन्सेंट कोशिकाएं न केवल टेलोमेयर एट्रिशन के माध्यम से बनाई जाती हैं, बल्कि प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों, विकिरण, या कीमोथेरेपी (कैंपिसी, 2013; कोप्पे एट अल।, 2010) जैसे कई नुकसान और तनाव कारकों द्वारा भी बनाई जाती हैं। ऐसे तनाव कारक सीधे ऊतक क्षति के दौरान उत्पन्न हो सकते हैं या ऐसी क्षति के परिणामस्वरूप उत्पन्न हो सकते हैं। किसी भी मामले में, ऊतक क्षति और रीमॉडेलिंग के स्थान पर सेन्सेंट कोशिकाएं बनाई जाती हैं और उनके स्रावी फेनोटाइप के माध्यम से उपचार प्रक्रिया का समर्थन करती हैं। एसएएसपी सूजन का कारण बनता है, प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करता है, और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को इसके मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज के माध्यम से समस्या क्षेत्र में जाना आसान बनाता है। इस परिदृश्य में, SASP हानिकारक नहीं है बल्कि एक विशिष्ट उद्देश्य को पूरा करता है। नतीजतन, यह भी समझ में आता है कि सेन्सेंट कोशिकाएं एपोप्टोसिस के लिए प्रतिरोधी होती हैं क्योंकि उन्हें उपचार प्रक्रिया पूरी होने तक मौजूद रहना पड़ता है। इसके अलावा, यह उपयोगी होगा यदि सेन्सेंट कोशिकाएं हीलिंग सिग्नल को बढ़ाने के तरीके के रूप में अपने पड़ोस में सामान्य कोशिकाओं को सेन्सेंट कोशिकाओं में बदल सकती हैं। यह सेन्सेंट कोशिकाओं (एकोस्टा एट अल।, 2013; नेल्सन एट अल।, 2012; दा सिल्वा एट अल।, 2018; जू एट अल।, 2017) के प्रेक्षित दर्शक प्रभाव की व्याख्या कर सकता है। घाव भरने/टिशू रीमॉडेलिंग पूरी होने के बाद, जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं को हटा दिया जाता है। यह आम तौर पर प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा किया जाता है और ऐसा लगता है कि मैक्रोफेज और प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं से लेकर साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं तक विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं इस प्रक्रिया में शामिल हैं (बर्टन एंड स्टोलजिंग, 2018; काले एट अल।, 2020; यूं एट अल।, 2015)। ). वास्तव में, दोषपूर्ण साइटोटोक्सिक टी कोशिकाओं वाले इम्यूनोकम्प्रोमाइज्ड चूहों में पुरानी सूजन विकसित होती है, वे बहुत तेजी से सेन्सेंट कोशिकाओं को जमा करते हैं, और 20 प्रतिशत पहले मर जाते हैं (ओवद्या एट अल।, 2018)। एपोप्टोसिस और कोशिकीय जीर्णता की विकासवादी जड़ें गहरी तक पहुँचती हैं। यह प्रस्तावित किया गया है कि यूकेरियोट्स में एपोप्टोसिस माइटोकॉन्ड्रिया (ब्लैकस्टोन और किर्कवुड, 2003) के एंडोसिम्बायोटिक उत्पत्ति से जुड़ा हुआ है, लेकिन प्रतिकूल परिस्थितियों (एलोकाटी एट) के जवाब में कॉलोनी की फिटनेस बढ़ाने के लिए विभिन्न बैक्टीरिया में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु भी पाई जा सकती है। अल।, 2015)। इसी तरह, एक सीमित विभाजन क्षमता के रूप में कोशिकीय जीर्णता को भी एककोशिकीय जीवों जैसे खमीर (जैज़विंस्की, 1990) और बैक्टीरिया (स्टीवर्ट एट अल।, 2005) में वापस खोजा जा सकता है। हमारे विचार के अनुसार, दोनों तंत्र वयस्क जीव (विभिन्न प्रकार की क्षति को दूर करने) के साथ-साथ विकास के दौरान महत्वपूर्ण और पूरक कार्यों को पूरा करते हैं (ऊपर देखें)। टिश्यू रीमॉडेलिंग और पुनर्जनन के दौरान सेन्सेंट कोशिकाओं की गहन भूमिका को निष्कर्षों द्वारा समर्थित किया जाता है जो SASP के लिए क्षणिक जोखिम प्राथमिक माउस केराटिनोसाइट्स (Ritschka et al., 2017) में डी- और ट्रांस-भेदभाव को प्रेरित करता है। समन्दर अंग पुनर्जनन (यून एट अल।, 2015) (जिसमें डिडिफेरेंटेशन भी शामिल है) के दौरान सेन्सेंट कोशिकाओं की महत्वपूर्ण भूमिका के साथ मिलकर यह इस विचार को पुष्ट करता है कि सेलुलर सेन्सेंस की प्राथमिक भूमिका क्षति की मरम्मत और ऊतक पैटर्निंग के साथ है।

