भाग 3: प्राकृतिक और सिंथेटिक चाल्कोन्स की एंटीकैंसर गतिविधि

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4. एंटीकैंसर गुणों के साथ चाल्कोन्स के सिंथेटिक डेरिवेटिव्स

कैंसर रोधी गतिविधियाँनेचुरल चेल्कोन्स के कारण कैंसर रोधी गुणों वाले नए सिंथेटिक चॉकोन की पहचान करने में रुचि बढ़ी है। नए जैविक रूप से सक्रिय चेल्कोन के संश्लेषण का उद्देश्य बेहतर भौतिक रासायनिक और जैविक गुणों वाले यौगिकों की पहचान करना है। बेहतर एंटीकैंसर गुणों के साथ चेल्कोन प्राप्त करने के लिए, प्राकृतिक चेल्कोन के मॉड्यूलेशन के तीन तरीकों का इस्तेमाल किया गया था: (1) चाल्कोन के दो सुगंधित अवशेषों (एल्डिहाइड और एसिटोफेनोन) का मॉड्यूलेशन; (2) सुगंधित अवशेषों को हेटेरोएरोमैटिक अवशेषों से बदलना; और (3) अन्य अणुओं के साथ संयुग्मन द्वारा संकर प्राप्त करनाअर्बुदरोधीगुण। चॉकोन के दो सुगंधित अवशेषों पर विभिन्न पदार्थ, उनकी स्थिति के आधार पर, को प्रभावित करते हैंकैंसर विरोधीविभिन्न जैविक लक्ष्यों के साथ हस्तक्षेप करके क्षमता [158]। यह ज्ञात है कि चॉकोन के जैविक गुण दो सुगंधित उप-इकाइयों पर हाइड्रोक्सी और मेथॉक्सी समूहों की उपस्थिति और संख्या पर निर्भर हैं। उदाहरण के लिए, एसिटोफेनोन के 3,4 और 5 पदों पर अणु में तीन मेथॉक्सी समूहों के साथ चेल्कोन पी-ग्लाइकोप्रोटीन की परिवहन गतिविधि को रोकते हैं और चिकित्सा के प्रतिरोध की शुरुआत को रोकते हैं [155,159]।

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4.1.एक्सएन एसाइल डेरिवेटिव्स

इस विचार से शुरू करते हुए कि का एस्टरीफिकेशनflavonoidsयौगिकों के हाइड्रोफोबिक चरित्र को संशोधित करने का एक तरीका है, XN (यौगिक 14-20, टेबल्स S1 और S2) के मोनो- और डायसेटाइलेटेड डेरिवेटिव की एक श्रृंखला को Zolnierczyk et al द्वारा संश्लेषित किया गया था। एक्सएन और उसके डेरिवेटिव की एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधियों का परीक्षण इन विट्रो में एचटी -29 सेल लाइनों पर किया गया था। श्रृंखला से तीन यौगिकों (यौगिक 14-16) ने XN जैसी जैवसक्रियता दिखाई और चार परीक्षण किए गए यौगिकों (यौगिकों 17-20) में जैव सक्रियता कम थी। प्राप्त श्रृंखला से, किसी भी यौगिक में XN [215] से अधिक गतिविधि नहीं थी।

एक्सएन डेरिवेटिव की एक और श्रृंखला प्रीनिल समूह को इसकी संरचना से चक्रित करके प्राप्त की गई थी। इस प्रकार, पॉपलोन्स्की एट अल द्वारा चाल्कोन्स के छह चक्रीय डेरिवेटिव (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 21-26) की एक श्रृंखला प्राप्त की गई थी। प्राप्त यौगिकों की एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव गतिविधि का मूल्यांकन तीन मानव कोशिका लाइनों (MCF -7, PC -3, और HT -27) पर किया गया था। XN डेरिवेटिव की क्षमता का मूल्यांकन SRB विधि द्वारा किया गया था। प्राप्त सभी यौगिकों ने मध्यम/बढ़ी हुई जैवसक्रियता दिखाई, सबसे कमजोर कोशिका रेखा एमसीएफ -7 है। यौगिक 21 और 23((ई)-1-({10}}हाइड्रॉक्सी-7-मेथॉक्सी-2,2-डाइमिथाइल-2एच-क्रोमेन-6- यल)-3-(4-हाइड्रॉक्सीफेनिल)प्रोप-2-एन-1-एक और(ई)-1-(5-हाइड्रॉक्सी-7-मेथॉक्सी -2,2-डाइमिथाइलक्रोमैन-8-यल)-3-(4-हाइड्रॉक्सी फिनाइल) प्रोप-2-एन-1-एक) ने सबसे अच्छा दिखाया पीसी -3 लाइनों पर गतिविधि, उनकी कार्रवाई मानक (सीआईएस-प्लैटिनम) [216] की गतिविधि के बराबर है।

