वृद्ध वयस्कों में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म में मस्तिष्क विकृति का व्यक्ति-विशिष्ट योगदान

अमूर्त

पृष्ठभूमि: मिश्रित-मस्तिष्क विकृति वृद्ध वयस्कों में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म का सबसे आम कारण है। हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ी व्यक्तिगत विकृति का प्रभाव वृद्ध वयस्कों में भिन्न होता है। विधियाँ: डेटा 1089 मृतकों से लिया गया था जिनका वार्षिक नैदानिक ​​परीक्षण और शव परीक्षण हुआ था। पार्किंसनिज़्म एक संशोधित यूनाइटेड पार्किंसंस रोग रेटिंग स्केल पर आधारित था। प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से संबंधित 9 विकृतियों के संयोजन की जांच करने के लिए, रैखिक मिश्रित-प्रभाव वाले मॉडल नियोजित किए गए थे। फिर हमने प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के लिए प्रत्येक विकृति विज्ञान के व्यक्ति-विशिष्ट योगदान का अनुमान लगाया। परिणाम: औसत प्रतिभागी ने 3 विकृतियाँ दिखाईं। पार्किंसंस रोग (पीडी) और 4 सेरेब्रोवास्कुलर पैथोलॉजीज (माइक्रोइन्फार्क्ट्स, एथेरोस्क्लेरोसिस, आर्टेरियोलोस्क्लेरोसिस, और सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी [सीएए]), लेकिन अल्जाइमर रोग, टीडीपी -43, हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस और माइक्रोइन्फार्क्ट्स नहीं, स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज्म से जुड़े थे। ये विकृतियाँ प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के 13 प्रतिशत अतिरिक्त भिन्नता के लिए जिम्मेदार हैं। इन 5 विकृति विज्ञानों के इकतीस अलग-अलग संयोजनों को प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ा हुआ देखा गया। औसतन, पीडी और सीएए क्रमशः पार्किंसनिज़्म की व्यक्ति-विशिष्ट प्रगति में 66 प्रतिशत और 65 प्रतिशत के लिए जिम्मेदार हैं, जबकि मैक्रोइन्फार्क्ट्स, एथेरोस्क्लेरोसिस और आर्टेरियोलोस्क्लेरोसिस 41 प्रतिशत -48 प्रतिशत के लिए जिम्मेदार हैं। निष्कर्ष: प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म को प्रभावित करने वाले व्यक्तिगत मस्तिष्क विकृति विज्ञान की सहरुग्णता और सापेक्ष प्रभाव में पहले से पहचानी गई तुलना में बहुत अधिक विविधता है और यह वृद्ध वयस्कों में इसकी फेनोटाइपिक विविधता के लिए जिम्मेदार हो सकता है।

सिस्टैंच-एंटी पार्किंसंस रोग के प्रभाव

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कीवर्ड: उम्र बढ़ना, मस्तिष्क विकृति, संज्ञानात्मक गिरावट, पार्किंसनिज्म

मिश्रित-मस्तिष्क विकृति जो पुराने मस्तिष्क में जमा होती है, आमतौर पर प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ी होती है और इन विकृति का अधिक बोझ प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म (1-5) की अधिक तेज़ दर का कारण बनता है। हालाँकि, प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म पर व्यक्तिगत विकृति विज्ञान का व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव अज्ञात है। हाल के एक अध्ययन में, हमने संज्ञानात्मक गिरावट (6) में योगदान देने वाली व्यक्तिगत विकृति के व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव को मापने के लिए एक उपन्यास विश्लेषणात्मक दृष्टिकोण को नियोजित किया। यह बाद वाला अध्ययन विशेष रूप से संज्ञानात्मक गिरावट पर केंद्रित था और प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म (6) की जांच नहीं की गई। इस अध्ययन ने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की दर से जुड़ी व्यक्तिगत विकृति का व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव वृद्ध वयस्कों में भिन्न होता है। इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, हमने 1089 मृतकों के नैदानिक ​​​​और पोस्टमॉर्टम डेटा का उपयोग किया, जिन्होंने 3 समुदाय-आधारित समूह अध्ययनों में भाग लिया था और प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की दर पर विशिष्ट विकृति के व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव को निर्धारित करने के लिए मृत्यु के समय शव परीक्षण के लिए सहमत हुए थे। प्रत्येक व्यक्ति (7,8).