5|पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं में जीर्णता

एक अप्रत्याशित हालिया खोज यह है कि पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाएं (जैसे कार्डियोमायोसाइट्स, न्यूरॉन्स, एडिपोसाइट्स, रेटिनल गैंग्लियन सेल, ओस्टियोसाइट्स और ओस्टियोब्लास्ट्स) उम्र बढ़ने के दौरान कई सेन्सेंट मार्कर प्राप्त कर सकती हैं (फर्र एट अल।, 2016; जर्क एट अल।) 2012; मिनामिनो एट अल।, 2009; ओबाहा एट अल।, 2016; एंडरसन एट अल।, 2019)। महत्वपूर्ण रूप से, यह दिखाया गया है कि इन ऊतकों (एंडरसन एट अल।, 2019; फर्र एट अल।, 2017; ओग्रोडनिक एट अल।, 2019) में लाभकारी प्रभाव के साथ सेन्सेंट पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं का उन्मूलन भी होता है। सेन्सेंट पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं को सेल-साइकल अरेस्ट में शामिल p21 और p16 जैसे जीन को व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है और इसमें SASP (एंडरसन एट अल।, 2019; फर्र एट अल।, 2017; जर्क एट अल।, 2012) है। पोस्ट-माइटोटिक सेनेसेंस के मामले में, हम उन कोशिकाओं का जिक्र कर रहे हैं जो टर्मिनली विभेदित हैं (पहले से ही सेल चक्र से बाहर निकल चुकी हैं) लेकिन उम्र बढ़ने के दौरान सेनेसेंस के कई मार्करों का अनुभव होता है। मौजूदा साक्ष्य बताते हैं कि यह प्रक्रिया यादृच्छिक आणविक क्षति का परिणाम है और तथ्य यह है कि कोई आयु-निर्भर वृद्धि देखता है, यह बताता है कि टर्मिनल भेदभाव की मध्यस्थता करने वाले मार्ग काफी अलग हैं।

माइटोटिक कोशिकाओं के बाद की कोशिकाओं में अंतर्निहित अंतर्निहित तंत्र कम स्पष्ट हैं, हालांकि, यह सुझाव दिया गया है कि प्रसार-सक्षम कोशिकाओं की स्थिति के समान, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और टेलोमेयर क्षेत्रों में ऑक्सीडेटिव क्षति ड्राइविंग कारक हो सकते हैं (एंडरसन एट अल।, 2019) ). विकासवादी दृष्टिकोण से, यह स्पष्ट नहीं है कि पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं में सेनेकेंस पाथवे को सक्रिय रूप से क्यों चुना जाएगा। यदि सेलुलर बुढ़ापा एक कैंसर-विरोधी रणनीति है, तो किसी को माइटोटिक कोशिकाओं के बाद इसे खोजने की उम्मीद नहीं होगी। हालाँकि, यदि सेलुलर जीर्णता एक सामान्य क्षति-विरोधी तंत्र था, तो यह पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं के लिए भी उपयोगी होगा। एसएएसपी-जैसे फेनोटाइप के माध्यम से आकर्षित इम्यून और स्टेम सेल, मुख्य रूप से माइटोटिक कोशिकाओं के बाद के ऊतकों में क्षति को दूर करने में मदद कर सकते हैं।

6|उम्र बढ़ने के साथ उम्र बढ़ने वाली कोशिकाएं क्यों जमा होती जाती हैं?

