भाग 2: एक्टोसाइड रेप्रेस्ड माइक्रोग्लिया एम1 पोलराइजेशन थ्रू इनहिबिटेड एनएफ-κबी सिग्नलिंग पाथवे और एएमपीके-मीडिएटेड माइटोकॉन्ड्रिया फंक्शन रिकवरी
Mar 06, 2022
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एडी (अल्जाइमर रोग) एक प्रगतिशील न्यूरोनल और संज्ञानात्मक शिथिलता रोग है, जिसमें जटिल विकृत तंत्र [17] हैं। संचित साक्ष्य ने मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया द्वारा संचालित सूजन के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध का प्रदर्शन किया है। यह AD . की प्रगति में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता प्रतीत होता है(अल्जाइमर रोग). माइक्रोग्लिया मस्तिष्क में मैक्रोफेज हैं[18]। यह एक शास्त्रीय रूप से एम 1 इन-एम्मेटरी फेनोटाइप के लिए सक्रिय किया जा सकता है, जो कि प्रोइन-एम्मेटरी साइटोकिन्स [4] के बढ़े हुए स्राव की विशेषता है। अत्यधिक M1 सक्रियण न्यूरॉन क्षति और न्यूरोडीजेनेरेशन को तेज कर सकता है, यहां तक कि AD . को भी बढ़ा सकता है(अल्जाइमर रोग) [19]। इस प्रकार, माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण बिंदुओं को नियंत्रित करने के उद्देश्य से नए चिकित्सीय दृष्टिकोण की तलाश करना अनिवार्य है जो अनुकूली लाभ प्रदान कर सके।
हमारे पिछले काम ने सत्यापित किया है कि अधिनियम(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार और चूहों में न्यूरॉन्स की रक्षा करने के महत्वपूर्ण प्रभाव थे [20]। लगातार, वर्तमान अध्ययन ने यह भी साबित कर दिया कि एसीटी ज़ेब्राश में एलसीएल 3- प्रेरित डिस्केनेसिया और कोलीनर्जिक सिस्टम विकार से छुटकारा दिला सकता है। उत्साह से, अधिनियम(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)एलपीएस-प्रेरित बीवी-2 कोशिकाओं में उल्लेखनीय विरोधी भड़काऊ गतिविधियों को प्रस्तुत किया। ट्रांसक्रिपटामिक प्रोफाइल ने एलपीएस-प्रेरित कोशिकाओं की तुलना में एलपीएस-प्रेरित कोशिकाओं के साथ-साथ एलपीएस-प्रेरित की तुलना में एसीटी-उपचारित कोशिकाओं में महत्वपूर्ण परिवर्तनों की पुष्टि की।
कार्यवाही करना(सिस्टैंच से एक्टोसाइड) NK-pathB मार्ग को बाधित करके M1 ध्रुवीकरण को दबा दिया। NF-κB मार्ग को छोड़कर, RNA-seq ने यह भी पाया कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)उपचार आर्गिनिन बायोसिंथेसिस के साथ-साथ पैंटोथेनेट और सीओए बायोसिंथेसिस को प्रभावित कर सकता है। दिलचस्प बात यह है कि एचपीएलसी-क्यू-टीओएफ-एमएस विश्लेषण द्वारा दो चयापचय मार्गों की पुष्टि की गई। यह व्यापक रूप से बताया गया है कि iNOS Arg से NO और citrulline को मेटाबोलाइज़ कर सकता है जबकि Arg -1 Arg को ऑर्निथिन और यूरिया में हाइड्रोलाइज़ कर सकता है, जो न्यूरॉन की मरम्मत से जुड़ा है [21]। LPS उत्तेजना के कारण iNOS (चित्र 3a) का अपचयन हुआ और Arg -1 (चित्र। 3b) का अपचयन हुआ, जिसके परिणामस्वरूप NO स्तर (चित्र। 2f) में वृद्धि हुई। डेटा ने खुलासा किया कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)arginine जैवसंश्लेषण के माध्यम से बढ़े हुए NO स्तर को कम किया।
पैंटोथेनिक एसिड (पीए) पेंटोथेनेट किनेज [22] के लिए प्राथमिक सब्सट्रेट है, जो सीओए बायोसिंथेसिस में दर-सीमित मेटाबोलाइट के रूप में है। पीए एसिटाइल-सीओए का बाध्यकारी अग्रदूत है, जो कोलीनर्जिक न्यूरॉन्स [23] के लिए विशेष महत्व रखता है और ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड चक्र (टीसीए चक्र) [24] में भाग लेता है। हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि सीओए की उच्च सांद्रता से माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी में बदलाव होगा, और एटीपी की मात्रा कम होगी [22]। एलपीएस-प्रेरित बीवी -2 कोशिकाओं ने माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या में कमी और माइटोकॉन्ड्रियल आकार में बदलाव का प्रदर्शन किया। एलपीएस से प्रेरित होने के बाद, बीवी -2 कोशिकाओं में आरओएस का उत्पादन बढ़ गया। फिर ओवरलेडेन आरओएस के कारण मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड पर फ्री रेडिकल [25] द्वारा हमला किया गया। इससे एमएमपी का नुकसान हुआ, बदले में, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एटीपी की कमी। यह बकाया था कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)उपचार ने एमएमपी और एटीपी सामग्री की कमी को कम किया। इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)पैंटोथेनेट और सीओए बायोसिंथेसिस को विनियमित करके प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन।