तरीका

प्रतिभागी विविध प्रतिभागियों के 3 चल रहे समुदाय-आधारित अनुदैर्ध्य समूह अध्ययन, धार्मिक आदेश अध्ययन (आरओएस), रश मेमोरी एंड एजिंग प्रोजेक्ट (एमएपी), और माइनॉरिटी एजिंग रिसर्च स्टडी (एमएआरएस) (7,8) से आए थे। प्रतिभागियों को ज्ञात मनोभ्रंश के बिना नामांकित किया गया था और वे वार्षिक नैदानिक ​​​​मूल्यांकन और ऑटोपस के लिए सहमत हुए थे। आरओएस और एमएपी प्रतिभागी मुख्य रूप से कोकेशियान अमेरिकी थे और एमएआरएस प्रतिभागी सभी अफ्रीकी अमेरिकी थे। महत्वपूर्ण रूप से, सभी 3 अध्ययन परीक्षण बैटरी और समान संरचित नैदानिक ​​​​परीक्षण और मस्तिष्क शव परीक्षा के एक बड़े सामान्य कोर को साझा करते हैं जो संयुक्त विश्लेषण की सुविधा प्रदान करते हैं जैसा कि हमने पिछले अध्ययनों (1) में किया है। इस अध्ययन में उपयोग किया गया डेटा कई चल रहे समूह अध्ययनों से आया है। इस अध्ययन में अधिकांश व्यक्तियों (1024/1087, 94 प्रतिशत) को एक पूर्व प्रकाशन में शामिल किया गया था जो विशेष रूप से संज्ञानात्मक गिरावट (6) पर केंद्रित था। इस पूर्व अध्ययन के विपरीत, वर्तमान अध्ययन ने प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म में मस्तिष्क विकृति के व्यक्ति-विशिष्ट योगदान को निर्धारित करने के लिए अतिरिक्त डेटा का विश्लेषण किया, अतिरिक्त पुराने अल्पसंख्यकों से डेटा जोड़ा, और पार्किंसंस रोग (पीडी) विकृति विज्ञान के सूचकांक भी शामिल किए। इन विश्लेषणों के समय, इन अध्ययनों के लिए 4084 वृद्ध वयस्कों को भर्ती किया गया था। इनमें से, 1430 की मृत्यु हो गई और मस्तिष्क शव परीक्षण किया गया और प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की दर के विश्लेषण के लिए मृत्यु से पहले पार्किंसनिज़्म के 2 या अधिक वैध आकलन किए गए। पार्किंसनिज़्म वृद्ध वयस्कों को प्रभावित करने वाले विकारों का एक विषम समूह है। चूंकि पीडी के नैदानिक ​​​​निदान के साथ और उसके बिना वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म की प्रगति अलग-अलग होती है और उनका पैथोलॉजिकल आधार अलग-अलग होता है, जैसा कि पार्किंसनिज़्म के पूर्व अध्ययनों में किया गया था, हमने पीडी (1) के नैदानिक ​​​​निदान वाले 52 वयस्कों को बाहर कर दिया। शेष 1378 मामलों में से, 1089 के पास इस अध्ययन में विश्लेषण किए गए मस्तिष्क विकृति के सभी 9 सूचकांकों के लिए पूरा डेटा था (एमएपी, एन=587; आरओएस, एन=483, और एमएआरएस, एन=19) . उनकी नैदानिक ​​और पोस्टमॉर्टम विशेषताओं को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

पार्किंसनिज़्म का आकलन

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे - पार्किंसंस रोग रोधी

वार्षिक परीक्षण के दौरान, नर्स चिकित्सकों ने संशोधित यूनाइटेड पार्किंसंस डिजीज रेटिंग स्केल (यूपीडीआरएस) से 26 वस्तुओं का उपयोग करके सालाना पार्किंसोनियन चाल, कठोरता, ब्रैडीकिनेसिया और कंपकंपी का आकलन किया। इन उपायों में नर्सों के बीच उच्च अंतर-रेटर विश्वसनीयता और अल्पकालिक स्थिरता है और इसकी तुलना एक आंदोलन विकार विशेषज्ञ (9-11) से की जाती है।

तालिका 1. विश्लेषणात्मक समूह के नैदानिक ​​​​और रोगविज्ञान उपाय (एन=1089)

