भाग 1: माइटोकॉन्ड्रिओपैथियों और संबद्ध विकृति के खिलाफ फ्लेवोनोइड्स के सुरक्षात्मक प्रभाव: भविष्य कहनेवाला दृष्टिकोण और व्यक्तिगत रोकथाम पर ध्यान दें

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सार: मल्टी-फैक्टोरियल माइटोकॉन्ड्रियल क्षति एक "दुष्चक्र" प्रदर्शित करती है जो माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बहु-अंग प्रतिकूल प्रभावों की प्रगति की ओर ले जाती है। माइटोकॉन्ड्रियल दुर्बलता (माइटोकॉन्ड्रियोपैथिस) गंभीर विकृति से जुड़ी हैं, जिनमें कैंसर, हृदय रोग और न्यूरोडीजेनेरेशन शामिल हैं, लेकिन इन्हीं तक सीमित नहीं हैं। हालांकि, कैस्केडिंग पैथोलॉजी का प्रकार और स्तर अत्यधिक व्यक्तिगत है। नतीजतन, लागत प्रभावी व्यक्तिगत सुरक्षा के लिए रोगी स्तरीकरण, जोखिम मूल्यांकन और शमन उपाय महत्वपूर्ण हैं। इसलिए, उन्नत स्वास्थ्य सेवा में प्रतिमान प्रतिक्रियाशील से भविष्य कहनेवाला, निवारक और व्यक्तिगत दवा (दोपहर 3 बजे) में बदलाव अपरिहार्य है।flavonoids स्पष्ट प्रदर्शित करेंएंटीऑक्सिडेंटऔर मैला ढोने की गतिविधि माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और कैस्केडिंग विकृति के खिलाफ महान चिकित्सीय उपयोगिता की है। अपराह्न 3 बजे के संदर्भ में, यह समीक्षा प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अनुसंधान डेटा पर केंद्रित है जो माइटोकॉन्ड्रिओपैथियों और संबंधित विकृति के खिलाफ एक शक्तिशाली रक्षक के रूप में फ्लेवोनोइड की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करता है।

कीवर्ड: प्राकृतिक पदार्थ; फाइटोकेमिकल्स; फ्लेवोनोइड्स; एंटी-ऑक्सीडेंट गतिविधि; जीनोप्रोटेक्शन; तनाव; माइटोकॉन्ड्रियल हानि; mitochondriopathy;mitochondrial समारोह; शिथिलता; चोट; ट्यूमरजन्य; कैंसर; हृदवाहिनी रोग; न्यूरोडीजेनेरेशन; भविष्य कहनेवाला निवारक व्यक्तिगत दवा (PPPM / 3PM); रोगी स्तरीकरण

1 परिचय

माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और डिसफंक्शन शब्द बायोएनेरगेटिक्स और सेल बायोलॉजी में व्यापक रूप से कार्यरत हैं। एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) पीढ़ी, एपोप्टोसिस, साइटोप्लाज्मिक और माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स कैल्शियम विनियमन, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) पीढ़ी और डिटॉक्सिफिकेशन, मेटाबोलाइट संश्लेषण और इंट्रासेल्युलर परिवहन सहित माइटोकॉन्ड्रियल प्रक्रियाओं में असामान्यताओं को माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन कहा जा सकता है [1। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन मस्तिष्क, मांसपेशियों, रेटिना, कोक्लीअ, लीवर और किडनी सहित विभिन्न अंगों और ऊतकों को प्रभावित करता है, जो ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (OXPHOS) दोषों के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल विकारों (माइटोकॉन्ड्रियोपैथिस) वाले मरीजों में बहरापन, दृश्य हानि, हृदय, यकृत और गुर्दे की समस्याएं, स्ट्रोक, माइग्रेन, मधुमेह, मिर्गी, गतिभंग, विलंबित मोटर और मानसिक विकास और पनपने में विफलता सहित विभिन्न लक्षण दिखाई देते हैं, जो सभी हैं कई गैर-माइटोकॉन्ड्रियल विकारों में अक्सर देखा जाता है [2]। इसलिए, दवा में माइटोकॉन्ड्रिओपैथियों का प्रभावी प्रबंधन एक बड़ी चुनौती है।

