जर्मनी और ऑस्ट्रिया में शिशु नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस के रोगी: एक पूर्वव्यापी समूह अध्ययन

अमूर्त

1। पृष्ठभूमि

शिशु नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस (आईएनसी) एक दुर्लभ लाइसोसोमल भंडारण विकार है जिसके परिणामस्वरूप प्रगतिशील क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) और विभिन्न प्रकार की एक्स्ट्रारेनल अभिव्यक्तियाँ होती हैं। यह अनाथ रोग रोगियों, उनके परिवारों और स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं के लिए चुनौतीपूर्ण बना हुआ है। वर्तमान में जर्मनी और ऑस्ट्रिया में रोगियों के नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम पर कोई व्यापक अध्ययन नहीं है।

2. तरीके

देखभाल के ग्यारह केंद्रों में 74 रोगियों सहित एक पूर्वव्यापी समूह अध्ययन आयोजित किया गया था। निदान के समय, सीकेडी चरण, ल्यूकोसाइट सिस्टीन स्तर (एलसीएल), एक्स्ट्रारेनल अभिव्यक्तियाँ और उपचार पर डेटा मेडिकल चार्ट से एकत्र किया गया और बाद में खोजपूर्ण आंकड़ों का उपयोग करके विश्लेषण किया गया। किडनी रिप्लेसमेंट थेरेपी (केआरटी) की शुरुआत की उम्र का मूल्यांकन रोगियों के विभिन्न समूहों के लिए कपलान-मेयर विश्लेषण द्वारा किया गया था।

3। परिणाम

मरीजों का निदान 15 महीने की औसत आयु में किया गया (IQR: 10–29, रेंज: 0–110), जन्म का हालिया वर्ष पहले के निदान से जुड़ा नहीं था। मौखिक सिस्टीन-घटाने वाली थेरेपी (यानी, सिस्टेमाइन) प्रति दिन 1.26 ग्राम/एम2 की औसत खुराक पर निर्धारित की गई थी (आईक्यूआर: 1.03–1.48, रेंज: 0.22–1.99)। 67 रोगियों के सभी 198 एलसीएल मापों में से 69.2 प्रतिशत वांछित लक्ष्य सीमा (1 एनएमओल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन से कम या उसके बराबर) के भीतर थे। जब केवल कम से कम 1 वर्ष के मूल्यों पर विचार किया जाता है, तो प्रति रोगी औसत समय-औसत एलसीएल (एन=65) की मात्रा 0.57 एनएमओएल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन (आईक्यूआर: 0.33–0.98, रेंज: 0.07–3.13) होती है। थेरेपी शुरू होने के बाद. 68 रोगियों के 242 मापों की कुल औसत ऊंचाई 7वें प्रतिशतक (आईक्यूआर: 1-25, रेंज: 1-99) पर थी। 40.5 प्रतिशत मान तीसरे प्रतिशतक से कम या उसके बराबर थे। रोगी का लिंग और जन्म का वर्ष केआरटी की शुरुआत के समय उम्र से जुड़ा नहीं था, लेकिन 18 महीने की उम्र से पहले निदान किए गए रोगियों को 18 महीने से अधिक या उसके बराबर की उम्र में निदान किए गए रोगियों की तुलना में काफी देर से केआरटी की आवश्यकता होती है (पी {{47} }.033): औसत गुर्दे की उत्तरजीविता क्रमशः 21 वर्ष (95 प्रतिशत सीआई: 16, -) बनाम 13 वर्ष (95 प्रतिशत सीआई, 10, -) थी।

4। निष्कर्ष

आईएनसी वाले बच्चों में गुर्दे के अस्तित्व के लिए प्रारंभिक निदान और सिस्टीन-घटाने वाली चिकित्सा की शुरुआत महत्वपूर्ण है। सिस्टेमाइन खुराक और एलसीएल से पता चला है कि इस समूह में उपचार अंतरराष्ट्रीय मानकों को पूरा करता है, हालांकि इसमें अंतर-वैयक्तिक विविधता बहुत अधिक है। भविष्य में रोगी की वृद्धि और रोग के अन्य पहलुओं को अधिक प्रभावी ढंग से प्रबंधित किया जाना चाहिए।

5. कीवर्ड

सिस्टिनोसिस, डायलिसिस, किडनी प्रत्यारोपण, वृद्धि, चयापचय रोग, दुर्लभ बीमारी, क्रोनिक किडनी रोग।

सिस्टैंच के लाभों के बारे में जानकारी प्राप्त करने के लिए यहां क्लिक करें

परिचय

शिशु नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस (आईएनसी), एमआईएम 219800, एक लाइसोसोमल भंडारण विकार है जो लाइसोसोमल झिल्लियों पर प्रोटॉन/सिस्टीन सिम्पोर्टर सिस्टिनोसिस के कार्य के नुकसान के कारण होता है। सभी मामलों में से 95 प्रतिशत मामलों को ध्यान में रखते हुए, यह सिस्टिनोसिस का सबसे आम लेकिन सबसे गंभीर रूप भी है (1)।

यह गुणसूत्र क्षेत्र 17पी13 (2,3) पर एक्सॉन सीटीएनएस जीन के द्वि-एलील उत्परिवर्तन के कारण होता है। अब तक, 140 से अधिक विभिन्न प्रकार के उत्परिवर्तनों का वर्णन किया गया है, उत्तरी यूरोपीय लोगों में सबसे आम है प्रमोटर क्षेत्र का 57kb विलोपन और दो अपस्ट्रीम जीन (4, 5) के साथ CTNS जीन के पहले 10 एक्सॉन।

बीसवीं शताब्दी के दौरान किए गए उत्तरी यूरोपीय अध्ययनों में, INC की व्यापकता का अनुमान प्रति 100 पर {0}}.3 से 0.9, 000 जीवित जन्मों (6) पर लगाया गया था। 2018/19 में, मल्टीप्लेक्स पीसीआर और अगली पीढ़ी के अनुक्रमण का उपयोग करके 292 जर्मन नवजात शिशुओं के एक स्क्रीनिंग अध्ययन में 2 रोगियों (7, 8) का पता चला। रोसेनहेम में इंटरडिसिप्लिनरी सिस्टिनोसिस क्लिनिक के अनुसार, वर्तमान में जर्मनी में लगभग 130 बाल चिकित्सा और वयस्क आईएनसी रोगी हैं। इस क्लिनिक में, सभी जर्मन आईएनसी रोगियों को वार्षिक अंतराल पर मानकीकृत और समन्वित अंतःविषय देखभाल प्राप्त करने का अवसर मिलता है (9)।

आईएनसी में, कई तंत्र फेनोटाइप (10) के लिए जिम्मेदार हैं। हालाँकि, कई प्रयासों के बावजूद, यह अभी भी पूरी तरह से ज्ञात नहीं है कि ये तंत्र आपस में कैसे जुड़े हुए हैं या वे रोग के नैदानिक ​​पाठ्यक्रम को कैसे प्रभावित करते हैं।

