भाग 2: मधुमेह और उससे जुड़ी जटिलताओं पर इसोरहैमनेटिन के प्रभाव: इन विट्रो और विवो अध्ययनों की समीक्षा और शामिल आणविक मार्ग का एक पोस्ट हॉक ट्रांसक्रिप्टोम विश्लेषण

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3. Isorhamnetin की जैविक गतिविधियों का सामान्य अवलोकन

ऑक्सीडेटिव तनाव एक अंतर्जात और बहिर्जात प्रक्रिया है जो उम्र बढ़ने में भूमिका निभाती है। ऑक्सीडेटिव तनाव में विकृति के कारण होता हैएंटीऑक्सिडेंटआरओएस और नाइट्रोजन प्रजातियों के असंतुलित उत्पादन के परिणामस्वरूप बचाव [59]। कई शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि मुक्त कणों के लंबे समय तक संपर्क कैंसर जैसी पुरानी बीमारियों के विकास में योगदान देता है [60],मधुमेह[61], हृदय संबंधी समस्याएं [62], और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग [63]। इसलिए, एंटीऑक्सिडेंट घटना में इस अणु की भागीदारी की जांच करके आइसोरमनेटिन की जैविक गतिविधियों का अध्ययन शुरू किया जा सकता है। Isorhamnetin फ्लेवोनोल वर्ग से संबंधित है जो इसकी एंटीऑक्सीडेंट क्षमता के लिए जाना जाता है [64,65]। इसके अलावा, कई अध्ययनों से पता चला है कि यहफ्लेवोनोलइसमें उल्लेखनीय एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि है, जो डीपीपीएच रेडिकल और एबीटीएस रेडिकल को साफ करती है, और लिपिड पेरोक्सीडेशन [66-68] को रोक सकती है। वू एट अल। ने दिखाया कि isorhamnetin और isorhamnetin-3-ग्लुकुरोनाइड मानव स्तन कैंसर MCF-7 कोशिका प्रसार [69] को रोक सकते हैं। वेई एट अल। ने साबित कर दिया कि आइसोरहैमनेटिन एक सर्वाइकल कैंसर सेल लाइन हेला [70] के प्रसार को रोकता है। isorhamnetin के एंटी-प्रोलिफ़ेरेटिव प्रभाव का तंत्र ATM-Chk2 पाथवे के सक्रियण द्वारा G2 / M चरण में सेल चक्र गिरफ्तारी से पूरी तरह से संबंधित था। ली और उनके सहयोगियों ने खुलासा किया कि isorhamnetin बीसीएल -2 जीन अभिव्यक्ति और पीसीएनए प्रोटीन अभिव्यक्ति को डाउनग्रेड करके, डीएनए संश्लेषण को बाधित करके और P53, BAX को अपग्रेड करके जियफिटिनिब प्रतिरोधी PC9 कोशिकाओं (PC 9- IR) के विकास को भी रोक सकता है। और CASP3 जीन अभिव्यक्ति [22]। इसके साथ ही, औनुमा एट अल। [71] ने प्रदर्शित किया कि आइसोरहैमनेटिन ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (TGF-) पाथवे को विनियमित करके कार्डियक टिश्यू में एंजियोटेंसिन IⅡ द्वारा प्रेरित हाइपरट्रॉफी और फाइब्रोसिस को कुशलता से दबा सकता है। इसके अलावा, यह रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली विनियमन द्वारा हृदय रोगों के संभावित नैदानिक ​​​​परिणामों पर गुणों की सराहना कर सकता है। Isorhamnetin ने रोधगलितांश मात्रा और Casp3 गतिविधि (एपोप्टोसिस का एक बायोमार्कर) को कम करके और न्यूरोलॉजिकल फ़ंक्शन रिपोज़िशन में सुधार करके चूहों में इस्केमिक चोट के खिलाफ एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाला। इसी तरह, इस फ्लेवोनॉल के साथ इलाज किए गए चूहों ने सेरेब्रल एडिमा में कमी, रक्त-मस्तिष्क बाधा समारोह में वृद्धि, और तंग जंक्शन प्रोटीन की अपग्रेडित जीन अभिव्यक्ति को दिखाया, जिसमें ओक्लन, ज़ो -1, और क्लिन -5 [72] शामिल हैं। इशोला एट अल। ने बताया कि isorhamnetin विवो [73] में स्कोपोलामाइन-प्रेरित स्थानिक और गैर-स्थानिक सीखने और स्मृति हानि में सुधार करता है। इसी तरह, यह प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में ग्लूटाथियोन (जीएसएच) स्तर, एसओडी, और कैट गतिविधियों को बढ़ाकर malondialdehyde (MDA) और नाइट्राइट उत्पादन को कम कर सकता है।सूजनरोधीisorhamnetin और संबंधित तंत्र के प्रभाव का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है [21]। यांग एट अल। [32] ने प्रदर्शित किया कि पुरुष BALB/c चूहों [74] में कॉक्स -2 अभिव्यक्ति को रोककर आइसोरामनेटिन एलपीएस-प्रेरित तीव्र फेफड़ों की चोट को कम कर सकता है। इसी तरह, डू एट अल का इन विवो अध्ययन। [75] ने दिखाया कि यह पीएक्सआर को सक्रिय करके और प्रोबायोटिक्स के पीएक्सआर-मध्यस्थ चयापचय के अपग्रेडेशन को बढ़ावा देकर और परमाणु कारक-कप्पा बी (एनएफ-केबी) सिग्नल ट्रांसडक्शन [75] के डाउनरेगुलेशन को बढ़ावा देकर आंत्र रोग को कम कर सकता है।

