भाग 2: पॉलीफेनोल्स और दृश्य स्वास्थ्य: अपक्षयी रेटिना रोगों पर संभावित प्रभाव

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5. कशेरुक Rho और रेटिना अध: पतन

फोटोरिसेप्टर कोशिकाएं रेटिना में प्राथमिक संवेदी न्यूरॉन्स होती हैं जो प्रकाश का पता लगाती हैं और इस ऊर्जा को तंत्रिका आवेगों में परिवर्तित करती हैं जो मस्तिष्क में दृश्य धारणा को जन्म देती हैं। रेटिना, छड़ और शंकु में मौजूद दो प्रकार के फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं में प्रकाश अवशोषण होता है, और यह प्रक्रिया उनमें निहित दृश्य वर्णक द्वारा मध्यस्थ होती है। रेटिना में मौजूद मुख्य फोटोरिसेप्टर प्रोटीन Rho [46,47] है। Rho और कोन ऑप्सिन दोनों GPCRs के परिवार से संबंधित हैं और एक एपोप्रोटीन, ऑप्सिन और एक क्रोमोफोर से बने होते हैं, जिसका नाम है, 11-cis-रेटिनल (11CR) [48-50]।

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5.1. जीपीसीआर के रूप में आरएचओ

GPCRs झिल्लीदार प्रोटीन होते हैं जिनमें एक एकल पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला होती है जो एक पेचदार वास्तुकला में संरचित होती है। GPCRs के सभी सदस्य सुपरफ़ैमिली एक सामान्य संरचना साझा करते हैं जिसमें तीन बाह्यकोशिकीय और तीन इंट्रासेल्युलर लूप से जुड़े सात हाइड्रोफोबिक पेचदार खंड होते हैं। सिस्टीन पामिटॉयलेशन [51] के माध्यम से सी-टर्मिनल सेगमेंट और लिपिड बाइलेयर को मिलाकर एक चौथा लूप बनता है। एन-टर्मिनल भाग और बाह्य कोशिकीय लूप विभिन्न प्रकार के लिगेंड को पहचानते हैं और रिसेप्टर के लिए उनके बंधन को संशोधित करते हैं। सात ट्रांसमेम्ब्रेन खंड संरचनात्मक नाभिक बनाते हैं और बाह्य संकेतों को आंतरिक डोमेन में संवहन परिवर्तनों द्वारा ट्रांसड्यूस करते हैं। इंट्रासेल्युलर हिस्सा साइटोसोलिक जी प्रोटीन, अरेस्टिन्स, जीपीसीआर किनेसेस और अन्य सिग्नलिंग प्रभावकों [52-54] के साथ इंटरैक्ट करता है।

जीपीसीआर बड़ी संख्या में अंतर्जात एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर का जवाब देते हैं। ये मॉड्यूलेटर पारंपरिक ऑर्थोस्टेरिक साइट के वैकल्पिक क्षेत्रों से जुड़कर रिसेप्टर फ़ंक्शन को नियंत्रित करते हैं। ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड्स के बंधन की अनुमति देते हुए, वे ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड [55] की आत्मीयता और प्रभावकारिता को संशोधित कर सकते हैं। ऑर्थोस्टेरिक और एलोस्टेरिक लिगैंड जो एक ही जीपीसीआर पर कार्य करते हैं, प्रभावकों और नियामक प्रोटीन के साथ बातचीत करके विभिन्न नियामक और सिग्नलिंग मार्ग में भाग ले सकते हैं। दोनों अलग-अलग रिसेप्टर कन्फर्मेशन स्थापित करके इन सिग्नलिंग और रेगुलेशन पाथवे के विभिन्न हिस्सों का चयन कर सकते हैं, एक घटना जिसे कार्यात्मक चयनात्मकता कहा जाता है। जिन रास्तों में लिगैंड-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स शामिल है, वे लिगैंड के शारीरिक प्रभावों को निर्धारित करेंगे [56-58]।

लिगैंड्स में रुचि बढ़ रही है जो एलोस्टेरिक साइटों से जुड़ते हैं, क्योंकि वे ऑर्थोस्टेरिक लिगैंड्स की तुलना में संभावित रूप से अधिक चयनात्मक हो सकते हैं। इसका कारण यह है कि उनका बंधन कम संरक्षित क्षेत्रों में होता है, जिससे उन्हें अधिक मात्रा में कम जोखिम और कम प्रतिकूल प्रभावों के साथ चिकित्सीय पदार्थों का वादा किया जाता है [51]।

Rho मानव रेटिना का प्रोटोटाइपिकल GPCR है जो मंद प्रकाश दृष्टि की मध्यस्थता करता है। Rho प्रकाश की एक मात्रा को अवशोषित करता है और इसे एक विद्युत संकेत में परिवर्तित करता है जो दृश्य फोटोट्रांसडक्शन प्रक्रिया के माध्यम से मस्तिष्क को प्रेषित होता है। इस प्रक्रिया में एक विशिष्ट G प्रोटीन, ट्रांसड्यूसिन, Rho kinase, और अरेस्टिन, अन्य प्रोटीन शामिल हैं जो दृश्य प्रणाली के सही कामकाज में प्रमुख खिलाड़ी हैं [59]।