साइटोप्लाज्म में सिस्टीन का लाइसोसोमल प्रवाह ज्यादातर सिस्टिनोसिस पर निर्भर होता है। आईएनसी में सिस्टिनोसिस के कार्य के नुकसान के बाद, अमीनो एसिड लाइसोसोम (11) के अंदर जमा और क्रिस्टलीकृत हो जाता है। आईएनसी (10) में माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय, लाइसोसोमल डायनेमिक्स, ऑटोफैगी, एपोप्टोसिस, एमटीओआरसी पथ और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं में बदलाव का भी पता लगाया गया है।

आईएनसी के निदान की पुष्टि ऊंचे एलसीएल (स्वस्थ विषयों का स्तर 0.2 एनएमओल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन से नीचे) के माप से की जाती है, कॉर्नियल सिस्टीन क्रिस्टल की स्लिट लैंप जांच जो 18 महीने की उम्र तक स्पष्ट हो जाती है। नवीनतम, और CTNS जीन अनुक्रमण (1, 12)।

यद्यपि सिस्टिनोसिस सभी ऊतकों में व्यक्त होता है, आईएनसी की अभिव्यक्तियां गंभीरता की डिग्री और शुरुआत के समय में भिन्न होती हैं: बच्चे ज्यादातर अपने पहले जन्मदिन से पहले रीनल फैंकोनी सिंड्रोम के साथ उपस्थित होते हैं, जो पनपने में विफलता, पॉल्यूरिया, पॉलीडिप्सिया, उल्टी, निर्जलीकरण, इलेक्ट्रोलाइट के रूप में प्रकट होता है। असंतुलन, और हाइपोफॉस्फेटेमिक रिकेट्स। ये लक्षण वृक्क समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा पानी, ग्लूकोज, अमीनो एसिड, यूरिक एसिड, कार्निटाइन, फॉस्फेट, बाइकार्बोनेट और अन्य छोटे अणुओं को पुन: अवशोषित करने में विफलता के कारण होते हैं (1)। बाद के जीवन में, ग्लोमेरुलर फ़ंक्शन भी खराब हो जाता है, जो पैथोग्नोमोनिक पोडोसाइट चोट (13, 14) से जुड़ा हुआ है। जब पर्याप्त रूप से इलाज किया जाता है, तो किडनी रिप्लेसमेंट थेरेपी (केआरटी) की आवश्यकता जीवन के दूसरे या तीसरे दशक (15) तक विलंबित हो सकती है, ऐतिहासिक समूह लगभग 10 साल की उम्र (16) में गुर्दे की विफलता के अंतिम चरण तक पहुंच गए।

आईएनसी के साथ कई एक्सट्रारेनल जटिलताएँ होती हैं और रोगी के जीवन की गुणवत्ता पर गहरा असर पड़ता है: नेत्र संबंधी अभिव्यक्तियाँ आँख के हर हिस्से को प्रभावित कर सकती हैं - कॉर्नियल क्रिस्टल जमाव (17) के कारण एक प्रारंभिक और लगातार लक्षण फोटोफोबिया है। आईएनसी के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षण सिस्टेमाइन उपचार और/या आंत की दीवार में सिस्टीन जमाव के कारण होते हैं (18)। रोग की सबसे आम एंडोक्रिनोलॉजिकल जटिलताएँ हाइपोथायरायडिज्म, मधुमेह मेलेटस (1), यौवन में देरी (19, 20), और पुरुष बांझपन (21) हैं। मांसपेशियों की दुर्बलता न केवल हड्डियों के चयापचय और ताकत के लिए चिंता का विषय है, बल्कि इससे निगलने में कठिनाई और श्वसन अपर्याप्तता भी हो सकती है (16, 18)। छोटा कद, कंकाल में दर्द और विकृति, साथ ही फ्रैक्चर का उच्च जोखिम, आईएनसी में अधिक आम है और क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) (22, 23) की अन्य नोसोलॉजिकल संस्थाओं की तुलना में विकास भी एक अलग पैटर्न का पालन करता है। सिस्टिनोटिक ऑस्टियोब्लास्ट और ऑस्टियोक्लास्ट में प्राथमिक दोष के साथ-साथ आईएनसी के द्वितीयक निहितार्थ तथाकथित सिस्टिनोसिस-संबंधी चयापचय हड्डी रोग (22, 24, 25) के लिए जिम्मेदार हैं। अलग-अलग रूप से, रोग के न्यूरोलॉजिकल (26), हेमटोलॉजिकल, त्वचाविज्ञान, हृदय संबंधी और मनोसामाजिक प्रभाव भी बताए गए हैं (27)।

यदि अनुपचारित छोड़ दिया जाए, तो आईएनसी में रुग्णता और मृत्यु दर अधिक है (1, 16, 28) - पर्याप्त विशिष्ट और सहायक चिकित्सा के विकास के कारण, पूर्व एकमात्र बाल रोग वाले रोगी आज 40 वर्ष से अधिक जीवित रह सकते हैं (29): किडनी रोग के अंतिम चरण में डायलिसिस और किडनी प्रत्यारोपण की सुविधा दी जाती है। आईएनसी की एक्स्ट्रा-रीनल अभिव्यक्तियों का इलाज लक्षणों के अनुसार किया जाता है, उदाहरण के लिए थायरोक्सिन या ग्रोथ हार्मोन (12) के प्रशासन के माध्यम से। आईएनसी के लिए वर्तमान में उपलब्ध एकमात्र विशिष्ट चिकित्सा सिस्टीन-घटाने वाला एजेंट सिस्टेमाइन है, जिसे मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है। हालांकि सिस्टेमाइन फैंकोनी सिंड्रोम के लिए बचाव उपचार नहीं है - और आईएनसी का इलाज नहीं कर सकता है - यह रोग की प्रगति में देरी कर सकता है (16, 30)। वर्तमान में, एक तत्काल-रिलीज़ सिस्टेमाइन बिटरेट्रेट (आईआरसी, जिसे हर 6 घंटे में सख्ती से प्रशासित किया जाना है) और एक विस्तारित-रिलीज़ फॉर्मूलेशन (ईआरसी, दो बार दैनिक खुराक के लिए) उपलब्ध हैं (31)। एवस्कुलर कॉर्निया (32) को संबोधित करने के लिए सामयिक सिस्टेमाइन अनुप्रयोग की आवश्यकता होती है।

हाल ही में खोजे गए तंत्रों के आधार पर बेहतर सिस्टेमाइन फॉर्मूलेशन और नए दृष्टिकोण की जांच की जा रही है (10)। लेंटिवायरल संशोधन पूर्व विवो के बाद सीटीएनएस जीन को व्यक्त करने वाले हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के ऑटोलॉगस प्रत्यारोपण की सुरक्षा और प्रभावकारिता की जांच करने के लिए चरण I/II नैदानिक ​​​​परीक्षण चल रहा है (एनसीटी03897361)।

वर्तमान अध्ययन एक बड़े जर्मन-ऑस्ट्रियाई समूह में आईएनसी के नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम का आकलन करता है, रोग की प्रगति से जुड़े कारकों को चिह्नित करता है और स्वास्थ्य देखभाल की गुणवत्ता और संरचना में सुधार की संभावनाओं की खोज करता है।

