भाग 2: एनएफ-केबी का एक अवरोधक और एएमपीके का एक एगोनिस्ट: नेटवर्क भविष्यवाणी और मल्टी-ओमिक्स एकीकरण अल्जाइमर रोग के खिलाफ एक्टियोसाइड के लिए सिग्नलिंग मार्ग प्राप्त करने के लिए

संपर्क: ऑड्रे हू Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ईमेल:audrey.hu@wecistanche.com

यिंग-क्यू लियू1†, यी चेनो1†, सी-क्यूई जियांग1 , युआन-युआन शिओ2 , जिओ-ली जियांग1 , शान-शान वू1 , पिंग झोउ1 , हुई-यिंग वांगो1 , पिंग लियू1* और फी लियू1,2*

¹ राज्य चाभी प्रयोगशाला का प्राकृतिक दवाइयाँ, चीन फार्मास्युटिकल विश्वविद्यालय, नानजिंग, चीन, ² कॉलेज का फार्मेसी,झिंजियांग मेडिकल यूनिवर्सिटी, उरुमकी, चीन

अल्जाइमर रोग(एडी) मनोभ्रंश का सबसे लगातार प्रकार है।एक्टियोसाइड(एसीटी) से पृथक एक यौगिक हैसिस्टैंच ट्यूबुलोसा, जिसमें उत्कृष्ट न्यूरोप्रोटेक्टिव गुण होते हैं। हालांकि, माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण को विनियमित करने में एसीटी का अंतर्निहित तंत्र खराब रहता है। इसलिए, कई उपलब्ध डेटाबेस को एकीकृत करके एसीटी के ड्राइविंग लक्ष्यों की पहचान करने और इसके तंत्र की भविष्यवाणी करने के लिए एक कम्प्यूटेशनल नेटवर्क मॉडल स्थापित किया गया था। AlCl3-प्रेरित AD(अल्जाइमर रोग) जेब्राश लार्वा में मॉडल को अधिनियम की चिकित्सीय प्रभावकारीता को प्रदर्शित करने के लिए सफलतापूर्वक गठित किया गया था। इसके बाद, LPS- प्रेरित BV -2 कोशिकाओं ने M1/M2 ध्रुवीकरण में ACT की सकारात्मक भूमिका को उजागर किया। एनएफ-केबी और एएमपीके मार्गों को आगे ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण, मेटाबोलामिक्स विश्लेषण, आणविक जीव विज्ञान तकनीकों और आणविक डॉकिंग द्वारा पुष्टि की गई थी। अनुसंधान ने एसीटी का एक प्रेरक तंत्र प्रदान किया और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के दृष्टिकोण से चयापचय और माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण के बीच संबंध का खुलासा किया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इसने दवा के लक्ष्यों की खोज के लिए एक व्यवस्थित और व्यापक दृष्टिकोण प्रदान किया, जिसमें जीन, मेटाबोलाइट्स और प्रोटीन में परिवर्तन शामिल हैं।

कीवर्ड: एक्टोसाइड, बीवी-2 कोशिकाएं, चयापचय, आरएनए-सीक्यू, माइटोकॉन्ड्रिया, न्यूरोइन-एमेशन

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के लिए उपचारभूलने की बीमारीबीमारी:सिस्टैंच ट्यूबुलोसा

एक्ट मिटिगेटेड एलपीएस-प्रेरित बीवी-2 माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