ग्लोबल पार्किंसोनियन स्कोर

पार्किंसनिज़्म की प्रगति के साथ पोस्टमॉर्टम सूचकांकों के संबंधों की जांच के लिए पार्किंसनिज़्म का एक सतत माप उपयोगी है। 4 पार्किंसोनियन संकेतों में से प्रत्येक के लिए एक स्कोर यूपीडीआरएस के साथ मूल्यांकन किए गए प्रत्येक आइटम के स्कोर के योग पर आधारित था। जैसा कि पहले वर्णित (1) में निरंतर वैश्विक पार्किंसोनियन स्कोर प्रदान करने के लिए 4 पार्किंसोनियन संकेतों के स्कोर का औसत किया गया था।

क्लिनिकल पार्किंसनिज़्म श्रेणी

घटना पार्किंसनिज़्म के मामलों का अनुमान लगाने के लिए पार्किंसनिज़्म का एक श्रेणीबद्ध माप आवश्यक है। यूपीडीआरएस मूल्यांकन के साथ मौजूद 4 पार्किंसोनियन संकेतों की संख्या के आधार पर पहले से मान्य पार्किंसोनिज्म श्रेणी का निर्माण किया गया था। यदि दो या अधिक वस्तुओं को हल्के या अधिक गंभीर असामान्यता के रूप में स्कोर किया गया था तो एक पार्किंसोनियन संकेत मौजूद था। यदि 4 में से कम से कम 2 पार्किंसोनियन लक्षण मौजूद हों तो क्लिनिकल पार्किंसोनिज्म मौजूद था (11)।

पीडी का नैदानिक ​​निदान

पीडी का नैदानिक ​​निदान उपलब्ध मेडिकल रिकॉर्ड और स्व-रिपोर्ट किए गए इतिहास पर आधारित था जैसा कि पहले बताया गया था (1)।

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जनसांख्यिकी सहसंयोजक

एक प्रतिभागी के साक्षात्कार के माध्यम से जन्म तिथि और लिंग एकत्र किया गया। वर्षों में आयु की गणना स्व-रिपोर्ट की गई जन्म तिथि और मृत्यु तिथि से की गई थी। मस्तिष्क विकृति का आकलन मस्तिष्क को हटाना, ऊतक अनुभागीकरण, और संरक्षण, और पोस्टमॉर्टम सूचकांकों की मात्रा के साथ एक समान सकल और सूक्ष्म परीक्षा एक मानक प्रोटोकॉल का पालन करती है। इन विश्लेषणों के लिए, हमने मापी गई 9 विकृतियों में से प्रत्येक को द्विभाजित किया (12)। अपक्षयी विकृति विज्ञान पार्किंसंस रोग विकृति नाइग्रल न्यूरोनल हानि का मूल्यांकन अर्ध-मात्रात्मक पैमाने (0-3) का उपयोग करके मूल नाइग्रा के अनुभागों में किया गया था। लेवी बॉडी रोग विकृति विज्ञान का मूल्यांकन सात मस्तिष्क क्षेत्रों में एक मोनोक्लोनल फॉस्फोराइलेटेड एंटीबॉडी (ज़ाइम्ड; 1:50) से -सिन्यूक्लिन का उपयोग करके किया गया था और इन विश्लेषणों में इसे मौजूद या अनुपस्थित माना गया था। पीडी पैथोलॉजी को मध्यम से गंभीर नाइग्रल न्यूरोनल हानि और लेवी निकायों की उपस्थिति के रूप में परिभाषित किया गया है जैसा कि पहले प्रकाशित (1) किया गया था। अल्जाइमर पैथोलॉजी अल्जाइमर रोग पैथोलॉजी (यानी, न्यूरिटिक प्लाक, डिफ्यूज़ प्लेक और न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स) को 5 मस्तिष्क क्षेत्रों के अनुभागों पर एक संशोधित बील्सचोव्स्की सिल्वर स्टेन का उपयोग करके देखा गया था और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग की संशोधित सिफारिशों के अनुसार पैथोलॉजिकल एडी का निदान निर्धारित किया गया था। (एनआईए)-रीगन मानदंड (यानी, मध्यवर्ती या उच्च संभावना) (13)। ट्रांसएक्टिव रिस्पांस डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन 43 ट्रांसएक्टिव रिस्पांस डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन 43 (टीडीपी-43) साइटोप्लाज्मिक समावेशन की उपस्थिति फॉस्फोराइलेटेड टीडीपी-43 (पीएस409/410; 1:100) के एंटीबॉडी का उपयोग करके निर्धारित की गई थी; टीडीपी-43 वितरण को 3 चरणों में समूहीकृत किया गया था (चरण 1, एमिग्डाला में स्थानीयकृत; चरण 2, हिप्पोकैम्पस या एंटेरहिनल कॉर्टेक्स तक विस्तार; चरण 3, नियोकोर्टेक्स तक विस्तार) और सकारात्मक होने पर टीडीपी-43 को उपस्थित माना गया था चरण 2 या 3 (14) के लिए।

हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस

हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस की उपस्थिति का कोरोनल अनुभाग में एकतरफा मूल्यांकन किया गया था और सीए 1 और/या सबिकुलम (15) में गंभीर न्यूरोनल हानि और ग्लियोसिस के आधार पर अनुपस्थित या मौजूद के रूप में वर्गीकृत किया गया था।

सेरेब्रोवास्कुलर रोग विकृति विज्ञान

मैक्रोस्कोपिक सेरेब्रल इन्फार्क्ट्स

जैसा कि पहले बताया गया था, हमने 1-सेमी स्लैब की समीक्षा की और नग्न आंखों से दिखाई देने वाले मस्तिष्क रोधगलन की सूक्ष्मदर्शी रूप से पुष्टि की गई। इन विश्लेषणों के लिए मैक्रोइन्फार्क्ट्स को उपस्थित या अनुपस्थित माना गया। जैसा कि पहले बताया गया है, 9 मस्तिष्क क्षेत्रों के एच एंड ई दागों का उपयोग करके माइक्रोइन्फार्क्ट्स क्रोनिक माइक्रोइन्फार्क्ट्स की सूक्ष्मदर्शी रूप से पहचान की गई थी। इन विश्लेषणों के लिए माइक्रोइन्फार्क्ट्स को मौजूद या अनुपस्थित माना गया। एथेरोस्क्लेरोसिस सेरेब्रल मध्यम-गंभीर एथेरोस्क्लेरोसिस का मूल्यांकन विलिस के सर्कल में पूर्वकाल, मध्य और पीछे की सेरेब्रल धमनियों और उनकी समीपस्थ शाखाओं की सकल परीक्षा पर किया गया था। धमनीकाठिन्य हमने मध्यम-गंभीर सेरेब्रल धमनीकाठिन्य (16) निर्धारित करने के लिए एच एंड ई दाग अनुभाग का उपयोग करके पूर्वकाल बेसल गैन्ग्लिया के जहाजों का मूल्यांकन किया। सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग 5 नियोकोर्टिकल क्षेत्रों (17) में मेनिन्जियल और पैरेन्काइमल वाहिकाओं में मध्यम-गंभीर-एमिलॉयड जमाव का पता लगाने के लिए किया गया था।

सांख्यिकीय आंकड़े

आयु-संबंधित न्यूरोपैथोलॉजी में से प्रत्येक की आवृत्तियों की सूचना दी जाती है। जैसा कि हमने पूर्व प्रकाशनों में किया है, हमने वैश्विक पार्किंसनिज़्म स्कोर के लिए वर्गमूल परिवर्तन का उपयोग किया। निरंतर अनुदैर्ध्य परिणाम के रूप में वार्षिक वैश्विक पार्किंसनिज़्म स्कोर का उपयोग करते हुए, हमने मृत्यु से पहले कई वर्षों में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के साथ न्यूरोपैथोलॉजिक सूचकांकों के संबंधों की जांच करने के लिए रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग किया। ये मॉडल उम्र और लिंग को नियंत्रित करते हैं। प्राथमिक मॉडल को निम्नानुसार निर्दिष्ट किया गया था, जो कि yij द्वारा समय j पर प्रतिभागी I के लिए देखे गए पार्किंसनिज़्म स्कोर और Xik द्वारा प्रतिभागी I के लिए न्यूरोपैथोलॉजिक इंडेक्स k की उपस्थिति को दर्शाता है, जहां i=1 … N, j=1 … मील, और के=1 … के. स्कोर yij का अनुमान 0 प्लस के के =1 एक्सिक के प्लस 0 टीज प्लस के के =1 एक्सिक द्वारा लगाया गया था ktij प्लस i0 प्लस i1tij. तिज शब्द का तात्पर्य मृत्यु से पहले के वर्षों के समय से है। प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की समायोजित औसत दर का अनुमान 0 द्वारा लगाया गया था और प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के साथ kth न्यूरोपैथोलॉजी के संबंध का अनुमान k द्वारा लगाया गया था। विशेष रूप से, मॉडल विनिर्देश ने हमें प्रत्येक व्यक्ति के न्यूरोपैथोलॉजी के संयोजन (यानी, एक व्यक्ति-विशिष्ट स्तर पर) को ध्यान में रखते हुए पार्किंसनिज़्म पर विशिष्ट न्यूरोपैथोलॉजी के सापेक्ष प्रभाव की जांच करने की अनुमति दी। विशेष रूप से, प्रतिभागी I के लिए, प्रतिभागी के K न्यूरोपैथोलॉजी के विशिष्ट संयोजन से जुड़ी संपूर्ण अध्ययन अवधि के दौरान पार्किंसनिज़्म की कुल प्रगति का अनुमान K k=1 Xik ktimi द्वारा लगाया गया था; फिर, एक विशेष विकृति विज्ञान के कारण प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के अनुपात की गणना Xik k/ K k=1 Xik k के रूप में की गई थी। प्रत्येक न्यूरोपैथोलॉजी द्वारा पार्किंसनिज़्म की प्रगति के व्यक्ति-विशिष्ट अनुपात के वितरण की ग्राफिक रूप से जांच की गई और पार्किंसनिज़्म पर प्रत्येक न्यूरोपैथोलॉजी के सापेक्ष प्रभाव को मापने के लिए सारांश आंकड़ों का उपयोग किया गया। लिनक्स के लिए एसएएस/एसटीएटी सॉफ्टवेयर, संस्करण 9.4 (एसएएस इंस्टीट्यूट इंक, कैरी, एनसी) का उपयोग करके सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे। मॉडलों को उम्र और लिंग के आधार पर नियंत्रित किया गया। सांख्यिकीय महत्व .05 के स्तर पर निर्धारित किया गया था।