हर्बा सिस्टान्चे

विधि

भाग लेने के लिए, रोगियों को आईएनसी का निदान किया जाना चाहिए और पिछले 10 वर्षों के भीतर जर्मनी या ऑस्ट्रिया में उपचार प्राप्त करना होगा। स्वयं रोगियों और/या उनके माता-पिता/अभिभावकों से लिखित सूचित सहमति अनिवार्य थी। हनोवर मेडिकल स्कूल की आचार समिति द्वारा एक सुपरऑर्डिनेट आचार समिति की मंजूरी प्राप्त हुई थी। अध्ययन हेलसिंकी की घोषणा द्वारा आयोजित किया गया था।

बेसलाइन डेटा में जन्म तिथि, लिंग, प्रारंभिक निदान का समय और प्रणालीगत सिस्टीन-घटाने वाली चिकित्सा, डायलिसिस और किडनी प्रत्यारोपण की शुरुआत शामिल है।

सहयोगी अस्पतालों में रोगी के स्वास्थ्य रिकॉर्ड से पूर्वव्यापी रूप से डेटा एकत्र किया गया था: इनमें उस बिंदु से लेकर 10 साल पहले तक और प्रारंभिक के समय तक लगभग 12-मासिक अंतराल पर परीक्षा परिणामों के साथ सबसे हालिया नियमित परीक्षा शामिल थी। निदान।

एंथ्रोपोमेट्रिक डेटा, प्रयोगशाला मापदंडों, दवा और नैदानिक ​​लक्षणों के लिए नियमित परीक्षाओं पर मरीजों के रिकॉर्ड की खोज की गई। मरीज की ऊंचाई और वजन (33) के लिए प्रतिशत की गणना की गई। श्वार्ट्ज 2 के अनुसार अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) की गणना करने के लिए प्रयोगशाला पैरामीटर 2 {{2} 0 9 [0 .413 x (ऊंचाई सेमी में / सीरम-क्रिएटिनिन एमजी / डीएल में)] ( 34) और केडीआईजीओ 2012 (35) के अनुसार सीकेडी चरण का दस्तावेजीकरण किया गया, साथ ही सिस्टेमाइन के साथ चिकित्सा की निगरानी के लिए मिश्रित सफेद रक्त कोशिकाओं (एनएमओएल सिस्टीन/एमजी प्रोटीन) में सिस्टीन स्तर का भी दस्तावेजीकरण किया गया। एक ल्यूकोसाइट अंश को घनत्व ढाल सेंट्रीफ्यूजेशन के माध्यम से अलग किया गया था। सिस्टीन सामग्री का जीसी-एमएस के माध्यम से विश्लेषण किया गया और प्रोटीन सामग्री को सामान्यीकृत किया गया, 1/2 सिस्टीन परिणाम प्राप्त करने के लिए हमारे परिणामों को 2 के कारक से गुणा किया गया। वाहकों के लिए कट-ऑफ मान 0.1-0.5 एनएमओएल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन थे और आईएनसी रोगियों में पर्याप्त चिकित्सा नियंत्रण को 1.00 एनएमओएल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन से नीचे एलसीएल के रूप में परिभाषित किया गया था।

अतिरिक्त डेटा में दवा की जानकारी शामिल है: प्रति दिन जी/एम2 में सिस्टेमाइन की गणना डुबॉइस (36) के अनुसार की गई है, जिसमें ओवरडोज़ को अधिकतम 1.95 ग्राम/एम2 प्रति दिन (12) की सिफारिश की गई है, सिस्टेमाइन का प्रकार (आईआरसी बनाम ईआरसी), का उपयोग वृद्धि हार्मोन थेरेपी और आगे सहायक दवा। एनीमिया, हाइपोथायरायडिज्म, रिकेट्स, कंकाल विकृति, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल, नेत्र विज्ञान, न्यूरोलॉजिकल और मांसपेशियों के लक्षणों की अभिव्यक्ति, साथ ही ट्यूब फीडिंग की आवश्यकता को बाइनरी चर के रूप में दर्ज किया गया था।

सांख्यिकीय विश्लेषण के लिए, आर (संस्करण: 4.0.5) का उपयोग किया गया (37)। प्रयोगशाला मापदंडों और सिस्टेमाइन खुराक के लिए सभी प्रलेखित मान शामिल किए गए थे। जब डेटा शापिरो-विल्क परीक्षण के अनुसार सामान्य वितरण का पालन नहीं करता था, तो अंकगणित माध्य और मानक विचलन (एसडी) या माध्यिका, इंटरक्वेर्टाइल रेंज (आईक्यूआर) और रेंज का उपयोग करके निरंतर डेटा की सूचना दी गई थी। श्रेणीबद्ध डेटा को गिनती और प्रतिशत का उपयोग करके व्यक्त किया गया था; लापता मूल्यों की परवाह किए बिना सापेक्ष आवृत्तियाँ हमेशा रोगियों की कुल संख्या को संदर्भित करती हैं। मुख्य फोकस 95 प्रतिशत-आत्मविश्वास अंतराल (95 प्रतिशत सीआई) और पी-वैल्यू के लिए लॉग-रैंक परीक्षण सहित कपलान-मेयर अनुमानकों पर था। महत्व का स्तर p=0.05 पर निर्धारित किया गया था। केआरटी का विश्लेषण करने तक का समय (पहले डायलिसिस या किडनी प्रत्यारोपण के वर्षों में आयु) और प्रारंभिक निदान की आयु, लिंग और जन्म के वर्ष के अनुसार स्तरीकृत किया गया ताकि यह जांच की जा सके कि उपचार युग से संबंधित था या नहीं। डेटा के संभावित सहसंबंधों की जांच करने के लिए जो सामान्य वितरण का पालन नहीं करते थे, स्कैटरप्लॉट और स्पीयरमैन के सहसंबंध का उपयोग किया गया था। स्पीयरमैन के गुणांक ρ का पूर्ण मान 1 के जितना करीब होगा, डेटा उतना ही अधिक सहसंबंधित होगा। यहाँ, शून्य परिकल्पना को अस्वीकार करने की संभावना बढ़ाने के लिए p को 0.02 पर सेट किया गया था।

सिस्टैंच अनुपूरक

बहस

हमारे परिणामों से संकेत मिलता है कि जर्मनी और ऑस्ट्रिया में आईएनसी का सिस्टीन-घटाने वाला उपचार हाल ही में रिपोर्ट किए गए अन्य अंतरराष्ट्रीय आंकड़ों के साथ तुलनीय है, जिसमें निदान के समय उम्र और बाद में सिस्टेमाइन थेरेपी की शुरूआत के आधार पर गुर्दे की जीवित रहने की अवधि निर्धारित की जाती है।

1. नैदानिक ​​प्रस्तुति

पिछले दशकों में उपचार में हुई जबरदस्त प्रगति के बावजूद, आईएनसी एक गंभीर दीर्घकालिक स्थिति बनी हुई है (16, 28, 29)।