माइटोकॉन्ड्रिया चयापचय पथ के मूल में हैं। साक्ष्य विकसित करने से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रिया माइक्रोग्लियल M1/M2 ध्रुवीकरण में एक प्रमुख खिलाड़ी हैं। आकृति विज्ञान और कोशिका वितरण में माइटोकॉन्ड्रिया की स्थिति का अवलोकन TEM द्वारा किया गया। एलपीएस उत्तेजना के बाद, बीवी -2 कोशिकाओं के क्रोमैटिन को संघनित किया गया था, और साइटोप्लाज्म और माइटोकॉन्ड्रिया कम हो गए थे (चित्र 4ए)। इसके अलावा, एलपीएस समूह के माइटोकॉन्ड्रियल क्राइस्ट आंशिक रूप से क्रिस्टोलिसिस, आकार में कमी और गोल आकार के आकारिकी का प्रदर्शन करते हुए अव्यवस्थित या गायब हो गए थे। दिलचस्प बात यह है कि एसीटी उपचार माइटोकॉन्ड्रिया पर एलपीएस-प्रेरित रूपात्मक परिवर्तनों को कम कर सकता है। बारी-बारी से हमने जांच कीएमएमपी और एटीपी उत्पादन सहित एलपीएस-उपचारित बीवी -2 कोशिकाओं का माइटोकॉन्ड्रिया कार्य। एमएमपी (चित्रा 4बी) और माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी उत्पादन (चित्रा 4सी) एलपीएस समूह की तुलना में अधिनियम समूह में उल्लेखनीय रूप से सुधार हुआ था। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन कोशिका में आरओएस के बढ़े हुए स्तर से संबंधित हो सकता है। फ्लो साइटोमेट्री विश्लेषण से पता चला कि एलपीएस समूह (चित्रा 4डी) में आरओएस की सामग्री अतिभारित थी। सौभाग्य से, ACT ने अत्यधिक ROS को समाप्त कर दिया। यह सुझाव देता है कि एसीटी आरओएस को साफ करके माइटोकॉन्ड्रिया फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित कर सकता है।

एसीटी ने पीजीसी-1 और यूसीपी-2 के अपग्रेडेशन के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित किया

पेरोक्सिसोम प्रोलिफेरेटिव-एक्टिवेटेड रिसेप्टर-वाई को-एक्टीवेटर -1ए (पीजीसी-1ए) माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस (बीआई एट अल।, 2019) में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। LPS की उत्तेजना ने माइटोकॉन्ड्रिया की शिथिलता को प्रदर्शित करते हुए PGC -1 a की अभिव्यक्ति को कम कर दिया। उल्लेखनीय रूप से, पीजीसी -1 एक जीन एमआरएनए और प्रोटीन अभिव्यक्ति को एलपीएस-उपचारित बीवी -2 कोशिकाओं (चित्रा 4ई) में एसीटी उपचार द्वारा महत्वपूर्ण रूप से उलट दिया गया था।

माइटोकॉन्ड्रियल अनप्लगिंग प्रोटीन-2 (UCP-2) को माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को विनियमित करने के लिए भी जाना जाता था। पीजीसी -1 ए के डाउनस्ट्रीम प्रोटीन के रूप में, यह एलपीएस-प्रेरित एमएमपी विध्रुवण और आरओएस उत्पादन को नियंत्रित कर सकता है। हाल की रिपोर्टों से संकेत मिलता है कि यह M1 और M2 ध्रुवीकरण (डी सिमोन एट अल।, 2015) के विपरीत विनियमन के साथ, माइक्रोग्लियल सक्रियण की प्रक्रिया का केंद्र है। पश्चिमी धब्बा परिणामों से पता चला है कि LPS उत्तेजना के बाद UCP -2 प्रोटीन का स्तर कम हो गया था। LPS उपचार की तुलना में LPS और ACT का सह-उपचार UCP -2 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है। यूसीपी -2 के एमआरएनए अभिव्यक्ति स्तर में भी इसी तरह के परिवर्तन दिखाई दिए (चित्र 4एफ)। संक्षेप में, एसीटी ने पीजीसी -1ए और यूसीपी-2 के अपग्रेडेशन के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया फ़ंक्शन को बहाल किया।

AMPK सक्रियण के माध्यम से ACT दमित माइक्रोग्लिया M1 ध्रुवीकरण

एक प्रमुख सेलुलर ऊर्जा सेंसर के रूप में, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) सेल चयापचय संतुलन को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वहीं, पीजीसी-1ए एएमपीके का डाउनस्ट्रीम प्रोटीन है। जैसा कि नेटवर्क मॉडल के विश्लेषण में दिखाया गया है, ACT AMPK मार्ग (चित्र 1B) को विनियमित कर सकता है। परिणामों से पता चला कि एलपीएस ने एएमपीके की सक्रियता को रोक दिया, जिसके परिणामस्वरूप सेल

