मधुमेह गुर्दे की बीमारी में नॉनस्टेरॉइडल मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर विरोध पर परिप्रेक्ष्य

पृष्ठभूमि

मधुमेहदुनिया भर में ईएसकेडी का प्रमुख कारण है। यह अनुमान लगाया गया है कि 30% व्यक्तियों को टाइप 1 मधुमेह है और 40% व्यक्तियों को टाइप 1 मधुमेह हैमधुमेह प्रकार 2मेलिटस (T2DM) से गुर्दे की बीमारी विकसित होती है (1)। से संबंधित मौतेंमधुमेह गुर्दे की बीमारी(डीकेडी) किसी भी अन्य प्रकार के सीकेडी (2) की तुलना में अधिक हैं। इस अतिरिक्त मृत्यु दर के लिए अधिकतर जिम्मेदार हैकार्डियोवैस्कुलर (सीवी) रोग, और अधिकांश रोगियों के साथडीकेडीबिना प्रगति किये मर जायेंगेईएसकेडी(1). इस प्रकार, डीकेडी के जोखिमों को कम करने वाले उपचारों की अपूर्ण आवश्यकता बहुत अधिक है।

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मधुमेह गुर्दे में मिनरलोकॉर्टिकॉइड प्रतिपक्षी की क्रिया के तंत्र

वे तंत्र जिनके द्वारा मधुमेह होता हैगुर्दा रोगअसंख्य हैं. हेमोडायनामिक परिवर्तन, चयापचय संबंधी गड़बड़ी, प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक प्रक्रियाएं गुर्दे के भीतर संरचनात्मक परिवर्तनों में परिणत होती हैं। डीकेडी के लक्षणों में ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी, ग्लोमेरुलर बेसमेंट झिल्ली का मोटा होना और मेसेंजियल विस्तार, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और सूजन, और धमनीकाठिन्य (1) शामिल हैं। हाल के वर्षों में, डीकेडी के इलाज के लिए हमारे शस्त्रागार में सोडियम-ग्लूकोज कोट्रांसपोर्टर -2 (एसजीएलटी -2) अवरोधकों और, हाल ही में, नॉनस्टेरॉइडल मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर एंटागोनिस्ट (एमआरए), फाइनरेनोन के साथ वृद्धि हुई है। एमआर एल्डोस्टेरोन, कोर्टिसोल और कुछ हद तक प्रोजेस्टेरोन के लिए फिजियोलॉजिकल बाइंडिंग साइट हैं। वे गुर्दे की विभिन्न कोशिकाओं में व्यक्त होते हैं, जिनमें एकत्रित वाहिनी की उपकला कोशिकाएं, पोडोसाइट्स, मेसेंजियल कोशिकाएं, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोब्लास्ट और मैक्रोफेज (चित्र 1) शामिल हैं। संग्रहण वाहिनी में, एमआर सक्रियण सोडियम पुनर्ग्रहण, पोटेशियम स्राव और द्रव प्रतिधारण को बढ़ावा देता है। नॉनपिथेलियल कोशिकाओं में, एमआर डीकेडी प्रगति से जुड़े कई प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। डीकेडी में एमआर को अनुचित तरीके से अतिसक्रिय किया जा सकता है, जिससे एनएडीपीएच ऑक्सीडेज गतिविधि में वृद्धि हो सकती है और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (उदाहरण के लिए, टीएनएफ-ए, आईएल -1 बी) और प्रोफाइब्रोटिक प्रोटीन (उदाहरण के लिए, संयोजी ऊतक विकास कारक, परिवर्तन कारक बी 1) का अपनियमन हो सकता है। प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर इनहिबिटर 1, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 2)। परिणामी क्षति ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और प्रगतिशील ट्यूबलोइंटरस्टीशियल चोट (3) में समाप्त होती है।