अक्सर, माता-पिता और चिकित्सकों द्वारा देखा गया आईएनसी का पहला संकेत पनपने में विफलता है (38)। हमने देखा कि बच्चों को अक्सर कम उम्र में ट्यूब फीडिंग की सहायता की आवश्यकता होती है, जो कई वर्षों तक जारी रहती है। पिछले अध्ययनों में विकास एक महत्वपूर्ण परिणाम पैरामीटर रहा है क्योंकि यह रोग के विभिन्न पहलुओं के बहुक्रियाशील प्रभावों के साथ-साथ चिकित्सीय सफलता (29, 38) को दर्शाता है। हम यह दिखाने में सक्षम थे कि भले ही जर्मनी और ऑस्ट्रिया में दवा कम उम्र में ही शुरू हो गई थी, लेकिन मरीज़ों का कद बहुत छोटा था। हमारे परिणाम केआरटी (23) शुरू होने से पहले रोगी के शरीर के विकास पर केंद्रित एक अन्य अध्ययन के अनुरूप हैं। हालाँकि, हमारा डेटा महान अंतरवैयक्तिक विविधता को समझाने के लिए पर्याप्त नहीं था, कई रोगियों को दूसरों की तुलना में कम कठिनाइयाँ थीं। ये परिणाम हाल के वर्षों में चिकित्सा की लंबाई और चिकित्सा विकास में सुधार का संकेत दे सकते हैं, क्योंकि पैथोलॉजिकल प्रतिशतक ज्यादातर कम उम्र और 2001 से पहले पैदा हुए वयस्कों पर केंद्रित थे। जबकि आईएनसी रोगियों में विकास पर इसके प्रभाव का गहन विश्लेषण अभी भी आवश्यक है, हम अनुशंसा करते हैं सीकेडी (39) वाले शिशुओं की सामान्य आबादी को निर्देशित करने के सुझाव के आधार पर आईएनसी वाले बच्चों के लिए शैशवावस्था में जीएच उपचार की प्रारंभिक शुरुआत।

हमारे अध्ययन से यह भी पता चला कि बढ़ती उम्र के साथ गुर्दे की विफलता भी होती है। जर्मन और ऑस्ट्रियाई रोगियों में समग्र औसत गुर्दे का अस्तित्व हाल ही में एम्मा एट अल द्वारा विश्लेषण किए गए बड़े यूरोपीय-तुर्की समूह के अनुरूप था। (29). हमने यह भी दिखाया कि जर्मन-ऑस्ट्रियाई रोगियों में, प्रारंभिक निदान का समय 1.5 वर्ष की आयु में हमारे कट-ऑफ बिंदु के साथ औसत गुर्दे के अस्तित्व में एक बड़ा अंतर था (पिछले अध्ययनों की तुलना में कम उम्र में मनमाने ढंग से चुना गया (15, 30) ), हमारे समूह में प्रारंभिक निदान के समय उम्र पर उन्मुख)।

एक्स्ट्रारेनल लक्षणों और उनकी शुरुआत के बारे में जानकारी योजना के अनुसार पूरी तरह से निर्धारित नहीं की जा सकी, लेकिन हमारे परिणाम अभी भी इस बीमारी के संबंध में सबसे बड़ी चुनौतियों के बारे में जानकारी प्रदान करते हैं। अंतर्राष्ट्रीय अध्ययनों (30, 40) के अनुरूप, हाइपोथायरायडिज्म, एनीमिया, नेत्र रोग, कंकाल और जठरांत्र संबंधी जटिलताएँ आईएनसी की बहुत सामान्य अभिव्यक्तियाँ थीं। इस विषय पर अपूर्ण स्वास्थ्य रिकॉर्ड को ध्यान में रखते हुए, यह संभावना है कि दस्तावेज में दर्ज की तुलना में अधिक रोगी प्रभावित हुए थे। वर्तमान अध्ययन।

सिस्टैंच पाउडर

2. स्वास्थ्य सेवा की गुणवत्ता

हमारा उद्देश्य आईएनसी के साथ जर्मन-ऑस्ट्रियाई रोगियों के लिए नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम को चिह्नित करना है, जिसमें प्रारंभिक निदान और उपचार पर डेटा का उपयोग करके उनकी स्वास्थ्य देखभाल की गुणवत्ता का आकलन करने के साथ-साथ विशिष्ट उपचारों की खुराक और निगरानी का विश्लेषण करने पर मुख्य ध्यान केंद्रित किया गया है।

बर्थोलेट-थॉमस एट अल के निष्कर्षों के अनुसार। (15), हमारा दल विकसित देशों में आईएनसी के प्रबंधन का प्रतिनिधि था। हमने दिखाया कि सिस्टीन-घटाने वाली चिकित्सा के महत्व को संबोधित करते हुए, प्रारंभिक निदान के तुरंत बाद रोगियों को सिस्टेमिन का प्रणालीगत अनुप्रयोग पेश किया गया था। प्रणालीगत सिस्टेमाइन की निर्धारित खुराक अंतरराष्ट्रीय मानकों (12) के अनुसार इष्टतम स्तर पर थी, भले ही आईआरसी या ईआरसी का उपयोग किया गया हो। किसी भी प्रासंगिक ओवरडोज़ का दस्तावेजीकरण नहीं किया गया।

चूंकि एलसीएल का माप मरीजों के पालन और सिस्टेमाइन उपचार की समग्र सफलता में एक अप्रत्यक्ष अंतर्दृष्टि प्रदान करता है, इस अध्ययन में इस पहलू का पूरी तरह से विश्लेषण करना महत्वपूर्ण था। थेरेपी का लक्ष्य 1 एनएमओएल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन से कम या उसके बराबर रहना है, जिसका इष्टतम परिणाम 0.5 (31) से कम या उसके बराबर का स्तर होगा। प्रत्येक रोगी के लिए समय-औसत माध्य की गणना करते समय और साथ ही सभी मापों पर व्यक्तिगत रूप से विचार करते समय हमने पाया कि हमारे समूह के पास समग्र रूप से संतोषजनक एलसीएल है। हमारे समूह में उपचार कुछ वर्षों के उपचार के बाद विशेष रूप से कुशल लग रहा था, जो इस अवलोकन से संकेत मिलता है कि 1 एनएमओल सिस्टीन/मिलीग्राम प्रोटीन से ऊपर के मान पर्याप्त एलसीएल की तुलना में कम उम्र में पाए जाते हैं। अंतरराष्ट्रीय डेटा (15, 29) के साथ हमारे निष्कर्षों की तुलना उल्लेखनीय है क्योंकि इससे पता चलता है कि, हालांकि व्यक्तिगत स्तर पर सुधार की गुंजाइश हो सकती है, लेकिन इस समूह के पास एलसीएल पर आधारित असाधारण समग्र चिकित्सा नियंत्रण था। हालाँकि, एलसीएल का पता लगाने के लिए परख, सिस्टेमाइन थेरेपी की निगरानी के लिए वर्तमान स्वर्ण मानक, तकनीकी रूप से मांग वाला है और हमेशा उपलब्ध नहीं होता है। मैक्रोफेज सक्रियण के बायोमार्कर आशाजनक निगरानी उम्मीदवार हैं, जो सिस्टिनोसिस में मैक्रोफेज-मध्यस्थ सूजन को दर्शाते हैं। उनमें से, चिटोट्रायोसिडेज़ एंजाइम गतिविधि एलसीएल का एक अच्छा भविष्यवक्ता साबित हुई और एक्स्ट्रारेनल जटिलताओं (41) से महत्वपूर्ण रूप से संबंधित थी। मैक्रोफेज में सेरॉइड की सांद्रता (एलडीएल के लाइसोसोमल ऑक्सीकरण का एक उत्पाद जो एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है) सिस्टेमाइन (42) के एंटीऑक्सीडेंट गुणों की निगरानी के लिए भविष्य का मार्कर बन सकता है। थेरेपी के पालन की निगरानी केवल प्रत्यक्ष सिस्टेमाइन प्रभावों के विश्लेषण तक ही सीमित नहीं होनी चाहिए, बल्कि इसमें रोग जटिलताओं की बायोमार्कर ट्रैकिंग भी शामिल होनी चाहिए, जैसे कि हड्डी की स्थिति (43), थायरॉइड फ़ंक्शन और ग्लूकोज चयापचय। सिस्टेमाइन प्रभाव से संबंधित सबसे प्रासंगिक नैदानिक ​​​​बायोमार्कर निस्संदेह ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (44) का संरक्षण है और चिकित्सा पालन के लिए सबसे अच्छा प्रेरणा हो सकता है।