चयापचय संबंधी विकार और माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता। यह उल्लेखनीय है कि एसीटी खुराक-निर्भरता से पी-एएमपीके (चित्रा 5ए) की प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है। यह सुझाव दिया जाता है कि एसीटी पीजीसी -1 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है और एएमपीके सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करके माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित कर सकता है।

इस अध्ययन में, यह जांचने के लिए कि क्या AMPK की सक्रियता ने M1/M2 ध्रुवीकरण पर ACT के नियमन प्रभाव में योगदान दिया है, AMPK के प्रभाव को रोकने के लिए यौगिक C (CC) को नियोजित किया गया था। अधिनियम उपचार समूह में डाउनग्रेड किए गए NO स्तर के विपरीत, CC ने आंशिक रूप से ACT के प्रभाव को NO स्तर (चित्र 5B) पर अवरुद्ध कर दिया। इन परिणामों के आधार पर, ACT AMPK की सक्रियता से BV -2 कोशिकाओं के M1/M2 ध्रुवीकरण को नियंत्रित कर सकता है।

NF-kB के साथ-साथ सक्रिय AMPK के लिए ACT बॉन्ड और इनहिबिटेड

यह पुष्टि करने के लिए आणविक डॉकिंग लागू किया गया था कि क्या ACT NF-kB और AMKa प्रोटीन से बंधता है। निष्कर्षों ने प्रदर्शित किया कि ACT और NF-kB की बाध्यकारी ऊर्जा -8.4 kcal/mol थी, जबकि ACT और AMKa की -10.8 kcal/mol थी। महत्वपूर्ण संस्थाओं ने सत्यापित किया कि अधिनियम सीधे एनएफ-केबी और एएमपीके से जुड़ा हुआ है (आंकड़े 5सी,डी,एफ,जी)। इसके बाद, अमीनो एसिड पॉकेट्स के भीतर संभावित बाध्यकारी मोड और इंटरैक्शन का पता लगाया गया, जिसमें एनएफ-केबी (चित्रा 5ई) के 11 एमिनो एसिड अवशेषों के साथ-साथ एएमपीकेए (चित्रा 5एच) के 12 एमिनो एसिड अवशेष शामिल हैं। इन परिणामों ने संकेत दिया कि एसीटी सीधे एनएफ-केबी और एएमपीकेए को बीवी -2 माइक्रोग्लिया एम1 ध्रुवीकरण में शामिल करने और एम2 फेनोटाइप को बढ़ावा देने के लिए प्रभावित कर सकता है।

सिस्टैंच जड़ी बूटी

बहस

अल्जाइमर रोगजटिल विकृत तंत्र के साथ एक प्रगतिशील न्यूरोनल और संज्ञानात्मक शिथिलता रोग है (फाखरी एट अल।, 2020)। संचित साक्ष्य ने प्रदर्शित किया है कि मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया द्वारा संचालित सूजन के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध है। माइक्रोग्लिया मस्तिष्क में मैक्रोफेज हैं (अफरीदी एट अल।, 2020) जिसे एक शास्त्रीय एम 1 इन-एम्मेटरी फेनोटाइप में सक्रिय किया जा सकता है, जो कि प्रोइन-एम्मेटरी साइटोकिन्स (हंसलिक और उलैंड, 2020) के बढ़े हुए स्राव की विशेषता है। परिणामस्वरूप, अत्यधिक M1 सक्रियण न्यूरॉन क्षति और न्यूरोडीजेनेरेशन को तेज कर सकता है, और यहां तक ​​कि AD . को भी बढ़ा सकता है(अल्जाइमर रोग)(बघेरी-मोहम्मदी, 2020)। इस प्रकार, माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण बिंदुओं को नियंत्रित करने के उद्देश्य से नए चिकित्सीय दृष्टिकोण की तलाश करना अनिवार्य है, ताकि अनुकूली लाभ प्रदान किया जा सके।

