भाग 3: सिस्टैंच ट्यूबुलोसा से पृथक इचिनाकोसाइड, घ्रेलिन रिसेप्टर के सक्रियण के माध्यम से विकास हार्मोन स्राव को उत्तेजित करता है

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा से पृथक इचिनाकोसाइड घ्रेलिन रिसेप्टर के सक्रियण के माध्यम से विकास हार्मोन स्राव को बढ़ावा देता है

चीह-जू वू 1, मेई-यिन चिएन 2, नान-हे लिन 1, यी-चिआओ लिन 1, वेन-यिंग चेन 3, चाओ-हिसियांग चेन 2,4,* और जेसन टीसी त्ज़ेन 1,*

1 ग्रेजुएट इंस्टीट्यूट ऑफ बायोटेक्नोलॉजी, नेशनल चुंग-हिंग यूनिवर्सिटी, ताइचुंग 402, ताइवान; baby159357520@gmail.com (सी.-जेडब्ल्यू); CMNHEI@mohw.gov.tw (एन.-एचएल); s9755702@gmail.com (वाई.-सीएल)

2 को दा फार्मास्युटिकल कंपनी लिमिटेड, ताओयुआन 324, ताइवान; rd1@koda.com.tw

3 पशु चिकित्सा विभाग, राष्ट्रीय चुंग-हिंग विश्वविद्यालय, ताइचुंग 402, ताइवान; wychen@dragon.nchu.edu.tw

4 ग्रेजुएट इंस्टीट्यूट ऑफ फार्माकोग्नॉसी, ताइपे मेडिकल यूनिवर्सिटी, ताइपे 110, ताइवान

* पत्राचार: gm@koda.com.tw (सी.-एचसी); TCTZEN@dragon.nchu.edu.tw (जेटीसीटी); दूरभाष: प्लस 886-4-22840328 (ext. 776) (JTCT); फैक्स: प्लस 886-4-22853527 (जेटीसीटी)

अकादमिक संपादक: पिनारोसा अवतो

प्राप्त: 22 जनवरी 2019; स्वीकृत: 14 फरवरी 2019; प्रकाशित: 17 फरवरी 2019

संपर्क करना:joanna.jia@wecistanche.com/ व्हाट्सएप: 008618081934791

सार:सिस्टांचेप्रजाति, रेगिस्तान के जिनसेंग, को पारंपरिक चीनी फार्माकोपिया में कई जैविक गतिविधियों को रखने के लिए दर्ज किया गया है और इसे एंटी-एजिंग दवा के रूप में इस्तेमाल किया गया है। तीन फेनिलएथेनॉयड ग्लाइकोसाइड्स-इचिनाकोसाइड, ट्यूबलोसाइड ए, और एक्टोसाइड - के पानी के अर्क में पाए गए थेसिस्टांचे ट्यूबुलोसा(शेंक) आर। वाइट और प्रमुख घटक,इचिनाकोसाइड, आगे शुद्ध किया गया था।इचिनाकोसाइड10_6 M से अधिक सांद्रण ने चूहे की पिट्यूटरी कोशिकाओं के वृद्धि हार्मोन स्राव को प्रोत्साहित करने के लिए महत्वपूर्ण गतिविधि प्रदर्शित की। ग्रोथ हार्मोन-रिलीजिंग हार्मोन-6 के समान, घ्रेलिन का सिंथेटिक एनालॉग, इचिनाकोसाइड द्वारा ग्रोथ हार्मोन स्राव की उत्तेजना को [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-पदार्थ P द्वारा बाधित किया गया था। , घ्रेलिन रिसेप्टर का एक उलटा एगोनिस्ट। आणविक मॉडलिंग से पता चला है कि सभी तीन फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स ने ग्रेलिन रिसेप्टर की बाध्यकारी जेब के साथ पर्याप्त रूप से बातचीत की, और इचिनाकोसाइड ने ट्यूबलोसाइड ए और एक्टोसाइड की तुलना में रिसेप्टर के साथ थोड़ा बेहतर संपर्क प्रदर्शित किया। परिणाम बताते हैं कि फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड, विशेष रूप से इचिनाकोसाइड, सक्रिय घटक हैं जो सी। ट्यूबुलोसा के एंटी-एजिंग प्रभावों के लिए जिम्मेदार हैं और इसे ग्रेलिन के गैर-पेप्टिडाइल एनालॉग के रूप में विकसित करने के लिए माना जा सकता है।

कीवर्ड: सिस्टैंचेट्यूबुलोसा;इचिनाकोसाइड; घ्रेलिन; वृद्धि हार्मोन स्राव;फेनिलएथेनॉयडग्लाइकोसाइड