फिनरेनोन का एमआर से बंधने से इसका विन्यास इस तरह बदल जाता है कि लिगेंड (उदाहरण के लिए, एल्डोस्टेरोन) बंधने में असमर्थ हो जाते हैं, जो प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक कारकों के डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन को रोकता है (चित्रा 1) (3)। फाइनरेनोन में स्टेरायडल मिनरलोकॉर्टिकॉइड प्रतिपक्षी की तुलना में विभेदक फार्माकोकाइनेटिक्स और फिजियोलॉजिकल प्रभाव होते हैं जो चिकित्सीय क्रियाओं को प्रभावित करते हैंडीकेडीऔर सीरम पोटेशियम. स्टेरायडल एमआरए (स्पाइरोनोलैक्टोन और इप्लेरेनोन) के विपरीत, नॉनस्टेरॉइडल एमआरए फिफिनेरोनोन में एमआर के लिए उच्च चयनात्मकता होती है और एक व्युत्क्रम एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है, जबकि स्टेरायडल एमआरए आंशिक एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। इस प्रकार, फिफिनेरोनोन लिगैंड की अनुपस्थिति में रिसेप्टर के सक्रियण को अवरुद्ध करता है, जिससे ट्रांसक्रिप्शनल कॉफ़ैक्टर्स (4) की भर्ती में अधिक पूर्ण व्यवधान होता है। तुलनीय नैट्रियूरेटिक खुराक पर, फिफिनेरोनोन स्पिरोनोलैक्टोन या इप्लेरोनोन की तुलना में गुर्दे में प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन का अधिक शक्तिशाली निषेध प्रदान करता है। इससे हाइपरकेलेमिया का खतरा भी कम होता है। फाइफिनेरोनोन के साथ कम हाइपरकेलेमिया को बढ़ावा देने वाले प्रभावों में इसका छोटा आधा जीवन, सक्रिय मेटाबोलाइट्स की अनुपस्थिति, गुर्दे और हृदय के बीच एमआर चयनात्मकता का संतुलित वितरण और कम उपकला सोडियम चैनल अपग्रेडेशन (5) शामिल हैं। इसके अलावा, स्टेरायडल एमआरए के विपरीत, फिफिनेरोनोन भी उत्परिवर्ती एमआर एस180एल से बंधता है, एक रिसेप्टर जो प्रोजेस्टेरोन द्वारा विरोधाभासी रूप से सक्रिय होता है, जो आमतौर पर एक एमआर प्रतिपक्षी होता है, जिससे या तो गर्भकालीन उच्च रक्तचाप होता है या गर्भावस्था के दौरान उच्च रक्तचाप बिगड़ जाता है। यह अनूठी संपत्ति इस स्थिति में इसके संभावित उपयोग का सुझाव देती है (5)।

नैदानिक ​​साक्ष्य

आज तक, नॉनस्टेरॉइडल एमआरए के लिए दो उल्लेखनीय परीक्षण हुए हैं। डायबिटिक किडनी डिजीज (फिडेलियो-डीकेडी) में किडनी की विफलता और रोग की प्रगति को कम करने में फाइनरेनोन ने एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम के साथ उपचार की पृष्ठभूमि पर टी2डीएम और सीकेडी (एन55674) वाले रोगियों में सीकेडी की प्रगति को धीमा करने और हृदय मृत्यु दर को कम करने में फाइनरेनोन की भूमिका का मूल्यांकन किया। (एसीई) अवरोधक या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर अवरोधक (एआरबी)। प्रतिभागियों का औसत (एसडी) ईजीएफआर 44.3 (12.6) मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 और औसत (इंटरक्वेर्टाइल रेंज) मूत्र एल्ब्यूमिन-क्रिएटिन अनुपात 852 (446-1634) मिलीग्राम/जी था। प्राथमिक किडनी रोग के परिणाम में 18% की कमी आई ($40%)ईजीएफआर में कमी, किडनी खराब, या से मौतगुर्दे का कारण बनता है). इसके अतिरिक्त, माध्यमिक सीवी परिणाम (से मृत्यु) में 14% की कमी आईसीवी का कारण बनता है, गैर-घातक रोधगलन, गैर-घातक स्ट्रोक, या हृदय विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती) (6)।

