भाग एक किडनी रोग के विकास में किडनी ट्यूब्यूल माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की बहुमुखी भूमिका

अमूर्त

800 मिलियन से अधिक लोग किडनी रोग से पीड़ित हैं। आनुवंशिक अध्ययन, अनुवर्ती पशु मॉडल और कोशिका जैविक प्रयोग समीपस्थ नलिका चयापचय की महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देते हैं। किडनी में सबसे अधिक माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व होता है। माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस, माइटोकॉन्ड्रियल संलयन, विखंडन, और माइटोकॉन्ड्रियल रीसाइक्लिंग, जैसे माइटोफैगी उचित माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के लिए महत्वपूर्ण हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन एक ऊर्जावान संकट का कारण बन सकता है, विभिन्न प्रकार की कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस, नेक्रोप्टोसिस, पायरोप्टोसिस, फेरोप्टोसिस) का कारण बन सकता है, और सेलुलर कैल्शियम स्तर और रेडॉक्स स्थिति को प्रभावित कर सकता है। सामूहिक रूप से, वृक्क नलिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल दोष उपकला शोष, सूजन, या कोशिका मृत्यु में योगदान देता है, जिससे गुर्दे की बीमारी का विकास होता है।

कीवर्ड

वृक्क नलिका कोशिका; गुर्दा रोग; माइटोकॉन्ड्रिया; सूजन और जलन; कोशिकीय मृत्यु; मिटोफैगी.

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गुर्दे की बीमारी के विकास में समीपस्थ नलिका चयापचय का प्रमुख योगदान है

किडनी इलेक्ट्रोलाइट्स और तरल पदार्थ का संतुलन बनाए रखती है और हार्मोन स्रावित करती है। 800 मिलियन से अधिक लोग किडनी रोग से पीड़ित हैं। गुर्दे की शिथिलता के कारण विषाक्त पदार्थों, तरल पदार्थ और इलेक्ट्रोलाइट का निर्माण होगा। उपचार के बिना, किडनी की बीमारी अंतिम चरण की किडनी विफलता तक बढ़ सकती है, जिसके लिए जीवन-निर्वाह रीनल रिप्लेसमेंट थेरेपी की आवश्यकता होती है। गुर्दे की बीमारी के लिए नई दवा का विकास रोग रोगजनन की हमारी खराब यंत्रवत समझ के कारण सीमित है। किडनी फ़ंक्शन आनुवंशिक अध्ययनों ने किडनी समीपस्थ नलिकाओं में रोग पैदा करने वाले जीन के महत्वपूर्ण संवर्धन पर प्रकाश डाला। अनुवर्ती पशु मॉडल और कोशिका जैविक प्रयोगों ने गुर्दे की बीमारी के विकास में चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करने वाले विशिष्ट जीन और मार्गों पर प्रकाश डाला। माइटोकॉन्ड्रियल जीन के मोनोजेनिक जीन उत्परिवर्तन जैसे कि मेलास (माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफेलोमायोपैथी, लैक्टिक एसिडोसिस और स्ट्रोक जैसे लक्षण), एमईआरआरएफ (मायोक्लोनस, फटे लाल फाइबर के साथ मिर्गी), और लेह सिंड्रोम भी गुर्दे के फेनोटाइप के साथ मौजूद होते हैं जो माइटोकॉन्ड्रिया और चयापचय की भूमिका का समर्थन करते हैं। गुर्दे की बीमारी में [2]।

वृक्क ग्लोमेरुलस में आकार और चार्ज चयनात्मकता होती है, इसलिए 60kD से कम के सभी मेटाबोलाइट्स, इलेक्ट्रोलाइट्स और प्रोटीन नलिकाओं में फ़िल्टर किए जाते हैं। गुर्दे की समीपस्थ नलिकाएं सभी फ़िल्टर किए गए पोषक तत्वों, अधिकांश इलेक्ट्रोलाइट्स और कुछ विषाक्त पदार्थों के स्राव के पुनर्अवशोषण के लिए जिम्मेदार होती हैं। इलेक्ट्रोलाइट और पोषक तत्वों के पुनर्अवशोषण के लिए उच्च ऊर्जा की आवश्यकता होती है; इसलिए गुर्दे की नलिकाओं में शरीर में सबसे अधिक माइटोकॉन्ड्रियल सामग्री होती है [1]।