इसके अलावा, isorhamnetin को फुफ्फुसीय तपेदिक [76] को रोकने के लिए सूचित किया गया है। इसके अतिरिक्त, यह एनएफ-केबी सिग्नलिंग पाथवे सक्रियण [31] को रोककर तीव्र गुर्दे की चोट को ठीक कर सकता है। इसके अतिरिक्त, isorhamnetin एंटी-थ्रोम्बस [77], एंटीहाइपरटेन्सिव [78], एंटी-इंफ्लेमेटरी [26], एंटी-ऑस्टियोपोरोसिस [79], एंटीप्लेटलेट गतिविधि [80], हेपेटोप्रोटेक्टिव [81] और एंटी-हाइपोक्सिया [82] प्रभाव प्रदर्शित करता है। यह भी दिखाया गया है कि isorhamnetin जन्मजात प्रतिरक्षा को बढ़ा सकता है [83]। हालांकि, हमें ऐसे प्रकाशनों की एक विस्तृत श्रृंखला नहीं मिली है जो आइसोर्मनेटिन की रोगाणुरोधी और एंटीवायरल गतिविधियों की पुष्टि करते हैं। फिर भी, कुछ अध्ययनों ने आइसोरहैमनेटिन या इसके डेरिवेटिव [84-86] युक्त पौधों के अर्क के जीवाणुनाशक प्रभावों की सूचना दी। इन्फ्लूएंजा [87l, SARS-CoV-2 स्पाइक [24], और हर्पीज सिम्प्लेक्स [88] के खिलाफ isorhamnetin की एंटीवायरल गतिविधियों को देखा गया था (चित्र 3 में सारांश देखें)। संक्षेप में, यह दिलचस्प अणु जैविक गतिविधियों का एक विशाल स्रोत है। हमने जो उल्लेख किया है, उससे अधिक, यह एक महत्वपूर्ण मधुमेह विरोधी गतिविधि से संपन्न है जिसका अध्ययन हम इस समीक्षा के अगले भाग में करेंगे।

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4. Isorhamnetin का मधुमेह विरोधी प्रभाव

Isorhamnetin को टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस (T1DM) और टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (T2DM) में साझा चयापचय संबंधी जटिलताओं को कम करने के लिए सूचित किया गया है, लेकिन वर्तमान तक, यह T2DM के साथ अधिक संरेखित है। उदाहरण के लिए, Matboli et al. ने दिखाया कि तीन अलग-अलग खुराकों (3 सप्ताह के लिए 10, 20, 40 मिलीग्राम / किग्रा) में उपयोग किए जाने वाले आइसोरामनेटिन ने स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन में सूक्ष्म, आणविक और प्रोटीन स्तरों पर इंसुलिन मार्ग को विनियमित करके मधुमेह विरोधी कार्रवाई की। / उच्च वसा वाले आहार से प्रेरित T2DM चूहा मॉडल [89]। इस अध्ययन में लेखकों ने निष्कर्ष निकाला है कि इंसुलिन प्रतिरोध सिग्नलिंग मार्ग से संबंधित जीन अभिव्यक्ति के मॉड्यूलेशन के माध्यम से isorhamnetin को T2DM में एक वैकल्पिक और / या संभावित पूरक उपचार के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। हालांकि, T1DM के संबंध में, isorhamnetin के प्रभाव का अभी तक इन विट्रो और विवो मॉडल में अच्छी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है।