हमारे पिछले काम ने पुष्टि की है कि अधिनियम ने सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार करने और चूहों में न्यूरॉन्स की रक्षा करने पर महत्वपूर्ण प्रभाव डाला है (चेन वाई। एट अल।, 2020)। लगातार, वर्तमान अध्ययन ने यह भी साबित कर दिया कि एसीटी ज़ेब्राश में एलसीएल 3- प्रेरित डिस्केनेसिया और कोलीनर्जिक सिस्टम विकार से छुटकारा दिला सकता है। उत्साह से, अधिनियम ने एलपीएस-प्रेरित बीवी -2 कोशिकाओं में उल्लेखनीय विरोधी भड़काऊ गतिविधियों को प्रस्तुत किया।

ACT ने NK-kB मार्ग को बाधित करके M1 ध्रुवीकरण को दबा दिया। एनएफ-केबी मार्ग के अलावा, आरएनए-सीक्यू और एचपीएलसी-क्यू-टीओएफ-एमएस विश्लेषण ने यह भी पाया कि एसीटी उपचार आर्जिनिन बायोसिंथेसिस के साथ-साथ पैंटोथेनेट और सीओए बायोसिंथेसिस को भी प्रभावित कर सकता है। यह व्यापक रूप से बताया गया है कि iNOS Arg से NO और citrulline को मेटाबोलाइज़ कर सकता है जबकि Arg -1 Arg को ऑर्निथिन और यूरिया को हाइड्रोलाइज़ कर सकता है, जो न्यूरॉन रिपेयर (रथ एट अल।, 2014) से जुड़े हैं। एलपीएस उत्तेजना ने आईएनओएस (चित्रा 2डी) के अपग्रेडेशन और आर्ग -1 (चित्रा 2ई) के डाउनरेगुलेशन का नेतृत्व किया, जिसके परिणामस्वरूप एनओ स्तर (चित्रा 2सी) में वृद्धि हुई। डेटा ने खुलासा किया कि अधिनियम ने बढ़े हुए NO स्तर को कम किया

आर्जिनिन जैवसंश्लेषण।

पैंटोथेनिक एसिड (पीए) पैंटोथेनेट किनेज (कुमार एट अल।, 2020) के लिए प्राथमिक सब्सट्रेट है और सीओए बायोसिंथेसिस में दर-सीमित मेटाबोलाइट है। पीए एसिटाइल-सीओए का बाध्यकारी अग्रदूत है, जो कोलीनर्जिक न्यूरॉन्स (जू एट अल।, 2020) के लिए विशेष महत्व का है और ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड (टीसीए) चक्र (अतमना, 2004) में भाग लेता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि सीओए की उच्च सांद्रता से परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी और कम एटीपी सामग्री (कुमार एट अल।, 2020) हो जाएगी। एलपीएस-प्रेरित बीवी -2 कोशिकाओं ने माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या में कमी और माइटोकॉन्ड्रियल आकार में बदलाव का प्रदर्शन किया। एलपीएस के शामिल होने के बाद, बीवी -2 कोशिकाओं में आरओएस का उत्पादन बढ़ गया। फिर, ओवरलेडेन आरओएस के कारण मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड पर फ्री रेडिकल (मैग्नानी एट अल।, 2020) द्वारा हमला किया गया, जिससे एमएमपी का नुकसान हुआ और बदले में, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एटीपी की कमी हुई। यह बकाया था कि एसीटी उपचार ने एमएमपी और एटीपी सामग्री की कमी को कम किया। इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि अधिनियम ने पैंटोथेनेट और सीओए जैवसंश्लेषण को विनियमित करके माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को प्रेरित किया।

यह बड़े पैमाने पर बताया गया है कि माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण सेल चयापचय (ओरिहुएला एट अल।, 2016) के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है। विशेष रूप से, चयापचय केंद्र के रूप में, माइटोकॉन्ड्रिया कोशिका चयापचय को विनियमित करने में उल्लेखनीय भूमिका निभाते हैं। हाल ही में, माइटोकॉन्ड्रिया को माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण (हैरी एट अल।, 2020) में एक प्रमुख निर्धारक बिंदु के रूप में तैनात किया गया है। एसीटी के तंत्र को बेहतर ढंग से समझने के लिए, हमने पश्चिमी धब्बा द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया के कार्यात्मक अक्ष का न्याय किया। इससे पता चला कि एएमपीकेए/पीजीसी-1/यूसीपी-2 अक्ष के सक्रिय होने से एसीटी ने माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को प्रेरित किया।