चित्र 1.|संरचनात्मक परिवर्तनों के साथ रोगग्रस्त नेफ्रॉन का रेखाचित्रमधुमेह. फाइनरेनोन का मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर से बंधन प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक कारकों के प्रतिलेखन को बाधित करता है। आरओएस, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; सीटीजीएफ, संयोजी ऊतक वृद्धि कारक; पीएआई-1, प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर इनहिबिटर 1; एमएमपी-2, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज 2।

विषयों में फाइनरेनोन की प्रभावकारिता और सुरक्षामधुमेह प्रकार 2मेलिटस और इसका नैदानिक ​​निदानमधुमेह गुर्दे की बीमारी(फिगारो-डीकेडी) परीक्षण (एन57352) ने प्राथमिक परिणाम के रूप में फिडेलियो-डीकेडी के समान सीवी परिणाम का मूल्यांकन किया और टी2डीएम और माध्य (एसडी) ईजीएफआर 67.8 के साथ कम गंभीर सीकेडी वाले रोगियों में मुख्य माध्यमिक परिणाम के रूप में गुर्दे की बीमारी के परिणाम का मूल्यांकन किया। 21.7) एमएल/मिनट प्रति 1.73 एम2 और माध्यिका (आईक्यूआर) मूत्र एल्ब्यूमिन-क्रिएटिन अनुपात 308 (108-740) मिलीग्राम/जी। प्लेसीबो की तुलना में फिफाइनरेनोन समूह में प्राथमिक सीवी परिणाम में 13% की कमी आई थी। हालांकि इसमें कमी देखी गईमाध्यमिक गुर्दे की बीमारीफाइनरेनोन समूह में परिणाम, यह सांख्यिकीय महत्व (7) तक नहीं पहुंच पाया।

सीकेडी की एक विस्तृत श्रृंखला में टी2डीएम वाले व्यक्तियों में फाइनरेनोन की सुरक्षा और दक्षता की जांच करने के लिए, फिडेलिटी नामक संयुक्त फिडेलियो-फिगारो परीक्षणों का एक पूर्वनिर्धारित विश्लेषण आयोजित किया गया था। 3 वर्षों के औसत अनुवर्ती के साथ इस एकत्रित विश्लेषण जनसंख्या (एन513,026) के लिए, सीवी परिणाम में 14% की कमी हुई और समग्र किडनी रोग के परिणाम में 23% की कमी हुई (गुर्दे की विफलता का समय, $57% कायम रहा) ईजीएफआर में गिरावट, या किडनी से संबंधित मृत्यु) (8)। इन नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामस्वरूप, फाइनरेनोन को टी2डीएम के कारण सीकेडी वाले लोगों में सीकेडी प्रगति, सीवी घटनाओं और दिल की विफलता के अस्पताल में भर्ती होने को कम करने के लिए अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन की मंजूरी मिली।

डीकेडी के लिए देखभाल का मानक एक एसीई अवरोधक या एक एआरबी और एक एसजीएलटी2 अवरोधक है। उपलब्ध साक्ष्यों के आधार पर, फिफिनेरोनोन को डीकेडी वाले उन रोगियों के लिए एक उत्कृष्ट विकल्प माना जा सकता है जो एसजीएलटी2 अवरोधक नहीं ले सकते हैं, या देखभाल के मानक के साथ उपचार के बावजूद लगातार बढ़े हुए एल्बुमिनुरिया वाले लोगों के लिए। फाइनरेनोन की खुराक और अनुमापन ईजीएफआर और सीरम पोटेशियम दोनों पर निर्भर करता है। फ़िफ़िनरेनोन की पूरी खुराक प्रतिदिन {{2}मिलीग्राम है। यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन लेबल (तालिका 1) के अनुसार, ईजीएफआर 25-60 मिली/मिनट प्रति 1.73 एम2 या सीरम पोटेशियम 4.8-5 एमईक्यू/एल वाले लोगों को प्रतिदिन 10 मिलीग्राम की कम खुराक लेने की सलाह दी जाती है।