वर्तमान में, माइटोकॉन्ड्रियल विकारों का निदान कार्यात्मक अध्ययन, नैदानिक, जैव रासायनिक और हिस्टोपैथोलॉजिक परीक्षाओं और आणविक आनुवंशिक परीक्षण [3] के आधार पर किया जाता है। हालांकि, रक्त, मूत्र, लार, मस्तिष्कमेरु द्रव, पसीना, या आँसू जैसे सेल-मुक्त न्यूक्लिक एसिड या बायोफ्लुइड्स का उपयोग करने वाली नैदानिक ​​तकनीक आक्रामक ऊतक बायोप्सी [4-7] की जगह ले सकती है। प्रतिक्रियाशील से भविष्य कहनेवाला, निवारक, और वैयक्तिकृत दवा (दोपहर 3 बजे) में प्रतिमान बदलाव स्वास्थ्य देखभाल दृष्टिकोणों पर आधारित है जो लक्षित निवारक उपायों का लाभ उठाते हैं जो पुरानी बीमारियों और चिकित्सा सेवाओं के नैतिक और आर्थिक पहलुओं के लिए जिम्मेदार हैं [8,9]। दोपहर 3 बजे भी व्यक्तिगत रोगी प्रोफाइलिंग शामिल है, जो रोगी स्तरीकरण, व्यक्तिगत प्रवृत्ति के लक्षण वर्णन और व्यक्तिगत उपचार [10] के लिए महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, बहु-स्तरीय नैदानिक ​​​​दृष्टिकोणों में आणविक जैविक लक्षण वर्णन, उपन्यास ई-स्वास्थ्य-आधारित नैदानिक ​​उपकरण, प्रश्नावली और चिकित्सा इमेजिंग [9] शामिल हैं।

हाल के वर्षों में, प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले पॉलीफेनोलिक यौगिकों में फ्लेवोनोइड्स के लाभकारी स्वास्थ्य प्रभावों ने चिकित्सा अनुसंधान को आकर्षित किया है, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल हानि [11] जैसे कि कैंसर, हृदय और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [12] से जुड़ी विकृति में उनका उपयोग शामिल है। फ्लेवोनोइड्स की प्रभावकारिता व्यापक पूर्व-नैदानिक ​​​​साक्ष्य द्वारा समर्थित है जो 3 अपराह्न दृष्टिकोण [13-19] के अनुसार माइटोकॉन्ड्रिओपैथियों के विशिष्ट लक्षित और व्यक्तिगत चिकित्सा में इन यौगिकों के संभावित भविष्य के उपयोग में आगे के शोध के आधार का प्रतिनिधित्व करता है।

यह समीक्षा माइटोकॉन्ड्रिओपैथियों में फ्लेवोनोइड्स की प्रभावकारिता पर चर्चा करती है जैसे किकैंसर, हृदय रोग(सीवीडी), और न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार, अपराह्न 3 बजे के उन्नत कार्यान्वयन की आवश्यकता पर प्रकाश डालते हैं।

2. माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और संबद्ध क्षति

यूकेरियोटिक जीवों में, माइटोकॉन्ड्रिया की सेलुलर कार्यों जैसे ऊर्जा चयापचय, जैवसंश्लेषण, आयनिक विनियमन, ऑक्सीकरण और / या कमी, और सेल संचार, उम्र बढ़ने, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, एपोप्टोसिस, उत्तरजीविता और मृत्यु से जुड़े सिग्नलिंग मार्ग में एक आवश्यक भूमिका है [12] . माइटोकॉन्ड्रिया के प्रमुख कार्य OXPHOS के माध्यम से एटीपी संश्लेषण, क्रेब्स चक्र द्वारा मेटाबोलाइट ऑक्सीकरण और फैटी एसिड -ऑक्सीडेशन [20] हैं। माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम प्रमुख इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ईटीसी) प्रोटीन को एन्कोड करता है जो एरोबिक जीवों में ऊर्जा उत्पादन में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं [21]। मानव माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) एक डबल-स्ट्रैंडेड गोलाकार अणु है जिसमें 16,569 बेस जोड़े [22] होते हैं। सामान्य परिस्थितियों में, माइटोकॉन्ड्रिया में उनके डीएनए [23] की कई प्रतियां (100 से 10, 000 प्रति कोशिका) होती हैं।