4.2. डायरिल ईथर मोइटी युक्त चाल्कोन डेरियोएटिओस

वांग एट अल। अणु में एक डायरी ईथर अवशेष (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 27-42) के साथ संश्लेषित चेल्कोन डेरिवेटिव और तीन सेल लाइनों (MCF -7, HepG2, और HCT116) पर उनकी एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि का मूल्यांकन किया। परिणाम बताते हैं कि अधिकांश यौगिकों में तीन सेल लाइनों पर एक मध्यम / अच्छी गतिविधि होती है, जिसमें IC5 0 3.44 ± 0 .19 और 8.89 ± 0 .42μM के बीच होता है। प्राप्त श्रृंखला से, एल्डिहाइड पर 4-मेथॉक्सी के साथ प्रतिस्थापित यौगिक (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 28) सबसे सक्रिय यौगिक है (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, और6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, और HCT116, क्रमशः)। 4-मेथॉक्सी समूह को 4-डायलकेलामिनो (टेबल्स S1 और S2, कंपाउंड 29) से बदलने के परिणामस्वरूप निष्क्रियता में उल्लेखनीय कमी आई। यह यौगिक ट्यूबुलिन पोलीमराइज़ेशन का एक प्रबल अवरोधक है, जिसमें कोल्सीसिन जैसी क्रियाविधि होती है। इसके अतिरिक्त, 4-मेथॉक्सीचलकोन (यौगिक 28) में G2/M चरण में कोशिकाओं के प्रतिशत को बढ़ाकर MCF-7 कोशिकाओं पर एंटीप्रोलिफेरेटिव गुण होते हैं। इसके अलावा, चेल्कोन एमसीएफ -7 कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, जैसा कि एनेक्सिन वी-एफआईटीसी/पीआई विधि द्वारा निर्धारित किया गया है। डॉकिंग अध्ययन ट्यूबुलिन यौगिक 28 को बांधने के लिए -8.0 kcal/mol की बाध्यकारी ऊर्जा का संकेत देते हैं, जिसकी जेब में यह Y- आकार की संरचना को अपनाता है। यौगिकों के 4-मेथॉक्सी और ट्राइमेथॉक्सीफेनिल समूह अवशेषों Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, और Ala354 के साथ मजबूत हाइड्रोफोबिक बॉन्ड बनाते हैं। इसके अतिरिक्त, यौगिकों का फिनाइल समूह Lys254 अवशेषों के साथ एक कटियन-इंटरैक्शन बनाता है। इसके अलावा, यौगिक दो हाइड्रोजन बांड बनाता है जिसमें अवशेष Asn101 और Ser178 होते हैं। ये अंतःक्रियाएं यौगिक 28 को ट्यूबुलिन-बाध्यकारी साइट [150,217] से जोड़ने की सुविधा प्रदान करती हैं।

4.3. सल्फोनामाइड की मात्रा युक्त चाल्कोन डेरियोएटियोस

, - सल्फोनामाइड के असंतृप्त व्युत्पन्न (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 43-54) प्राप्त किए गए थे और भौतिक रूप से कास्टानो एट अल द्वारा विशेषता थी। यौगिकों की एक श्रृंखला से, यौगिकों 43,44, 45, और 50 का 10 μM पर साइटोटोक्सिक प्रभाव था। सभी हाइब्रिड अणु HTC-116 सेल लाइन (-78.33-44.62 प्रतिशत) और U251 (एक ग्लियोब्लास्टोमा सेल लाइन,-4.20-35) पर सक्रिय थे। .40 प्रतिशत)। यौगिक 44 और 50 अधिकांश सेल लाइनों पर सबसे अधिक सक्रिय थे IC50=0.57-12.4 μM यौगिक 44 के लिए और 1.56-40.1 uM यौगिक 37） के लिए। K562 ल्यूकेमिक सेल लाइन्स (IC50=0.57 μM） पर Chalcone 44 की सबसे अच्छी गतिविधियाँ थीं। यौगिक में HCT-116 लाइनों (IC50=1.36 uM, LOX IMVI मेलेनोमा लाइनों （IC50=1.28 μM）, और MCF-7 को बाधित करने की भी अच्छी क्षमता थी। आईसी50 =1.30 माइक्रोन） 218】।

4.4. Bis-Calcone Derioatioes

जिन यौगिकों के अणु में चाल्कोन की दो उपइकाइयाँ होती हैं, उन्हें बिस-चालकोन कहा जाता है। कुछ बिस-चालकोन विभिन्न मानव कोशिका रेखाओं (A549, DU145, KB (एक केराटिन-गठन ट्यूमर सेल लाइन), हेला, और KB-VN) पर साइटोटोक्सिक एजेंट हैं। अणु में एक बाइफिनाइल अवशेष के साथ बिस-चालकोन एमसीएफ -7, एमडीए-एमबी 231, हेला, और एचईके -293 (मानव भ्रूण किडनी) सेल लाइनों पर सक्रिय हैं। इन परिसरों से शुरू होकर, आठ बिस-चालकोन्स (टेबल्स S1 और S2, यौगिकों 55-62) की एक श्रृंखला को संश्लेषित किया गया था, जिनकी एंटीकैंसर गतिविधि का मूल्यांकन MCF -7 और Caco2 सेल लाइनों पर MTT विधि द्वारा किया गया था। श्रृंखला के सभी यौगिकों में परीक्षण किए गए सेल लाइनों पर बेहतर सीआईएस-प्लैटिनम गतिविधि थी। 2 और 5 (यौगिक 61) की स्थिति में दो फ्लोरो समूहों के साथ प्रतिस्थापित बिस-चालकोन का MCF -7 सेल लाइनों पर सबसे अच्छा IC50 मान था（1.9 μM）, जो अन्य यौगिकों की तुलना में लगभग तीन गुना बेहतर गतिविधि का संकेत देता है। श्रृंखला से। एमसीएफ -7 कोशिकाओं पर 24 घंटे में bis-chalcone द्वारा निर्धारित रूपात्मक परिवर्तन अन्य यौगिकों की तुलना में सेल संगम के स्तर में उल्लेखनीय कमी प्रदर्शित करते हैं। Caco2 सेल लाइनों के लिए, परिणाम MCF -7 के समान थे। इसके अतिरिक्त, यौगिकों 61 और 62 में कोशिका रेखाओं पर उच्चतम विषाक्तता थी, और यौगिकों 58 और 59 में सबसे कम गतिविधि [140] थी।