फैटी एसिड गुर्दे की नलिकाओं के लिए पसंदीदा ऊर्जा स्रोत हैं, जिन्हें बाद में फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन (ओएक्स-पीएचओएस) द्वारा चयापचय किया जाता है। चयापचय में परिवर्तन और मध्यवर्ती पदार्थों का संभावित निर्माण सेलुलर कार्यों को प्रभावित कर सकता है [3]। क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया पर्याप्त एटीपी की आपूर्ति करने में विफल रहता है, जिससे ऊर्जा की कमी हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की नलिका कोशिकाओं का शोष या विभेदन होता है। गुर्दे की नलिका कोशिका शोष या डिफरेंशियलेशन को टर्मिनली विभेदित नलिका कोशिकाओं के मार्करों की अभिव्यक्ति के नुकसान और कभी-कभी एपिकल और बेसल ध्रुवीयता के नुकसान से परिभाषित किया जाता है। गुर्दे की नलिका कोशिकाओं में अधिक गंभीर हाइपोक्सिक या विषाक्त चोट न केवल विभेदन का कारण बनेगी बल्कि उपकला कोशिका की मृत्यु भी होगी। इस समीक्षा में सेलुलर डिसफंक्शन और गुर्दे की बीमारी में भूमिका निभाने वाले मृत्यु मार्गों के बीच प्रमुख अणुओं और अंतःक्रियाओं पर चर्चा की गई है।

सूजन तीव्र और क्रोनिक किडनी रोग की एक प्रमुख विशेषता है। तीव्र और क्रोनिक किडनी रोग में देखी जाने वाली बाँझ सूजन को प्रेरित करने के लिए ट्यूब्यूल कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल परिवर्तन पर्याप्त हैं। माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की पीढ़ी इन्फ्लेमसोम सक्रियण में भूमिका निभाती है [4]। माइटोकॉन्ड्रियल दोष या क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया की अनुचित सफाई से माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए का साइटोसोलिक रिलीज और साइटोसोलिक न्यूक्लियोटाइड सेंसर का सक्रियण हो सकता है। सूजन संबंधी कोशिका मृत्यु तंत्र, जैसे पायरोप्टोसिस और फेरोप्टोसिस, साइटोकिन रिलीज के कारण प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं [6]। यहां हम गुर्दे की बीमारी और शिथिलता में माइटोकॉन्ड्रिया और समीपस्थ नलिका चयापचय की बहुमुखी भूमिका की समीक्षा करेंगे, जिसमें ऊर्जा की कमी, निष्क्रिय चयापचय, कोशिका मृत्यु और बाँझ सूजन का योगदान शामिल है। गुर्दे की शिथिलता के आणविक तंत्र को परिभाषित करने से गुर्दे की बीमारी के लिए बहुत आवश्यक दवा विकास और सटीक दवा उपकरणों का अनुप्रयोग संभव हो सकेगा।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा

ऊर्जा संतुलन

माइटोकॉन्ड्रिया का प्राथमिक कार्य क्रेब्स चक्र नामक जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला के माध्यम से एटीपी उत्पन्न करना है [7]। गुर्दे की नलिकाएं, विशेष रूप से समीपस्थ नलिकाएं प्रतिदिन किलोग्राम सोडियम क्लोराइड, अन्य इलेक्ट्रोलाइट्स और पोषक तत्वों का परिवहन करती हैं। गुर्दे की नलिका कोशिकाएं ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए अधिमानतः ऑक्सीडेज फैटी एसिड का उपयोग करती हैं (चित्र 1)। यह ज्ञात है कि गुर्दे की नलिकाएं कीटोन और लैक्टेट को भी जला सकती हैं। जबकि समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में ग्लूकोज का उपयोग लगभग पता नहीं चल पाता है, इसका उपयोग दूरस्थ नलिका खंडों में किया जा सकता है [3]। समीपस्थ किडनी नलिका कोशिकाएं ग्लूकोनोजेनेसिस नामक प्रक्रिया के माध्यम से ग्लूकोज उत्पन्न कर सकती हैं [8]। रोगग्रस्त किडनी के जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण से फैटी एसिड ऑक्सीकरण और ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण [9] से जुड़े जीन की कम अभिव्यक्ति का पता चला।

माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन में दर-सीमित करने वाला एंजाइम कार्निटाइन पामिटॉयलट्रांसफेरेज़ -1 (CPT1) है। किडनी फाइब्रोसिस के रोगियों और पशु मॉडलों में सीपीटी1ए की अभिव्यक्ति कम थी [10]। रोगग्रस्त मानव किडनी में छोटी और मध्य-श्रृंखला एसाइक्लेर्निटाइन का संचय देखा गया, जो संभवतः ख़राब एफएओ को दर्शाता है [11]। आर्थिक रूप से CPT1 के निषेध के कारण इंट्रासेल्युलर लिपिड जमाव, एटीपी की कमी, और चूहों में उपकला विभेदन और सेलुलर परिवर्तन AKI और CKD [10] में देखे गए। इसके विपरीत, ट्यूब्यूल-विशिष्ट सीपीटी1ए ट्रांसजेनिक चूहों ने एफएओ में सुधार किया था और फाइब्रोसिस से सुरक्षित थे, और चोट के बाद बेहतर किडनी कार्य दिखाया था [11]। निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया-प्रेरित उपकला हानि को काफी हद तक ऊर्जा की कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था, हालांकि, चयापचय मध्यवर्ती निर्माण की भूमिका को खारिज नहीं किया जा सकता है।

पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआरए) लिपिड चयापचय के प्रमुख ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों में से एक है। पीपीएआरए गुर्दे की समीपस्थ नलिका कोशिकाओं द्वारा अत्यधिक व्यक्त किया जाता है। चूहों में पीपीएआरए के आनुवंशिक विलोपन के कारण एफएओ में कमी के कारण लिपिड संचय में वृद्धि हुई और उम्र बढ़ने और मधुमेह के गुर्दे में फाइब्रोसिस बढ़ गया [12]। PPARA एगोनिस्ट, फेनोफाइब्रेट ने मोटे जानवरों में ग्लोमेरुलर चोट को कम किया। फेनोफाइब्रेट ने फैटी एसिड अधिभार, फोलिक एसिड चोट नेफ्रोपैथी (एफएएन), एकतरफा मूत्रवाहिनी बाधा (यूयूओ) चोट, और पॉलीसिस्टिक किडनी रोग [13, 14] के एक माउस मॉडल में ट्यूबलोइंटरस्टीशियल चोट को भी कम किया। रोगियों में, सीरम लिपिड स्तर की परवाह किए बिना, फेनोफाइब्रेट का उपयोग एल्बुमिनुरिया में कमी और ईजीएफआर में धीमी गिरावट के साथ जुड़ा हुआ था। दुर्भाग्य से, फेनोफाइब्रेट से सीरम क्रिएटिनिन में तीव्र वृद्धि होती है, संभवतः ट्यूब्यूल क्रिएटिनिन स्राव में सीधे हस्तक्षेप के कारण [15]।

निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडी) माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन के लिए आवश्यक है, क्योंकि यह कोशिकाओं में प्रमुख ऑक्सीकरण एजेंटों में से एक है। यह रेडॉक्स प्रतिक्रियाओं में एक कोएंजाइम के रूप में कार्य करता है, एडीपी-राइबोसाइलेशन प्रतिक्रियाओं में दाता के रूप में, चक्रीय एडीपी-राइबोस के लिए दूसरे दूत के अग्रदूत के रूप में, साथ ही सिर्टुइन के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है जो प्रोटीन से एसिटाइल समूहों को हटाता है। 7 स्तनधारी सिर्टुइन में से, SIRT3, SIRT4, और SIRT5 माइटोकॉन्ड्रिया में स्थित हैं [16]। SIRT3 ऊर्जा उत्पादन और ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए जिम्मेदार एंजाइमों के साथ बातचीत करता है, जिसमें लंबी श्रृंखला वाले एसाइल-कोएंजाइम ए डिहाइड्रोजनेज [17], पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज [18] और एमएनएसओडी [19] शामिल हैं। Sirt3 KO चूहों में ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस में वृद्धि देखी गई, जिसके परिणामस्वरूप इस्केमिक, विषाक्त [20], या अवरोधक (यूयूओ) गुर्दे की चोट [18] की संवेदनशीलता बढ़ गई। SIRT4 और 5 की भूमिका विवादास्पद बनी हुई है। एक अध्ययन में एसआईआरटी की कमी वाले मानव समीपस्थ ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं [21] में बिगड़ा हुआ ऊर्जा चयापचय और बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन की सूचना दी गई है। एक अन्य अध्ययन में SIRT5 KO चूहों [22] में इस्किमिया- या सिस्प्लैटिन-प्रेरित AKI के बाद गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार और कम ऊतक क्षति देखी गई। इसके अलावा, जबकि SIRT1 नाभिक में स्थानीयकृत है, यह चयापचय प्रतिलेखन कारक PGC1a [23] को डीएसिटाइलेट करके माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन और फैटी एसिड ऑक्सीकरण को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है।

डी नोवो बायोसिंथेसिस एनएडी स्तरों का एक प्रमुख नियामक है। तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) में बिगड़ा हुआ डी नोवो एनएडी प्लस बायोसिंथेसिस बताया गया है। क्विनोलिनेट फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ (क्यूपीआरटी) की विषमयुग्मजी हानि वाले चूहों में एनएडी प्लस स्तर कम था और एकेआई संवेदनशीलता बढ़ गई थी [24]। एनएडी अनुपूरण को गुर्दे की चोट से सुरक्षात्मक दिखाया गया है। एनएडी अग्रदूत निकोटिनमाइड (एनएएम) ने तीव्र किडनी चोट मॉडल में विलेय पदार्थ ग्रहण, ऑक्सीजन खपत दर (ओसीआर), और लिपिड चयापचय को बहाल किया [25]। एनएएम उपचार ने यूयूओ [26] से प्रेरित गुर्दे की फाइब्रोसिस में ट्यूबलर शोष, एपोप्टोसिस और सूजन को भी कम कर दिया। निकोटिनमाइड मोनोन्यूक्लियोटाइड (एनएमएन), एक एनएडी प्लस अग्रदूत, के साथ पूरक, माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व को बहाल किया, और उम्र बढ़ने वाले चूहों में गुर्दे की एसआईआरटी 1 गतिविधि, और सिस्प्लैटिन-प्रेरित एकेआई से चूहों की रक्षा की [27]। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि एनएडी अग्रदूत माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में सुधार करके गुर्दे की बीमारी के रोगियों के लिए आशाजनक हो सकते हैं [28]।

संक्षेप में, ट्रांसक्रिपटोम प्रोफाइलिंग और पशु मॉडल अध्ययनों से तीव्र और क्रोनिक किडनी रोग में बिगड़ा हुआ एफएओ और ओएक्स-पीएचओएस का संकेत मिलता है, जिससे ऊर्जा की कमी होती है और ट्यूब्यूल डिफरेंशियलेशन या शोष होता है। पीपीएआरए, सीपीटी1 की गतिविधि बढ़ाने या एनएडी या इसके पूर्ववर्तियों के साथ चूहों को पूरक करने से एफएओ और ओएक्स-पीएचओएस और गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार हो सकता है, जो गुर्दे की बीमारी में ट्यूब्यूल ऊर्जा की कमी की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है।