हमारे रोगी समूह में प्रारंभिक निदान की आयु अन्य देशों में हाल के अनुभवों (15, 29) से तुलनीय थी। दिलचस्प बात यह है कि चार दशकों में फैले हमारे समूह में, जन्म की अधिक हालिया तारीख पहले के निदान या प्रासंगिक रूप से बेहतर गुर्दे के अस्तित्व से जुड़ी नहीं थी, जिससे यह परिकल्पना सामने आई कि जीवन के पहले वर्ष में सिस्टिनोसिस के निदान के लिए जागरूकता नहीं बढ़ी है और एक इष्टतम चिकित्सीय दृष्टिकोण शायद पहले ही पहुँच चुका होगा। इस प्रकार, पहले से ही निदान को सक्षम करने के लिए नवजात शिशु की जांच जैसी नई पहलों को और भी अधिक अनुकूल परिणाम प्राप्त करने के लिए लागू करने की आवश्यकता है। हालाँकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि वर्तमान में यह स्पष्ट नहीं है कि बच्चों में आईएनसी के लक्षणों का अनुभव होने से पहले शुरू किए जाने पर सिस्टेमाइन उपचार जोखिमों की तुलना में अधिक फायदे देता है या नहीं।

3. सीमाएँ

हमारे अध्ययन की सीमाएं इसकी पूर्वव्यापी प्रकृति से निकटता से जुड़ी हुई थीं और इसमें मुख्य रूप से कुछ रोगियों पर अधूरे रिकॉर्ड के साथ-साथ व्यक्तिगत अनुवर्ती अवधि का विषम वितरण शामिल था।

अंतर्निहित आनुवंशिक दोष पर कोई जानकारी उपलब्ध नहीं थी।

विशेष रूप से ऐसे मामलों में जहां एक्स्ट्रारेनल अभिव्यक्तियों पर कोई रिपोर्टिंग नहीं थी, यह अस्पष्ट रहा कि क्या जानकारी गायब थी या क्या लक्षण उत्पन्न नहीं हुए थे, इसलिए अधिक रोगी प्रभावित हो सकते थे। इसलिए उन अभिव्यक्तियों पर हमारी संख्या को न्यूनतम गिनती के रूप में समझा जाना चाहिए। इसके अलावा, शुरुआत में रोगी की उम्र अनिश्चित रही। सभी एक्स्ट्रारेनल अभिव्यक्तियों और विशेष रूप से विकास पर हमारे डेटा के संबंध में, महत्वपूर्ण जानकारी का मूल्यांकन नहीं किया जा सका: सहायक दवा, पोषण संबंधी हस्तक्षेप, एसिडोसिस, हड्डी रोग, और अन्य रोग-संबंधी और साथ ही चिकित्सीय कारकों पर डेटा उपलब्ध नहीं था।

कपलान-मेयर विश्लेषण के लिए, आठ रोगियों का डेटा शामिल किया गया था, हालांकि यह ज्ञात नहीं था कि क्या इन व्यक्तियों को उनकी प्रलेखित प्रत्यारोपण तिथि से पहले डायलिसिस प्राप्त हुआ था या नहीं। हालाँकि, हमारी राय में, बहुमूल्य जानकारी के नुकसान से बचने के लिए इन रोगियों पर डेटा शामिल करना महत्वपूर्ण समझा गया।

इसके अतिरिक्त, इस अनाथ रोग पर राष्ट्रीय अध्ययन के लिए एक बड़ा समूह होने के बावजूद, इसके अपेक्षाकृत छोटे नमूना आकार के कारण सांख्यिकीय विश्लेषण अभी भी त्रुटिपूर्ण था।

पूर्वाग्रह के एक निश्चित स्तर ने भी एक भूमिका निभाई होगी क्योंकि रोगियों की जन्मतिथि बहुत भिन्न होती है और हाल ही में पैदा हुए रोगियों के लिए स्वास्थ्य देखभाल मौलिक रूप से बदल गई है। आईएनसी के बारे में जागरूकता और गहन ज्ञान में बदलाव, फार्मास्युटिकल विकास जैसे कि सिस्टेमाइन और ग्रोथ हार्मोन की उपलब्धता, केआरटी में प्रगति, लेकिन व्यक्तिगत रोगियों की विशेषताओं जैसे पालन और मनोसामाजिक पहलुओं का भी हमारी टिप्पणियों पर प्रभाव पड़ सकता है जिन्हें हम अलग नहीं कर सकते हैं। न ही मात्रा निर्धारित करें।

इसके अलावा, नमूनाकरण में पूर्वाग्रह हो सकता है क्योंकि वयस्कता में विशेष केंद्रों में देखभाल को स्थानांतरित करने के लिए शायद ही कभी समन्वित कार्यक्रम होते हैं और इसलिए इस अध्ययन में वयस्क रोगियों को शामिल करना बहुत मुश्किल था। वयस्क नेफ्रोलॉजिस्ट से व्यापक रूप से संपर्क किया गया लेकिन उन्होंने कोई रिपोर्ट नहीं की। जर्मनी के सभी बाल चिकित्सा नेफ्रोलॉजी केंद्रों में से अधिकांश, जो सिस्टिनोसिस के रोगियों का इलाज करते हैं, ने अपना डेटा जर्मन सोसाइटी फॉर पीडियाट्रिक नेफ्रोलॉजी की रजिस्ट्री में शामिल कर लिया है। हमारे विचार में, राष्ट्रीय और अंतर्राष्ट्रीय रजिस्ट्रियां स्थापित करना भविष्य में इस अनाथ रोग को समझने और प्रबंधित करने की कुंजी होगी।