4.5. अणु में नाइट्रोजन के साथ चाल्कोन्स

Aminochalcones को मजबूत साइटोटोक्सिक प्रभाव के लिए जाना जाता है। उदाहरण के लिए, 2-अणु में मेथिलेंडियोक्सी अवशेष के साथ एमिनो चेल्कोन मानव नासोफेरींजल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (केबी-वीआईएन) सेल लाइनों पर बहुत अच्छी गतिविधि दिखाते हैं। इसके अलावा, एक अन्य अध्ययन से संकेत मिलता है कि एल्डिहाइड पर अप्रतिस्थापित 2-अमीनो चेल्कोन का 20 एपोप्टोटिक मार्करों [219] पर प्रो-एपोप्टोटिक प्रभाव पड़ता है।

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-अमीनो (यौगिक 77)। यह भी देखा गया कि एल्डिहाइड (यौगिक 66, 72, और 78) की स्थिति 4 पर एक नाइट्रो समूह को शामिल करने से निष्क्रियता में कमी आई [220]।

उनकी साइटोटोक्सिसिटी का मूल्यांकन करने के लिए अमीनो चेल्कोन और नाइट्रोचलकोन की श्रृंखला प्राप्त की गई थी। गतिविधि मेलेनोमा सेल लाइनों पर एमटीटी विधि द्वारा निर्धारित की गई थी। नाइट्रोचलकोन की तुलना में, अमीनो चेल्कोन (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 81-91) को जैविक मीडिया में घुलनशीलता में वृद्धि का लाभ है। यह निर्धारित किया गया था कि अमीनो समूह के साथ चेल्कोन का प्रतिस्थापन अनुकूल है, इन यौगिकों की गतिविधि नाइट्रोचलकोन से बेहतर है। IC50 के मूल्यों से पता चला है कि एल्डिहाइड पर एक अमीनो समूह की उपस्थिति ने एसिटोफेनोन पर साइटोटोक्सिसिटी और अमीनो समूह के यौगिकों में वृद्धि को कमजोर गतिविधि के लिए प्रेरित किया। उदाहरण के लिए, यौगिक 87 (जिसमें अमीनो समूह एल्डिहाइड अवशेषों पर होता है) में यौगिक 86 (जिसमें अमीनो समूह एसिटोफेनोन अवशेष पर होता है) की तुलना में अधिक साइटोटोक्सिसिटी होती है। इसके अतिरिक्त, एसिटोफेनोन पर मेथॉक्सी समूहों की संख्या इन यौगिकों की निरोधात्मक शक्ति को निर्धारित करती है। प्राप्त आंकड़ों से संकेत मिलता है कि दो या तीन मेथॉक्सी समूहों के साथ प्रतिस्थापित अमीनो चेल्कोन अधिक सक्रिय हैं। एल्डिहाइड (यौगिक 87 और 90) की स्थिति 3 पर एक एमिनो समूह के साथ प्रतिस्थापित चाकोन के मामले में, साइटोटोक्सिसिटी स्थिति 4 (यौगिक 88 और 89) पर एमिनो-प्रतिस्थापित यौगिकों की तुलना में अधिक है। प्राप्त किए गए चाकों से, यौगिक 87 (एसीटोफेनोन की स्थिति 3 पर एक एमिनो समूह के साथ और चार मेथॉक्सी समूहों के साथ) की सबसे अच्छी गतिविधि थी [221]।

वांग एट अल। एमटीटी विधि द्वारा सेल लाइनों (HTC116 और HepG2) पर एंटीकैंसर गतिविधि के लिए मूल्यांकन किए गए अमीनो चेल्कोन (यौगिक {0}}, टेबल्स S1 और S2) की एक श्रृंखला प्राप्त की। सभी यौगिकों में एक अच्छी/मध्यम साइटोटोक्सिक क्षमता पाई गई। अप्रतिस्थापित नाइट्रोजन यौगिक (यौगिक 92) में सबसे अच्छी गतिविधि थी (IC50=0.28 ± 0।06 HCT116 के लिए और 0.19 ± 0.04 HepG2 के लिए)। ऐल्किल समूहों (यौगिक 93,94,96, और 98) के साथ अमीन के प्रतिस्थापन के कारण एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि में उल्लेखनीय कमी आई। दो 4- (टर्टब्यूटाइल) बेंजाइल अवशेषों (यौगिक 99) के साथ अमीनो चेल्कोन पर गतिविधि में उल्लेखनीय कमी देखी गई। यौगिक 92 के लिए ट्यूबुलिन अवरोध क्षमता के इन विट्रो मूल्यांकन से प्राप्त परिणाम इंगित करते हैं कि इसका आणविक लक्ष्य ट्यूबुलिन है, एमिनो चेल्कोन के लिए IC50 मान 7.1 uM और कोल्सीसिन के लिए 9.0 μM है। यह भी देखा गया कि अमीनो चेल्कोन (यौगिक 92) में G2/M चरण में कोशिकाओं के अनुपात को बढ़ाने और कोशिका चक्र को अवरुद्ध करने की क्षमता थी। यौगिक 92 के लिए डॉकिंग अध्ययन से पता चलता है कि यह ट्यूबुलिन में कोल्सीसिन के बंधन स्थल से बंधता है। एमिनो चेल्कोन ट्यूबिलिन पॉकेट में एक "एल-आकार" संरचना को अपनाता है। एमिनो चेल्कोन का 4-मेथॉक्सीनैफ्थाइल समूह हाइड्रोफोबिक पॉकेट में स्थित होता है, जो अवशेषों Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, और Ala354 से घिरा होता है, जिसके साथ यह एक मजबूत हाइड्रोफोबिक बॉन्ड बनाता है [222]।