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परिणाम

विश्लेषणात्मक समूह की नैदानिक ​​​​और पोस्टमॉर्टम विशेषताएँ

इन विश्लेषणों में 1{36}}89 वयस्कों को शामिल किया गया था और उनकी मृत्यु के करीब की नैदानिक ​​विशेषताओं को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है। अनुवर्ती कार्रवाई के 8.5 से अधिक वर्षों के दौरान (मतलब 8.7, एसडी=4.82 वर्ष) , 50 प्रतिशत से अधिक ने अपने अंतिम नैदानिक ​​​​मूल्यांकन में पार्किंसनिज़्म का प्रमाण दिखाया जो मृत्यु से औसतन 1.6 वर्ष पहले था। हमने पीडी पैथोलॉजी और अन्य 8 पैथोलॉजी को द्विभाजित किया, यह गिनने के लिए मापा कि प्रत्येक व्यक्ति में कितनी पैथोलॉजी देखी गईं। अल्जाइमर रोग सबसे अधिक देखी जाने वाली विकृति थी, जिसमें सभी प्रतिभागियों में से 65 प्रतिशत ने एनआईए रीगन मानदंडों के आधार पर पैथोलॉजिकल एडी के प्रमाण दिखाए। सेरेब्रोवास्कुलर पैथोलॉजी और टीडीपी -43 प्रत्येक ने लगभग 1/3 प्रतिभागियों को प्रभावित किया। हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस और पीडी 10 प्रतिशत या उससे कम प्रतिभागियों को प्रभावित करने वाले असामान्य थे (तालिका 1)। एडी के अलावा, अपक्षयी विकृति की उपस्थिति सेरेब्रोवास्कुलर रोग (सीवीडी) (तालिका 1) की तुलना में कम आम थी। लगभग सभी व्यक्तियों (91.9 प्रतिशत) में एक या अधिक विकृति देखी गई। अकेले अल्जाइमर रोग केवल 9 प्रतिशत मामलों में होता है। लगभग 79 प्रतिशत में 2 या अधिक, 55 प्रतिशत में 3 या अधिक, 28 प्रतिशत में 4 या अधिक, और 11 प्रतिशत में 5 या अधिक विकृति थी। औसत व्यक्ति में 3 विकृतियाँ थीं (माध्यिका 3; Q1-Q3, 2.0)।

प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के साथ मस्तिष्क विकृति विज्ञान का संघ