यह बड़े पैमाने पर बताया गया है कि माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण सेल चयापचय के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है [14]। विशेष रूप से, चयापचय केंद्र के रूप में, माइटोकॉन्ड्रिया कोशिका चयापचय को विनियमित करने में उल्लेखनीय भूमिका निभाते हैं। हाल ही में, माइटोकॉन्ड्रिया को माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण [26] में एक प्रमुख निर्धारक बिंदु के रूप में स्थान दिया गया है। अधिनियम के तंत्र को बेहतर ढंग से समझने के लिए(सिस्टैंच से एक्टोसाइड), हमने पश्चिमी धब्बा विश्लेषण द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया के कार्यात्मक अक्ष को आंका। यह पता चला है कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)AMPK /PGC- 1/UCP-2 अक्ष के सक्रियण द्वारा प्रेरित माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता।
पीजीसी-1 और यूसीपी-2 दोनों ही माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस[27, 28] से संबंधित हैं, और इन्हें आरओएस का मास्टर रेगुलेटर माना जा सकता है। रिपोर्टों से संकेत मिलता है कि पीजीसी-1 -मध्यस्थ माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और आरओएस की कमी यूसीपी के शामिल होने पर निर्भर है-2[27-29]। आरओएस के अधिक भार के कारण, पीजीसी-1 और यूसीपी-2 की अभिव्यक्ति एलपीएस-प्रेरित बीवी-2 कोशिकाओं में डाउन-रेगुलेट की गई थी। इसने सुझाव दिया कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)पीजीसी-1 और यूसीपी-2 के माध्यम से अत्यधिक आरओएस को समाप्त कर सकता है, इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित कर सकता है। साहित्य के अनुसार, BV-2 कोशिकाओं में PGC-1 का परिवर्तन ध्रुवीकरण को विनियमित करने में योगदान दे सकता है। दिलचस्प बात यह है कि एक पिछली रिपोर्ट में पाया गया है कि बढ़ी हुई पीजीसी -1 अभिव्यक्ति ने एलपीएस-प्रेरित बीवी -2 कोशिकाओं [30] में एनएफ-κB गतिविधि को बाधित किया है। इसने हमारे अध्ययन में PGC-1 और NF-κB के बीच संबंध को प्रमाणित किया।
पीजीसी की अभिव्यक्ति -1 अपस्ट्रीम पाथवे प्रोटीन, जैसे एएमपीके से प्रभावित होती है। एएमपीके सेलुलर होमियोस्टेसिस [31] के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण प्रोटीन है, माइक्रोग्लिया के एम 2 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देने में विभिन्न भूमिकाएं निभा रहा है [32]। यह कोशिकाओं में उपापचयी पथों को व्यवस्थित करता है [33]। हमने पाया कि ACT(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)AMPK की सक्रियता को बढ़ावा दिया। उसी समय, यौगिक सी (एएमपीके अवरोधक) के आवेदन ने एलपीएस-प्रेरित NO अतिरिक्त को क्षीण करने पर अधिनियम के प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया। इसलिए, ACT ने AMPK सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से LPS-उत्तेजित M1 ध्रुवीकरण को भी दबा दिया।
अधिनियम के तंत्र की रिपोर्ट करने का यह पहला समय है(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण को विनियमित करने पर (चित्र 10)। डेटा ने समर्थन किया कि एसीटी को न्यूरोइन-अमेशन से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के लिए एक चिकित्सीय एजेंट के रूप में विकसित किया जा सकता है, जैसे कि एडी(अल्जाइमर रोग) . विशेष रूप से, हमने माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण को सेल चयापचय से जोड़ा, ACT . के प्रभाव को समझाते हुए(सिस्टैंच से एक्टोसाइड)माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य में परिवर्तन के माध्यम से। इस चयापचय अक्ष की पहचान, इसे एक अद्वितीय इकाई के रूप में लक्षित करना, विशेष रूप से ईस्वी सन् में माइक्रोग्लिया एम 1 ध्रुवीकरण के खिलाफ बेहतर चिकित्सीय दृष्टिकोण की अनुमति दे सकता है।(अल्जाइमर रोग) .