अमीनो चेल्कोन की संरचना में अमीनो समूह का संशोधन हर बार यौगिकों की कैंसर विरोधी गतिविधि में वृद्धि को निर्धारित करता है [223]। इस आधार से शुरू करते हुए, हमने अणु (एज़ोल्स) में नाइट्रोजन के साथ कुछ हेट्रोसायक्लिक चेल्कोन की एंटीट्यूमर गतिविधि पर एक साहित्य अध्ययन किया।

4.5.1.एज़ोल्स

एज़ोल्स (इमिडाज़ोल, ऑक्साज़ोल, पायराज़ोल, टेट्राज़ोल, थियाज़ोल, 1,2,3-ट्राएज़ोल, और 1,2,4-ट्राएज़ोल, चित्र 8)नाइट्रोजन हेट्रोसायकल का सबसे महत्वपूर्ण वर्ग है। नए एंटीकैंसर एजेंटों की पहचान के लिए एज़ोल्स महत्वपूर्ण फार्माकोफोरस हैं। कुछ एज़ोल डेरिवेटिव्स (सिकाट्राइजिंग, कार्बोक्सियामिडोट्रिज़ोल, और एजेडडी8835) चिकित्सकीय रूप से उपयोग किए जाते हैं या विभिन्न कैंसर के इलाज के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों में होते हैं। नए एंटीकैंसर एजेंटों [162] की पहचान करने के लिए एज़ोल्स के साथ चाकोनों का संकरण एक महत्वपूर्ण तरीका माना जाता है।

4.5.2. imidazole

इमिडाज़ोल (चित्र 8), एक पाँच-परमाणु हेटरोसायकल, दो नाइट्रोजन परमाणुओं की उपस्थिति के कारण एक बढ़ी हुई ध्रुवता है। प्रणाली में एक उभयधर्मी चरित्र होता है (इसमें मूल या अम्लीय गुण हो सकते हैं)। इमिडाज़ोल को कई जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों में एंटीकैंसर गुणों के साथ मौजूद होने के लिए जाना जाता है [224,225]। विभिन्न प्रतिस्थापित 2-बेन्ज़िमिडाज़ोल डेरिवेटिव स्तन एडेनोकार्सिनोमा, मानव हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा, और मानव बृहदान्त्र कार्सिनोमा [226] की कोशिका रेखाओं पर सक्रिय हैं।

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. ने ट्यूबिलिन को बाधित करने की उनकी क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए imidazolechalcones (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 104-121) प्राप्त किए। यौगिकों की एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव गतिविधि का मूल्यांकन चार अलग-अलग कैंसर सेल लाइनों (A549, MCF -7, MCF -7 / MX (एक माइटोक्सेंट्रोन-प्रतिरोधी मानव स्तन कैंसर सेल लाइन), और HepG2) पर किया गया था। प्राप्त श्रृंखला के कई यौगिकों ने माइक्रोमोलर सांद्रता में मध्यम / उच्च एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधियों को दिखाया। सामान्य तौर पर, विश्लेषण किए गए अन्य सेल प्रकारों की तुलना में इमिडाज़ोल चाल्कोन्स में A549 सेल लाइनों पर उच्च साइटोटोक्सिसिटी थी। एसिटोफेनोन (टेबल्स एस 1 और एस 2, कंपाउंड 121) पर तीन मेथॉक्सी समूहों के साथ प्रतिस्थापित यौगिक में सबसे अच्छी गतिविधि थी, जिसे शक्तिशाली ट्यूबुलिन अवरोधकों के लिए एक महत्वपूर्ण फार्माकोफोर के रूप में ट्राइमेथोक्सीफेनिल सबयूनिट की उपस्थिति से समझाया जा सकता है (उदाहरण के लिए, कॉम्ब्रेटास्टैटिन ए 4, चित्रा। 7))। ट्राइमेथोक्सीफेनिल अवशेष (यौगिक 121) के साथ थीमिडाज़ोलचलकोन की बढ़ी हुई साइटोटोक्सिसिटी ट्यूबिलिन के साथ इसकी बातचीत के कारण थी। ऐसे यौगिक जिनमें एसिटोफेनोन पर फिनाइल अवशेष को नेफ्थिल अवशेष (यौगिक 108, यौगिक 117) द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था, में एक अच्छी शक्ति थी। यह बढ़े हुए लिपोफिलिया के कारण कोशिका झिल्ली में प्रवेश करने के लिए इन चाकों की क्षमता से समझाया जा सकता है। इन यौगिकों में ट्यूबिलिन की सक्रिय साइटों के साथ अनुकूल बातचीत होती है। ट्यूबुलिन पोलीमराइज़ेशन विधि के अनुप्रयोग से पता चला है कि प्राप्त इमिडाज़ोल चेल्कोन एक एकाग्रता-निर्भर तरीके से, कॉम्ब्रेटास्टेटिन ए 4 के समान ट्यूबुलिन पोलीमराइज़ेशन को रोकता है। इसके अलावा, श्रृंखला में सबसे सक्रिय यौगिकों की साइटोटोक्सिसिटी को G2 / M चरण में कोशिका चक्र की नाकाबंदी और सेलुलर एपोप्टोसिस के प्रेरण के साथ सहसंबद्ध किया गया था। डॉकिंग अध्ययनों से पता चला है कि एसीटोफेनोन पर तीन मेथॉक्सी समूहों (यौगिक 121) के साथ एक इमिडाज़ोलचलकोन में ट्यूबिलिन के कोल्सीसिन बाध्यकारी साइट को बांधने की सबसे अच्छी क्षमता थी। यौगिक में उत्प्रेरक रूप से सक्रिय अवशेषों (Ser178 और Ala316) के साथ हाइड्रोजन बांड के माध्यम से दो इंटरैक्शन होते हैं और Asn258 के साथ एक cation-II इंटरैक्शन होता है। अन्य हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन यौगिक और अवशेषों Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 और Leu248 के बीच देखे गए। यौगिक और ट्यूबुलिन के बीच बने हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन और हाइड्रोजन बॉन्ड को इसके निरोधात्मक प्रभाव के लिए जिम्मेदार पाया गया [227]।