सिस्टैंच कैप्सूल

निष्कर्ष

यह अध्ययन पिछले दशक पर ध्यान केंद्रित करते हुए जर्मनी और ऑस्ट्रिया में आईएनसी के रोगियों के एक बड़े समूह का व्यापक रूप से वर्णन करने वाला पहला अध्ययन है। हमारे निष्कर्ष इस बात को रेखांकित करते हैं कि अंतरराष्ट्रीय पहल द्वारा दुर्लभ बीमारियों में उपचार के प्रभावों की निरंतर निगरानी की आवश्यकता है। हमारे परिणाम हाल की अंतरराष्ट्रीय रिपोर्टों की पुष्टि करते हैं कि सिस्टेमाइन के साथ उपचार पर्याप्त है, जबकि अन्य रोग पहलुओं, जैसे कि एक्स्ट्रारेनल अभिव्यक्तियों की वृद्धि और उपचार, को भविष्य में अनुकूलित किया जाना चाहिए।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

1. गहल डब्ल्यूए, थॉइन जेजी, श्नाइडर जेए। सिस्टिनोसिस। एन इंग्लिश जे मेड. (2002) 347:111-21। doi: 10.1056/NEJMra020552

2. सिस्टिनोसिस सहयोगात्मक अनुसंधान समूह। क्रोमोसोम 17 की छोटी भुजा पर मार्करों के साथ सिस्टिनोसिस के लिए जीन का जुड़ाव। नेट जेनेट। (1995) 10:246-8। डीओआई: 10.1038/एनजी0695-246

3. टाउन एम, जीन जी, चेरक्वी एस, अटर्ड एम, फॉरेस्टियर एल, व्हिटमोर एसए, एट अल। एक अभिन्न झिल्ली प्रोटीन को एन्कोड करने वाला एक नया जीन नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस में उत्परिवर्तित होता है। नेट जेनेट. (1998) 18:319-24। डीओआई: 10.1038/एनजी0498-319

4. डेविड डी, बर्लिंगरियो एसपी, एल्मोनेम एमए, आर्कोलिनो एफओ, सोलिमन एन, वैन डेन ह्यूवेल बी, एट अल। सिस्टिनोसिस का आणविक आधार: भौगोलिक वितरण, सीटीएनएस जीन में उत्परिवर्तन के कार्यात्मक परिणाम, और मरम्मत की संभावना। नेफ्रॉन. (2019) 141:133-46। डीओआई 10.1159/000495270

5. फ्रीड केए, ब्लैंजेरो जे, हॉवर्ड टी, जॉनसन एमपी, कुरेन जेई, गार्सिया वाईआर, एट अल। सिस्टिनोसिस के रोगियों में 57 केबी का विलोपन टीआरपीवी1 तक फैल जाता है, जिससे परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में प्रतिलेखन में विकृति आ जाती है। जे मेड जेनेट. (2011) 48:563-6। डीओआई: 10.1136/जेएमजी.2010.083303

6. लेवी एम, फ़िंगोल्ड जे। गुर्दे की विफलता की ओर बढ़ने वाली एकल-जीन किडनी रोगों की व्यापकता का अनुमान लगाना। किडनी इंट. (2000) 58:925-43। doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. फ्लेगे टी, बर्गग्राफ एस, ज़िबेरे एल, हेरिंग जे, ग्लुक बी, कीटेल एलएम, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस के लिए उच्च-थ्रूपुट नवजात स्क्रीनिंग में दूसरे स्तर के परीक्षण के रूप में अगली पीढ़ी का अनुक्रमण। यूर जे हम जेनेट. (2020) 28:193–201। डीओआई 10.1038/एस41431-019-0521-3

8. होहेनफेलनर के, बर्गमैन सी, फ्लेगे टी, जेनज़ेन एन, बर्गग्राफ एस, ओल्गेमोएलर बी, एट अल। जर्मनी में आणविक आधारित नवजात जांच: सिस्टिनोसिस के लिए अनुवर्ती कार्रवाई। मोल जेनेट मेटाब प्रतिनिधि (2019) 21:100514। doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. होहेनफेलनर के, डियरबर्ग-विट्रम जे. दुर्लभ बीमारी के लिए समन्वित, लागत प्रभावी देखभाल: RoMed में सिस्टिनोसिस आउट पेशेंट परामर्श कार्यक्रम। एनईजेएम कैटल इनोव केयर डेलीव। (2020) 1. डीओआई: 10.1056/सीएटी.19.1116

10. जमालपुर ए, ओथमान ए, लेवचेंको ईएन, मासेरिउव आर, जानसेन एमजे। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस के आणविक तंत्र और उपचार विकल्प। मोल मेड में रुझान। (2021) 27:673–86। doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. थॉइन जेजी, लेमन्स आरएम। मुक्त और प्रोटीन से जुड़े सिस्टीन से सिस्टीनोटिक फ़ाइब्रोब्लास्ट में सिस्टीन का संचय, लेकिन सिस्टीन से नहीं। बायोकेम जे. (1982) 208:823-30। डीओआई: 10.1042/बीजे2080823

12. एम्मा एफ, नेस्टरोवा जी, लैंगमैन सी, लब्बे ए, चेरक्वी एस, गुडयेर पी, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस: एक अंतरराष्ट्रीय सर्वसम्मति दस्तावेज़। नेफ्रोल डायल ट्रांसप्लांट। (2014) 29(सप्ल 4):iv87। डीओआई 10.1093/एनडीटी/जीएफयू090

13. एल्मोनेम एमए, खलील आर, खोदापरस्त एल, खोड़ापरस्त एल, आर्कोलिनो एफओ, मॉर्गन जे, एट अल। सिस्टिनोसिस (सीटीएनएस) जेब्राफिश उत्परिवर्ती प्रोनेफ्रिक ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर डिसफंक्शन को दर्शाता है। विज्ञान प्रतिनिधि (2017) 7:42583। डीओआई: 10.1038/srep42583

14. इवानोवा ईए, आर्कोलिनो एफओ, एल्मोनेम एमए, रस्टाल्डी एमपी, जिआर्डिनो एल, कॉर्नेलिसन ईएम, एट अल। सिस्टिनोसिस की कमी से पोडोसाइट क्षति और कोशिका गतिशीलता में वृद्धि के साथ हानि होती है। किडनी इंट. (2016) 89:1037-48। doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. बर्थोलेट-थॉमस ए, बर्थिलर जे, टैसिक वी, कसाई बी, ओटुकेश एच, ग्रीको एम, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस का विश्वव्यापी दृष्टिकोण: 30 देशों के सर्वेक्षण के परिणाम। बीएमसी नेफ्रोल. (2017) 18:210। डीओआई: 10.1186/एस12882-017-0633-3

16. गहल डब्ल्यू, बालोग जे, क्लेटा आर. वयस्कों में नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस: मौखिक सिस्टेमाइन थेरेपी का प्राकृतिक इतिहास और प्रभाव। एन इंटर्न मेड. (2007) 147:242-50। डीओआई 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. पिंक्सटेन एएम, हुआ एमटी, सिम्पसन जे, होहेनफेलनर के, लेवचेंको ई, कैस्टील्स आई। क्लिनिकल अभ्यास: सिस्टिनोसिस वाले रोगियों के लिए एक प्रस्तावित मानकीकृत नेत्र विज्ञान मूल्यांकन। ओफ्थाल्मोल थेर. (2017) 6:93-104। डीओआई 10.1007/एस40123-017-0089-3