5.2. दृश्य फोटोट्रांसडक्शन

Rho फोटॉन को रासायनिक संकेतों में परिवर्तित करता है जो मस्तिष्क को प्रकाश उत्तेजनाओं को समझने की अनुमति देकर जैविक प्रक्रियाओं को गति प्रदान कर सकता है [59]। Rho अपने अंधेरे-अनुकूलित (जमीनी-राज्य निष्क्रिय) संरचना में 11CR के लिए बाध्य है। 11CR विटामिन ए का एक व्युत्पन्न है जिसकी सभी ट्रांस-रेटिनल (एटीआर) के लिए इसकी आइसोमेराइजेशन प्रतिक्रिया में प्रकाश अवशोषण पर बहुत तेज प्रतिक्रिया और उच्च मात्रा में उपज है। ये फोटोकैमिकल गुण, जो 11CR की रासायनिक संरचना के लिए अद्वितीय हैं, ने इस छोटे अणु को दृष्टि के विकास के माध्यम से अपरिवर्तनीय रहने के लिए संरक्षित किया है और opsin moities ने अपने अमीनो एसिड अनुक्रमों को विकासवादी चयन द्वारा विभिन्न वातावरणों में अनुकूलित किया है। 11CR क्रोमोफोर सहसंयोजक रूप से शिफ बेस से K296 तक Rho [60] के सातवें ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स पर एक प्रोटोनेटेड बॉन्ड के माध्यम से जुड़ा हुआ है। दृश्य प्रणाली में संकेतों के पारगमन में दो प्रक्रियाएं शामिल हैं: (i) प्रकाश के एक फोटॉन द्वारा Rho का सक्रियण जो एक गठनात्मक परिवर्तन (प्रोटीन के पेचदार पुनर्व्यवस्था को शामिल करता है) की ओर जाता है और (i) एक निष्क्रिय चरण, या सिग्नल बंद- बंद, जिसमें Rho kinase और गिरफ्तारी शामिल है, जो अंततः Rho को उसकी मूल निष्क्रिय अंधेरे अवस्था [61,62] में पुन: उत्पन्न करता है।

अकशेरुकी जीवों में, दृश्य संकेत 11CR द्वारा फोटोन के अवशोषण के साथ शुरू होता है जो 11-12 दोहरे बंधन के आइसोमेराइजेशन का कारण बनता है जिससे ATR स्टीरियोकेमिकल कॉन्फ़िगरेशन-राशन उत्पन्न होता है [49,63]। पूर्ण क्रोमोफोर आइसोमेराइजेशन प्रोटीन की संरचना में बदलाव का कारण बनता है, जिससे ऑप्सिन के लिए युग्मन कम ऊर्जावान रूप से अनुकूल हो जाता है और रेटिना बाइंडिंग पॉकेट से एटीआर रिलीज को बढ़ावा देता है। यह सक्रिय फोटो प्रबुद्ध रचना, जिसे मेटारहोडॉप्सिन II (मेटा I) कहा जाता है, हेटेरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन ट्रांसड्यूसिन (जीटी) से जुड़कर सिग्नल ट्रांसडक्शन प्रक्रिया को सक्रिय करता है और वाई सबयूनिट्स से ओ के पृथक्करण को बढ़ावा देकर इसे सक्रिय करता है। यह बदले में, एक चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (cGMP) फॉस्फोडिएस्टरेज़ को सक्रिय करता है जो cGMP को हाइड्रोलाइज़ करता है जिससे झिल्ली के आयन चैनल बंद हो जाते हैं और बाद में कोशिका का हाइपरपोलराइज़ेशन होता है (चित्र 2)[62,64,65]। फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं में संभावित अंतर को सिनैप्टिक टर्मिनल के माध्यम से रेटिना के दूसरे क्रम के न्यूरॉन्स में स्थानांतरित किया जाता है [66]।

Rho के सक्रिय होने के बाद, 11CR की निरंतर आपूर्ति की आवश्यकता होती है। यह रेटिनोइड चक्र से प्राप्त होता है, जो कि फोटोरिसेप्टर और रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम (आरपीई) में होने वाला एक एंजाइमेटिक मार्ग है। प्रक्रिया पूरे एटीआर को वापस 11CR में पुन: आइसोमेराइज़ कर देती है ताकि यह नया उत्पादित 11CR Rho [68] को पुन: उत्पन्न करने के लिए opsin के साथ पुनर्संयोजन कर सके।

फोटोरिसेप्टर के कार्य और अखंडता दोनों दृष्टि के लिए महत्वपूर्ण हैं। उत्परिवर्तन जो इन रिसेप्टर्स के कार्य को प्रभावित करते हैं, या अन्य कारक जो फोटोट्रांसडक्शन प्रक्रिया को बदल सकते हैं, दृश्य शिथिलता या दृष्टि की हानि का कारण बन सकते हैं। अन्य प्रकार की रेटिना कोशिकाओं (जैसे आरपीई) में दोष भी दृश्य चक्र की शिथिलता का कारण बन सकता है [66.69.70]। रेटिना में आरएचओ की उच्च सांद्रता होती है, इसलिए तीव्र प्रकाश मुक्त एटीआर की एक स्थानीय एकाग्रता का कारण बन सकता है जो कोशिकाओं के लिए विषाक्त है, जो गंभीर रेटिना अध: पतन का कारण बन सकता है और यहां तक ​​कि अंततः पूर्ण अंधापन 146,66, / 1 का कारण बन सकता है। इसके अलावा, जब 11CR को ऑप्सिन के साथ प्रभावी रूप से पुनर्संयोजित नहीं किया जाता है, तो गैर-पुनर्जीवित ऑप्सिन की उच्च सांद्रता रेटिनल डिजनरेशन प्रक्रियाओं [72-76] को बढ़ावा और बढ़ा सकती है।