हमने एक रैखिक मिश्रित-प्रभाव मॉडल का उपयोग करके पार्किंसनिज़्म की प्रगति की दर की जांच की जिसमें समय, उम्र और लिंग और समय के साथ उनकी बातचीत के शब्द शामिल थे। औसतन पार्किंसनिज़्म में 0.13/वर्ष की वृद्धि हुई (अनुमान=0.127, एसई 0.005, पी < .001), जो किसी व्यक्ति के औसत पार्किंसनिज़्म में लगभग गिरावट के बराबर है एसडी/वर्ष का 9 प्रतिशत। प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की दर लिंग या नस्ल के आधार पर भिन्न नहीं होती (परिणाम नहीं दिखाए गए)। फिर हमने 9 मस्तिष्क विकृतियों और समय के साथ उनकी अंतःक्रिया के लिए शब्द जोड़े। पार्किंसंस रोग, माइक्रोइन्फार्क्ट्स, एथेरोस्क्लेरोसिस, आर्टेरियोलोस्क्लेरोसिस, और सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज्म की दर से जुड़े थे, लेकिन एडी, टीडीपी -43, हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस और माइक्रोइन्फार्क्ट्स (तालिका 2, पार्किंसनिज्म 1) से नहीं। प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म की दर के साथ विकृति विज्ञान का संबंध लिंग या नस्ल के आधार पर भिन्न नहीं था (परिणाम नहीं दिखाए गए)। हमने मिश्रित-प्रभाव मॉडल को दोहराया जिसमें 5 विकृति विज्ञान के लिए शब्द शामिल थे जो स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म (तालिका 2, पार्किंसनिज़्म 2) से जुड़े थे। हमने मॉडल फिट में सुधार का अनुमान लगाया है, अर्थात, बिना किसी सहसंयोजक के संदर्भ मॉडल के सापेक्ष 5 विकृति विज्ञान के लिए जनसांख्यिकीय सहसंयोजक और सूचकांकों के लिए शर्तों को जोड़ने के बाद प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के विचरण का अतिरिक्त प्रतिशत जिम्मेदार है। पूर्ण मॉडल ने मॉडल फिट में महत्वपूर्ण सुधार दिखाया जैसे कि भिन्नता में 21 प्रतिशत की वृद्धि हुई। विशेष रूप से, मस्तिष्क विकृति विज्ञान के सूचकांक 13 प्रतिशत, पीडी विकृति विज्ञान 2 प्रतिशत और सीवीडी विकृति विज्ञान 11 प्रतिशत के लिए जिम्मेदार हैं।

प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म में विकृति विज्ञान का व्यक्ति-विशिष्ट योगदान

प्रत्येक रोगविज्ञान का व्यक्ति-विशिष्ट योगदान प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म (तालिका 2, पार्किंसनिज़्म 2) के साथ-साथ प्रत्येक व्यक्ति में मापे गए इन विकृति विज्ञान के विभिन्न संयोजनों की ताकत पर आधारित था। चूँकि मस्तिष्क संबंधी विकृतियाँ बार-बार सह-घटित होती हैं, हमने इस समूह में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से स्वतंत्र रूप से जुड़े विकृति विज्ञान के 31 अनूठे संयोजन देखे (चित्र 1)। सीवीडी विकृति विज्ञान में से एक या अधिक प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ी सबसे आम विकृति थी (एन {{6%), 76.2 प्रतिशत)। पार्किंसंस रोग की विकृति असामान्य थी (एन {{9%), 8.1 प्रतिशत)। पार्किंसंस रोग विकृति 14 व्यक्तियों (1.3 प्रतिशत) में विशिष्ट विकृति थी, लेकिन आमतौर पर एक या एक से अधिक सीवीडी विकृति (n=74, 6.8 प्रतिशत) के साथ होती है। प्रत्येक व्यक्ति के लिए, हमने प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म का अनुपात निर्धारित किया, जो प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ी 5 विकृतियों में से प्रत्येक के लिए जिम्मेदार था। इन आंकड़ों को तालिका 3 में संक्षेपित किया गया है और चित्र 2 में प्रत्येक विकृति विज्ञान के लिए चित्रित किया गया है। जबकि पीडी विकृति दुर्लभ थी, जब मौजूद थी तो यह प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के 60 प्रतिशत से अधिक के लिए जिम्मेदार थी। सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी, जो पीडी की तुलना में 4 गुना अधिक थी, का प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म पर समान प्रभाव पड़ा। हालाँकि, जैसा कि इनमें से प्रत्येक विकृति विज्ञान की सीमा से देखा जा सकता है (तालिका 3; चित्र 2), मिश्रित विकृति विज्ञान के कई संयोजनों के कारण प्रत्येक विकृति विज्ञान का वास्तविक योगदान व्यापक रूप से भिन्न है (चित्र 1)।

