भाग 2: वर्बास्कोसाइड ईआर-तनाव के खिलाफ अग्नाशय-कोशिकाओं की रक्षा करता है
Mar 05, 2022
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3.4 वर्बास्कोसाइड मॉड्यूलेट करता है - कोशिकाएं माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि और गतिशीलता
एमटीटी व्यवहार्यता परख के संभावित प्रभाव का सुझाव देते हैंवर्बास्कोसाइडसीधे माइटोकॉन्ड्रिया पर जो पोषण की स्थिति में इंसुलिन स्राव के युग्मन और इस प्रकार की कोशिका में कोशिका के अस्तित्व को सुनिश्चित करता है। आकार और झिल्ली क्षमता माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य के मार्कर हैं [42]। हमने पहले माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता का मूल्यांकन माइटोस्पाईव ऑरेंज सीएमटीएमरोस के साथ कोशिकाओं को लेबल करके किया, एक पारगम्य डाई जिसकी एकाग्रता आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता पर निर्भर करती है, जबकि माइटोस्पाइव ग्रीन एफएम का उपयोग माइटोकॉन्ड्रियल द्रव्यमान (चित्रा 4 ए, बी) के डेटा को सामान्य करने के लिए किया गया था। माइटोकॉन्ड्रिया की झिल्ली क्षमतावर्बास्कोसाइड-उपचारित कोशिकाओं को बेसल और तनाव दोनों स्थितियों में नियंत्रण की तुलना में बढ़ाया गया था। दिलचस्प है,वर्बास्कोसाइडमेटाबोलाइट्स ने अलग-अलग प्रभाव डाले। कैफे एसिड ने माइटोकॉन्ड्रियल क्षमता में सुधार नहीं किया, जबकि हाइड्रोक्सीटायरोसोल ने माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की एक खुराक पर निर्भर हानि का कारण बना, सेल व्यवहार्यता पर डेटा के साथ, ऐसा प्रभाव एच 2 ओ 2 एक्सपोजर (चित्रा एस 3) के बाद अधिक स्पष्ट था।
चूंकि फ़ंक्शन आकृति विज्ञान से सख्ती से संबंधित है, इसलिए हमने माइटोकॉन्ड्रिया के फेरेट के व्यास, क्षेत्र और गोलाकारता को मापा। तीव्र ऑक्सीडेटिव तनाव एक व्यापक माइटोकॉन्ड्रियल ssion को बढ़ावा देता है, जिसके परिणामस्वरूप छोटे, गोलाकार माइटोकॉन्ड्रिया [42] होते हैं। H2O2 तनाव की स्थिति के तहत, वर्बास्कोसाइड-उपचारित कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया अधिक लम्बी थे और नियंत्रण वाले (चित्रा 4C, डी और चित्रा S4) की तुलना में बढ़ी हुई सतह दिखाई दी। नियंत्रण की तुलना में वर्बास्कोसाइड-उपचारित कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल गोलाकारता कम थी और H2O2 उपचारित कोशिकाओं (चित्र S3) में अंतर अधिक स्पष्ट थे, फिर से पॉलीफेनोल की सुरक्षात्मक भूमिका की पुष्टि करते हैं।
पोषण की स्थिति या तनावपूर्ण परिस्थितियों के जवाब में इन जीवों की अपने आकार को संशोधित करने की क्षमता संलयन और सत्र की घटनाओं के नियंत्रण में है और इसके लिए माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता की आवश्यकता होती है [39]। माइटोकॉन्ड्रिया आंदोलनों की ट्रैकिंग ने हमें यात्रा की गई संचयी दूरी की गणना करने के लिए प्रेरित किया और विश्लेषण से पता चला कि नियंत्रण की तुलना में वर्बास्कोसाइड उपचारित कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है, पहले से ही बेसल स्थितियों में (चित्र 4ई, एफ और वीडियो एस 1-एस 4)। H2O2 उपचार के बाद प्रभाव अधिक स्पष्ट था, वास्तव में वर्बास्कोसाइड पूर्व-उपचार ने माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी पर ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रभाव को लगभग पूरी तरह से उलट दिया।