4.1. मधुमेह का सामान्य अवलोकन और मेटाबोलिक सिंड्रोम के साथ इसका संबंध

मेटाबोलिक सिंड्रोम कार्डियोमेटाबोलिक जोखिम कारकों का एक समूह है जिसका वर्णन पहले 90 साल पहले [90] किया गया था। 1988 में, सिंड्रोम X की धारणा सामने आई [91]। इसमें पेट का मोटापा, इंसुलिन प्रतिरोध, ग्लूकोज असहिष्णुता (या हाइपरग्लेसेमिया), उच्च रक्तचाप और डिस्लिपिडेमिया शामिल हैं। इन जोखिम कारकों का संयोजन T2DM और हृदय रोगों के विकास के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। मधुमेह मेलिटस (डीएम) एक प्रचलित चयापचय रोग है जो असामान्य रूप से ऊंचा रक्त शर्करा के स्तर की विशेषता है। इसे टाइप 1 (T1DM) और टाइप 2 (T2DM) में वर्गीकृत किया गया है। मधुमेह की पहली श्रेणी (T1DM) आमतौर पर टी-सेल-मध्यस्थता ऑटोइम्यूनिटी द्वारा अग्नाशय-कोशिकाओं के विनाश के परिणामस्वरूप इंसुलिन उत्पादन में विफलता से जुड़ी होती है। हालांकि, T2DM इंसुलिन प्रतिरोध और कार्य [92] के लिए अधिक विशिष्ट है। मेटाबोलिक सिंड्रोम के कारणों को आमतौर पर कम समझा जाता है लेकिन इसमें पर्यावरण से जुड़े आनुवंशिक कारक शामिल होते हैं। आनुवंशिक कारकों के बीच, कोई भी उन लोगों को उद्धृत कर सकता है जो कॉर्पुलेंस, वसा द्रव्यमान का वितरण, हाइपरिन्सुलिनमिया, और विभिन्न चयापचय (लिपोप्रोटीन) 93 का निर्धारण करते हैं। इन कारकों के संघटक तत्व बहुसंयोजी तर्क से उत्पन्न होते हैं। पर्यावरणीय कारक, गतिहीन जीवन शैली, धूम्रपान, लिपिड के रूप में प्रदान की जाने वाली अतिरिक्त कैलोरी, और विशेष रूप से अतिरिक्त शर्करा, बेहतर ज्ञात हैं। हाल ही में कई अन्य कारकों की खोज की गई है, जैसे कि वसा ऊतक में भड़काऊ कोशिकाओं की उपस्थिति और एडिपोकिंस के स्राव में परिवर्तन [93]। इसलिए, मधुमेह अपवृक्कता, रेटिनोपैथी, न्यूरोपैथी, हृदय रोग, और मधुमेह के पैर के अल्सर [92] सहित स्वास्थ्य पर इस बीमारी के गंभीर परिणामों को देखते हुए एक पर्याप्त और सुरक्षित उपचार खोजना आवश्यक है।

4.2. एसोसिएटेड मेटाबोलिक पथ पर Isorhamnetin का प्रभाव

कई इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों से पता चला है कि आइसोरामनेटिन कार्बोहाइड्रेट चयापचय को संशोधित कर सकता है और विभिन्न तंत्रों को शामिल करके मधुमेह विरोधी गतिविधियों का प्रदर्शन कर सकता है। शोधकर्ताओं ने सुझाव दिया है कि isorhamnetin पाचन और आंतों के अवशोषण के चरणों से कार्बोहाइड्रेट चयापचय को बढ़ावा देता है [94], यकृत और मांसपेशियों द्वारा ग्लूकोज तेज [19,95] में सुधार करता है, अग्नाशय-कोशिकाओं की रक्षा करता है, और इंसुलिन स्राव की हानि को कम करता है [96]। इसके अलावा, isorhamnetin वसा ऊतक भेदभाव, विकास और परिपक्वता को नियंत्रित करता है [29]। मधुमेह विरोधी क्षमता के लिए, शोधकर्ताओं ने विभिन्न औषधीय पौधों से पृथक आइसोरामनेटिन की जांच की है। तालिका 1 में, हमने आइसोर्मनेटिन के पादप स्रोतों और निष्कर्षण प्रक्रियाओं को सूचीबद्ध किया है जो मधुमेह से जुड़े विभिन्न इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग को नियंत्रित करते हैं। इस समीक्षा के बाकी हिस्सों में, हम मधुमेह से जुड़े तंत्र पर इस अणु और इसके चयापचय अग्रदूत (क्वेरसेटिन) [97] के प्रभाव को समझाने की कोशिश करेंगे।

4.2.1. ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों पर Isorhamnetin का प्रभाव

ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर (GLUT) झिल्ली प्रोटीन का एक बड़ा समूह है जो ग्लूकोज को उपकला कोशिकाओं से रक्त तक और रक्त से कोशिकाओं तक ले जाता है जो आंतों की बाधा को निष्क्रिय परिवहन द्वारा ढाल दिशा में पारित करता है। उनमें से कुछ इंसुलिन पर निर्भर हैं, विशेष रूप से GLUT4। यह एक प्रमुख इंसुलिन-विनियमित ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर और वसा में इंसुलिन क्रिया का समन्वयक है। वास्तव में, यह अच्छी तरह से स्थापित है कि इंसुलिन, जो ग्लूकोज तेज को बढ़ाता है, इंसुलिन-संवेदनशील ऊतक की कोशिका झिल्ली में GLUT4 की भर्ती को भी उत्तेजित करता है। मधुमेह विरोधी गुणों के अंतर्निहित एक अध्ययन मेंक्वेरसेटिनऔर isorhamnetin, लेखकों ने साबित किया कि isorhamnetin की शारीरिक सांद्रता ने GLUT4 अभिव्यक्ति को बदले बिना विभिन्न तंत्रों के माध्यम से L6 मायोट्यूब में प्लाज्मा झिल्ली में GLUT4 अनुवाद को बढ़ावा दिया [95]। वास्तव में, isorhamnetin JAK-STAT सिग्नलिंग मार्ग को 1 nM और 10nM पर सक्रिय कर सकता है, जिससे ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर ट्रांसलोकेशन इंडक्शन की अनुमति मिलती है। JAK-STAT एक सिग्नल ट्रांसडक्शन सिस्टम है जो एक ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर से बना होता है, जो एक जानूस किनसे (JAK) एंजाइम और एक STAT- प्रकार के प्रोटीन से जुड़ा होता है। जब एक लिगैंड रिसेप्टर से जुड़ता है, तो यह एंजाइम JAK को सक्रिय करता है, जो STAT प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है, एक ट्रांसडक्शन कैस्केड को प्रेरित करता है और विशिष्ट जीन [100] के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करता है। एक सिलिको अध्ययन में, सेल्वराज [101] ने दिखाया कि कुछ फ्लेवोनोइड्स, जिसमें आइसोरमनेटिन भी शामिल है, एच-बॉन्ड इंटरैक्शन के माध्यम से GLUT4 प्रोटीन की सक्रिय साइट के साथ दृढ़ता से बातचीत कर सकते हैं। यह खोज हमें ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों, विशेष रूप से GLUT 4 पर इस अणु के प्रभाव की तलाश करने देती है। तुलना करके, quercetin समान L6 कोशिकाओं में इंसुलिन और AMPK-निर्भर मार्ग को उत्तेजित करता है। वास्तव में, ईद एट अल। ने दिखाया है कि 50 uM क्वेरसेटिन की खुराक के साथ सुसंस्कृत चूहे L6 कंकाल की मांसपेशी कोशिकाओं का 18 घंटे का उपचार AMPK को उत्तेजित कर सकता है और GULT4 अनुवाद को बढ़ा सकता है [102]। इसी तरह, क्वेरसेटिन ने एएमपीके गतिविधि [103] के अपने नियमन से संबंधित बेसल और इंसुलिन प्रतिरोधी स्थितियों के तहत एडिपोसाइट्स में इंसुलिन की मध्यस्थता वाले GLUT4 ट्रांसलोकेशन पर अलग-अलग प्रभावों का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, ईद एट अल। ने पुष्टि की कि वैक्सीनियम विटी के जामुन से निकाले गए क्वेरसेटिन एग्लिकोन, मांसपेशी सेल ग्लूकोज तेज [98] बढ़ा सकते हैं। मांसपेशियों की कोशिकाओं में ग्लूकोज तेज के आधार पर बेरी के अर्क के निर्देशित विभाजन ने प्रदर्शित किया कि क्वेरसेटिन-3-O-ग्लाइकोसाइड मुख्य सक्रिय यौगिक थे। 50 माइक्रोन पर, इन यौगिकों ने 18 घंटे के उपचार के बाद बेसल ग्लूकोज को 59 प्रतिशत तक बढ़ा दिया, जो कि 100 एनएम इंसुलिन की तुलना में काफी अधिक प्रभाव है।

4.2.2 पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर्स (PPARs) पर Isorhamnetin का प्रभाव