18. टोपालोग्लू आर, गुल्टेकिंगिल-केसर ए, गुलहान बी, ओज़ाल्टिन एफ, डेमिर एच, सिफ्टसी टी, एट अल। गुर्दे से परे सिस्टिनोसिस: जठरांत्र प्रणाली और मांसपेशियों की भागीदारी। बीएमसी गैस्ट्रोएंटेरोल. (2020) 20:242। डीओआई: 10.1186/एस12876-020-01385-x

19. गुल्टेकिंगिल-केसर ए, टोपालोग्लू आर, बिलगिनर वाई, बेसबास एन। सिस्टिनोसिस की दीर्घकालिक एंडोक्रिनोलॉजिकल जटिलताएँ। मिनर्वा बाल रोग विशेषज्ञ. (2014) 66:123-130।

20. विंकलर एल, ऑफनर जी, क्रुल एफ, ब्रोडेहल जे। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस में वृद्धि और यौवन विकास। यूरो जे बाल रोग विशेषज्ञ। (1993) 152:244-9। डीओआई 10.1007/बीएफ01956154

21. रोहायेम जे, हाफ़नर डी, क्रेमर्स जेएफ, हस एस, विस्तुबा जे, वीट्ज़ेल डी, एट अल। शिशु नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस वाले पुरुषों में वृषण समारोह। हम रिप्रोड. (2021) 36:1191-204। doi: 10.1093/हमरेप/deab030

22. इवर्ट ए, लीफ़ाइट-नेस्लर एम, होहेनफेलनर के, बुशर ​​ए, केम्पर एम, ओह जे, एट अल। अन्य सीकेडी संस्थाओं की तुलना में नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस वाले बच्चों में हड्डी और खनिज चयापचय। जे क्लिन एंडोक्रिनोल मेटाब। (2020) 105:dgaa267। डीओआई: 10.1210/क्लिनेम/डीजीए267

23. क्लक आर, मुलर एस, जगोडज़िंस्की सी, होहेनफेलनर के, बाशर ए, केम्पर एम, एट अल। अन्य बाल चिकित्सा क्रोनिक किडनी रोग संस्थाओं की तुलना में नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस वाले बच्चों में शारीरिक वृद्धि, ऊपरी बांह का वसा क्षेत्र और नैदानिक ​​​​मानदंड। जे इनहेरिट मेटाब डिस। (2022) 11:170। doi 10.1002/jimd.12473

24. होहेनफेलनर के, राउच एफ, एरिसेटा जी, अवान ए, बैचेटा जे, बर्गमैन सी, एट अल। सिस्टिनोसिस में हड्डी रोग का प्रबंधन: एक अंतरराष्ट्रीय सम्मेलन से एक बयान। जे इनहेरिट मेटाब डिस। (2019) 42:1019-29। doi 10.1002/jimd.12134

25. बट्टाफारानो जी, रॉसी एम, रेगा एल, डि जियोवाम्बरार्डिनो जी, पास्टर ए, डी'अगोस्टिनी एम, एट अल। सिस्टिनोटिक चूहों में आंतरिक हड्डी दोष। एम जे पैथोल. (2019) 189:1053-64। doi: 10.1016/j.ajpath.2019। 01.015

26. क्यूरी ए, टौइल एन, गेलार्ड एस, गैलानॉड डी, लेबौक एन, डेस्चेन्स जी, एट अल। सिस्टिनोसिस वाले 17 रोगियों में न्यूरोसाइकोलॉजिकल और न्यूरोएनाटोमिकल फेनोटाइप। ऑर्फ़नेट जे रेयर डिस। (2020) 15:59। डीओआई 10.1186/एस13023-019-1271-6

27. कासिमेर आरएन, लैंगमैन सीबी। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस की वयस्क जटिलताएँ: एक व्यवस्थित समीक्षा। बाल रोग विशेषज्ञ नेफ्रोल. (2021) 36:223-236। डीओआई 10.1007/एस00467-020-04487-6

28. मंज़ एफ, ग्रेट्ज़ एन। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस वाले रोगियों के एक ऐतिहासिक समूह में क्रोनिक रीनल विफलता की प्रगति। सिस्टिनोसिस पर यूरोपीय सहयोगात्मक अध्ययन। बाल रोग विशेषज्ञ नेफ्रोल. (1994) 8:466-71। डीओआई 10.1007/बीएफ00856532

29. एम्मा एफ, वैंट हॉफ डब्ल्यू, होहेनफेलनर के, टोपालोग्लू आर, ग्रीको एम, एरिसेटा जी, एट अल। पांच दशकों तक चले एक अंतरराष्ट्रीय समूह अध्ययन में नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस के परिणामों का आकलन किया गया। किडनी इंट. (2021) 100:1112-23। doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. ब्रोडिन-सार्टोरियस ए, टेटे एम, नियाउडेट पी, एंटिग्नैक सी, गेस्ट जी, ओटोलेघी सी, एट अल। सिस्टेमाइन थेरेपी देर से किशोरों और वयस्कों में नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस की प्रगति में देरी करती है। किडनी इंट. (2012) 81:179-89। doi 10.1038/ki.2011.277

31. अहलेनस्टील-ग्रुनो टी, कंज़ेलमेयर एन, फ्रोएड के, क्रुएज़र एम, ड्र्यूब जे, लेर्च सी, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस रोगियों में तत्काल से विस्तारित-रिलीज़ सिस्टेमाइन पर स्विच करना: एक पूर्वव्यापी वास्तविक जीवन एकल-केंद्र अध्ययन। बाल चिकित्सा नेफ्रोल. (2017) 32:91-7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. कास्त्रो-बलाडो ए, मोंडेलो-गार्सिया सी, वेरेला-रे I, मोरेडा-विज़कैनो बी, सिएरा-सांचेज़ जेएफ, रोड्रिग्ज-एरेस एमटी, एट अल। ऑक्यूलर सिस्टिनोसिस में हालिया शोध: दवा वितरण प्रणाली, सिस्टेमाइन का पता लगाने के तरीके और भविष्य के दृष्टिकोण। औषध विज्ञान। (2020) 12:1177। डीओआई 10.3390/फार्मास्यूटिक्स12121177

33. क्रोमेयर-हॉसचाइल्ड के, वाबित्श एम, कुंज डी, गेलर एफ, गीस एच, हेस्से वी, एट अल। बॉडी-मास-इंडेक्स के लिए प्रति व्यक्ति किंडेस- और जुगेन्डाल्टर से लेकर हेरांज़ीहंग वर्शिडेनर डॉयचर स्टिचप्रोबेन तक। मोनाट्सश्र किंडरहेल्क। (2001) 149:807-18। डीओआई 10.1007/एस001120170107

34. श्वार्ट्ज जीजे, मुनोज़ ए, श्नाइडर एमएफ, माक आरएच, कास्केल एफ, वारडी बीए, एट अल। सीकेडी वाले बच्चों में जीएफआर का अनुमान लगाने के लिए नए समीकरण। जे एम सोक नेफ्रोल. (2009) 20:629-37। डीओआई 10.1681/एएसएन.2008030287