सिस्टैंच अनुभव-एंटी पार्किंसंस रोग

बहस

वर्तमान अध्ययन ने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े व्यक्तिगत मस्तिष्क विकृति का व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव वृद्ध वयस्कों में भिन्न होता है (6)। एक विशिष्ट मस्तिष्क विकृति का व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के साथ इसके संबंध की ताकत और एक व्यक्ति में इसके आनुपातिक प्रभाव पर निर्भर करता है जो मौजूद सहरुग्ण विकृति की संख्या के साथ अलग-अलग होगा। सबसे पहले, हमने स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े मस्तिष्क विकृति विज्ञान के संघों की ताकत का निर्धारण किया। पार्किंसंस रोग विकृति विज्ञान और सीवीडी विकृति विज्ञान के कई सूचकांक स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े थे और इसके अतिरिक्त 13 प्रतिशत भिन्नता के लिए जिम्मेदार थे। एडी, टीडीपी-43, हिप्पोकैम्पस स्केलेरोसिस और माइक्रोइन्फार्क्ट्स सहित मस्तिष्क विकृति विज्ञान के अन्य सूचकांक प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े नहीं थे। मस्तिष्क विकृति अक्सर एक साथ घटित होती है, और हमने स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े 5 विकृति विज्ञान के 31 अद्वितीय संयोजन देखे। नतीजतन, 5 विकृति विज्ञानों में से प्रत्येक का व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव अलग-अलग वृद्ध वयस्कों के बीच व्यापक रूप से भिन्न होता है क्योंकि बड़ी संख्या में मिश्रित-विकृतियों के सहवर्ती संयोजन होते हैं। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ी व्यक्तिगत मस्तिष्क विकृति की सहरुग्णता और सापेक्ष प्रभाव में पहले से पहचानी गई तुलना में बहुत अधिक विविधता है और यह पुराने वयस्कों में इसकी फेनोटाइपिक विविधता के लिए जिम्मेदार हो सकता है। सेरेब्रोवास्कुलर रोग विकृति अकेले या संयोजन में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से संबंधित सबसे आम विकृति थी जो 75 प्रतिशत से अधिक व्यक्तियों में देखी गई थी। दूसरी ओर, पीडी पैथोलॉजी असामान्य (8 प्रतिशत) थी और आमतौर पर सीवीडी पैथोलॉजी (6.7 प्रतिशत) के साथ पाई जाती थी। इसलिए, सीवीडी पैथोलॉजी वाले अधिकांश व्यक्तियों में पीडी पैथोलॉजी का कोई सबूत नहीं था। जबकि पीडी पैथोलॉजी दुर्लभ थी, जिन व्यक्तियों में यह मौजूद थी उनमें इसका प्रभाव प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म के 60 प्रतिशत से अधिक के लिए जिम्मेदार था। फिर भी, जैसा कि चित्र 2 में दिखाया गया है, एक व्यक्तिगत प्रतिभागी पर पीडी पैथोलॉजी के प्रभाव का अनुपात व्यापक रूप से भिन्न था। पीडी और अन्य सीवीडी विकृति के प्रभाव में यह भिन्नता चित्र 1 में दिखाए गए प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से संबंधित सहरुग्ण विकृति के संयोजन की एक बड़ी संख्या से उत्पन्न होती है। ये परिणाम प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़े व्यक्तिगत विकृति विज्ञान के व्यक्ति-विशिष्ट प्रभाव की व्यापक भिन्नता को दर्शाते हैं। वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म की नैदानिक ​​विविधता का कुछ हद तक कारण हो सकता है। ये डेटा सहरुग्ण मस्तिष्क विकृति में अधिक विविधता का सुझाव देते हैं जो पुराने मस्तिष्क में जमा होते हैं और उनके परिणामस्वरूप प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म पर पूर्व अध्ययनों (1) द्वारा सुझाए गए प्रभाव की तुलना में अधिक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, इन आंकड़ों से पता चलता है कि सीवीडी पैथोलॉजी का पीडी पैथोलॉजी की तुलना में पीडी के नैदानिक ​​​​निदान के बिना वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म की प्रगति पर बहुत अधिक प्रभाव पड़ने की संभावना है। इन पोस्टमॉर्टम डेटा का उम्र बढ़ने के शोध के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकता है क्योंकि यह इस बात पर प्रकाश डालता है कि वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म एक विषम विकार है और सुझाव देता है कि पीडी पैथोलॉजी के संचय के अग्रदूत के रूप में वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म असामान्य है। इसके अलावा, चूंकि पीडी पैथोलॉजी के लिए कोई वर्तमान उपचार नहीं है और चूंकि पार्किंसनिज़्म अक्सर सीवीडी पैथोलॉजीज के संचय से संबंधित होता है, इसलिए वृद्ध वयस्कों में पार्किंसनिज़्म संवहनी जोखिम कारकों और बीमारियों के आक्रामक उपचार के लिए उत्तरदायी हो सकता है। यह सीवीडी जोखिम स्कोर की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है जो विशिष्ट सीवीडी विकृति विज्ञान के लिए जोखिम वाले व्यक्तियों को स्तरीकृत कर सकता है, अर्थात, माइक्रोइन्फार्क्ट्स बनाम माइक्रोवास्कुलर पैथोलॉजी, और विभिन्न सीवीडी विकृति के लिए बढ़ी हुई विशिष्टता के साथ लक्षित उपचार की सहवर्ती आवश्यकता जो पुराने मस्तिष्क में जमा होती है। हमारे परिणामों का बारीकी से निरीक्षण मस्तिष्क विकृति विज्ञान के सूचकांकों के कारण देर से जीवन मोटर हानि के भिन्नता के बारे में एक और महत्वपूर्ण खोज पर ध्यान आकर्षित करता है। जैसा कि अन्य मोटर फेनोटाइप्स के लिए रिपोर्ट किया गया है, इस अध्ययन में मस्तिष्क विकृति के सूचकांक अल्पसंख्यक के लिए जिम्मेदार हैं (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