4.6.1. पायराज़ोल

पाइराज़ोल (चित्र 8) अणुओं में पाँच-सदस्यीय हेटरोसायकल का एक महत्वपूर्ण घटक है। दो नाइट्रोजन परमाणु आसन्न स्थिति में हैं। इनमें से एक बेसिक और एक न्यूट्रल है। पाइराज़ोल डेरिवेटिव प्राप्त करने के लिए कई तरीकों की पहचान की गई है, जो औषधीय रसायन विज्ञान के महत्वपूर्ण तत्व हैं। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ पाइराज़ोल डेरिवेटिव में कैंसर विरोधी गुण होते हैं। उदाहरण के लिए, पायराज़ोल एंटीकैंसर यौगिकों जैसे रक्सोलिटिनिब (रक्त कैंसर), एक्सिटिनिब (गुर्दाकैंसर), और क्रिज़ोटिनिब (फेफड़ों का कैंसर) [228-231]।

4.6.2. पायराज़ोल चाल्कोन डेरिवेटिव्स

अणु में एक पाइराज़ोल (टेबल्स S1 और S2, कॉम-पाउंड 122-130) के साथ नौ चाकों की एक श्रृंखला को उनकी कैंसर-रोधी क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए संश्लेषित किया गया था। MTT पद्धति का उपयोग करके A549 सेल लाइनों पर इन विट्रो में साइटोटोक्सिसिटी का मूल्यांकन किया गया था। एसिटोफेनोन (यौगिक 124) पर ट्राइमेथोक्सीफेनिल अवशेषों के साथ प्रतिस्थापित यौगिक सबसे सक्रिय था, इसकी एंटीकैंसर क्षमता मैक्रोमोलेक्युलर सांद्रता में मौजूद थी। प्राप्त परिणाम साहित्य के आंकड़ों के अनुसार हैं जो अणु में ट्राइमेथोक्सीफेनिल अवशेषों के साथ पाइराज़ोल की औषधीय गतिविधियों का संकेत देते हैं (एंटीकैंसर, ए-

एंटीप्रोलिफेरेटिव, और एंटी-ट्यूबुलिन गुण)। प्राप्त यौगिकों के लिए, डॉकिंग अध्ययनों ने Lys347, Lys356, और Glu354 के बीच बाध्यकारी बातचीत का अनुमान लगाया। परिणाम एसिटोफेनोन पर ट्राइमेथोक्सीफिनाइल अवशेष और Lys356 के हाइड्रोजन परमाणु के साथ यौगिक के मेथॉक्सी समूह के बीच मजबूत बाध्यकारी बातचीत की उपस्थिति का संकेत देते हैं, Lys356 और LYS347 के हाइड्रोजन परमाणु के साथ कार्बोनिल ऑक्सीजन के बीच, और बेंजोपायरोन से हाइड्रोजन के बीच। Lys4747 [232] का परमाणु। हवाश एट अल। हेट्रोसायकल के साथ 1,{{10}}ट्रिसबस्टिट्यूटेड पाइराज़ोल (तालिका S1, यौगिक 131-172) के साथ हाइब्रिड चेल्कोन अणु प्राप्त किए। HCT116, हेपैटोसेलुलर (Hub7), और MCF -7 सेल लाइनों के लिए डेरिवेटिव की बायोएक्टीविटी का विश्लेषण किया गया। सामान्य तौर पर, पाइराज़ोल (यौगिकों 131-138) की तीसरी स्थिति में थिएनाइल सबयूनिट वाले यौगिकों में एक बहुत अच्छी एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव गतिविधि थी। चेल्कोन पर फिनाइल की स्थिति 3 और 4 या 2 और 5 में मेथॉक्सी समूहों के साथ यौगिकों (यौगिक 135,136,143,144,160, और 170) में IC50 मान 0.4-3.4 uM हब7, MCF-7 पर थे। और HCT116 कोशिकाएं। बेंज़ो [डी] [1,3] डाइऑक्सो -5- वाईएल (यौगिक 139-150) के साथ थिएनाइल अवशेषों के प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप साइटोटोक्सिसिटी में उल्लेखनीय कमी आई [233]।

4.6.3. टेट्राज़ोल

टेट्राजोल, पांच परमाणुओं के साथ एक असंतृप्त डबल हेटरोसायकल में चार नाइट्रोजन परमाणु और एक कार्बन परमाणु होता है। अणु में टेट्राज़ोल के साथ जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों ने जैव उपलब्धता में वृद्धि की है, और टेट्राज़ोल के साथ कार्बोक्जिलिक एसिड के प्रतिस्थापन से जैव उपलब्धता में वृद्धि और प्रतिकूल प्रभावों में कमी आती है। टेट्राज़ोल व्युत्पन्न लेट्रोज़ोल का उपयोग चिकित्सकीय रूप से टेमोक्सीफेन-दुर्दम्य स्तन कैंसर [234] के उपचार के लिए किया जाता है।