PPARs ग्लूकोज और लिपिड चयापचय विनियमन [104] में एक महत्वपूर्ण क्रिया के साथ प्रतिलेखन परमाणु रिसेप्टर कारक वर्ग II परिवार से संबंधित हैं। वे विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में व्यक्त किए जाते हैं: अग्नाशयी कोशिकाएं, यकृत कोशिकाएं, और वसा कोशिकाएं, इस प्रकार संबंधित जीन अभिव्यक्तियों [105] के मॉड्यूलेशन द्वारा जैविक प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को नियंत्रित करती हैं। स्तनधारी कोशिकाओं में, तीन आइसोफोर्म मौजूद होते हैं- PPAR, PPAR / δ और PPARy, जो ग्लूकोज और लिपिड परिवहन, संश्लेषण और फैटी एसिड ऑक्सीकरण में निहित जीन को नियंत्रित करते हैं [106,107]। कई नैदानिक ​​अध्ययन चयापचय संबंधी विकारों और मधुमेह के उपचार के लिए पीपीएआर को लक्षित कर रहे हैं। थियाज़ोलिडाइनायड्स (TZDs: pioglitazone और rosiglitazone) मौखिक मधुमेह विरोधी दवाओं का एक वर्ग है जो उच्च रक्त शर्करा के स्तर को कम करता है और T2DM रोगियों के लिपिड प्रोफाइल में सुधार करता है। बड़ी संख्या में परिकल्पनाओं से पता चलता है कि TZDs का मधुमेह-विरोधी प्रभाव PPARy के माध्यम से होता है। पीपीएआरओ को लक्षित करने वाले फाइब्रेट्स का उपयोग हाइपरलिपिडिमिया और मधुमेह के इलाज के लिए भी किया गया है। Isorhamnetin को उल्लिखित दवाओं के समान प्रभाव डालने की सूचना मिली है, मुख्य रूप से PPARs प्रतिपक्षी या एगोनिस्ट [28] के रूप में, जो उच्च वसा वाले आहार या लेप्टिन की कमी [33] से प्रेरित चयापचय संबंधी जटिलताओं को कम करता है। प्री-एडिपोसाइट सेल लाइन मॉडल 3T3-L1 कोशिकाओं का व्यापक रूप से मोटापे और मधुमेह अनुसंधान में उपयोग किया जाता है [108,109]। मोटापे से प्रेरित मधुमेह की विशेषता एडिपोसाइट्स की अतिवृद्धि और हाइपरप्लासिया है। 3T3-L1 कोशिकाओं का आइसोरहैमनेटिन की विभिन्न खुराक के साथ प्रीट्रीटमेंट ट्राइग्लिसराइड (टीजी) संचय और ग्लिसरॉल-3-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (जीपीडीएच) गतिविधि [29] को कम करके एडिपोसाइट भेदभाव को रोक सकता है। आणविक स्तर पर, isorhamnetin प्रमुख एडिपोसाइट मार्करों की mRNA अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित कर सकता है, मुख्य रूप से प्रतिलेखन कारक PPARy और CCAAT / एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन- (C / EBPa), एडिपोजेनेसिस और सेल भेदभाव के मास्टर सह-कार्य नियामक [29] , 30]। ये निष्कर्ष उन अध्ययनों से भी मेल खाते थे जिनसे पता चलता है कि नाइटारिया रेटुसा इसोरहमनेटिन-समृद्ध अर्क 3T में वसा संचय को कम कर सकता है 3- L1 एडिपोसाइट्स एक खुराक पर निर्भर तरीके से [18]। एकल-अणु isorhamnetin भी 3T 3- L1 कोशिकाओं की विभेदन दर को महत्वपूर्ण रूप से बाधित कर सकता है, जिससे कोशिका के आकार और संख्या को कम करके लिपिड छोटी बूंद सामग्री को कम किया जा सकता है। इसके अलावा, नाइटारिया रेटुसा अर्क का मौखिक प्रशासन पीपीएआर और लिपोजेनिक एंजाइम लक्ष्य जीन एलपीएल और एफएएस [17] को विनियमित कर सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, हाल के एक अध्ययन से पता चला है कि isorhamnetin एक PPAR-निर्भर मार्ग [27] के माध्यम से पशु शरीर में वसा की मात्रा को काफी कम कर सकता है।

4.2.3. यकृत एंजाइमों पर Isorhamnetin का प्रभाव

लीवर एक ऐसा अंग है जो कार्बोहाइड्रेट होमियोस्टेसिस [110] में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मधुमेह की सूक्ष्म और मैक्रोवास्कुलर जटिलताओं से परे, T2DM रोगी पहले स्थान पर, यकृत स्टीटोसिस के साथ अधिक निश्चित यकृत जटिलताओं को प्रस्तुत करता है। T2DM में, फाइब्रोसिस और यकृत की सूजन के बढ़ने का जोखिम अधिक [111] होता है, जो मधुमेह के रोगियों की एक निश्चित संख्या को महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​परिणामों के लिए उजागर करता है, विशेष रूप से हेपेटोकार्सिनोमा [112] के साथ। समानांतर में, मधुमेह के रोगियों में यकृत संबंधी जटिलताओं को हृदय संबंधी घटनाओं के एक उच्च जोखिम से जोड़ा गया है, जिसके हृदय की रोकथाम के अनुकूलन के संदर्भ में व्यावहारिक परिणाम हो सकते हैं [113]। हम मधुमेह से संबंधित सबसे महत्वपूर्ण जिगर की जटिलताओं पर ध्यान केंद्रित करते हैं: फैटी लीवर रोग, यकृत फाइब्रोसिस, और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी)।

गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस

फैटी लीवर रोग या गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच) एक संभावित यकृत जटिलता का प्रतिनिधित्व करता है। इसे यकृत कोशिकाओं के अंदर टीजी के असामान्य संचय के रूप में जाना जाता है। टाइप 2 मधुमेह में, इंसुलिन प्रतिरोध विषाक्त फैटी एसिड के संचय की ओर जाता है। जब यह संचय यकृत की कोशिकाओं में होता है तो यह गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग (NAFLD) और गंभीर रूपों में स्टीटोसिस या NASH [111,114] का कारण बनता है। गनबोल्ड एट अल। ने दिखाया है कि एक NASH माउस मॉडल में isorhamnetin ने हेपेटिक स्टीटोसिस और फाइब्रोसिस को ठीक किया, मानव NASH [19] के समान विशेषताएं प्रदर्शित करता है। वास्तव में, नियंत्रण माउस समूह की तुलना में, एनएएसएच-प्रेरित समूह के जिगर के नमूनों ने तेल लाल ओ सकारात्मक क्षेत्र के 37 प्रतिशत से अधिक तीव्र वसा संचय दिखाया। हालांकि, NASH समूह में isorhamnetin उपचार तेल लाल ओस्टेन्ड क्षेत्र को 22 प्रतिशत तक कम कर सकता है। इसके अलावा, isorhamnetin उपचार ने NASH- प्रेरित जीन अभिव्यक्ति परिवर्तन को कम किया। लेखकों ने दिखाया है कि isorhamnetin ने NASH में परिवर्तित लिपिड चयापचय प्रक्रिया में कुशलता से सुधार किया है और डे नोवो लिपोजेनेसिस को बाधित किया है।