सिस्टैंच अर्क

रेडॉक्स विनियमन और ऑक्सीडेटिव तनाव

दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रिया आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में प्रोटॉन ग्रेडिएंट को बनाए रखने में विफल होते हैं और अधिकांश कोशिकाओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का मुख्य स्रोत होते हैं (चित्र 2)। शारीरिक स्थितियों के तहत, इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में 2-2 प्रतिशत इलेक्ट्रॉन सामान्य स्थानांतरण का पालन नहीं करते हैं, बल्कि सीधे इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला से बाहर निकल जाते हैं और सुपरऑक्साइड या हाइड्रोजन पेरोक्साइड का उत्पादन करने के लिए ऑक्सीजन के साथ बातचीत करते हैं। कॉम्प्लेक्स I और कॉम्प्लेक्स III को ROS उत्पादन के लिए मुख्य स्थल माना जाता है। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया या प्लाज्मा झिल्ली में स्थित एनएडीपीएच ऑक्सीडेज भी आरओएस उत्पन्न कर सकते हैं। किडनी लगभग 20 प्रतिशत कार्डियक आउटपुट का उपयोग करती है, और हाइपोक्सिक चोट के प्रति अतिसंवेदनशील होती है [30]। इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला प्रतिक्रिया के लिए ऑक्सीजन की आवश्यकता होती है, इसलिए, हाइपोक्सिया मुख्य रूप से कॉम्प्लेक्स III [29] में आरओएस उत्पादन की ओर जाता है।

कोशिकाओं में एक मजबूत आरओएस रक्षा प्रणाली होती है। एमटीआरओएस (O2 -) को पहले H2O2 में परिवर्तित किया जाता है और आगे Cu/Zn SOD, MnSOD, कैटालेज़, थिओरेडॉक्सिन पेरोक्सीडेज, या ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज जैसे कई एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों द्वारा H2O में अपघटित किया जाता है। किडनी रोग के विकास में इन रक्षा एंजाइमों की भूमिका को कई पूर्व अध्ययनों में प्रदर्शित किया गया है। कैटालेज़ की कमी वाले चूहों को मधुमेह होने पर बढ़े हुए माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ प्रस्तुत किया गया [31]। इसी तरह, एंडोथेलियल-विशिष्ट थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस 2 नॉकआउट चूहे अधिक ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ गुर्दे की असामान्यताएं प्रदर्शित करते हैं [32]। ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों में माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस कम था और बाद में उम्र बढ़ने से जुड़े फाइब्रोसिस में सुधार हुआ [33]। प्रोटीन 2 (UCP2) को अनयुग्मित करना, एक प्रोटॉन ट्रांसपोर्टर mtROS को कम करता है। यूयूओ किडनी में उच्च यूसीपी2 अभिव्यक्ति देखी गई [34]। यूसीपी2 के विलोपन से इस्किमिया [35] या बैक्टीरियल लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) इंजेक्शन से प्रेरित ट्यूबलर चोट [36] खराब हो गई।

पशु मॉडलों में गुर्दे की बीमारी को रोकने के लिए कई एंटीऑक्सिडेंट विकसित और विपणन किए गए हैं। उदाहरण के लिए, Nox1/4 अवरोधक, GKT137831 ने ROS उत्पादन को कम कर दिया और बाद में मधुमेह गुर्दे की बीमारी के पशु मॉडल में प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक मार्करों की अभिव्यक्ति को कम कर दिया [37]। GKT137831 के साथ एक नैदानिक ​​परीक्षण 2013 में शुरू किया गया है, लेकिन इसके परिणाम अभी भी सार्वजनिक नहीं किए गए हैं (ClinicalTrials.gov पहचानकर्ता: NCT02010242)। अन्य एंटी-ऑक्सीडेंट, उदाहरण के लिए, साइट्रेट कार्यात्मक Mn3O4 नैनोकणों (C-Mn3O4 NPs), बायोकम्पैटिबल रेडॉक्स नैनोमेडिसिन ने इंट्रासेल्युलर एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणाली को बढ़ाया और सिस्प्लैटिन-प्रेरित किडनी ट्यूब्यूल चोट से बचाया [38]। SS31 माइटोकॉन्ड्रियल लक्ष्यीकरण क्षमता वाला एक पेप्टाइड-आधारित एंटीऑक्सीडेंट है। SS31 उपचार ने स्ट्रेप्टोजोटोसिन-प्रेरित मधुमेह चूहों [39] या इस्केमिया रीपरफ्यूजन-प्रेरित गुर्दे की चोट [40] में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति, ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन और एपोप्टोसिस को कम कर दिया। मिटोक्यू एक और माइटोकॉन्ड्रियल एंटी-ऑक्सीडेंट है जो उच्च ग्लूकोज के संपर्क में आने वाली मानव वृक्क नलिका कोशिकाओं में एपोप्टोसिस और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने की क्षमता रखता है [41]।