उच्च प्रकाश तीव्रता के लगातार संपर्क के कारण फोटोरिसेप्टर की मृत्यु सेलुलर चयापचय में परिवर्तन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के अतिउत्पादन से जुड़ी होती है जो कोशिका क्षति [77,78] का कारण बन सकती है। नतीजतन, एपोप्टोटिक मार्ग सक्रिय हो जाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं की मृत्यु हो जाती है [78]। इसके अलावा, प्रकाश द्वारा उत्पादित विषाक्त प्रभाव प्रो-भड़काऊ केमोकाइन की अभिव्यक्ति में परिणाम देता है, इस प्रकार फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं [79,80] की ओर मैक्रोफेज और माइक्रोग्लिया के प्रवास को उत्तेजित करता है। असंतुलित होमोस्टैसिस मुख्य तंत्र है जो अपक्षयी रेटिना विकारों में योगदान देता है [81]। इसके अलावा, फोटोरिसेप्टर को उनके बाहरी खंडों में ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के लिए मशीनरी पेश करने के लिए दिखाया गया है, जिसमें इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला और एटीपी सिंथेटेस [67,82,83] शामिल हैं। यह माना जाता है कि इस मशीनरी, माइटोकॉन्ड्रिया की विशिष्ट, का उपयोग दृश्य फोटोट्रांसडक्शन की ऊर्जा जरूरतों के लिए किया जाएगा। एटीपी की मांग में वृद्धि से ऑक्सीजन की खपत बढ़ जाती है, इस प्रकार आरओएस उत्पादन बढ़ता है, जो बदले में ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है। रेटिना ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति संवेदनशील है और इस तरह का तनाव एएमडी [83,84] जैसी बीमारियों में योगदान कर सकता है। पॉलीफेनोलिक यौगिक आरओएस के कारण फोटोरिसेप्टर सेल क्षति को रोकने में मदद कर सकते हैं, और इस प्रकार वे दृश्य समारोह पर लाभकारी प्रभाव डाल सकते हैंरेटिना अपक्षयी रोग.

Rho का सही कार्य कोशिका झिल्ली के लिपिड बाइलेयर में सही अभिव्यक्ति, तह, तस्करी और एकीकरण पर निर्भर करता है [85]। वर्तमान में नए लिगैंड खोजने का प्रयास किया जा रहा है जो Rho उत्परिवर्तन के प्रभावों को ऑफसेट कर सकते हैं। इस दृश्य प्रक्रिया में शामिल प्रोटीन के लिए कोडिंग कई जीनों में उत्परिवर्तन रेटिनल रोगों का कारण बन सकता है, विशेष रूप से रेटिना अपक्षयी रोग आरपी। नतीजतन, प्रभावी उपचार रणनीतियों को तैयार करने के लिए Rho फेनोटाइप पर इस तरह के उत्परिवर्तन के प्रभावों का यंत्रवत अध्ययन सबसे महत्वपूर्ण है [81]।

5.3. Rho में उत्परिवर्तन रेटिना अपक्षयी रोगों के साथ जुड़े

स्तनधारी जीनोम में, सिलिअरी ऑप्सिन परिवार विभिन्न शैलियों से बना होता है, जिसमें Rho जीन (RHO) भी शामिल है, जिसमें 5 एक्सॉन होते हैं जो लगभग 39 kDa के आणविक भार के साथ एक 348- अमीनो एसिड प्रोटीन को संहिताबद्ध करते हैं [{ {3}}]।

आरएचओ जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न विकृति या तो ऑटोसोमल रिसेसिव या ऑटोसोमल प्रमुख लक्षणों के रूप में विरासत में मिली हो सकती है। आरएचओ में उत्परिवर्तन से जुड़े दो रोग हैं: जन्मजात स्थिर रतौंधी (सीएसएनबी) और आरपी। सीएसएनबी के मामले में, यह एक प्रमुख तरीके से विरासत में मिला है और इसके नाम पर स्थिर शब्द पर सवाल उठाया गया है क्योंकि ऐसा प्रतीत होता है कि रतौंधी बहुत धीमी गति से प्रगति करने वाले आरपी का पहला कदम हो सकता है। आरपी को प्रमुख और पुनरावर्ती दोनों तरीकों से विरासत में मिला है, हालांकि उत्परिवर्तन पैदा करने वाली अधिकांश बीमारियां प्रमुख हैं और पुनरावर्ती फेनोटाइप दुर्लभ है [86]।

इसी तरह के फेनोटाइप के परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन हो सकते हैं जो प्रोटीन के विभिन्न क्षेत्रों को प्रभावित करते हैं, जबकि एक ही कोडन में कुछ अमीनो एसिड परिवर्तन समान फेनोटाइप को जन्म दे सकते हैं लेकिन अलग गंभीरता और आरपी प्रगति के साथ [86]। RHOgene में RP उत्पन्न करने वाला पहला उत्परिवर्तन 23 की स्थिति में सूचित किया गया था, जिसमें प्रोलाइन से एक हिस्टिडीन (P23H) [87] में परिवर्तन शामिल था (RP उत्परिवर्तन की साइट को दर्शाने वाला एक Rho मॉडल चित्र 3 में दिखाया गया है)।