यकृत फाइब्रोसिस

यकृत में संयोजी ऊतक के निर्माण के परिणामस्वरूप हेपेटिक फाइब्रोसिस अत्यधिक निशान है। यह अत्यधिक उत्पादन और/या बाह्य मैट्रिक्स के अपर्याप्त क्षरण के कारण होता है। लिवर फाइब्रोसिस के कई कारण होते हैं। उनमें से नाशोरिगिन है। जब इंसुलिन का प्रतिरोध होता है, तो लीवर में फैटी एसिड का निर्माण होता है, जिससे विषाक्तता और सूजन होती है। यह साइटोकिन्स और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन के साथ है। फाइब्रोसिस में, साइटोकिन्स हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाओं (एचएससी) के सक्रियण के लिए जिम्मेदार होते हैं और कोलेजन फाइबर के अत्यधिक उत्पादन को सक्रिय करेंगे [115,116]। ट्रिगर पुरानी आक्रामकता है, विशेष रूप से एक भड़काऊ घटक की स्थिति में [115]। टीजीएफ- एचएससी सक्रियण और बाह्य मैट्रिक्स संचय का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है, जिससे फाइब्रोसिस [117] होता है। इसलिए, इस मार्ग को अवरुद्ध करना लीवर फाइब्रोसिस [118] के लिए एक संभावित रणनीति हो सकती है। इस संदर्भ में, यांग एट अल। ने प्रदर्शित किया कि आइसोरमनेटिन ने एचएससी सक्रियण को बाधित किया और टीजीएफ - - फाइब्रोजेनिक जीन की प्रेरित अभिव्यक्ति को रोका, जिसमें -एसएमए, पीएआई-1, और COL1A1 [74] शामिल हैं। वास्तव में, लेखकों ने खुलासा किया कि इस फ्लेवोनॉल का निरोधात्मक प्रभाव कैनोनिकल टीजीएफ- / स्मैड सिग्नलिंग पाथवे अवरोध का परिणाम था। इसके अतिरिक्त, isorhamnetin सक्रिय Nrf 2- संकेतन कर रहे हैं और TGF - - की मध्यस्थता वाले ROS उत्पादन को दबा दिया है, जिसने फाइब्रोजेनिक जीन अभिव्यक्ति के निषेध में भी योगदान दिया है। इसके अलावा, isorhamnetin ने चूहों में कार्बन टेट्राक्लोराइड (CCl4) -इन्फेक्टेड फाइब्रोसिस को काफी दबा दिया। लियू एट अल। यह भी दिखाया कि isorhamnetin TGF - 1 उत्पादन और HSC सक्रियण [119] को रोककर CCl4 और पित्त नली बंधाव (BDL) -इन्फेक्टेड लिवर फाइब्रोसिस को कम कर सकता है। इसी तरह, ली एट अल। ने प्रदर्शित किया कि ओनेंथे जावनिका से निकाला गया आइसोरमनेटिन, चूहे के एचएससी में फाइब्रोसिस को कम कर सकता है, जो बाह्य सिग्नल-विनियमित किनेज (ईआरके) सिग्नलिंग मार्ग को अवरुद्ध कर सकता है और एचएससी-टी 6 कोशिकाओं [99] के प्रसार और कोलेजन संश्लेषण को रोक सकता है। वास्तव में, इस फ्लेवोनोल दमित सीरम-प्रेरित ईआरके फॉस्फोराइलेशन के साथ एचएससी-टी6 कोशिकाओं का दिखावा, उसी तरह जैसे एमईके अवरोधक (पीडी98059)।