ईटीसी आरओएस और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) का भी एक स्रोत है, ओएक्सपीएचओएस के उपोत्पाद जो डीएनए, आरएनए और प्रोटीन को नुकसान पहुंचाते हैं [24]। क्षतिग्रस्त एमटीडीएनए की मरम्मत के लिए बेस एक्सिशन रिपेयर (बीईआर) की अक्षमता आरओएस उत्पादन से जुड़े ईटीसी व्यवधान की ओर ले जाती है (चित्र 1 में दिखाया गया है)। इसके अलावा, ईटीसी की गतिविधि कई मायलोमा रोगियों [25] में एक भविष्यवक्ता और दवा (वेनेटोक्लैक्स) संवेदनशीलता के लक्ष्य के रूप में भी कार्य कर सकती है। इसके अतिरिक्त,ऑक्सीडेटिव तनावand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>जी उत्परिवर्तन दो नैदानिक ​​​​सिंड्रोम से संबंधित नैदानिक ​​​​फेनोटाइप्स को जन्म दे सकता है: मातृ विरासत में मिली मधुमेह और बहरापन (एमडीडी), और माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफेलोमायोपैथी, लैक्टिक एसिडोसिस, और स्ट्रोकलाइक एपिसोड (एमईएलएएस) सिंड्रोम [29]। इसके अलावा, एमटीडीएनए उत्परिवर्तन से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल सिंड्रोम की कुछ नैदानिक ​​​​विशेषताओं में माइटोकॉन्ड्रियल विरासत के मातृ पैटर्न के कारण मातृ परिवार का इतिहास शामिल है। आम सहमति मानव अनुक्रम की उपलब्धता के कारण माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम अनुक्रमण के विश्लेषण की सादगी आनुवंशिकता के संदर्भ में एमटीडीएनए विकारों को पहचानने में मदद कर सकती है। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन से जुड़े अन्य एमटीडीएनए म्यूटेशन उम्र बढ़ने की प्रक्रिया द्वारा जीवन के दौरान हासिल किए जाते हैं। ये अधिग्रहीत एमटीडीएनए उत्परिवर्तन अक्सर उम्र से संबंधित बीमारियों जैसे मधुमेह से जुड़े होते हैं। इसलिए, मूल माइटोकॉन्ड्रियल आनुवंशिकी की समझ में प्रगति को अधिग्रहीत एमटीडीएनए उत्परिवर्तन [30,31] की पहचान के माध्यम से विरासत में मिली माइटोकॉन्ड्रियल उत्परिवर्तन और रोग फेनोटाइप के बीच संबंधों के विश्लेषण के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण माना जाता है। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन रोगजनक के कारण हो सकता है। एमटीडीएनए अनुरक्षण से जुड़े नाभिकीय जीनों में भिन्नताएं, जिनमें एंकोडिंग एमटीडीएनए प्रतिकृति एंजाइम, प्रोटीन जो माइटोकॉन्ड्रियल न्यूक्लियोटाइड पूल के रखरखाव में कार्य करते हैं, और प्रोटीन जो माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन में भाग लेते हैं (चित्र 1 में दिखाया गया है)। इसके अलावा, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस (संलयन और विखंडन) में कमी से जुड़ी है और माइटोफैगी [20] के रूप में विशेषता वाले निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया को खत्म करने की एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया में भी है। इसके अलावा, mtDNA म्यूटेशन की घटना और आवृत्ति उम्र के साथ स्पष्ट रूप से बढ़ जाती है, जो सेलुलर सिनेसेंस [33] में योगदान करती है।

जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, माइटोकॉन्ड्रियल दुर्बलताएं विभिन्न नैदानिक ​​​​विशेषताओं और आनुवंशिक एटियलजि के संदर्भ में विभिन्न अत्यधिक विषम रोगों से जुड़ी हैं। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल हानि से जुड़े आणविक तंत्र का विश्लेषण और / या व्याख्या निदान और आगे के नैदानिक ​​​​प्रबंधन के लिए चुनौतियों का प्रतिनिधित्व कर सकती है [34]। अंत में, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन कई बीमारियों की एक बानगी है, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रियोपैथिस के रूप में जाना जाता है, जिसमें दुर्दमता, सीवीडी और न्यूरोडीजेनेरेशन शामिल हैं। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल रोग तंत्र को लक्षित करने वाले उपन्यास उपचारों को खोजना अनिवार्य है।

2.1.माइटोकॉन्डियोपैथियों को कैंसर के विकास में शामिल किया गया है

माइटोकॉन्ड्रिया में एपोप्टोटिक मार्गों और वारबर्ग फेनोटाइप के तंत्र में आवश्यक कार्य हैं, प्रक्रियाएं जो निकटता से संबंधित हैंकैंसर. माइटोकॉन्ड्रिया माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता, साइटोक्रोम सी रिलीज, एपोप्टोसोम गठन, कस्पासे सक्रियण और कोशिका मृत्यु [35] से जुड़े एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु के आंतरिक मार्ग में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं। एपोप्टोसिस की चोरी मानव कैंसर के विकास की एक बानगी है। कैंसर कोशिकाएं कई उत्तरजीविता रणनीतियों का लाभ उठाती हैं, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस के निषेध के माध्यम से एंटी-एपोप्टोटिक और प्रो-सर्वाइवल सिग्नलिंग की सक्रियता शामिल है। इसलिए, आंतरिक (माइटोकॉन्ड्रियल) एपोप्टोटिक मार्ग एंटीकैंसर रणनीतियों [36] के लिए एक आशाजनक लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करते हैं।