टेट्राज़ोल चाल्कोन डेरिवेटिव्स

मोनीम एट अल। टेट्राज़ोल चेल्कोन (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 173-179) की एक श्रृंखला प्राप्त की। प्राप्त यौगिकों के लिए, साइटोटोक्सिसिटी का मूल्यांकन MTT विधि द्वारा HCT116, PC3 और MCF -7 सेल लाइनों और वेरो B (अफ्रीकी ग्रीन मंकी) पर किया गया था।गुर्दे) परिणामों की तुलना सिस्प्लैटिन और 5-फ्लूरोरासिल से की गई। प्राप्त किए गए कई यौगिकों की गतिविधि HCT-116 और PC-3 सेल लाइनों के मानकों से अधिक थी। चाल्कोन के संबंधित पाइराज़ोलिन के चक्रण के परिणामस्वरूप गतिविधि में कमी आई [235]।

4.6.4. थियाज़ोल

थियाज़ोल, थियोसेमिकार्बाज़ाइड से प्राप्त एक हेट्रोसायकल, एंटीपैरासिटिक, एंटिफंगल और एंटीप्रोलिफेरेटिव गुणों वाले यौगिकों में मौजूद है। 2 और 4 पदों पर प्रतिस्थापित 1,3-ट्राएज़ोल वाले यौगिक महत्वपूर्ण गतिविधि वाले ट्यूमर एजेंटों के लिए फ़ार्माकोफ़ोर हैं। थियाज़ोल डेरिवेटिव में एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव गुण होते हैं जो मेटालोप्रोटीज़, कुछ किनेसेस और बीडीएल 2 परिवार के प्रोटीन [236] के निषेध के साथ सहसंबद्ध होते हैं। दो हेटेरोएटम (नाइट्रोजन और सल्फर) में इलेक्ट्रॉन जोड़े होते हैं जो रिसेप्टर प्रोटीन के अमीनो एसिड अवशेषों के साथ हाइड्रोजन बांड बनाने की क्षमता रखते हैं। ये अंतःक्रियाएं कैंसर कोशिकाओं पर थियाजोल यौगिकों की एपोप्टोटिक क्रिया के लिए जिम्मेदार हैं। हेटरोसायकल एंटीकैंसर एजेंटों जैसे एपोथिलोन, आईक्साबेपिलोन, ब्लोमाइसिन, थियाज़ोफ्यूरिन, डैसैटिनिब और कुड773 [237] के लिए एक फार्माकोफोर है।

थियाज़ोल चाल्कोन डेरिवेटिव्स

फरगली एट अल। प्राप्त थियाज़ोल चेल्कोन (टेबल्स S1 और S2, यौगिक 173-178)। प्राप्त यौगिकों की एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि तीन सेल लाइनों (HepG2, A549, और MCF -7) पर निर्धारित की गई थी। यौगिक 178 (3- (4- मेथॉक्सीफेनिल) -1- ({ {10}}मिथाइल-2-(मिथाइलएमिनोथियाज़ोल-4-यल)प्रोपेन-2-एन-1-एक) में डॉक्सोरूबिसिन और गतिविधियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए बेहतर एंटीकैंसर गतिविधि थी। चेल्कोन में क्रमशः IC50=1.56, 1.39, और 1.97 μM HepG2, A549, और MCF-7 लाइनों पर होता है, मान डॉक्सोरूबिसिन मान （IC50=3 का आधा होता है। 54,3.19, और 4.39 μM, क्रमशः）। छह थियाज़ोल चेल्कोन से, पांच यौगिकों ने परीक्षण की गई सेल लाइनों पर बहुत अच्छी साइटोटोक्सिसिटी दिखाई, और यौगिक को 2,4-क्लोरोफेनिल अवशेषों (यौगिक 178) के साथ प्रतिस्थापित किया गया था। मध्यम स्तर की गतिविधि। ट्यूमर और सामान्य कोशिकाओं के बीच चयनात्मकता का मूल्यांकन करने के लिए, गैर-कैंसर वाले फेफड़े की सेल लाइन WI -38 पर बहुत अच्छी साइटोटोक्सिक क्षमता वाले तीन चाकों का परीक्षण किया गया। उन्नत IC50 मान (93. 44-137 .36 uM) घातक फेफड़े की कोशिकाओं में चयनात्मक साइटोटोक्सिसिटी को दर्शाता है सबसे सुरक्षित चेल्कोन को 4-मेथॉक्सीफेनिल (यौगिक 173) के साथ प्रतिस्थापित किया गया था। इस चॉकोन ने हेपजी2, ए549, और एमसीएफ -7 कोशिकाओं को 88.04,98.8, और WI38 कोशिकाओं की तुलना में 69.72 गुना अधिक बाधित किया। व्युत्पन्न ने G2/M चरण में कोशिका चक्र को भी महत्वपूर्ण रूप से अवरुद्ध कर दिया। चेल्कोन ने G2/M चरण में डीएनए सामग्री को 2.6 गुना बढ़ा दिया और नियंत्रण कोशिकाओं की तुलना में G0/G1 और S चरणों में डीएनए की मात्रा को कम कर दिया। इसके अलावा, यौगिक ने नियंत्रण समूह की तुलना में प्री-जी1 कोशिकाओं के प्रतिशत में 14.3-गुना वृद्धि की, जिसने एपोप्टोसिस में चेल्कोन की संभावित भूमिका का संकेत दिया। यौगिक की एपोप्टोटिक क्षमता का आकलन एनेक्सिन वी-एफआईटीसी विधि द्वारा किया गया था। एपोप्टोटिक कोशिकाओं का प्रतिशत काफी बढ़ गया, जो एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए यौगिक की क्षमता को दर्शाता है। तीन सबसे सक्रिय चाकों के डॉकिंग अध्ययनों से पता चलता है कि वे सीडीके 1 बाध्यकारी साइट पर एटीपी से बंधे हैं, बाध्यकारी ऊर्जा -6 .373, -5 .857, और 5.519 है। यौगिक उसी तरह अमीनो एसिड Leu83 से बंधते हैं, थियाजोल सल्फर के बीच और 2-एमिनोमिथाइल समूह और Leu83 के बीच दो हाइड्रोजन बांड बनाकर। इसके अलावा, दो चाकों में थियाज़ोल [238] पर सल्फर के स्तर पर लक्ष्य एंजाइम के ग्लू81 अवशेषों के साथ एक और हाइड्रोजन बंधन बनाने की क्षमता होती है।