एक साथ लिया गया ये डेटा माइटोकॉन्ड्रिया गतिकी को सुनिश्चित करने में वर्बस्कोसाइड की एक महत्वपूर्ण भूमिका का दृढ़ता से समर्थन करता है जो कि तनाव की स्थिति के लिए इस अंग के तेजी से अनुकूलन को बढ़ावा देने के लिए महत्वपूर्ण है।
3.5 लैंगरहैंस के मानव जीवन और कार्य पर वर्बास्कोसाइड प्रभाव
की अनुवाद क्षमता को ध्यान में रखते हुएवर्बास्कोसाइडमानव स्वास्थ्य में आवेदन, हमने लैंगरहैंस के मानव पृथक आइलेट्स पर इसके प्रभाव की पुष्टि की, जो कि कोशिकाओं पर फिजियोपैथोलॉजिकल और फार्माकोलॉजिकल अध्ययन के लिए एक अधिक प्रासंगिक मॉडल है। पृथक आइलेट्स को 5 दिनों के लिए 16 यूएम वर्बास्कोसाइड के साथ इलाज किया गया था और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता का मूल्यांकन किया गया था। जैसा कि चित्र 5A में बताया गया है, जबकि H2O2 जोखिम के बाद मानव आइलेट्स को नियंत्रित करने में ऑर्गेनेल क्षमता से समझौता किया गया था, वर्बास्कोसाइड पूर्व-उपचारित आइलेट्स में माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली क्षमता महत्वपूर्ण रूप से कम नहीं हुई, आरओएस-प्रेरित के खिलाफ वर्बस्कोसाइड की सुरक्षात्मक भूमिका की परिकल्पना का समर्थन करते हुए - कोशिका की शिथिलता। ईआर-स्ट्रेस मार्कर एक्सप्रेशन के विश्लेषण ने 16 यूएम वर्बास्कोसाइड में बनाए गए दो अलग-अलग आइलेट तैयारियों में पी-ईआईएफ 2 अंश की एक महत्वपूर्ण कमी दिखाई, इस मार्ग के डाउनरेगुलेशन को मानव नमूनों (चित्रा 5 डी) में भी पुष्टि की। पॉलीफेनोल उपचार के लाभकारी प्रभावों की पुष्टि वर्बास्कोसाइड-उपचारित आइलेट्स में देखी गई बढ़ी हुई इंसुलिन सामग्री द्वारा की गई थी जब नियंत्रण (चित्रा 5 बी) की तुलना में। हमारे प्रयोगों में डेटा फैलाव ने वर्बास्कोसाइड-उपचारित आइलेट्स में ग्लूकोज-उत्तेजित इंसुलिन स्राव (जीएसआईएस) के किसी भी महत्वपूर्ण अंतर को प्रदर्शित करने की अनुमति नहीं दी, हालांकि एक सकारात्मक प्रवृत्ति दोनों बेसल और तनाव स्थितियों (चित्रा 5 सी) के तहत स्पष्ट प्रतीत होती है।
4। चर्चा
ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन टी2डी [43,44] के दौरान होने वाली -सेल डिसफंक्शन का आधार है, जैसे कि कार्यात्मक भोजन, न्यूट्रास्यूटिकल्स और फाइटोकेमिकल्स की जांच टाइप 2 मधुमेह [45] को रोकने के लिए उपकरण के रूप में की गई है। इस काम में, हमने वर्बास्कोसाइड पर ध्यान केंद्रित किया, जो न्यूरॉन्स [18] में सूजन-रोधी और एंटी-ऑक्सीडेंट गतिविधियों को लागू करने के लिए जाना जाता है। उच्च संरचनात्मक जटिलता के बावजूद, कुछ मेटाबोलाइट्स [20] के साथ लिपिया सिट्रियोडोरा अर्क के साथ खिलाए गए चूहों के रक्त प्लाज्मा में वर्बस्कोसाइड और आइसोवरबास्कोसाइड पाए गए हैं। इसके अलावा, एक स्तन कैंसर सेल