बढ़ी हुई आरओएस-प्रेरित नलिका क्षति का तंत्र पूरी तरह से समझा नहीं गया है। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस डीएनए, प्रोटीन और लिपिड को ऑक्सीकरण कर सकता है, और उन्हें सूजन कोशिका मृत्यु मार्गों के प्रति संवेदनशील बना सकता है [4]। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस RIPK1 ऑटोफॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देता है, इसके बाद नेक्रोप्टोसिस को सक्रिय करने के लिए RIPK3 और MLKL की भर्ती होती है [42]। किडनी की शिथिलता में नेक्रोप्टोसिस एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [43]। RIPK3 की कमी वाले चूहे [44], उत्प्रेरक रूप से निष्क्रिय RIPK1 चूहे [45], MLKL नॉक-आउट चूहे [44], या RIPK1 अवरोधकों से उपचारित चूहे; नेक्रोस्टैटिन-1 [46], या सीपीडी-71 [47] ने गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार किया था और तीव्र ट्यूबलर चोट को कम किया था। किडनी फ़ाइब्रोसिस और क्रोनिक किडनी रोग में नेक्रोप्टोसिस की भूमिका को RIPK3 नॉक-आउट चूहों [48] और नेक्रोस्टैटिन -1 उपचार [49] का उपयोग करके भी प्रदर्शित किया गया है। इसी तरह, आरओएस स्वेवेंजर एनएसी (एन-एसिटाइल-एल-सिस्टीन) ने नेक्रोप्टोसिस को कम किया और सिस्प्लैटिन इंजेक्शन के बाद किडनी ट्यूब्यूल की चोट को कम किया [50]।

मानकीकृत सिस्टैंच

माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम के सक्रियण को ट्रिगर कर सकता है, जो पायरोप्टोसिस मार्ग में एक प्रमुख अणु है [51]। एनएलआरपी3 कैस्पेज़ को सक्रिय कर सकता है, और गैस्ट्रिन डी (जीएसडीएमडी) दरार को प्रेरित कर सकता है, जो छिद्र निर्माण और सूजन संबंधी साइटोकिन रिलीज (आईएल {4} बी, आईएल {55) के लिए आवश्यक है। कैस्पेज़ -1 केओ चूहों ने मधुमेह गुर्दे की बीमारी और एपीओएल 1- से जुड़े ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस [52] से सुरक्षा दिखाई। जीएसडीएमडी नॉकआउट चूहों ने विषाक्त (सिस्प्लैटिन) या इस्केमिक किडनी की चोट के बाद कम ट्यूबलर क्षति प्रदर्शित की [53]। कैस्पेज़ -11 (मानव होमोलोग कैस्पेज़ -4, -5) भी जीएसडीएमडी को साफ़ करने में सक्षम है। कैस्पेज़ -11 केओ चूहों ने कंट्रास्ट-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट [54] में नलिका की चोट में कमी देखी और चोट के यूयूओ मॉडल में गुर्दे की फाइब्रोसिस [55] देखी। डायबिटिक डीबी/डीबी चूहों में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके आईएल -1 बी नाकाबंदी ने गुर्दे की शिथिलता को कम किया [56]। इस्केमिक AKI में IL-18 का प्रभाव IL-18 KO चूहों में और IL-18 [57] के चिकित्सीय निराकरण के माध्यम से प्रदर्शित किया गया है।