सुमा एट अल प्राप्त और भौतिक और जैविक रूप से अणु में थियाज़ोल-इमिडाज़ोपाइरीडीन अवशेषों के साथ दस चाकोन की विशेषता है (टेबल्स एस 1 और एस 2, यौगिक 179-188)। प्राप्त यौगिकों का परीक्षण चार सेल लाइनों (MCF -7, A549, DU -145 (एक प्रोस्टेट कार्सिनोमा सेल लाइन), और MDA MB231 (एक ब्रेस्ट कार्सिनोमा सेल लाइन)) पर किया गया था। जिस विधि से कैंसर विरोधी गतिविधि का परीक्षण किया गया वह एमटीटी विधि थी, और इस्तेमाल किया जाने वाला मानक एटोपोसाइड था। श्रृंखला के सबसे सक्रिय यौगिक में एसिटोफेनोन (यौगिक 180) की स्थिति 3, 4 और 5 में तीन मेथॉक्सी समूह थे। IC5 {{2 0}} यौगिक 18 का मान {{24 }} MCF के लिए -7, A549, DU-145, और MDA MB-231 0.18± {{30}}.094 μM थे, 0.66 ± 0.071 μM, 1.03 ± 0.45 μM, और 0.065 ± 0.082 μM, क्रमशः।

एसिटोफेनोन (यौगिक 182) पर एक एकल मेथॉक्सी समूह के साथ यौगिक में बहुत कम एंटीकैंसर गतिविधि थी। एसएआर अध्ययनों से, यह देखा गया कि तीन मेथॉक्सी समूहों (इलेक्ट्रॉन दाताओं) की उपस्थिति थियाज़ोल-इमिडाज़ोपाइरीडीन डेरिवेटिव के मामले में बायोएक्टिविटी में उल्लेखनीय वृद्धि निर्धारित करती है। तीन संभावित लक्ष्यों पर डॉकिंग अध्ययन किए गए: प्रोटीन किनेसेस CLK1 (5X81), EGFR (2J5F), और ट्यूबुलिन (1SAO)। प्राप्त अंकों ने यौगिकों की गतिविधि और CLK1 [239] पर उनकी कार्रवाई के बीच एक संबंध का संकेत दिया।

4.6.5.ट्रायज़ोल

ट्राईज़ोल एक पेंटा-परमाणु हेट्रोसायक्लिक कार्बनिक यौगिक है जिसमें तीन नाइट्रोजन परमाणु और दो कार्बन परमाणु होते हैं। यह दो आइसोमेरिक रूपों में मौजूद है, 1,2,3-ट्राएज़ोल और 1,2,4-ट्राएज़ोल [240]। हेटरोसायकल एंटीकैंसर, एंटी-एचआईवी, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटीट्यूबरकुलोसिस गुणों वाले अणुओं के लिए एक महत्वपूर्ण फार्माकोफोर है। यौगिक 1,2,3-Triazole औषधीय रसायन विज्ञान का एक मूल तत्व है क्योंकि इसमें महत्वपूर्ण जैविक लक्ष्यों के साथ हाइड्रोजन बांड बनाने की क्षमता है [241]। यौगिक 1,2,4-ट्राएज़ोल लिपोफिलिया, ध्रुवता और अणुओं की हाइड्रोजन बांड बनाने की क्षमता को भी प्रभावित करता है [242]।