लाइन SKBR3 [23] में वर्बास्कोसाइड और वर्बास्कोसाइड का सेल संचय पाया गया है और काको -2 कोशिकाओं पर किए गए अध्ययनों से पता चलता है कि मध्यम मात्रा में वर्बास्कोसाइड और आइसोवरबास्कोसाइड इन विट्रो पाचन के बाद बरकरार और जैव-सुलभ रहते हैं। प्रक्रिया। इसके अलावा, Caco-2 10 से 100 uM रेंज [22] में तीव्र और रैखिक परिवहन के माध्यम से दोनों अणुओं से आगे निकल सकता है। मनुष्यों में वर्बास्कोसाइड जैवउपलब्धता के बारे में कोई डेटा नहीं बताया गया है, और फिर भी उपर्युक्त अध्ययनों से पता चलता है कि गैर-मेटाबोलाइज्ड वर्बास्कोसाइड के लिए आंतों की बाधा को पार करना, रक्त प्लाज्मा में प्रसारित करना और अंतःस्रावी-कोशिकाओं पर एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव डालना संभव हो सकता है। अग्न्याशय।
हमें खुराक पर निर्भर (0.8–16 uM) क्लोनल और मानव-कोशिकाओं पर वर्बास्कोसाइड की सुरक्षात्मक भूमिका, बेसल और तनाव दोनों स्थितियों में मिली। यह प्रभाव वर्बास्कोसाइड के कारण होता है न कि इसके मेटाबोलाइट्स कैफीन एसिड और हाइड्रोक्सीटायरोसोल के कारण, जो वास्तव में 16 यूएम एकाग्रता पर साइटोटोक्सिक दिखाई देते हैं। हमारे प्रयोगों में सक्रिय साबित हुई सांद्रता वर्बास्कोसाइड [20] से खिलाए गए जानवरों में वर्णित लोगों के अनुरूप है।
हालांकि हम यह नहीं जानते हैं कि वर्बास्कोसाइड एक झिल्ली रिसेप्टर से जुड़कर बाह्य रूप से कार्य करता है या एंडोसाइटोसिस द्वारा आंतरिक रूप से कार्य करता है और इंट्रासेल्युलर रूप से काम करता है, हमारा डेटा पुष्टि करता है कि वर्बास्कोसाइड में एंटीऑक्सिडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं, और ईआर-तनाव से संबंधित शिथिलता के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा करते हैं। यूपीआर और माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को बढ़ावा देना।
वास्तव में, हमने वर्बस्कोसाइड-उपचारित कोशिकाओं में आरओएस सामग्री की एक महत्वपूर्ण कमी का पता लगाया है, जो एचएनई और एक्रोलिन अभिव्यक्तियों के माध्यम से मापा जाने वाले लिपिड पेरोक्सीडेशन की कमी से आगे की पुष्टि करता है। अधिकांश प्लांट पॉलीफेनोल्स के विपरीत, वर्बास्कोसाइड आरओएस मैला ढोने की गतिविधि मुख्य रूप से प्रत्यक्ष पथ के बजाय अप्रत्यक्ष (आरओएस हटाने वाले एंजाइमों के अपग्रेड के माध्यम से) का अनुसरण करती है। वास्तव में, यह Nrf2 (NF-E2-संबंधित कारक 2) मार्ग के सक्रियण के माध्यम से और AhR (एरिल हाइड्रोकार्बन रिसेप्टर)-निर्भर तंत्र [24,29] के माध्यम से कुछ एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों के जीन प्रतिलेखन को बढ़ाता है। जैसे, हमने वर्बस्कोसाइड-उपचारित कोशिकाओं में SOD1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति पाई।