PGC-1a और UCP-2 दोनों ही माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस (Uittenbogaard and Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019) से संबंधित हैं, और उन्हें ROS (Jamwal) के मास्टर रेगुलेटर के रूप में माना जा सकता है। एट अल।, 2020)। रिपोर्टों से संकेत मिलता है कि पीजीसी -1एक-मध्यस्थता वाले माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन और आरओएस की कमी यूसीपी के शामिल होने पर निर्भर हैं-2 (यूटेनबोगार्ड और चियारामेलो, 2014; डी ओलिवेरा ब्रिस्टोट एट अल।, 2019; जामवाल एट अल।, 2020)। आरओएस के अधिक भार के कारण, पीजीसी -1ए और यूसीपी-2 की अभिव्यक्ति एलपीएस-प्रेरित बीवी-2 कोशिकाओं में डाउनग्रेड की गई थी। इसने सुझाव दिया कि एसीटी पीजीसी -1ए और यूसीपी-2 के माध्यम से अत्यधिक आरओएस को समाप्त कर सकता है, इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को बहाल कर सकता है। साहित्य के अनुसार, पीजीसी -1 बीवी -2 कोशिकाओं में परिवर्तन ध्रुवीकरण को विनियमित करने में योगदान कर सकता है। दिलचस्प बात यह है कि पिछली रिपोर्ट में पाया गया है कि बढ़ी हुई पीजीसी-1एक अभिव्यक्ति ने एलपीएस-प्रेरित बीवी-2 कोशिकाओं (यांग एट अल।, 2017) में एनएफ-केबी गतिविधि को बाधित किया, जिसने पीजीसी के बीच संबंध को योग्य बनाया{{ 24}}ए और एनएफ-केबी हमारे अध्ययन में।

PGC-1a की अभिव्यक्ति अपस्ट्रीम पाथवे प्रोटीन, जैसे AMPK द्वारा प्रभावित होती है। AMPK किसके लिए एक प्रमुख प्रोटीन है

माइक्रोग्लिया (चू एट अल।, 2019) के एम 2 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देने में विभिन्न भूमिका निभाते हुए सेलुलर होमियोस्टेसिस (क्यू एट अल।, 2020) का रखरखाव। यह कोशिकाओं में चयापचय पथ को नियंत्रित करता है (Szewczuk et al।, 2020)। हमने पाया कि ACT ने AMPK की सक्रियता को बढ़ावा दिया। उसी समय, यौगिक सी (एएमपीके अवरोधक) के आवेदन ने एलपीएस-प्रेरित NO अतिरिक्त को क्षीण करने पर अधिनियम के प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया। इसलिए, ACT ने AMPK सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से LPS-उत्तेजित M1 ध्रुवीकरण को भी दबा दिया।

माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण (चित्रा 6) को विनियमित करने पर अधिनियम के तंत्र की रिपोर्ट करने का यह पहला समय है। डेटा ने समर्थन किया कि एसीटी को न्यूरोइन-अमेशन से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के लिए एक चिकित्सीय एजेंट के रूप में विकसित किया जा सकता है, जैसे कि एडी(अल्जाइमर रोग). विशेष रूप से, हमने माइक्रोग्लिया ध्रुवीकरण को सेल चयापचय के साथ जोड़ा, माइटोकॉन्ड्रिया फ़ंक्शन के परिवर्तन के माध्यम से अधिनियम के प्रभाव की व्याख्या करते हुए। इस चयापचय अक्ष की पहचान, एक अद्वितीय इकाई के लक्ष्य के रूप में, माइक्रोग्लिया एम 1 ध्रुवीकरण के खिलाफ विशेष रूप से ईस्वी सन् में बेहतर चिकित्सीय दृष्टिकोण को जन्म दे सकती है।(अल्जाइमर रोग).

एंटी-अल्जाइमरबीमारी:सिस्टैंच ट्यूबुलोसा

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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सिस्टैंच ट्यूबुलोसा