1956 में, ओटो वारबर्ग ने उस प्रक्रिया का वर्णन किया जिसके द्वारा कैंसर कोशिकाएं तेजी से प्रसार बनाए रखती हैं; वारबर्ग प्रभाव के रूप में जानी जाने वाली यह प्रक्रिया, नॉर्मोक्सिक परिस्थितियों में भी बढ़े हुए ग्लूकोज तेज और लैक्टेट स्राव (एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस) की विशेषता है, यह सुझाव देते हुए कि माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में दोष ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा दे सकता है [37,38]। स्तनधारियों में, पीकेएल, पीकेआर, पीकेएम1 और पीकेएम2 जैसे प्रोटीन किनेसेस (पीके) का मॉड्यूलेशन कैंसर कोशिकाओं में वारबर्ग प्रभाव को बढ़ाता है [39]। इसके अलावा, mtDNA की कमी से स्तन, गुर्दे, प्रोस्टेट और अन्य कैंसर में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में परिवर्तन होता है, और उम्र से संबंधित बीमारियां, ट्यूमरजेनिसिस [40-43] में माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका को रेखांकित करती हैं। इसके अलावा, क्रेब्स चक्र एंजाइमों में विभिन्न उत्परिवर्तन, जिनमें सक्सेनेट डिहाइड्रोजनेज (एसडीएच), फ्यूमरेट हाइड्रेटेज (एफएच), और आइसोसाइट्रेट डिहाइड्रोजनेज 1 (आईडीएच 1) और 2 (आईडीएच 2) शामिल हैं, कैंसर कोशिकाओं [44] में वर्णित हैं। SDH उत्परिवर्तन हाइपोक्सिया मार्ग सक्रियण से जुड़े हैं, जो माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन, माइटोफैगी और OXPHOS को बदल सकते हैं। इसके अलावा, एफएच और आईडीएच म्यूटेशन सेलुलर भेदभाव के दमन के माध्यम से ट्यूमर की शुरुआत की ओर ले जाते हैं, और आईडीएच 1 और डीएच 2 म्यूटेशन कैंसर कोशिकाओं में ऊर्जा बदलाव का कारण बनते हैं [45,46]। उल्लिखित क्रेब्स चक्र एंजाइमों में असामान्यताएं एक-मेटाबोलाइट्स के उत्पादन के माध्यम से कार्सिनोजेनेसिस को बढ़ावा देती हैं, जिसमें 2-हाइड्रॉक्सीग्लूटारेट और साइट्रेट, फैटी एसिड -ऑक्सीडेशन में वृद्धि, और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी) प्रेरण [47] शामिल हैं।

इसके अलावा, mtDNA में उत्परिवर्तन, विशेष रूप से कॉम्प्लेक्स I, IⅢ, IV, और V के जीन में, जो OXPHOS और रेडॉक्स विनियमन के साथ निकटता से जुड़े हुए हैं, एंडोमेट्रियल, सर्वाइकल, ब्रेस्ट और एपिथेलियल डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं [44,46,48] में देखे गए थे। ]. विशेष रूप से, जटिल I में उत्परिवर्तन एक उच्च-केटोग्लूटारेट / सक्सिनेट अनुपात के साथ जुड़ा हुआ है, जो हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर 1 (HIF1) अस्थिरता [49] के माध्यम से ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा देता है। यद्यपि एमटीडीएनए में उत्परिवर्तन से माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता और कैंसर के विकास की संभावना होती है, ये उत्परिवर्तन प्रतिगामी संकेतन [44] के माध्यम से परमाणु जीन अभिव्यक्ति को भी प्रभावित करते हैं।

2.2. हृदय रोगों में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता

सीवीडी वैश्विक मृत्यु दर और रुग्णता का प्रमुख कारण हैं [50]। हृदय के होमियोस्टैसिस में माइटोकॉन्ड्रिया की महत्वपूर्ण भूमिका होती है। माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी कार्डियोमायोसाइट्स [51] में परिवर्तन के लिए उत्तरदायी है। माइटोकॉन्ड्रियल रोग जो हृदय को अधिमानतः प्रभावित करते हैं, वे माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन से जुड़े होते हैं, जैसे ओएक्सपीएचओएस या ईटीसी में व्यवधान [52]। माइटोकॉन्ड्रियल ऑर्गेनेल में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तन इस्केमिक कार्डियोमायोपैथी, दिल की विफलता और स्ट्रोक [53] का कारण बनते हैं।

इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल डायनामिक्स में व्यवधान, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन, विखंडन, बायोजेनेसिस और माइटोफैगी शामिल हैं, सीवीडी के विकास और प्रगति की ओर ले जाते हैं जैसे कि डायबिटिक कार्डियोमायोपैथी, एथेरोस्क्लेरोसिस, इस्केमिया-रीपरफ्यूजन से क्षति, कार्डियक हाइपरट्रॉफी, और विघटित हृदय विफलता [54]। माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ए (टीएफएएम), एमटीडीएनए पोलीमरेज़ 'पीओएलजी', और पीईओ 1 'ट्विंकल' सहित एमटीडीएनए रखरखाव और प्रतिकृति को विनियमित करने वाले कई परमाणु जीन सीवीडी 【55】 में बदल दिए जाते हैं। इसके अलावा, mtDNA उत्परिवर्तन जो mtDNA जीन अभिव्यक्ति को अव्यवस्थित करते हैं, स्ट्रोक और रोधगलन के रोगजनन को बढ़ावा देते हैं [56]। इसके अलावा, हाइपोक्सिया सेलुलर तंत्र में परिवर्तन का कारण बनता है जो ऑक्सीडेटिव तनाव और बाद में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन [57] का कारण बनता है।

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>माइटोकॉन्ड्रियल रूप से एन्कोडेड टीआरएनए वेलिन (एमटी-टीवी) में एक उत्परिवर्तन, और बोला परिवार के सदस्य 3 (बीओएलए 3) और तफ़ज़िन ताज़ में रोगजनक उत्परिवर्तन। उल्लिखित माइटोकॉन्ड्रियल म्यूटेशन वाले बच्चों में कार्डियोमायोपैथी और संबंधित मृत्यु दर का अधिक जोखिम होता है। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल दुर्बलताओं के विस्तृत फेनोटाइपिंग के साथ आनुवंशिक विश्लेषण कार्डियोमायोपैथी [62] के पूर्वानुमान के लिए उपयोगी हो सकता है। इसके अलावा, कई परमाणु जीन उत्परिवर्तन सीधे माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन श्रृंखला और इसके घटकों को प्रभावित कर सकते हैं। कॉम्प्लेक्स I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), कॉम्प्लेक्स IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), कॉम्प्लेक्स V (ATP12, TMEM70), माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसलेशन (TACO1, EFG1), और कार्डियोलिपिन बायोसिंथेसिस (TAZ) के जीन में परिवर्तन ) कार्डियोमायोपैथी [59] से जुड़े हैं। इसके अलावा, इंटरमायोफिब्रिलर माइटोकॉन्ड्रिया लंबे और घने ऑर्गेनेल और सिकुड़ा हुआ मायोफिलामेंट्स के एक सुव्यवस्थित नेटवर्क का प्रतिनिधित्व करते हैं। दिल की विफलता में, इंटरमायोफिब्रिलर माइटोकॉन्ड्रिया और सार्कोप्लाज्मिक रेटिकुलर के बीच शारीरिक और रासायनिक बातचीत में गड़बड़ी कार्डियोमायोसाइट सिकुड़न को कम करती है और कोशिका मृत्यु को प्रेरित करती है [63]। इसके अलावा, दिल की विफलता को माइटोकॉन्ड्रियल कैल्शियम अधिभार, उच्च आरओएस रिलीज, और कम एटीपी उत्पादन [64] द्वारा विशेषता दी जा सकती है। दिल की विफलता के दौरान, कैल्शियम अधिभार आमतौर पर माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और शिथिलता को बढ़ाता है। इसके बाद, इन प्रक्रियाओं से हृदय की गतिविधि में कमी आती है जो कि बाएं वेंट्रिकल को भरने और शरीर की मांगों को पूरा करने के लिए रक्त निकालने की कम क्षमता की विशेषता है। हृदय की यह चयापचय मांग हृदय गति में परिवर्तन, मायोकार्डियल इनोट्रोपिक अवस्था और मायोकार्डियल वॉल टेंशन से जुड़ी हो सकती है जो अंत में हृदय की चोट को बढ़ावा देती है। कैल्शियम संचय भी माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जावान (एटीपी उत्पादन) में कमी के साथ जुड़ा हुआ है जो सेल-हानिकारक आरओएस और एपोप्टोसिस इंडक्शन [65] की पीढ़ी से जुड़े ईटीसी और ओएक्सपीएचओएस में नकारात्मक परिवर्तन की ओर जाता है। इसके अलावा, कार्डियोलिपिन ईटीसी की गतिविधि के लिए आवश्यक आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में एक प्रमुख माइटोकॉन्ड्रियल फॉस्फोलिपिड है। कार्डियोलिपिन के नुकसान के कारण कार्डियोलिपिन पेरोक्सीडेशन और साइटोक्रोम सी रिलीज के विघटन से जुड़े आरओएस उत्पादन का कारण बनता है जिससे कार्डियोमायोसाइट एपोप्टोसिस होता है। दिल की विफलता में, यह दुष्चक्र माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और बाद में कार्डियोमायोसाइट मौत [66] की ओर जाता है।