CSNB से जुड़े पांच मिसाइल RHO म्यूटेशन की पहचान की गई है: G90D [88,89], T94I [90] E113K [91], A292E [92], और A295V [93]। माना जाता है कि वे Rho (E113K उत्परिवर्तन को छोड़कर) की एक संवैधानिक सक्रियता उत्पन्न करते हैं [94]। सीएसएनबी म्यूटेंट का एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा अध्ययन किया गया है और यह पाया गया है कि रेटिना बाइंडिंग साइट पर G90D उत्परिवर्ती और K296 के एस्पार्टेट अवशेषों के बीच एक नया नमक पुल बनता है। यह पुल, और E113 और K297 के बीच देशी नमक पुल का सहवर्ती टूटना, इस उत्परिवर्ती [95] के बढ़े हुए बेसल सक्रियण का कारण हो सकता है। म्यूटेंट की संवैधानिक सक्रियता का मतलब है कि वे रेटिना क्रोमोफोर की अनुपस्थिति में गतिविधि पेश करते हैं। संवैधानिक गतिविधि को अंधेरे में आरएचओ सक्रियण के रूप में भी जाना जाता है, हालांकि, इस मामले में, अंधेरे गतिविधि के अधिक सटीक शब्द का उपयोग किया जाना चाहिए। फोटोट्रांसडक्शन कैस्केड की संवैधानिक लगातार सक्रियता को आरपी [94] में कोशिका मृत्यु का एक तंत्र माना गया है। उत्परिवर्ती G90D, जो CSNB का कारण है और एक संवैधानिक रूप से सक्रिय उत्परिवर्ती है, क्रोमोफोर के बिना और अंधेरे में दृश्य कैस्केड को सक्रिय करता है। दिलचस्प बात यह है कि G90 (G90V) की स्थिति में एक और उत्परिवर्तन RP [71,89] से जुड़ा है। यह एक अनसुलझी पहेली है कि एक ही अमीनो एसिड साइट पर उत्परिवर्तन ऐसे अलग नैदानिक ​​​​फेनोटाइप का कारण क्यों बनते हैं। इस तरह के एक हड़ताली अंतर का आणविक आधार ऑप्सिन (म्यूटेशन के कारण) के अर्ध-देशी अनुरूपताओं की स्थिरता से संबंधित हो सकता है जो प्रोटीन मिसफॉलिंग को प्रतिबिंबित नहीं करेगा बल्कि सक्रिय और निष्क्रिय गठनात्मक राज्यों [94] के बीच संरचना संतुलन को प्रभावित करेगा।

एक अन्य उत्परिवर्तन जो संवैधानिक रूप से K296E RP उत्परिवर्तन में ट्रांसड्यूसिन को सक्रिय कर सकता है [96,97]। CSNB से जुड़े दो अन्य उत्परिवर्तन से संवैधानिक ट्रांसड्यूसिन सक्रियण हो सकता है: A292E और T94I [90,91]। वे E113 और K296 के बीच नमक पुल को बाधित करके ऐसा कर सकते हैं जो प्रोटीन की निष्क्रिय अवस्था में स्थिरीकरण में योगदान देता है। अधिक-

ओवर, T94I CSNB म्यूटेंट में एक हाइड्रोफोबिक साइड चेन है जो K296 के साथ संपर्क स्थापित करता है और अन्य म्यूटेंट और जंगली-प्रकार के रिसेप्टर (WT) की तुलना में लंबे समय तक रहने वाले मेटा I दिखाकर सक्रिय संरचना के उपयोगी जीवनकाल को बढ़ाता है। [94,98 ].

RP का पुनरावर्ती रूप RHO के दो गलत उत्परिवर्तन, अर्थात्, E150K [99-101] और M253I [102], और दो उत्परिवर्तन एक समयपूर्व स्टॉप कोडन, अर्थात् W161ter [103] और E249ter [104] प्रस्तुत करता है। इसके विपरीत, RP के प्रमुख ऑटोसोमल वंशानुक्रम में 150 से अधिक प्रलेखित उत्परिवर्तन हैं, जो सभी मामलों में 20-30 प्रतिशत का प्रतिनिधित्व करते हैं, जिसमें P23H उत्परिवर्तन सबसे अधिक अध्ययन किया गया है [105,106]। आरपी से जुड़े आरएचओ में कई विशिष्ट उत्परिवर्तन के जैव रासायनिक और कार्यात्मक फेनोटाइप पहले बताए गए हैं (तालिका 1)।

आरएचओ के एन-टर्मिनल खंड में पाए जाने वाले उत्परिवर्तन अक्सर हल्के रोग से जुड़े होते हैं, जो देर से विकसित होता है और धीरे-धीरे आगे बढ़ने वाले लक्षणों के साथ होता है। इनमें P23H, T4K, P23A/L, N15K, T17M, V20G, और Q28H [106,110,111] शामिल हैं। एन-टर्मिनल खंड महत्वपूर्ण है क्योंकि यह रिसेप्टर [86] की रेटिना-बाउंड संरचना को स्थिर करने में मदद करता है। Rho के सात-ट्रांसमेम्ब्रेन खंडों में कई उत्परिवर्तन का वर्णन किया गया है जो प्रोटीन पर विभिन्न प्रभाव पैदा कर सकते हैं। कई उत्परिवर्तन झिल्ली डोमेन में एक आवेशित अमीनो एसिड की शुरूआत का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। इनमें पहले ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स में L40R, L46R, G51R, P53R और T58R शामिल हैं। आवेशित अवशेषों की उपस्थिति हो सकती है

एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्ली में डोमेन के सम्मिलन को रोकें जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन का गलत तह होता है [86]। अन्य मामलों में, ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिकॉप्टर में आरपी म्यूटेशन के परिणामस्वरूप कंफर्मेशनल स्थिरता और/या कामकाज के लिए आवश्यक साइड चेन का नुकसान हो सकता है या अन्यथा भारी साइड चेन का परिचय हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन के घने पैक वाले क्षेत्रों में स्टेरिक क्लैश हो सकते हैं, जैसे कि मामला A164V उत्परिवर्तन, जो प्रोटीन की गलत तह का कारण बनता है [112]।

GPCR कार्यप्रणाली का एक दिलचस्प पहलू रिसेप्टर-रिसेप्टर इंटर-एक्शन और विशेष रूप से डिमराइजेशन और उच्च-क्रम ओलिगोमेराइजेशन की प्रासंगिकता है। आरएचओ में ओलिगोमर्स बनाने की क्षमता है [113-115], लेकिन ऐसे परिसरों की कार्यात्मक प्रासंगिकता पूरी तरह से स्थापित होना बाकी है। इस संबंध में, यह बताया गया है कि कुछ उत्परिवर्तन का Rho oligomer गठन क्षमता [116] पर एक उल्लेखनीय प्रभाव है। F45, V209, और F220 अमीनो एसिड पदों के मामले में, ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिकॉप्टर 1 और 5 में पाए जाते हैं। ये F45L, V209, और F220C म्यूटेशन की साइट हैं जो डिमर या मल्टीमर नहीं बना सकते हैं जैसा कि WT के मामले में देखा गया है। प्रोटीन [107,116-118]।