इचिनाकोसाइडमेंसिस्टैंचेकई प्रभाव है

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4. सामग्री और तरीके

4.1. रसायन और संयंत्र सामग्री

सिस्टांचेडेजर्टिकोला वाईसी मा एक स्थानीय बाजार से प्राप्त किया गया था और डॉ. नान-हे लिन द्वारा प्रमाणित किया गया था।सिस्टांचेट्यूबुलोसा (शेंक) आर। वाइट को सिनोफार्मा तियान-ली फार्मास्युटिकल कं, लिमिटेड, (हांग्जो, चीन) से खरीदा गया था। एचपीएलसी-ग्रेड एसीटोनिट्राइल, फॉर्मिक एसिड और मेथनॉल ईसीएचओ केमिकल कं, लिमिटेड, (मियाओली, ताइवान) से खरीदे गए थे। Dulbecco का संशोधित ईगल माध्यम (DMEM), डायलाइज़्ड भ्रूण गोजातीय सीरम (DFBS), और ट्रिप्सिन-EDTA Invitrogen (Carlsbad, CA, USA) से खरीदे गए थे। DNase I को वर्थिंगटन बायोकेमिकल (लेकवुड, एनजे, यूएसए) से खरीदा गया था। ग्रोथ हार्मोन-विमोचन हार्मोन -6 (GHRP -6) जेन वे बायोटेक, इंक। (सैन डिएगो, सीए, यूएसए) से प्राप्त किया गया था। Collagenase प्रकार I और [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-पदार्थ P को सिग्मा-एल्ड्रिच कंपनी (सेंट लुइस, MO, यूएसए) से खरीदा गया था। रैट ग्रोथ हार्मोन एलिसा किट सनरेड बायोलॉजिकल टेक्नोलॉजी कॉर्पोरेशन (शंघाई, चीन) से खरीदी गई थी।

4.2. एचपीएलसी/यूवी और एलसी_एमएसएन सिस्टैंच एसपीपी के जल निष्कर्षण का विश्लेषण करता है।

का सूखा तना (25 ग्राम)सिस्टांचेडेजर्टिकोला वाईसी मा orसिस्टांचेट्यूबुलोसा (शेंक) आर को पानी के स्नान में 50 डिग्री पर 60 मिनट के लिए 5 0 0 एमएल आसुत जल के साथ तीन बार निकाला गया। समाधान को 0.45 um पीपी झिल्ली फिल्टर (पाल कॉर्पोरेशन, ग्लेन कोव, एनवाई, यूएसए) के साथ 13 मिमी सीरियाई फ़िल्टर के माध्यम से फ़िल्टर किया गया था, और निम्नलिखित विश्लेषणों के अधीन किया गया था। अर्क में रासायनिक घटकों का विश्लेषण किया गया

एचपीएलसी प्रणाली में एक सिंक्रोनिस C18 कॉलम (4.6 × 250 मिमी आंतरिक व्यास, 5 um, थर्मो साइंटिfic, वाल्थम, एमए, यूएसए) का उपयोग करके एक मॉडल 600E फोटोडायोड सरणी डिटेक्टर (वाटर्स कॉर्पोरेशन,

मिलफोर्ड, एमए, यूएसए)। मोबाइल चरण में (ए) पानी होता है जिसमें {{0}}.1 प्रतिशत फॉर्मिक एसिड और (बी) एसीटोनिट्राइल होता है। एल्यूटिंग ग्रेडिएंट इस प्रकार था: 0 -60 मिनट, 14 प्रतिशत बी से रैखिक रूप से ढाल; 0–3 मिनट, 14 प्रतिशत से 17 प्रतिशत बी; 3-4 मिनट, 17 प्रतिशत बी; 4-15 मिनट, 17 प्रतिशत से 20 प्रतिशत बी; 15-20 मिनट, 20 प्रतिशत बी; 20-50 मिनट, 20 प्रतिशत से 14 प्रतिशत बी; 50-60

न्यूनतम, 14 प्रतिशत बी। पराबैंगनी (यूवी) अवशोषण पहचान तरंगदैर्ध्य 330 एनएम पर सेट किया गया था। इलेक्ट्रोस्प्रे आयनीकरण (ईएसआई) इंटरफेस से लैस एक लीनियर ट्रैप क्वाड्रुपोल (एलटीक्यू) टेंडेम मास स्पेक्ट्रोमीटर (थर्मो इलेक्ट्रॉन, सैन जोस, सीए, यूएसए) एक सर्वेयर एलसी सिस्टम (थर्मो इलेक्ट्रॉन) से जुड़ा था।

5 यूएल नमूना लूप के साथ। एल्यूटिंग ग्रेडिएंट इस प्रकार था: 0–90 मिनट, 14 प्रतिशत बी से रैखिक रूप से ढाल; 0-24 मिनट, 14 प्रतिशत से 17 प्रतिशत बी; 24-25 मिनट, 17 प्रतिशत बी; 25-36 मिनट, 17 प्रतिशत से 20 प्रतिशत बी; 36-37 मिनट, 20 प्रतिशत बी; 37-80 मिनट,