2.3. न्यूरोडीजेनेरेशन में माइटोकॉन्ड्रियोपैथिस

अत्यधिक ध्रुवीकृत न्यूरॉन्स [67,68] में ध्रुवीयता बनाए रखने के लिए सामान्य माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी महत्वपूर्ण हैं। मस्तिष्क विकारों (न्यूरोडीजेनेरेशन) और चोट (न्यूरोटॉक्सिसिटी और इस्किमिया) में न्यूरोनल कोशिका मृत्यु माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस और / या फ़ंक्शन में विभिन्न परिवर्तनों से जुड़ी होती है जिसमें ट्रैफ़िक, गुणवत्ता नियंत्रण, टर्नओवर, बायोएनेरगेटिक्स, इलेक्ट्रॉन परिवहन और सिग्नलिंग [69] शामिल हैं। न्यूरॉन्स अन्य प्रकार की कोशिकाओं [70] की तुलना में अपनी ऊर्जा मांगों को पूरा करने के लिए OXPHOS पर अधिक निर्भर करते हैं। न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों को एमटीडीएनए म्यूटेशन के क्रमिक संचय की विशेषता है जो संभावित रूप से ईटीसी और एटीपी उत्पादन क्षमता को कम कर सकते हैं और आरओएस उत्पादन को बढ़ा सकते हैं [71]। एक उच्च ROS स्तर एक "दुष्चक्र" में आगे mtDNA उत्परिवर्तन का कारण बन सकता है जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाता है [72]। इसके अलावा, विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन ताऊ (ताऊ) की असामान्यताएं देखी गईं, जिनमें अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और पिक रोग [73] शामिल हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन AD में ताऊ विकृति के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है; हाइपरफॉस्फोराइलेटेड और एग्रीगेटेड ताऊ के ओवरएक्प्रेशन से एक्सोनल ट्रांसपोर्ट को नुकसान पहुंचाने और माइटोकॉन्ड्रिया के असामान्य वितरण का कारण बनने का सुझाव दिया गया है [74]।

माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव एडी और पीडी में योगदान करते हैं, दो सबसे आम उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [71]। एडी, बूढ़ा मनोभ्रंश का एक रूप, उम्र बढ़ने के दौरान क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के संचय की विशेषता है। एमाइलॉइड-पेप्टाइड (ए) सजीले टुकड़े का बाह्यकोशिकीय जमाव और न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स (एनएफआई) का इंट्रासेल्युलर गठन एडी रोगियों के सेरेब्रल कॉर्टेक्स में होता है [75]। AD में, हाइपरफॉस्फोराइलेटेड pTau के साथ A के ओलिगोमर्स सिनैप्टिक फ़ंक्शन और संज्ञानात्मक हानि [76,77] के नुकसान का कारण बनते हैं। कई उत्परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के साथ निकटता से जुड़े हुए हैं, जिनमें जीन एन्कोडिंग-एमाइलॉयड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी), प्रीसेनिलिन 1 (पीएसईएन 1) और 2 (पीएसईएन 2), और एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई 4) शामिल हैं, जो एडी विकास की ओर ले जाते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल एपीपी के विभिन्न गलत या विलोपन उत्परिवर्तन AD के विरासत में मिले रूप का कारण बनते हैं [73]। एपीपी म्यूटेशन के अलावा, पीएसईएनआई और पीएसईएन 2 में उत्परिवर्तन प्रारंभिक शुरुआत वाले पारिवारिक एडी [78] में देखे जाते हैं। इसके अलावा, AD रोगजनन में APOE4 का योगदान APOE 4- A एकत्रीकरण और निकासी के मध्यस्थता परिवर्तन से संबंधित है। APOE4 उत्परिवर्तन देर से शुरू होने वाले छिटपुट AD [79] के लिए प्रमुख आनुवंशिक जोखिम कारकों में से एक है।