दो अलग-अलग उत्परिवर्तन कोडन 135 को प्रभावित करते हैं, जहां आर्जिनिन को या तो एक ट्रिप्टोफैन (R135W) या एक ल्यूसीन (R135L) [119] द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है। ये उत्परिवर्तन साइटोप्लाज्मिक झिल्ली सीमा पर तीसरे ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स के एक एमिनो एसिड को प्रभावित करते हैं। कोडन 135 में उत्परिवर्तन में आवेश और आकार में परिवर्तन शामिल होता है, एक बड़े और मूल अमीनो एसिड को R135L उत्परिवर्तन में गैर-ध्रुवीय और छोटे वाले द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है और एक गैर-ध्रुवीय, बड़े और सुगंधित वाले को R135W उत्परिवर्ती 19 में बदल दिया जाता है। E134 और R135 अवशेष अत्यधिक संरक्षित D/ERY मोटिफ का हिस्सा हैं, जो G प्रोटीन ट्रांसड्यूसिन [48,120] के साथ बातचीत का एक स्थल है। अध्ययनों से पता चला है कि R135L और R135W म्यूटेशन लगभग उसी दक्षता के साथ रेटिना में बाध्यकारी प्रदर्शन कर सकते हैं जैसे कि पुनर्गठित और शुद्ध प्रणालियों में WT मामलों में, लेकिन वे कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण हैं और ट्रांसड्यूसिन [108] को कुशलता से सक्रिय करने में सक्षम नहीं हैं।

विपरीत बाह्य डोमेन में दो अन्य दिलचस्प परिवर्तन होते हैं। दूसरे इंट्राडिस्कल लूप में, एक म्यूटेशन कोडन 180 को प्रभावित करता है और दूसरा कोडन 188 को प्रभावित करता है, जिसके परिणामस्वरूप क्रमशः P180A और G188R म्यूटेशन होते हैं [109,119]। P180A के प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप मध्यम आकार के हाइड्रोफोबिक अवशेषों को एक छोटे हाइड्रोफोबिक में बदल दिया जाता है। G188R उत्परिवर्तन का तात्पर्य एक छोटे, गैर-ध्रुवीय अमीनो एसिड के स्थान पर एक बड़े, मूल और सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए एक [121] से है। इन परिवर्तनों में स्टेरिक और इलेक्ट्रोस्टैटिक दोनों प्रभाव शामिल हो सकते हैं जो इंट्राडिस्कल डोमेन पैकिंग और रिसेप्टर की समग्र संरचना स्थिरता को परेशान कर सकते हैं।

Rho पर RP म्यूटेशन के संरचनात्मक प्रभावों का विस्तृत विश्लेषण, साथ ही जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंधों का अध्ययन, फोटोरिसेप्टर अध: पतन प्रक्रिया के बारीक विवरण को स्पष्ट करने के लिए बहुत प्रासंगिक है। पॉलीफेनोल्स या विशेष रूप से चयनित यौगिकों के प्रभावों की जांच के लिए यह जानकारी आवश्यक हैflavonoids, आरपी उत्परिवर्ती प्रोटीन के गठनात्मक गुणों और इनमें से कुछ यौगिकों के बाद के संभावित नैदानिक ​​​​लाभों पर।

6. रेटिना अपक्षयी रोगों में पॉलीफेनोल्स प्रभाव

रेटिना अपक्षयी रोगों के लिए उपचार वर्तमान में सीमित हैं, इसलिए अधिक प्रभावी और सुरक्षित उपचारों के लिए नई रणनीति विकसित करने की आवश्यकता है। हाल के कुछ अध्ययनों ने संकेत दिया है किpolyphenols, विशेषकरflavonoids, व्यवहार्य दवा उम्मीदवार हो सकते हैं क्योंकि वे दृश्य संकेत पारगमन और दृश्य वर्णक पुनर्जनन में शामिल हो सकते हैं। फ्लेवोनॉयड से भरपूर सब्जियों और फलों का आंखों से संबंधित रोगों में आंखों की रोशनी बढ़ाने में प्रभाव पड़ता है [61,122,123]।

हम रेटिना से संबंधित तीन अलग-अलग बीमारियों में फ्लेवोनोइड के प्रभावों पर ध्यान केंद्रित करेंगे: आरपी, सीएसएनबी, और उम्र से संबंधित धब्बेदार अध: पतन (एएमडी)।

आरपी में आंख के आनुवंशिक रोगों का एक विषम सेट शामिल है जो दृष्टि हानि का कारण बनता है, जिसमें फोटोरिसेप्टर और आंख के वर्णक उपकला शामिल हैं [45]। रोग की अभिव्यक्ति में रात की दृष्टि का नुकसान और दृश्य क्षेत्र में कमी शामिल हो सकती है, अंततः अंधापन में प्रगति हो सकती है। CSNB रेटिना के विषम आनुवंशिक विकारों का एक समूह है जो गैर-प्रगतिशील निक्टैलोपिया [124] के रूप में प्रकट होता है। अंत में, एएमडी एक जटिल बीमारी है जो फोटोरिसेप्टर और आरपीई कोशिकाओं के अध: पतन सहित कई अलग-अलग रोग तंत्रों को प्रदर्शित करती है, जिससे दृश्य हानि होती है [125]।