ट्राईज़ोल चाल्कोन डेरिवेटिव्स

साहित्य के अध्ययन से पता चलता है कि 1,2,3-ट्राएज़ोल-चलकोन हाइब्रिड अणुओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करके SK-N-SH सेल लाइनों (IC50=1.52 uM) पर फिर से चिह्नित करने योग्य एंटीकैंसर गतिविधियाँ होती हैं [243] . एक चाल्कोन के साथ 1,2,4-ट्राएज़ोल रिंग के संकरण ने भी कैंसर सेल के विकास में महत्वपूर्ण अवरोध पैदा किया और एक आईसी के साथ कस्पासे 3 गतिविधि पर निर्भर A549 कोशिकाओं के प्रेरित एपोप्टोसिस को प्रेरित किया।50=4.4 μM（यौगिक 189） प्लेटिन के IC50=15.3 μM【244】 के साथ तुलना की जाती है। गुरापु एट अल.संश्लेषित 1,2,3-ट्राएज़ोल चेल्कोन्स टेबल्स एस1 और एस2, यौगिक 190-198) और उनकी साइटोटोक्सिसिटी प्रयोगात्मक रूप से और सिलिको में निर्धारित की गई थी। कैंसर कोशिका रेखाएं जिन पर साइटोटोक्सिसिटी निर्धारित की गई थी, वे एमसीएफ -7, हेला और एमडीए एमबी 231 थीं, और इस्तेमाल की जाने वाली विधि एमटीटी विधि थी। परीक्षण किए गए नौ यौगिकों में से, ट्राईज़ोल से जुड़े पदार्थ की मेटा स्थिति में क्लोरीन के साथ ट्राईज़ोल व्युत्पन्न और एसिटोफेनोन (यौगिक 196) पर दो मेथॉक्सी समूहों ने परीक्षण किए गए सभी लाइनों पर सबसे अच्छी गतिविधि दिखाई （eg, IC50 MCF-7=1.27 μM और 0.02 μM के लिए क्रमशः 24 और 48 घंटे में, इस यौगिक के लिए प्राप्त परिणाम सीआईएस-प्लैटिन के तुलनीय हैं। व्यवहार्य कोशिकाओं में कमी एकाग्रता में वृद्धि से देखी गई थी। सेल व्यवहार्यता विधि के आवेदन के परिणामों से पता चला है कि ट्राईज़ोल चेल्कोन की मौखिक जैवउपलब्धता अच्छी है। ड्रग-समानता का निर्धारण मुक्त बंधनों की संख्या और लिपिंस्की, वेबर, ईगन और मुगे के नियमों द्वारा किया गया था। श्रृंखला के सभी यौगिकों में अच्छे फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल थे और दवाओं के मानदंडों को पूरा करते थे। शृंखला में फार्माकोफोर्स शामिल थे जिनमें एक ट्राईज़ोल नाभिक होता है जो एक अवशेष -OCH2- से बंधा होता है। ऐसे यौगिक जिनमें इलेक्ट्रॉन दाता समूह होते हैं, विशेष रूप से, ट्राईज़ोल रिंग की मेटा स्थिति में क्लोरीन के साथ अणुओं को प्रतिस्थापित किया जाता है और दो मेथॉक्सी समूहों को मेटा और एसिटोफेनोन (यौगिक 150) की पैरा स्थिति में, क्लोरीन के साथ ट्राईज़ोल और एक हाइड्रोक्सी पर प्रतिस्थापन की मेटा स्थिति में होता है। चेल्कोन (यौगिक 194) की मेटा स्थिति में समूह, या ट्राईज़ोल से जुड़े पदार्थ की मेटा स्थिति में मिथाइल और दो मेथॉक्सी अवशेषों (यौगिक 193) के साथ श्रृंखला से सबसे सक्रिय साइटोटोक्सिक एजेंट थे। प्राप्त यौगिकों के लिए एक संभावित बाध्यकारी मोड ईजीएफआर किनेज के लिए निर्धारित किया गया था। अणुओं की सीमा -8.102 और -6.008 kcal/mol और बाध्यकारी ऊर्जा के मान -83.05 और 43.696 kcal/mol के बीच थी। ट्राईजोल से जुड़े पदार्थ की मेटा स्थिति में क्लोरीन के साथ यौगिक और चेल्कोन की मेटा स्थिति में एक हाइड्रॉक्सी समूह (यौगिक 198) ने उच्चतम स्कोर (-8.102 और -83.05 kcal/mol) दिखाया। यह यौगिक Asp800 के साथ हाइड्रोजन बॉन्ड इंटरैक्शन बनाता है, Phe856 और Phe997 के साथ मजबूत I-II इंटरैक्शन और Lys745 के साथ II-केशन इंटरैक्शन बनाता है। श्रृंखला के सभी यौगिकों के लिए, ट्राईज़ोल से जुड़ा फिनाइल पीएच 856 के साथ II-II इंटरैक्शन बनाता है। फेनोलिक हाइड्रॉक्सी समूह अमीनो एसिड Asp800 [245] के साथ हाइड्रोजन बांड के माध्यम से बातचीत करता है।

5। निष्कर्ष

कैंसरकई तंत्रों से उत्पन्न होने वाली बीमारी है और यह एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है। चेल्कोन अन्य सभी फ्लेवोनोइड्स और कई अन्य हेट्रोसायक्लिक यौगिकों के अग्रदूत हैं। इन यौगिकों के लाभ उनके कई जैविक गुणों, उनके प्रतिकूल प्रभावों की कमी, उन्हें आसानी से प्राप्त करने की संभावना और उनकी मूल संरचना को संशोधित करके कई जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों के निर्माण की संभावना से संबंधित हैं। इसके अलावा, चॉकोन नए एंटीकैंसर यौगिकों की पहचान के लिए एक प्रारंभिक बिंदु हैं। प्राकृतिक और सिंथेटिक चॉकोन में विवो और इन विट्रो में एंटीट्यूमर गुण होते हैं और दवा प्रतिरोधी कैंसर में भी सक्रिय होते हैं।

चेल्कोन की एंटीप्रोलिफेरेटिव गतिविधि का एक महत्वपूर्ण तंत्र ट्यूबिलिन का निषेध और सूक्ष्मनलिकाएं के संयोजन के साथ इन यौगिकों का हस्तक्षेप है। तीन मेथॉक्सी समूहों के साथ चेल्कोन का प्रतिस्थापन उनकी एंटी-ट्यूबुलिन गतिविधि के लिए अनुकूल है, क्योंकि इन यौगिकों की संरचना ए 4 कॉम्ब्रेटास्टैटिन के समान होती है। एंटीकैंसर फार्माकोफोरस के साथ चाकों का संकरण उनकी गतिविधि के लिए अनुकूल है। उदाहरण के लिए, इन यौगिकों के एक अणु में एज़ोल की शुरूआत से उनके जैविक गुणों में उल्लेखनीय वृद्धि हुई है। इस तथ्य को इन यौगिकों के बंधन और लिपोफिलिक मापदंडों में अनुकूल परिवर्तन के साथ सहसंबद्ध किया जा सकता है।

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