इसके अलावा, पीडी के पैथोलॉजिकल हॉलमार्क में मूल निग्रा में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का नुकसान और लेवी बॉडीज [80] के रूप में जाना जाने वाला इंट्रा-साइटोप्लाज्मिक समावेशन में मिसफोल्डेड -सिन्यूक्लिन (सी-सिन) की उपस्थिति शामिल है। पीडी विभिन्न माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन से उत्पन्न होता है, जिसमें बायोएनेरजेनिक और ट्रांसक्रिप्शनल दोष, और गतिकी (संलयन या विखंडन), आकार, आकारिकी, तस्करी, परिवहन और आंदोलन में परिवर्तन शामिल हैं। निस्संदेह, एमटीडीएनए, परमाणु डीएनए, और माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन में उत्परिवर्तन पीडी [81] में अच्छी तरह से वर्णित हैं। इसलिए, E3 ubiquitin ligase (Parkin), c-syn, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (DJ1), ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCHL1), ऑक्सिलिन (DNAJC6), पुटीय सेरीन-थ्रेओनीन किनसे से जुड़े पार्किन से जुड़े प्रोटीन में उत्परिवर्तन या गड़बड़ी (PINKT), synaptojanin1 (SYN1), सेरीन पेप्टिडेज़ 2 (HTRA2), और एंडोफिलिन A1 (SH3GL2) कई माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों को बाधित करते हैं और पीडी विकास का कारण बन सकते हैं [12]।

3. Flavonoids वर्गीकरण और कार्य

Flavonoids प्राकृतिक पदार्थों के एक महत्वपूर्ण वर्ग का प्रतिनिधित्व करते हैं। सभी फ्लेवोनोइड्स को पौधों में बायोएक्टिव सेकेंडरी मेटाबोलाइट्स के रूप में संश्लेषित किया जाता है और इसमें एक बुनियादी फ्लेवन कंकाल होता है जिसमें एक 15-कार्बन फेनिलप्रोपेनाइड चेन (C6-C3-C6 सिस्टम) होता है, जिसमें एक विशिष्ट पॉलीफेनोलिक संरचना होती है, जिसमें एक विशिष्ट पॉलीफेनोलिक संरचना होती है। दो फिनाइल रिंग और एक हेट्रोसायक्लिक पाइरन रिंग [82,83]। फ्लेवोनोइड्स को छह प्रमुख समूहों में विभाजित किया जा सकता है: आइसोफ्लेवोनोइड्स, फ़्लेवनोन्स, फ़्लेवनॉल्स, फ़्लेवनॉल्स, फ़्लेवोन्स और एंथोसायनिडिन्स [84]। फ्लेवोनोइड्स के अतिरिक्त छोटे वर्गों में चेल्कोन, डायहाइड्रोचालकोन शामिल हैं, और ऑरोन्स को मामूली फ्लेवोनोइड्स [85, 86] में वर्गीकृत किया गया है। इसके अलावा, पौधों पर आधारित खाद्य पदार्थों में फ्लेवोनोइड प्रचुर मात्रा में होते हैं और इस प्रकार फलों, सब्जियों, नट्स, बीजों, अनाज, छाल, जड़ों, तनों, फूलों, चाय और शराब के माध्यम से सेवन किया जाता है [84]। सामान्य रासायनिक संरचनाएं [83] और छह प्रमुख फ्लेवोनोइड वर्गों [87,88] के प्रमुख प्रतिनिधि चित्र 2 में प्रस्तुत किए गए हैं।