जैसा कि पिछले खंड में बताया गया है, जीर्ण हो जाने वाली कोशिकाओं के विकास में महत्वपूर्ण प्रयोगात्मक निष्कर्ष शामिल हैं, लेकिन यह अभी तक यह स्पष्ट नहीं करता है कि यह विशेष प्रकार की कोशिका वास्तव में कालानुक्रमिक आयु के साथ क्यों जमा होनी चाहिए। दरअसल, जैसा कि ऊपर बताया गया है, केवल बहुत कम स्तर की जीर्ण कोशिकाएं होनी चाहिए, जो ऊतक मरम्मत/रीमॉडेलिंग के दौरान बनाए जाने और मरम्मत प्रक्रिया के अंत में प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा हटाए जाने के बीच एक गतिशील संतुलन का प्रतिनिधित्व करती हैं।

हालांकि, वृद्ध होने वाली कोशिकाएं उम्र के साथ जमा होती जाती हैं, जिससे पहले बताए गए सभी नकारात्मक प्रभाव पड़ते हैं। इस संचय का यांत्रिक कारण क्या हो सकता है? दुर्भाग्य से, बहुत कम तथ्य वर्तमान में एकल, विशिष्ट तंत्र का प्रस्ताव करने के लिए जाने जाते हैं, लेकिन इसके बजाय, कुछ प्रशंसनीय परिदृश्य संभव हैं। इस खंड में, हम संक्षेप में कुछ अलग परिदृश्यों का वर्णन करते हैं और कुछ सरल गणितीय "खिलौना" मॉडल का उपयोग करके परिणामों की जांच करते हैं।

6.1|परिदृश्य 1: प्रतिरक्षा प्रणाली समय के साथ बिगड़ती जाती है

हमारे संदर्भ में जीर्ण हो रही कोशिकाओं के उदय के लिए सबसे सरल व्याख्या यह मान लेना होगा कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के कारण प्रतिरक्षा प्रणाली कार्यात्मक रूप से कम हो जाती है (Aw et al., 2007)। इस परिदृश्य में, जीर्ण हो रही कोशिकाओं (प्राथमिक उम्र बढ़ने की प्रक्रिया) के संचय के लिए चालक अज्ञात रहता है। हालाँकि, यह देखना जानकारीपूर्ण हो सकता है कि संचय प्रक्रिया की गतिशीलता के लिए हम किन परिणामों की अपेक्षा कर सकते हैं। इस उद्देश्य के लिए, हम मानते हैं कि जीर्ण होने वाली कोशिकाएं (एससी) एक स्थिर दर "के" पर दिखाई देती हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली, आईएम (टी) के साथ बातचीत के माध्यम से हटा दी जाती हैं, जिसमें "डी" लगातार बातचीत की ताकत को नियंत्रित करता है। . चीजों को सरल रखने के लिए, हम मानते हैं कि प्रतिरक्षा प्रणाली का कार्य केवल एक घातीय अवधि के साथ घटता है।

चित्रा 2 इस परिदृश्य के तहत पैरामीटर "सी" के विभिन्न मूल्यों के लिए विशिष्ट सिमुलेशन परिणाम दिखाता है जो प्रतिरक्षा प्रणाली के क्षय की गति को नियंत्रित करता है। आश्चर्य की बात नहीं है, प्रतिरक्षा प्रणाली में गिरावट समय के साथ जीर्ण कोशिकाओं के एक गैर-रैखिक संचय की ओर ले जाती है। लघुगणकीय प्रस्तुति (चित्र 2 दाएं) से, यह देखना आसान है कि यह वृद्धि पहले घातीय है और बाद में एक रैखिक संचय में बदल जाती है क्योंकि IM(t) प्रभावी रूप से शून्य हो जाता है। यह भी देखा जा सकता है कि, केवल अगर प्रतिरक्षा प्रणाली (सी=0) की कोई गिरावट नहीं है, तो एससी का एक स्थिर राज्य स्तर पहुंच गया है, जो के/डी (यहां 10−4) द्वारा दिया गया है।

चित्र 2 वक्र समय (अर्थात्, जैविक आयु) और जीर्ण होने वाली कोशिकाओं के स्तर, एससी, परिदृश्य 1 के बीच एक विशिष्ट संबंध दिखाते हैं। बाईं ओर का प्लॉट एक रेखीय पैमाने पर परिणाम दिखाता है, जबकि दायां प्लॉट एससी को प्रदर्शित करता है एक लघुगणकीय पैमाना। उपयोग किए गए पैरामीटर k=0.01 और d=100 c के लिए दिखाए गए मानों के साथ थे। इस सरल मॉडल के लिए एससी मनमानी इकाइयों में दिया जाता है

चित्र 3 वक्र समय और जीर्ण हो रहे कोशिकाओं के स्तर के बीच एक विशिष्ट संबंध दिखाते हैं, एससी परिदृश्य 2 के तहत। प्लॉट एक लघुगणकीय पैमाने पर तैयार किया गया है और पैरामीटर पी के विभिन्न मूल्यों के लिए एससी के संचय को दर्शाता है। उपयोग किए गए अन्य पैरामीटर IM=1, k=0.01, और d=100 थे