20% to 14% B; 80–90 min, 14% B. The heated capillary temperature was set at 300℃ with a spray voltage of 4.5 kV. Negative ESI mode was firstly scanned ranging from m/z 400–1000. Data-dependent MSN was obtained using the high purity helium (>99.99 प्रतिशत) टक्कर गैस के रूप में।

4.3. इचिनाकोसाइड का अलगाव

सी. ट्यूबुलोसा के सूखे तने (25 ग्राम) से पानी निकालने को गहरे भूरे रंग की चाशनी देने के लिए कम दबाव में केंद्रित किया गया था। आसुत जल के साथ कच्चे तेल की निकासी को निलंबित कर दिया गया था और एक फ्रीज ड्रायर द्वारा lyophilized किया गया था। 100 मिलीग्राम के पाउडर को 5 एमएल के आसुत जल में घोला गया और सेफैडेक्स एलएच -20 कॉलम (100 एमएल; जीई हेल्थकेयर बायो-साइंसेज एबी, स्वीडन) का उपयोग करके शुद्धिकरण के अधीन किया गया, जिसमें 10 प्रतिशत जलीय मेथनॉल समाधान और एचपीएलसी द्वारा निगरानी की गई थी। . 245 एनएम पर अवशोषण को पढ़कर इचिनाकोसाइड वाले अंशों का पता लगाया गया और एक ऑटोसैंपलर का उपयोग करके काटा गया।

4.4. जानवरों

प्रयोगों को राष्ट्रीय चुंग की संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था _ सिंग विश्वविद्यालय IACUC की अनुमोदन संख्या के साथ 106-079। नर स्प्राग _ डावले चूहों का वजन 250_300 ग्राम BioLASCO, ताइवान कं, लिमिटेड (ताइपेई, ताइवान) से खरीदा गया था। प्रति पिंजरे में दो जानवरों को 23 o 2, 60 0 10 प्रतिशत आर्द्रता और 12 घंटे के प्रकाश / अंधेरे चक्र के नियंत्रित वातावरण में रखा गया था। चूहों को एक मानक चाउ आहार (कैलोरी प्रदान की गई) के साथ खिलाया गया था

28.7 प्रतिशत प्रोटीन, 13.4 प्रतिशत वसा, और 57.9 प्रतिशत कार्बोहाइड्रेट, 5001 रोडेंट लैबडाइट, सेंट लुइस, एमओ, यूएसए) और आसुत जल एड लिबिटम द्वारा।

4.5. प्राथमिक पिट्यूटरी सेल संस्कृति

यामाजाकी एट अल द्वारा विकसित एक संशोधित एंजाइमी फैलाव विधि के अनुसार पिट्यूटरी कोशिकाओं को अलग किया गया था। [29]। ब्रीज़ी, नर स्प्राग डावले चूहों को ज़ोलेटिल 50 (40 मिलीग्राम / किग्रा, आईपी; वीरबैक लेबोरेटरीज, कैरोस, फ्रांस) के साथ संवेदनाहारी किया गया था, और पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथियों को हटा दिया गया था और निलंबन में संस्कृति पिट्यूटरी कोशिकाओं में फैलाया गया था, जैसा कि पहले वर्णित है [30]।

4.6. वृद्धि हार्मोन स्राव परख

4 × 104 कोशिकाओं / कुओं की प्राथमिक पूर्वकाल पिट्यूटरी कोशिकाओं को पहले [30] वर्णित प्रोटोकॉल के अनुसार वृद्धि हार्मोन स्राव परख से 2 दिनों के लिए 5 प्रतिशत सीओ 2 के तहत 37 डिग्री पर सुसंस्कृत किया गया था।

संस्कृति माध्यम को हटाने के बाद, बेसल हार्मोन स्राव को स्थिर करने के लिए कोशिकाओं को सीरम-मुक्त डल्बेको के मोदी-एड ईगल के माध्यम (डीएमईएम) में 90 मिनट के लिए भूखा रखा गया था। भुखमरी के माध्यम को ताजा डीएमईएम से बदल दिया गया था जिसमें इचिनाकोसाइड (10_8 से 10_5 एम) या जीएचआरपी -6 (मानव घ्रेलिन रिसेप्टर, जीएचएसआर, 10_7 एम का एक एगोनिस्ट) था। एक सकारात्मक नियंत्रण के रूप में, और कोशिकाओं को 5 प्रतिशत CO2 के तहत 37 डिग्री पर 15 और 30 मिनट के लिए ऊष्मायन किया गया था। प्रतिपक्षी प्रभाव का पता लगाने के लिए, कोशिकाओं को GHSR . के साथ जोड़ा गया था