जिगर का कैंसर

हेपेटोकेल्युलर कार्सिनोमा अक्सर मेटास्टेसिस चरण में देर से खोजा जाता है (64 प्रतिशत मामलों में); सबसे लगातार माध्यमिक स्थान फेफड़े, लिम्फ नोड्स, गुर्दे और अधिवृक्क ग्रंथियां हैं [120]। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, जिगर की कोशिकाओं में फैटी एसिड के उच्च संचय के साथ, शारीरिक गड़बड़ी समय के साथ प्रकट होती है जैसे कि एनएएसएच, फिर सूजन (साइटोकिन्स और आरओएस के उत्पादन के साथ), फिर अधिक उन्नत मामलों में सिरोसिस और गंभीर रूपों में कार्सिनोमा [121,122] . isorhamnetin की भूमिका इसकी एंटी-ट्यूमर संभावित गतिविधियों द्वारा घटाई गई है। हिप्पोफे रमनोइड्स एल से निकाले गए इसोरहैमनेटिन ने हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा बीईएल -7402 कोशिकाओं में शक्तिशाली एंटी-ट्यूमर गतिविधि दिखाई, 74.4 ± 1.13 यूजी / एमएल और 72 एच ऊष्मायन [123] की एकाग्रता में आईसी 50 के साथ मजबूत साइटोटोक्सिसिटी को बढ़ाया। कैंसर कोशिकाओं पर इस फ्लेवोनोल की साइटोटोक्सिसिटी आइसोरहैमनेटिन सेलुलर संचय पर निर्भर करती है। इसके बजाय, isorhamnetin- उपचारित कोशिकाओं के पिबेन्ज़िमोल हाइड्रोक्लोराइड धुंधला संघनित और खंडित नाभिक और एपोप्टोटिक निकायों को प्रदर्शित करता है। इसके अलावा, कोशिका चक्र की प्रगति का मूल्यांकन करने और एपोप्टोसिस और नेक्रोसिस के बीच अंतर करने के लिए उपयोग किए जाने वाले फ्लो साइटोमेट्री विश्लेषण से पता चला है कि आइसोरामनेटिन-उपचारित बीईएल -7402 कोशिकाओं का 13.77 प्रतिशत (48 घंटे के लिए 50ug / एमएल के साथ) हाइपोडिप्लोइड चोटी में दिखाई दिया। वेई एट अल द्वारा इसी तरह का काम। ने बताया कि गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित Chk2 मार्ग [75] को सक्रिय करके G2/M चरण को गिरफ्तार करके, isorhamnetin ने गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर सेल लाइन हेला के कोशिका चक्र की प्रगति को रोक दिया। एक अन्य कार्य में और तुलना करके, isorhamnetin-3-O-glucoside, quercetin 3-O-rhamnoside-7-O-glucoside, और kaempferol-3-O-glucoside{{33 }}ओ-रम्नोसाइड, क्लियोम ड्रोसेरिफोलिया से निकाला गया, हेपजी2 को कम किया, एक लीवर हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा सेल, सेल व्यवहार्यता और एक खुराक और समय-निर्भर तरीके से एंकरेज-स्वतंत्र सेल विकास लेकिन उच्च-स्थायी प्रभाव के साथक्वेरसेटिनव्युत्पन्न। इसके अलावा, उन्होंने हेपजी2 कोशिकाओं [124] की कम प्रवासन क्षमता का प्रदर्शन किया।

4.2.4. अग्नाशय-कोशिका की शिथिलता पर Isorhamnetin का प्रभाव

इंसुलिन शरीर द्वारा स्वाभाविक रूप से स्रावित एक हार्मोन है जो हमारी कोशिकाओं, विशेष रूप से मांसपेशियों की कोशिकाओं, यकृत कोशिकाओं, वसा कोशिकाओं और मस्तिष्क कोशिकाओं की मदद करता है, सभी जैविक प्रक्रियाओं और कार्यों के लिए ऊर्जा में परिवर्तित होने के लिए भोजन से ग्लूकोज को अवशोषित करता है [125,126]। सामान्य परिस्थितियों में, इंसुलिन अग्नाशय-कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, फिर रक्तप्रवाह में छोड़ा जाता है। -सेल डिसफंक्शन की विशेषता बिगड़ा हुआ इंसुलिन स्राव, T2DM की महत्वपूर्ण विशेषता है, इसकी शुरुआत और प्रगति दोनों में [127]। T2DM में मेटाबोलिक तनाव-प्रेरित-कोशिका की शिथिलता मोटापे में संतृप्त वसा के उच्च स्तर से भी जुड़ी हो सकती है, जिससे -कोशिकाओं के भीतर सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ जाता है। इसलिए, इंसुलिन स्राव की हानि इंसुलिन प्रतिरोध [128] की तुलना में अधिक गंभीर है। एक साथ लिया गया, अग्नाशय-कोशिका की शिथिलता को रोकने या ठीक करने के लिए नई मधुमेह-विरोधी चिकित्सीय रणनीतियों की आवश्यकता है। इस संदर्भ में, वांग एट अल। ने सुझाव दिया कि वर्नोनिया कृमिनाशक जड़ी बूटी से प्राप्त आइसोरहैमनेटिन, एस चरण में कोशिका चक्र को रोककर अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं (कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा सेल लाइन) के प्रसार को दबा सकता है, जो पैन-क्रिएटिक कार्सिनोमा और इसकी चयापचय संबंधी जटिलताओं को रोकने का एक वैकल्पिक तरीका हो सकता है। [129]. लगातार, एक अन्य रिपोर्ट से पता चला है कि आइसोर्मनेटिन और आइसोरहैनेटिन का एक ग्लाइकोसिलेटेड रूप (सैलिकोर्निया हर्बेसिया प्लांट से पृथक) सेल व्यवहार्यता को प्रभावित किए बिना इंसुलिन-स्रावित चूहे इंसुलिनोमा (आईएनएस -1) अग्नाशय-कोशिकाओं में ग्लूकोज-उत्तेजित इंसुलिन स्राव को बढ़ावा दे सकता है। 96]. इसके अलावा, यह कुल ईआरके, इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट -2 (आईआरएस -2), फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3- किनेज (पीआई 3 के), एक्ट, और सक्रिय अग्नाशय और ग्रहणी संबंधी होमोबॉक्स के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन स्राव को उत्तेजित कर सकता है। {24}} (पीडीएक्स-1)[96]। इन मार्करों की वृद्धि मधुमेह के कारण अग्नाशयी कोशिका की शिथिलता को कम कर सकती है।