flavonoidsजैसे किक्वेरसेटिनऔर मायरिकेटिन को छड़ में मौजूद ऑप्सिन की स्थिरता में सुधार करने, लिगैंड-मुक्त ऑप्सिन की बाध्यकारी दर को बढ़ाने और इन विट्रो [126] में झिल्ली में इसकी अभिव्यक्ति और एकीकरण की सुविधा के लिए दिखाया गया है। क्योंकि Rho रेटिना की संरचनात्मक अखंडता के लिए एक महत्वपूर्ण प्रोटीन है, Rho अभिव्यक्ति में वृद्धि एक ऐसा तंत्र हो सकता है जो फ्लेवोनोइड के सुरक्षात्मक प्रभावों में योगदान देता है जो फोटोरिसेप्टर अध: पतन और रेटिना गिरावट को रोकता है [126]। फ्लेवोनोइड्स के लाभकारी प्रभावों को प्रस्तुत करने वाले अध्ययनों के बावजूद, प्रकाश-प्रेरित रेटिना क्षति के खिलाफ उनके सुरक्षात्मक प्रभावों के तंत्र पूरी तरह से ज्ञात नहीं हैं [123]। कई अध्ययनों ने उन प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया है जो फ्लेवोनोइड्स रेटिना अपक्षयी रोगों (तालिका 2) की प्रगति पर प्रभाव डाल सकते हैं। कुछ का सुझाव है कि फ्लेवोनोइड्स सीधे Rho के साथ बातचीत करते हैं, इन विट्रो में पुनर्जनन, स्थिरता, तह और झिल्ली अभिविन्यास की उनकी दरों में वृद्धि करते हैं [46,127,128]।

Flavonoids Rho अभिव्यक्ति को उत्तेजित करने के लिए पाए गए हैं, जहां विशेष रूप से Rho और शंकु ऑप्सिन अभिव्यक्ति को क्वेरसेटिन और मायरिकेटिन [127,138,139] के साथ उपचार पर सुधार किया गया है। एब्का 4-/- और आरडीएच8-/- चूहों में क्वेरसेटिन या मायरिकेटिन के साथ उपचार, उज्ज्वल प्रकाश के संपर्क में आने से पहले रेटिना की अखंडता को बनाए रखने के लिए देखा गया है। इस संबंध में, फोटोरिसेप्टर के आकारिकी को उन चूहों में संरक्षित किया गया था जिनका फ्लेवोनोइड्स के साथ इलाज किया गया था। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि फ्लेवोनोइड प्रकाश-प्रेरित रिसेप्टर क्षति प्रक्रियाओं को क्षीण करते हैं [127]।

पॉलीफेनोल्स के एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव को एक कारक के रूप में लागू किया जा सकता है जो एएमडी की प्रगति में देरी कर सकता है। यह दिखाया गया है कि एएमडी के प्रभाव को एंटीऑक्सिडेंट द्वारा विलंबित किया जा सकता है, जैसे कि पॉलीफेनोल्स के एंटीऑक्सिडेंट प्रभाव। पॉलीफेनोल्स को फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं के रॉड बाहरी खंडों में AlPsvnthase को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया है, एक विशेष यौगिक, अर्थात्, स्टिलबेनॉइड रेस्वेराट्रोल, एक आहार यौगिक, जिसमें सेल फ़ंक्शन पर व्यापक प्रभाव पड़ता है, को भी ROS उत्पादन को प्रभावी ढंग से कम करने के लिए दिखाया गया है, इस प्रकार रेटिनल क्षति से बचाव [84,140]।

फ्लेवोनोइड्स रेटिनल डिजनरेशन में शामिल प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन और अणुओं की अभिव्यक्ति को दबाकर भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को भी रोक सकते हैं। यह पाया गया कि Abca4-/- और Rdh8-/-चूहों में तेज रोशनी से प्रेरित रेटिना में सूजन क्वेरसेटिन और मायरिकेटिन [127] के प्रशासन के साथ उल्लेखनीय रूप से कम हो गई थी। फ्लेवोनोइड्स ऑक्सीडेटिव रेडिकल्स को अनुक्रमित करके आरओएस स्तर को भी सीमित कर सकते हैं। इस संबंध में, क्वेरसेटिन से उपचारित आरपीई कोशिकाओं को से बचाया जा सकता हैऑक्सीडेटिव तनावएपोप्टोसिस पथ और प्रो-भड़काऊ मार्करों को रोककर [134,141]। फ्लेवोनोइड्स ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन-संबंधी विकृतियों की अभिव्यक्ति को कम करके और एंटी-एपोप्टोटिक और प्रो-एपोप्टोटिक जीन [129-131,135] के बीच संतुलन को बदलकर फोटोरिसेप्टर-विशिष्ट जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं।

एक अन्य पॉलीफेनोल, टैनिक एसिड, को स्वास्थ्य पर लाभकारी प्रभाव दिखाया गया है, जिसमें मानव केराटिनोसाइट्स में यूवीबी-प्रेरित इंटरल्यूकिन 18 के कम उत्पादन के साथ-साथ विरोधी भड़काऊ गुण भी शामिल हैं। टैनिक एसिड को इंटरल्यूकिन के उत्पादन को बाधित करने के लिए भी सूचित किया गया है -6 और एआरपीई -19 कोशिकाओं में पूरक कारक बी की अभिव्यक्ति को कम-विनियमित करने के लिए, एक ऐसा कारक जिसे एएमडी से संबंधित माना जाता है [136] .