35. किडनी रोग: वैश्विक परिणामों में सुधार (केडीआईजीओ) सीकेडी कार्य समूह। क्रोनिक किडनी रोग के मूल्यांकन और प्रबंधन के लिए KDIGO 2012 नैदानिक ​​​​अभ्यास दिशानिर्देश। किडनी इंट सप्ल. (2013) 3:1-150। doi 10.1038/kisup.2012.76

36. डुबॉइस डी, डुबॉइस ई. ऊंचाई और वजन ज्ञात होने पर अनुमानित सतह क्षेत्र का अनुमान लगाने का एक सूत्र। आर्क इंटर्न मेड. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. आर कोर टीम. आर: सांख्यिकीय कंप्यूटिंग के लिए एक भाषा और पर्यावरण। वियना (2021)। ऑनलाइन उपलब्ध है: https://www.R-project.org/

38. ग्रीको एम, ब्रुग्नारा एम, ज़ाफ़ानेलो एम, टारेंटा ए, पास्टर ए, एम्मा एफ। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस का दीर्घकालिक परिणाम: एक 20-वर्ष का एकल-केंद्र अनुभव। बाल रोग विशेषज्ञ नेफ्रोल. (2010) 25:2459-67। डीओआई 10.1007/एस00467-010-1641-8

39. ड्रूब जे, वान एम, बोंथुइस एम, वुहल ई, बैचेटा जे, सैंटोस एफ, एट अल। क्रोनिक किडनी रोग वाले बच्चों में वृद्धि हार्मोन उपचार के लिए नैदानिक ​​​​अभ्यास सिफारिशें। नेट रेव नेफ्रोल. (2019) 15:577-89। डीओआई 10.1038/एस41581-019-0161-4

40. टोपालोग्लू आर, गुलहान बी, इनोज़ू एम, कैनपोलैट एन, यिलमाज़ ए, नोयान ए, एट अल। सिस्टिनोसिस वाले तुर्की रोगियों का नैदानिक ​​​​और उत्परिवर्तनीय स्पेक्ट्रम। क्लिन जे एम सोक नेफ्रोल। (2017) 12:1634-41। डीओआई: 10.2215/सीजेएन.00180117

41. वेस केआरपी, एल्मोनेम एमए, डाइक एमवी, जानसेन एमसी, कॉर्नेलिसन ईएएम, होहेनफेलनर के, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस की चिकित्सीय निगरानी के लिए एक उपन्यास बायोमार्कर के रूप में चिटोट्रायोसिडेज़। जे एम सोक नेफ्रोल. (2020) 31:1092-106। डीओआई 10.1681/एएसएन.2019080774

42. वेन वाई, अहमदा एफ, मोह्रिब जेड, वेनबर्ग पीडी, लीक डीएस। सिस्टेमाइन मानव मैक्रोफेज में कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन के लाइसोसोमल ऑक्सीकरण को रोकता है और चूहों में एथेरोस्क्लेरोसिस को कम करता है। एथेरोस्क्लेरोसिस। (2019) 291:9-18। doi 10.1016/j.एथेरोस्क्लेरोसिस.2019.09.019

43. बर्थोलेट-थॉमस ए, क्लैरमंट-टैबरनेर डी, गिलार्ड एस, डेसचेन्स जी, सोर्नय-रेंदु ई, स्ज़ुल्क पी, एट अल। नेफ्रोपैथिक सिस्टिनोसिस वाले किशोरों और युवा वयस्कों में महत्वपूर्ण हड्डी रोग और कॉर्टिकल हानि प्रदर्शित होती है। बाल रोग विशेषज्ञ नेफ्रोल. (2018) 33:1165-72। doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. नेस्टरोवा जी, नेस्टरोवा जी, विलियम्स सी, विलियम्स सी, बर्नार्डिनी I, बर्नार्डिनी I, एट अल। सिस्टिनोसिस: सिस्टीन-घटाने वाली थेरेपी के अनुपालन के बारे में रीनल ग्लोमेरुलर और रीनल ट्यूबलर फ़ंक्शन। बाल रोग विशेषज्ञ नेफ्रोल. (2015) 30:945-51। डीओआई: 10.1007/एस00467-014-3018-x

नीना ओ'कोनेल 1, जून ओह2, क्लाउस अर्बेइटर 3, अंजा बुशर ​​4, डाइटर हैफनर 1, जेसिका कॉफ़ेल्ड5, क्रिस्टीन कुर्स्चैट 6, क्रिस्टोफ़ माचे7, डोमिनिक मुलर 8, लुडविग पैट्ज़र 9, लुत्ज़ टी. वेबर 10, बर्कहार्ड टोनशॉफ़ 11, मार्कस वेइट्ज़ 12, कथरीना होहेनफेलनर 13 और लार्स पेप1,4

1 बाल चिकित्सा किडनी, लीवर और मेटाबोलिक रोग विभाग, हनोवर मेडिकल स्कूल, हनोवर, जर्मनी,

2 बाल चिकित्सा नेफ्रोलॉजी विभाग, यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल हैम्बर्ग-एप्पेंडॉर्फ, हैम्बर्ग, जर्मनी,

3 बाल चिकित्सा नेफ्रोलॉजी और गैस्ट्रोएंटरोलॉजी प्रभाग, बाल चिकित्सा और किशोर चिकित्सा विभाग, मेडिकल यूनिवर्सिटी ऑफ वियना, वियना, ऑस्ट्रिया,

4 बाल रोग विभाग II, एसेन विश्वविद्यालय अस्पताल, ड्यूसबर्ग-एसेन विश्वविद्यालय, एसेन, जर्मनी,

5 नेफ्रोलॉजी और उच्च रक्तचाप विभाग, हनोवर मेडिकल स्कूल, हनोवर, जर्मनी,

6 आंतरिक चिकित्सा विभाग II, आणविक चिकित्सा केंद्र कोलोन और दुर्लभ रोग केंद्र कोलोन, चिकित्सा संकाय और विश्वविद्यालय अस्पताल कोलोन, कोलोन विश्वविद्यालय, कोलोन, जर्मनी,

7 बच्चों और किशोरों का विश्वविद्यालय अस्पताल, ग्राज़ विश्वविद्यालय, ग्राज़, ऑस्ट्रिया,

8 बाल चिकित्सा नेफ्रोलॉजी प्रभाग, चैरिटे यूनिवर्सिटी मेडिसिन, बर्लिन, जर्मनी,

9 बच्चों और किशोरों का अस्पताल, एलिज़ाबेथ क्रैंकनहॉस, हाले, जर्मनी,

10 बाल चिकित्सा नेफ्रोलॉजी विभाग, बच्चों और किशोरों का अस्पताल, कोलोन विश्वविद्यालय अस्पताल, मेडिसिन संकाय, कोलोन विश्वविद्यालय, कोलोन, जर्मनी,

11 बाल रोग विभाग I, यूनिवर्सिटी चिल्ड्रेन हॉस्पिटल हीडलबर्ग, हीडलबर्ग, जर्मनी,

12 बच्चों और किशोरों का विश्वविद्यालय अस्पताल, तुबिंगन विश्वविद्यालय, तुबिंगन, जर्मनी,

13 बच्चों का अस्पताल, क्लिनिकम रोसेनहेम, रोसेनहेम, जर्मनी