फेरोप्टोसिस एक हाल ही में पहचानी गई कोशिका मृत्यु तंत्र है जो लिपिड पेरोक्सीडेशन द्वारा विशेषता है। दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रिया द्वारा जारी आरओएस लिपिड पेरोक्सीडेशन को प्रेरित कर सकता है। ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 4 (जीपीएक्स4) और ग्लूटाथियोन स्वतंत्र फेरोप्टोसिस सप्रेसर 1 (एफएसपी1) फेरोप्टोसिस के खिलाफ प्रमुख सेलुलर रक्षा प्रणालियां हैं। GPX4 लिपिड हाइड्रोपरॉक्साइड को डिटॉक्सीफाई करने के लिए कम ग्लूटाथियोन (GSH) का उपयोग करता है, और FSP1 यूबिकिनोन (CoQ) को कम करके यूबिकिनोल (CoQH2) बनाता है। तीव्र और क्रोनिक किडनी चोट दोनों में ट्यूब्यूल सेल फेरोप्टोसिस में वृद्धि दर्ज की गई थी [58]। वैश्विक GPX4 KO चूहों का मुख्य फेनोटाइप ट्यूब्यूल कोशिका मृत्यु और गुर्दे की चोट है, जो गुर्दे की ट्यूब्यूल कोशिकाओं में GPX4 और फेरोप्टोसिस की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है [59]। जबकि GPX4 और FSP1 मुख्य रूप से प्लाज्मा झिल्ली में स्थित होते हैं, हाल ही के एक पेपर में माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में स्थित एक अन्य फेरोप्टोसिस रक्षा प्रणाली के रूप में डायहाइड्रोरोटेट डिहाइड्रोजनेज (DHODH) की पहचान की गई है, जो फेरोप्टोसिस में माइटोकॉन्ड्रिया की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है [60]। डीएचओडीएच डायहाइड्रूरोटेट को ऑरोटेट में बदलने को उत्प्रेरित करता है और लिपिड पेरोक्सीडेशन को कम करने के लिए यूबिकिनोल उत्पन्न करता है [60]। लिपिड ऑक्सीकरण का एक छोटा-आणविक अवरोधक, फेरोस्टैटिन -1 (फेर -1), इस्केमिक चोट और मधुमेह गुर्दे की बीमारी दोनों में सुधार करता है [61, 62]। नव विकसित फेरोप्टोसिस अवरोधक, उदाहरण के लिए, XJB-5-131, ने एक समान सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया [63]।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि किडनी फ़ंक्शन जीडब्ल्यूएएस अध्ययनों ने किडनी रोग में फेरोप्टोसिस पाथवे जीन की भूमिका का संकेत दिया है। ईजीएफआर जेनेटिक लोकस के कार्यात्मक एनोटेशन में किडनी रोग जोखिम जीन के रूप में डाइपेप्टिडेज़ 1 (डीपीईपी1) और चार्ज्ड मल्टीवेसिकुलर बॉडी प्रोटीन 1 ए (सीएचएमपी1ए) को प्राथमिकता दी गई है [64]। जीन नॉक-आउट प्रयोगों ने किडनी रोग में CHMP1A और DPEP1 की भूमिका की पुष्टि की। DPEP1 और CHMP1A क्रमशः लौह आयात और निर्यात में भूमिका निभाते प्रतीत होते हैं [65]। सीएचएमपी1ए अगुणित वृक्क नलिकाओं में उच्च लौह सांद्रता और बढ़ी हुई फेरोप्टोसिस देखी गई। DPEP1 KO चूहों में कम दिखाई दिया, जबकि CHMP1A हैप्लोइंसफिशिएंसी चूहों में अधिक गंभीर सिस्प्लैटिन या फोलिक-एसिड इंजेक्शन-प्रेरित गुर्दे की चोट थी [65]।

सिस्टैंच अनुपूरक

संक्षेप में, समीपस्थ नलिकाओं में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का बढ़ता संचय विकृति विज्ञान में एक प्रमुख योगदानकर्ता है। ऐसे यौगिक जो आरओएस पीढ़ी को रोकते हैं या न्यूट्रलाइजेशन में सुधार करते हैं, उन्होंने पशु मॉडल में वादा दिखाया है। सेलुलर आरओएस पायरोप्टोसिस और फेरोप्टोसिस जैसे सूजन संबंधी कोशिका मृत्यु मार्गों के लिए एक महत्वपूर्ण ट्रिगर है।

संदर्भ

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तोमोहितो डोके1,2, कैटालिन सुस्ज़्तक1,2

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