इसके अलावा, ग्रडोविक एट अल ने बताया कि कैस्टेनिया कटिस्नायुशूल पौधों की प्रजातियों से उत्पन्न होने वाले आइसोरामनेटिन का स्ट्रेप्टोजोटोकिन-प्रेरित ऑक्सीडेटिव क्षति और -सेल एपोप्टोटिक मृत्यु [130] पर सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है। इस लाभकारी प्रभाव को ऑक्सीडेटिव तनाव, यानी एमडीए और इंट्रासेल्युलर जीएसएच स्तरों के सेलुलर बायोमार्कर को कम करके और एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम एसओडी और कैट की गतिविधियों को बढ़ाकर इस अणु की एंटीऑक्सीडेंट क्षमता के लिए दृढ़ता से सहसंबद्ध किया गया था। सेल ऑक्सीडेटिव तनाव से प्रेरित एनएफ-केबी प्रतिलेखन कारक में कमी से आणविक स्तर पर भी प्रभाव की पुष्टि की गई थी, और इस प्रकार -कोशिकाओं के भीतर एक सुरक्षात्मक प्रभाव का सूचक। लगातार, क्वेरसेटिन, जो आइसोरामनेटिन में मेटाबोलाइज़ किया जाता है, चूहों में स्ट्रेप्टोज़ोटोकिन-प्रेरित टाइप 1 मधुमेह मॉडल में इंसुलिन स्राव को बढ़ाकर ग्लूकोज के स्तर को कम कर सकता है [131]। उसी पशु मॉडल में, क्वेरसेटिन ने ऑक्सीडेटिव तनाव मार्करों को कम करके -सेल अखंडता पर एक सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया [132]। यह अग्नाशय की कोशिकाओं [133] में आइलेट्स को भी पुन: उत्पन्न कर सकता है।

4.2.5. NF-kB . पर Isorhamnetin का प्रभाव

एनएफ-केबी प्रतिरक्षा और सेलुलर तनाव प्रतिक्रियाओं में शामिल प्रतिलेखन कारकों के सुपरफैमिली का एक प्रोटीन है और इसे साइटोकिन्स, केमोकाइन्स और विभिन्न प्रमुख एंजाइमों जैसे भड़काऊ मार्करों के स्राव का प्रमुख मध्यस्थ माना जाता है [130,134,135]। मधुमेह के पैथोफिज़ियोलॉजी और इससे जुड़ी संवहनी जटिलताओं में एनएफ-के की भूमिका की जांच की गई है [136]। हाइपरग्लाइकेमिया इस न्यू-क्लियर फैक्टर को सक्रिय करता है जो बदले में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, मुख्य रूप से TNF-, इंटरल्यूकिन्स, TGF- और Bcl2 के स्राव और अति-अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जिससे न्यूरोपैथी, नेफ्रोपैथी, रेटिनोपैथी और कार्डियोमायोपैथी जैसी संवहनी जटिलताएं होती हैं [137 ]. मधुमेह से प्रेरित संवहनी शिथिलता पर फ्लेवोनोल्स के निवारक प्रभाव पर कई प्रयोगात्मक जांचों से पता चला है कि आइसोरामनेटिन अग्नाशयी एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम [138] की गतिविधि को प्रेरित करके एनएफ-के की सक्रियता को रोक सकता है। एक अन्य अध्ययन ने आईएनओएस अभिव्यक्ति पर आइसोरहैमनेटिन के निरोधात्मक प्रभाव और सक्रिय मैक्रोफेज में कोई उत्पादन नहीं होने की सूचना दी, जिससे एनएफ-के [139] को अवरुद्ध कर दिया गया। इसके अलावा, किउ एट अल। ने एनएफ-के सिग्नलिंग पाथवे [31] के मॉड्यूलेशन के माध्यम से टी 2 डीएम चूहे के मॉडल में फ्लेवोनोल आइसोरामनेटिन के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव का अध्ययन किया है। लेखकों ने दिखाया है कि इस अणु ने NF-kB p65, फॉस्फो-NF-kB p65, और फॉस्फो-IkB और भड़काऊ मध्यस्थों TNF-, IL-1, IL{{ के उत्पादन को बढ़ाकर NF-kB सिग्नलिंग गतिविधि को रोक दिया है। 30}}, ICAM-1, और TGF- 1, साथ ही NF-kB p65 डीएनए-बाध्यकारी गतिविधि को कम करना। इसके अलावा, यह एमडीए और एसओडीलेवल को विनियमित करके ऑक्सीडेटिव सेल तनाव को कम कर सकता है, जिससे मधुमेह के चूहों में गुर्दे की क्षति की वसूली हो सकती है।