तालिका 2. प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म और संज्ञानात्मक गिरावट की वार्षिक दर के साथ मस्तिष्क विकृति का संबंध

चित्र 1. सामान्य मस्तिष्क विकृति का संयोजन स्वतंत्र रूप से प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से जुड़ा हुआ है। यह आंकड़ा उम्र बढ़ने वाले मस्तिष्क में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से स्वतंत्र रूप से जुड़े मिश्रित विकृति विज्ञान के बोझ को दर्शाता है। निचले बाएँ कोने में बार चार्ट इस अध्ययन में एकत्र किए गए व्यक्तिगत मस्तिष्क विकृति सूचकांकों की आवृत्तियों को दर्शाता है। एक्स-अक्ष पर जुड़े काले बिंदु 5 या अधिक व्यक्तियों में मस्तिष्क विकृति के विशिष्ट संयोजन का संकेत देते हैं। मुख्य पैनल में हिस्टोग्राम मृत्यु के निकट पार्किंसनिज़्म से पीड़ित और इसके बिना (पार्किंसनिज़्म मौजूद [नीला] बनाम पार्किंसनिज़्म अनुपस्थित [काला]) व्यक्तियों के लिए मस्तिष्क विकृति सूचकांकों की आवृत्तियों को दिखाते हैं, जो उनकी आवृत्ति के अनुसार क्रमबद्ध होते हैं। प्रत्येक बार की ऊंचाई प्रत्येक संयोजन वाले व्यक्तियों की संख्या से मेल खाती है। पीडी=पीडी पैथोलॉजी; सीएए=सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी। जैसा कि चित्र में दिखाया गया है, मस्तिष्क विकृति सूचकांक अक्सर सह-घटित होते हैं। सेरेब्रोवास्कुलर रोग विकृति अकेले या संयोजन में प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से संबंधित सबसे आम विकृति थी। पीडी पैथोलॉजी का अकेले होना असामान्य था, और यह आमतौर पर एक या अधिक सेरेब्रोवास्कुलर रोग पैथोलॉजी के साथ पाया जाता था।

तालिका 3. प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म और संज्ञानात्मक गिरावट की दर में व्यक्तिगत मस्तिष्क विकृति का व्यक्ति-विशिष्ट योगदान

चित्र 2. विशिष्ट मस्तिष्क विकृति से जुड़े प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म का व्यक्ति-विशिष्ट अनुपात। हिस्टोग्राम प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म (एक्स-अक्ष) की आवृत्ति (एक्स-अक्ष) और व्यक्ति-विशिष्ट अनुपात को दर्शाता है, जो प्रगतिशील पार्किंसनिज़्म से संबंधित 5 विकृति विज्ञानों में से प्रत्येक के लिए जिम्मेदार है। पीडी=पीडी पैथोलॉजी; सीएए=सेरेब्रल अमाइलॉइड एंजियोपैथी।

संदर्भ

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