फ्लेवोनोइड्स में कई लाभकारी गुण होते हैं, जैसे कि एंटीऑक्सिडेंट, फ्री रेडिकल स्कैवेंजिंग, हेपेटोप्रोटेक्टिव, कार्डियोप्रोटेक्टिव, एंटी-इंफ्लेमेटरी, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी, एंटीजेनोजेनिक, एंटीवायरल, एंटीकैंसर गतिविधियां और एंटीडिप्रेसेंट जैसे प्रभाव [82, 89-91]। विभिन्न फ्लेवोनोइड्स (विटेक्सिन, और बैकलिन) और अन्य फाइटोकेमिकल यौगिक जैसे कि करक्यूमिन (डायरीलेप्टानॉइड), लाइकोपीन (कैरोटीन), और जिनसैनोसाइड (ट्राइटरपेन्स), इस्केमिक-प्रेरित चोट [92] के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालते हैं। इसके अलावा, फ्लेवोनोइड्स कई प्रमुख माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइमी मार्गों को संशोधित कर सकते हैं [93]। फ्लेवोनोइड्स की रासायनिक संरचना से जुड़ी रेडॉक्स क्षमता इन यौगिकों को हाइड्रॉक्सिल, सुपरऑक्साइड, एल्कोक्सिल, एल्काइल-पेरोक्सिल और नाइट्रिक ऑक्साइड रेडिकल्स [94] सहित थर्मोडायनामिक रूप से आरओएस को परिमार्जन करने की अनुमति देती है। दूसरी ओर, फ्लेवोनोइड्स के रेडॉक्स और मैला ढोने वाले तंत्र के ऑक्सीकृत प्रतिक्रियाशील उपोत्पाद रासायनिक रूप से इन यौगिकों को अस्थिर करते हैं [95]। विशेष रूप से, फ्लेवोनोइड्स के रेडॉक्स गुण सेलुलर स्थितियों, खुराक, उपचार के समय, प्रायोगिक मॉडल, ट्यूमरजेनिक अवस्था और अन्य कारकों के साथ भिन्न होते हैं। विशिष्ट सेलुलर स्थितियों जैसे पर्यावरणीय कारकों या तनावों की घटना के तहत, एंटीऑक्सिडेंट प्रॉक्सिडेंट के रूप में भी कार्य कर सकते हैं। फ्लेवोनोइड्स की प्रो-ऑक्सीडेंट गतिविधि, जैसे, ल्यूटोलिन और फिसेटिन, को सुपरऑक्साइड आयनों [96,97] का उत्पादन करने के लिए संक्रमण धातुओं द्वारा उत्प्रेरित ऑटोऑक्सीडेशन से गुजरने की क्षमता की विशेषता हो सकती है। प्रॉक्सिडेंट स्थिति के निर्धारण के लिए विभिन्न रिडक्टेंट-ऑक्सीडेंट मार्करों जैसे ग्लूटाथियोन (जीएसएच) से जीएसएसजी, एनएडीपीएच से एनएपीडी- और एनएडीएच से एनएडी- [98] का मूल्यांकन करना महत्वपूर्ण है। फ्लेवोनोइड्स के प्रॉक्सिडेंट गुण लिपिड, प्रोटीन और डीएनए [99,100] जैसे विभिन्न बायोमोलेक्यूल्स के साथ प्रतिक्रियाओं के माध्यम से ऑक्सीडेटिव क्षति का कारण बन सकते हैं।

फ्लेवोनोइड्स आमतौर पर उनकी खराब जलीय घुलनशीलता के कारण कम मौखिक जैवउपलब्धता प्रदर्शित करते हैं। उनके स्रोतों की संरचना उनकी जैव उपलब्धता को भी प्रभावित कर सकती है। इसलिए, फ्लेवोनोइड्स [101] के अवशोषण और चयापचय के लिए आंत माइक्रोबायोम महत्वपूर्ण है। एंथोसायनिडिन्स और प्रो-एंथोसायनिडिन्स की जैवउपलब्धता सबसे कम है, जबकि क्वेरसेटिन ग्लूकोसाइड्स, कैटेचिन, फ़्लेवनोन्स, आइसोफ्लेवोन्स, और गैलिक एसिड में सबसे अधिक [102] है। यह वह मुद्दा है जिस पर उनकी जैवउपलब्धता बढ़ाने और नैदानिक ​​कार्यान्वयन को सुविधाजनक बनाने के लिए जैव प्रौद्योगिकी के दृष्टिकोण से विचार किया जाना है।

Flavonoids अपराह्न 3 बजे के ढांचे में एक मूल्यवान योगदान प्रदान करते हैं। अपराह्न 3 बजे की भूमिका लागत प्रभावी लक्षित रोकथाम और चिकित्सा सेवाओं के निजीकरण द्वारा भविष्य कहनेवाला विश्लेषणात्मक दृष्टिकोण पेश करना है। पूर्वाभास और प्रारंभिक निदान, उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों को लक्षित करना, व्यक्तिगत रोगी प्रोफाइलिंग और रोगी स्तरीकरण विभिन्न रोगों [12] के लिए चिकित्सीय रणनीतियों में काफी सुधार कर सकता है। उपर्युक्त सीमाओं के बावजूद, फ्लेवोनोइड लंबे समय तक प्रशासन के दौरान न्यूनतम दुष्प्रभावों के साथ पर्यावरण के अनुकूल और लागत प्रभावी पदार्थों का प्रतिनिधित्व करते हैं। फ्लेवोनोइड्स के स्वास्थ्य लाभकारी प्रभाव पूर्वानुमानित दृष्टिकोण, लक्षित रोकथाम और चिकित्सा सेवाओं के वैयक्तिकरण सहित 3 बजे अवधारणाओं के लिए आशाजनक हैं, जो निवारक और चिकित्सीय रणनीतियों को सकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकते हैं, उदाहरण के लिए, फ्लेवोनोइड्स के कैंसर-विरोधी प्रभाव जो मेटास्टेसिस की शुरुआत को रोक सकते हैं और उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों में उनका प्रसार [86]।