आरओएस होमियोस्टेसिस इन-सेल पैथोलॉजी में अत्यंत प्रासंगिक है। एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों की कमी के कारण, आरओएस के ऊंचे उत्पादन को बेअसर नहीं किया जा सकता है और प्रोटीन मिसफॉलिंग को बढ़ावा देने वाले ईआर तनाव को प्रेरित किया जाता है। ईआर तनाव यूपीआर [44,46] के सक्रियण के माध्यम से इंसुलिन प्रतिलेखन और अनुवाद में कमी की ओर जाता है। इस मार्ग का मुख्य उद्देश्य जीन अभिव्यक्ति के पुन: प्रोग्रामिंग के माध्यम से ईआर फ़ंक्शन को पुनर्प्राप्त करना है, हालांकि, जब अतिउत्तेजित होता है, तो यह एपोप्टोसिस को ट्रिगर करता है। हमारा डेटा बताता है कि वर्बस्कोसाइड की एक महत्वपूर्ण क्रिया यूपीआर को कम करना है, जिससे ईआर डिसफंक्शन को ठीक करने के लिए आवश्यक संशोधनों की अनुमति मिलती है, बिना एपोप्टोसिस के। इस संभावना के अनुसार, बीआईपी, एचएसपी 70 और पर्क प्रोटीन की अभिव्यक्ति वर्बास्कोसाइड उपचारित-कोशिकाओं में कम हो गई थी, और ट्यूनिकैमाइसिन-प्रेरित ईआर तनाव के जवाब में पेरक मार्ग की सक्रियता को देखा गया था। इंसुलिनोमा एनआईटी -1 सेल लाइन [47] में टायरोसोल के लिए इसी तरह की कार्रवाई की सूचना मिली थी।
विशेष रूप से दिलचस्प यूपीआर की पर्क शाखा की सक्रियता को संशोधित करने के लिए वर्बस्कोसाइड की क्षमता है। इन-सेल्स में बेसल सेक्रेटरी होमियोस्टेसिस और -सेल सर्वाइवल को बनाए रखने के लिए इस मार्ग की आवश्यकता होती है, और यह मधुमेह [41,48] में गंभीर रूप से नियंत्रित होता है। पेरक में और भी अधिक पेचीदा, सामान्य वेरिएंट ईआईएफ 2 एके 3 जीन (एन्कोडिंग पेरक) में प्रीडायबिटीज और रिसेसिव म्यूटेशन के जोखिम में योगदान करते हैं, जो स्थायी नवजात इंसुलिन-निर्भर मधुमेह [49, 50] की विशेषता वाले वोल्कोट-रैलिसन सिंड्रोम के लिए संवेदनशीलता को कम करते हैं।
हमारे सिस्टम में वर्बस्कोसाइड की उपस्थिति में IKB -NFKB इन-एम्मेटरी पाथवे के डाउनरेगुलेशन का भी पता चला था। एनएफकेबी इन-सेल्स में मुख्य इन-एम्मेटरी पाथवे का प्रतिनिधित्व करता है और इसकी निरंतर सक्रियता इन-सेल डेथ की परिणति वाली घटनाओं का एक कैस्केड शुरू करती है। तनावग्रस्त-कोशिकाओं में, एनएफकेबी अभिव्यक्ति की कमी मधुमेह-संबंधी एजेंटों से अग्नाशय-कोशिकाओं की रक्षा करती है [27,51], आगे मधुमेह की रोकथाम में वर्बास्कोसाइड अनुप्रयोग का समर्थन करती है। दिलचस्प बात यह है कि PERK सिग्नलिंग ट्रांसक्रिप्शन कारकों NFR2 (रेडॉक्स होमियोस्टेसिस में निहित) और NFKB को सक्रिय करता है, इस प्रकार वर्बास्कोसाइड [40,52] के एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभावों की व्याख्या करता है।
हमारा डेटा माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि और गतिशीलता पर वर्बस्कोसाइड की एक महत्वपूर्ण भूमिका को भी प्रकट करता है।
माइटोकॉन्ड्रियल परिचालन गुणवत्ता का मार्कर उनकी गतिशील है, एक प्रक्रिया जो संलयन और ssion घटनाओं के समन्वित चक्रों की विशेषता है जो माइटोकॉन्ड्रियल संख्या, वितरण, आकृति विज्ञान और झिल्ली क्षमता को नियंत्रित करती है [39]। इस संभावना के अनुरूप, वर्बास्कोसाइड टीसी3 माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता में सुधार करता है, दोनों बेसल और तनाव स्थितियों के तहत। फिर से, प्रभाव वर्बास्कोसाइड के कारण होता है न कि इसके मेटाबोलाइट्स के लिए, क्योंकि कैफीन एसिड माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार नहीं करता है और हाइड्रोक्सीटायरोसोल महत्वपूर्ण रूप से ऑर्गेनेल क्षमता को कम करता है। माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में वृद्धि और उनके आकारिकी में परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल आंदोलनों को ट्रैक करके देखा गया था, इस प्रकार यह सुझाव देता है कि वर्बास्कोसाइड एक माइटो-मॉर्फोसिस कार्यक्रम को बढ़ावा देता है। सेलुलर माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क का पुनर्विक्रय श्वसन श्रृंखला सुपर-कॉम्प्लेक्स की असेंबली को प्रभावित करता है, इस प्रकार न केवल सेल चयापचय बल्कि इसकी रेडॉक्स स्थिति को भी बदलता है और कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन [5,37,39] का बेहतर प्रतिकार करने में सक्षम बनाता है।
हालांकि आणविक तंत्र अभी भी अज्ञात है, हम अनुमान लगा सकते हैं कि वर्बास्कोसाइड, अन्य पॉलीफेनोल्स के रूप में, आरओएस एकाग्रता को कम करके माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की रक्षा करता है [53] और माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र [54] के उद्घाटन को रोकता है, जिससे शारीरिक माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि सुनिश्चित होती है। एक और पेचीदा संभावना यह है कि माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता और गतिविधि का संशोधन फिर से यूपीआर पर वर्बास्कोसाइड की कार्रवाई से मध्यस्थता करता है। दरअसल, माइटोकॉन्ड्रियल क्षेत्र में हाल के एक शोध से संकेत मिलता है कि ईआर-माइटोकॉन्ड्रिया इंटरैक्शन की साइटें ऑक्सीडेटिव तनाव के जवाब में माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता और गतिविधि के नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं और पर्क घटना में शामिल है [55]। पॉलीफेनोल्स के साथ अधिकांश इन विट्रो अध्ययन सेल लाइनों में किए गए थे, जो अक्सर ट्यूमर मूल के होते हैं, जो चयापचय और आरओएस उत्पादन के मामले में मूल कोशिकाओं से भिन्न होते हैं। हम यहां इस बात का प्रमाण देते हैं कि वर्बास्कोसाइड लैंगरहैंस के मानव पृथक आइलेट्स पर भी सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है, जो मधुमेह में हस्तक्षेप का अंतिम लक्ष्य है। दिलचस्प बात यह है कि पॉलीफेनोल पहले से ही बेसल परिस्थितियों में पर्क सिग्नलिंग सक्रियण को कम करता है, इस प्रकार इंसुलिन सामग्री को बढ़ाता है और ऑक्सीडेटिव तनाव-मध्यस्थता वाले माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को रोकता है। यह स्पष्ट किया जाना बाकी है कि क्या इंसुलिन सामग्री पर पॉलीफेनोल प्रभाव यौगिक की -कोशिका मृत्यु को रोकने, ईआर तनाव को कम करने या इंसुलिन जीन अभिव्यक्ति को सीधे नियंत्रित करने की क्षमता को दर्शाता है, जैसा कि अन्य पॉलीफेनोलिक यौगिकों के लिए दिखाया गया है [56]। मधुमेह के उपचार में पूरक चिकित्सा के रूप में वर्बस्कोसाइड के संभावित उपयोग को देखते हुए ये डेटा विशेष रूप से प्रासंगिक हैं।
5। निष्कर्ष