प्रतिलोम एगोनिस्ट, [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-पदार्थ P (0.5 uM), और फिर DMEM के साथ इचिनाकोसाइड (10_5 M) या GHRP-6 (10_7 M) 30 मिनट के लिए। माध्यम के लिए एकत्र किया गया था

चूहे के विकास हार्मोन एलिसा किट (शंघाई सनरेड बायोलॉजिकल टेक्नोलॉजी कॉर्पोरेशन) द्वारा वृद्धि हार्मोन स्राव का निर्धारण।

4.7. सांख्यिकीय विश्लेषण

डेटा को माध्य मान o SD के रूप में प्रस्तुत किया गया था। टी-टेस्ट द्वारा मतभेदों का विश्लेषण किया गया था। ग्राफपैड प्रिज्म 6 (ग्राफपैड सॉफ्टवेयर इंक, ला जोला, सीए, यूएसए) द्वारा सांख्यिकीय गणना की गई। p < 0.05="" के="" स्तर="" को="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" माना="" जाता="">

4.8. होमोलॉजी मॉडलिंग और डॉकिंग

मानव घ्रेलिन रिसेप्टर के लिए होमोलॉजी मॉडलिंग और डॉकिंग, ग्रोथ हार्मोन सेक्रेटागॉग रिसेप्टर (GHSR, परिग्रहण संख्या AAI13548), हमारे पिछले निर्माण [21,24] का पालन करके स्थापित किया गया था। ब्रीसी, 1 और 2 एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स (PDB 2YCY और 3PDS) की क्रिस्टल संरचनाओं को बाध्य लिगैंड्स, सायनोपिनडोलोल और FAUC50 के साथ GHSR संरचना के निर्माण के लिए टेम्पलेट के रूप में उपयोग किया गया था [31,32]। सबसे कम पीडीएफ कुल ऊर्जा वाली जीएचएसआर संरचना को जीएचआरपी -6, इचिनाकोसाइड, ट्यूबलोसाइड ए और एक्टोसाइड के साथ आगे डॉकिंग के लिए चुना गया था। डिस्कवरी स्टूडियो 2.1 प्लेटफॉर्म (//accelrys.com/) का उपयोग करके सभी मॉडलिंग प्रक्रियाएं की गईं।

जीएचआरपी की 3डी संरचना -6 को एनसीबीआई की वेबसाइट (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) पर पब-केम कंपाउंड डेटाबेस से डाउनलोड किया गया था। इचिनाकोसाइड, ट्यूबलोसाइड ए और एक्टोसाइड की 3डी संरचनाएं Chem3D प्रोग्राम (//www.cambridgesoft.com/) का उपयोग करके बनाई गई थीं। GHSR के लिगैंड-बाइंडिंग साइट को डॉकिंग सिमुलेशन में बाइंडिंग पॉकेट के केंद्र से 14 त्रिज्या के साथ गोलाकार स्थान के रूप में परिभाषित किया गया था। डिस्कवर स्टूडियो 2.1 पैकेज में लिबडॉक मॉड्यूल को नियोजित करके जीएचआरपी -6, इचिनाकोसाइड, ट्यूबलोसाइड ए, या एक्टियोसाइड को जीएचएसआर की बाध्यकारी साइट पर डॉकिंग किया गया था और स्मार्ट न्यूनतम एल्गोरिदम द्वारा CHARMm बल क्षेत्र के साथ कम से कम किया गया था। डिस्कवर स्टूडियो 2.1 पैकेज [33]। GHSR में इचिनाकोसाइड, ट्यूबलोसाइड ए, और एक्टोसाइड के सापेक्ष बाध्यकारी संबंधों की तुलना करने के लिए, GHSR में GHRP -6 के साथ निर्मित सक्रिय केंद्र क्षेत्र का उपयोग डॉकिंग के लिए किया गया था, और बाध्यकारी ऊर्जा की गणना GEMDOCK (जैव सूचना विज्ञान संस्थान) द्वारा की गई थी। , राष्ट्रीय चियाओ तुंग विश्वविद्यालय, ताइवान)।

लेखक योगदान: पशु प्रयोग, C.-JW, Y.-CL, और W.-YC; पहचान और शुद्धिकरण: MY.C., N.-HL, और C.-HC; आणविक मॉडलिंग: C.-JW, Y.-CL, और JTCT; परियोजना डिजाइन और लेखन: सी.-एचसी और जेटीसीटी

फंडिंग: काम को आंशिक रूप से नेशनल चुंग-हिंग यूनिवर्सिटी (एनसीएचयू-102D604) के जेसन टीसी त्ज़ेन को अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था।

आभार: लेखक सिस्टेन्च प्रजातियों के उपयोग में अपने पेशेवर अनुभव को साझा करने के लिए तियान-शुन वेंग को धन्यवाद देते हैं।

हितों के टकराव: सभी लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं।

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