ARPE-19 कोशिकाओं में, क्वेरसेटिन तनाव-प्रेरित लिपिड पेरोक्सीडेशन [142] से बचाता है। प्रिनफ्लेमेटरी इंटरल्यूकिन्स के मैसेंजर आरएनए में कमी भी p38, एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेज, माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज और सीएमपी रिस्पॉन्स एलिमेंट-बाइंडिंग सिग्नलिंग को प्रभावित करके काम करती है। ये संशोधन उपचारित कोशिकाओं की बढ़ी हुई व्यवहार्यता से जुड़े थे। परिणाम बताते हैं कि ऐसे कई तंत्र हैं जिनके द्वारा क्वेरसेटिन रेटिना में ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ कार्य कर सकता है। इसी तरह के परिणाम दो अन्य पॉलीफेनोल्स के साथ प्राप्त किए गए: फिसेटिन और ल्यूटोलिन [137]। क्वेरसेटिन को मानव दाता ईव्स की आरपीई कोशिकाओं में हाइड्रोजन पेरोक्साइड-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाने वाले माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को कम करने के लिए देखा गया था, जिससे इसकी व्यवहार्यता बढ़ गई [132]। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि क्वेरसेटिन आंख के विभिन्न क्षेत्रों में ऑक्सीडेटिव तनाव और इसके परिणामों में सुधार कर सकता है [133, 143-145]।

चूहों में विवो अध्ययन में अधिग्रहित रेटिना घावों के साथ जिन्हें क्वेरसेटिन दिया गया था, उन्होंने प्रकाश-अधिग्रहित घावों की प्रगति को धीमा नहीं किया जैसा कि हिस्टोलॉजिकल परीक्षणों में देखा गया है; हालांकि, उन्होंने नाइट्रिक ऑक्साइड के स्तर में कमी और NADPH/NADP प्लस अनुपात और COX गतिविधि और प्रोस्टाग्लैंडीन E2 के स्तर में वृद्धि दिखाई, जो क्वेरसेटिन के लिए एक एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव का सुझाव देती है [129]।

क्वेरसेटिन ने ऑक्सीडेटिव तनाव और फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं पर इसके परिणामों के खिलाफ एक सुरक्षात्मक प्रभाव भी उत्पन्न किया है, जो एटीआर की प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप बीआईएस-रेटिनोइड फोटोरिएक्टिव प्रजातियों का उत्पादन करने वाले फॉस्फेटिडेलेथेनॉलमाइन के साथ होता है [146]।

पॉलीफेनोल्स की एंटीऑक्सीडेंट गतिविधि में शामिल तंत्र में आरओएस गठन [147,148] का दमन शामिल है, इस प्रकार ऑक्सीडेटिव क्षति को कम करना [149]। जिस तंत्र द्वारा ROS गठन को कम किया जाता है, उसमें Nrf2 अवशेषों का फॉस्फोराइलेशन शामिल होता है जिसके परिणामस्वरूप परमाणु संचय होता है [150]।

यद्यपि दृष्टि और दृष्टि रोगों में फ्लेवोनोइड्स का निहितार्थ अभी भी अनिश्चित है, क्वेरसेटिन जैसे आहार फ्लेवोनोइड्स के साथ कुछ अध्ययनों ने आरपी [45] के कुछ रूपों में संभावित लाभकारी प्रभावों का सुझाव दिया है। Rho में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े हैं और वे प्रोटीन मिसफॉल्डिंग का कारण बन सकते हैं जिससे रॉड और शंकु कोशिकाओं का प्रगतिशील नुकसान होता है, जिसके परिणामस्वरूप दृष्टि हानि होती है [151-153]। इन परिणामों का विश्लेषण आरपी क्षेत्र में अनुसंधान के संदर्भ में किया जाना चाहिए, जहां आरपी उपचार के लिए औषधीय बचाव पर आधारित कई रणनीतियां प्रस्तावित की गई हैं। इस दृष्टिकोण का मूल सिद्धांत यह है कि रासायनिक या औषधीय चैपरोन मिसफोल्डेड ऑप्सिन से बंधते हैं और उन्हें स्थिर करने में सक्षम होते हैं (चित्र 4)[154]। आजकल, प्राकृतिक उत्पादों का उपयोग करने में रुचि बढ़ रही है

नए GPCR लिगेंड्स की खोज करने के लिए जो एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर के रूप में कार्य कर सकते हैं, और, उदाहरण के लिए, RP म्यूटेशन [45] द्वारा उत्पन्न प्रभावों को कम या क्षतिपूर्ति कर सकते हैं।

आहार फ्लेवोनोइड क्वेरसेटिन, सबसे अधिक अध्ययन में से एक और व्यापक रूप से स्वास्थ्य पर इसके संभावित लाभकारी प्रभावों के लिए जाना जाता है [155], आरपी से जुड़े पुनः संयोजक G90V उत्परिवर्ती के साथ कुछ प्रयोगों में उपयोग किया गया है और {{2} के साथ संयुक्त होने पर संतोषजनक प्रभाव दिखाया है। }सीआईएस-रेटिनल (9सीआर), एक रेटिनल एनालॉग जो आमतौर पर दृष्टि अध्ययन में नियोजित होता है। पिछले वर्षों में, विभिन्न जांचों ने 9-सीआईएस रेटिनोइड्स के फार्मास्युटिकल अनुप्रयोग का वर्णन करने पर ध्यान केंद्रित किया है, जो 11CR [{7}}] के साथ कमी पुनर्जनन के कारण होने वाली रेटिनल डिसफंक्शन को दूर करने के लिए है और यह दिखाया है कि यह रेटिनल एनालॉग बढ़ा सकता है RP उत्परिवर्ती G90V [70] की स्थिरता। जैसे, आरपी के कारण होने वाले उत्परिवर्तन के प्रभावों का मुकाबला करने के लिए एक मूल्यवान रणनीति विकसित की जा रही है और इसमें अकेले क्वेरसेटिन जैसे प्राकृतिक उत्पादों का उपयोग या अन्य अणुओं जैसे रेटिना एनालॉग्स के संयोजन में शामिल है। यह दिलचस्प है कि अमीनो एसिड G90 के विशिष्ट मामले में, यह G90V RP म्यूटेशन और G90D CSNB म्यूटेशन की साइट है, जो बहुत अलग फेनोटाइप को जन्म देती है। क्वेरसेटिन को ऑप्सिन युक्त 9CR के बाध्यकारी गुणों पर सकारात्मक प्रभाव दिखाया गया था, विशेष रूप से G90V उत्परिवर्ती में जहां पुनर्जनन की दर 11CR की तुलना में 9CR के साथ अधिक थी। रासायनिक स्थिरता जैसे अन्य गुणों को भी बढ़ाया गया था और कुछ परिणाम बताते हैं कि आरपी उत्परिवर्ती प्रोटीन के भौतिक रासायनिक गुणों में सुधार करने में सक्षम 9CR और क्वेरसेटिन के संयोजन के परिणामस्वरूप एक सहक्रियात्मक प्रभाव होता है। इन परिणामों से पता चलता है कि क्वेरसेटिन Rho म्यूटेंट [45] के एलोस्टेरिक न्यूनाधिक के रूप में कार्य कर सकता है।