क्लोनल और मानव-कोशिकाओं पर यहां बताए गए इन विट्रो अध्ययनों से संकेत मिलता है कि वर्बास्कोसाइड ईआर-तनाव-संबंधी शिथिलता के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है, यूपीआर की पर्क शाखा की सक्रियता को कम करता है और माइटोकॉन्ड्रिया की गतिशीलता में सुधार करता है। ईआर होमियोस्टेसिस के विघटन के रूप में - कोशिकाओं की क्षति और मधुमेह को ट्रिगर करता है, ये डेटा रोग की रोकथाम और उपचार में न्यूट्रास्यूटिकल के रूप में वर्बास्कोसाइड के संभावित उपयोग के लिए एक तर्क प्रदान करते हैं। फिर भी, वर्बस्कोसाइड के प्रभावी नैदानिक अनुप्रयोग के लिए कई मुद्दों को हल करने की आवश्यकता है। प्रयोगशाला अध्ययनों के धन के बावजूद, विवो में वर्बास्कोसाइड के स्वास्थ्य प्रभावों की पुष्टि करने वाले विश्वसनीय नैदानिक अध्ययन सीमित हैं। इसके अलावा, मानव स्वास्थ्य में इस यौगिक के भविष्य के अनुप्रयोग के लिए इसकी स्थिरता और जैव उपलब्धता को बढ़ाना अनिवार्य है। इस बिंदु से, वर्बास्कोसाइड एक दिलचस्प अणु है क्योंकि इसके मचान में विभिन्न प्रतिक्रियाशील साइटें होती हैं जिन्हें संयोजन रसायन शास्त्र द्वारा संशोधित किया जा सकता है। हम उम्मीद करते हैं कि इन अध्ययनों से प्राप्त जानकारी प्राकृतिक यौगिकों का उपयोग करके ऑक्सीडेटिव तनाव और रोग स्थितियों में सूजन के चिकित्सीय मॉड्यूलेशन के रास्ते खोल देगी।
अनुपूरक सामग्री: निम्नलिखित http://www.mdpi.com/2227-9059/8/12/582/s1 पर ऑनलाइन उपलब्ध हैं। चित्र S1: सेल व्यवहार्यता पर कैफीन एसिड और हाइड्रॉक्सीटायरोसोल के प्रभाव। चित्र S2: ट्यूनिकैमाइसिन-प्रेरित ईआर तनाव पर वर्बास्कोसाइड का प्रभाव। चित्र S3: माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता पर कैफीन एसिड और हाइड्रोक्सीटायरोसोल का प्रभाव। चित्र S4: कैफीन एसिड और हाइड्रॉक्सीटायरोसोल से उपचारित कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया की मात्रात्मक छवि विश्लेषण। वीडियो S1, S2 वीडियो: माइटोकॉन्ड्रिया गतिकी को बेसल परिस्थितियों में रिकॉर्ड किया गया, वर्बस्कोसाइड की अनुपस्थिति (S1) या उपस्थिति (S2) में। वीडियो S3, S4: वर्बस्कोसाइड की अनुपस्थिति (S3) या उपस्थिति (S4) में ऑक्सीडेटिव तनाव स्थितियों के तहत दर्ज माइटोकॉन्ड्रिया गतिकी।
लेखक योगदान: संकल्पना, एजी, पीएम और सीपी; डेटा क्यूरेशन, एजी और पीएम; औपचारिक विश्लेषण, एजी और पीएम; वित्त पोषण अधिग्रहण, सीपी; जांच, एमसी; कार्यप्रणाली, एएम और एसजी; संसाधन, एफबी, आरआर और एडीजी; पर्यवेक्षण, सीपी; सत्यापन, एएम, एसजी और एमसी; विज़ुअलाइज़ेशन, एजी और एएम; लेखन- मूल मसौदा, एजी; लेखन-समीक्षा और संपादन, पीएम, एएम, एफबी, आरआर, एडीजी, एमसी और सीपी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।
फंडिंग: इस शोध को कोई बाहरी फंडिंग नहीं मिली।
आभार: हम अभिकर्मकों और उपयोगी चर्चा के लिए कार्लो कोरिनो और मारियो डेल'अगली को धन्यवाद देना चाहते हैं।
हितों के टकराव: लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं।
संदर्भ
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