संक्षेप में, पॉलीफेनोल्स का उपयोग, जैसे क्वेरसेटिन, अकेले या अन्य छोटे लिगैंड्स के साथ संयोजन में, जैसे रेटिनोइड्स, आरपी से जुड़े रेटिना अध: पतन के उपचार के लिए नई संभावनाएं खोलता है। इसके अलावा, क्वेरसेटिन के लिए जिम्मेदार नया प्रभाव जीपीसीआर के अन्य सदस्यों पर भी लागू हो सकता है [45]। इन उत्साहजनक परिणामों के बावजूद, स्पष्ट रूप से ऐसी रणनीतियों की विवो क्षमता की और जांच करने और विशेष रूप से वृद्धि करने की आवश्यकता है। किए जा रहे नैदानिक ​​अध्ययनों की संख्या। इन नए प्रस्तावित तंत्रों की सटीक पहुंच और विशिष्ट यौगिकों के संभावित शारीरिक प्रभावों को पूरी तरह से निर्धारित करने के लिए यह आवश्यक है। 7। निष्कर्ष

पॉलीफेनोल्स से भरपूर भोजन का सेवन अंततः विभिन्न बीमारियों पर उनके प्रभाव के कारण विभिन्न स्वास्थ्य लाभों से संबंधित है, और कार्डियोमेटाबोलिक स्वास्थ्य और मस्तिष्क के कामकाज पर भी उनका प्रभाव है। इन सबके बीच विभिन्न दृश्य रोगों पर पड़ने वाले प्रभावों का वर्णन किया गया है। प्रशासन के साथ पाए गए प्रभावों के बावजूद

फ्लेवोनोइड्स, पूर्व संध्या तक पहुंचने वाली मात्रा उन लोगों की तुलना में बहुत कम होगी और नैनोमोलर रेंज में होने की उम्मीद है। वास्तव में, माउस की आंखों में फ्लेवोनोइड्स के पाइकोमोलर सांद्रता का पता लगाया गया है और ऐसे स्तर शायद प्रत्यक्ष प्रभाव को प्राप्त करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। फ्लेवोनोइड्स में देखे गए रेटिना पर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव, Rho [127] के स्थिर प्रभाव के अलावा, एंटीऑक्सिडेंट तंत्र से संबंधित विशिष्ट सेलुलर मार्गों पर इसके संशोधित प्रभावों से जुड़ा हो सकता है।

हमने आंतरिक खंड माइटोकॉन्ड्रिया में उनकी स्थापित भूमिका के अलावा, बाहरी खंड स्तर पर आरओएस पर पॉलीफेनोल्स के कथित प्रभाव को रेखांकित किया है। इसके अलावा, हमारे विश्लेषण का एक नया पहलू रेटिना फोटोरिसेप्टर प्रोटीन के साथ सीधे संपर्क द्वारा ऐसे यौगिकों के संभावित प्रभाव को संदर्भित करता है। यह नोट करना भी प्रासंगिक है कि रेटिना अपक्षयी रोगों के इन यौगिकों के संभावित लाभों का पता लगाने के लिए किए गए नैदानिक ​​अध्ययनों पर परस्पर विरोधी रिपोर्ट इन विरोधाभासी निष्कर्षों को हल करने के लिए इस क्षेत्र में आगे की जांच को प्रेरित करती है। तथ्य यह है कि पॉलीफेनोल्स को आसानी से चयापचय किया जाता है, उनका अध्ययन, और एक विशेष रासायनिक प्रजातियों को दिए गए जैविक कार्य का असाइनमेंट, एक कठिन और जटिल कार्य है। हम इस धारणा पर जोर देना चाहेंगे कि, एंटीऑक्सिडेंट के रूप में उनकी ज्ञात भूमिका के अलावा, पॉलीफेनोल्स की रिसेप्टर्स पर सीधी भूमिका हो सकती है, जैसे कि आरएचओ और आरपी के मामले में। इस दृष्टिकोण में पॉलीफेनोल्स का उपयोग शामिल हो सकता है, जैसे कि क्वेरसेटिन, या अन्य लिगेंड्स के साथ कॉम्बीनेटरियल थेरेपी।

फ्लेवोनोइड्स के प्रभावों पर रिपोर्ट किए गए विभिन्न अध्ययनों द्वारा प्रस्तुत परिणाम रेटिना अपक्षयी रोगों के खिलाफ औषधीय उपचार के विकास के आधार के रूप में इन यौगिकों के आगे मूल्यांकन की आवश्यकता का समर्थन करते हैं। दृश्य कार्य पर पॉलीफेनोल्स के कथित प्रभावों की शारीरिक प्रासंगिकता स्थापित करने के लिए और अधिक नैदानिक ​​अध्ययनों की स्पष्ट आवश्यकता है। इसके अलावा, मनुष्यों में रेटिना अध: पतन रोगों के कारणों को बेहतर ढंग से समझने और इन रोगों के लक्षणों के उपचार/कम करने के लिए एक कुशल दृष्टिकोण खोजने के लिए विभिन्न आरएचओ म्यूटेंट और आणविक मॉडलिंग अध्ययनों के परिष्कृत लक्षण वर्णन की आवश्यकता है।

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