हाइपरकेलेमिया का खतरा

एमआरए का एक बड़ा खतरा हाइपरकेलेमिया है, और फिडेलियो-फिगारो में फाइनरेनोन समूह में हाइपरकेलेमिया का एक बढ़ा जोखिम देखा गया था। कुल मिलाकर, स्टेरायडल एमआरए की तुलना में नॉनस्टेरॉइडल एमआरए के साथ हाइपरकेलेमिया का खतरा कम होता है। सीकेडी के एक चूहे के मॉडल में, नॉनस्टेरॉइडल एमआरए पीएफ -03882845 बनाम इप्लेरेनोन (5) के साथ हाइपरकेलेमिया का जोखिम काफी कम था। मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर एंटागोनिस्ट टॉलरेबिलिटी स्टडी (एआरटीएस) कम इजेक्शन अंश और हल्के या मध्यम सीकेडी वाले हृदय विफलता वाले मरीजों में स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में बेहतर एनोन (बीएवाई 94-8862) की सुरक्षा का आकलन करने का चरण 2 परीक्षण था। फिनेरोनोन स्पिरोनोलैक्टोन (9) की तुलना में सीरम पोटेशियम स्तर में कम औसत वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ था। हालांकि एआरटीएस में फाइनरेनोन की अधिकतम दैनिक खुराक फिडेलियो-फिगारो में 20 मिलीग्राम की तुलना में 10 मिलीग्राम थी, सीकेडी (5) का प्रीक्लिनिकल मॉडल और एआरटीएस के डेटा स्टेरायडल एमआरए की तुलना में फाइनरेनोन के साथ हाइपरकेलेमिया के कम जोखिम का समर्थन करते हैं। इसके अलावा, एमआरए से हाइपरकेलेमिया का खतरा एसजीएलटी निषेध द्वारा कम किया जा सकता है। कॉर्टिकल कनेक्टिंग ट्यूब्यूल में मूत्र प्रवाह को बढ़ाकर, एसजीएलटी -2 अवरोधक पोटेशियम उत्सर्जन को बढ़ावा दे सकते हैं (10)। दिलचस्प बात यह है कि पोटेशियम का स्राव करने वाले बड़े पोटेशियम चैनल, सीधे तौर पर सोडियम के आदान-प्रदान की आवश्यकता के बिना, अंतर्संबंधित कोशिकाओं द्वारा मूत्र साथी के मैकेनोसेंसिंग के माध्यम से सक्रिय होते हैं, हालांकि मूत्र साथी में लंबे समय तक वृद्धि उपकला सोडियम चैनल को सक्रिय कर सकती है और पड़ोसी प्रमुख कोशिकाओं में सोडियम पुनः ग्रहण को बढ़ावा दे सकती है। , और इस प्रकार, निस्पंद (11) में विद्युत रासायनिक संतुलन बनाए रखने में मदद करता है। दरअसल, CREDENCE के एक हालिया पोस्ट हॉक विश्लेषण में पाया गया कि प्लेसीबो की तुलना में कैनाग्लिफ्लोज़िन ने DKD (12) वाले अध्ययन प्रतिभागियों में हाइपरकेलेमिया के जोखिम को लगभग 20% कम कर दिया। फिडेलियो-डीकेडी के एक अन्य पोस्ट हॉक विश्लेषण से पता चला कि एसजीएलटी -2 अवरोधक उपयोगकर्ताओं (13) के बीच हाइपरकेलेमिया का जोखिम आधे से अधिक कम हो गया था। हालाँकि, फ़िफ़िनरेनोन (तालिका 1) से उपचारित सीकेडी वाले रोगियों में आवश्यकतानुसार खुराक समायोजन या उपचार में रुकावट के साथ सीरम पोटेशियम की सावधानीपूर्वक निगरानी की आवश्यकता होती है।

बीपी पर असर

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि नॉनस्टेरॉइडल एमआरए के सूजनरोधी और एंटीफाइब्रोटिक प्रभाव काफी हद तक बीपी कम करने से स्वतंत्र हैं। फिडेलियो-फिगारो में, बीपी पर फिफिनेरोनोन का प्रभाव नाममात्र (6,7) था। एआरटीएस में, स्पिरोनोलैक्टोन ने सिस्टोलिक बीपी को कम कर दिया, जबकि बीपी प्लेसीबो और फिफिनेरोनोन (9) के बीच भिन्न नहीं था। फाइफिनेरोनोन के साथ कम बीपी कम होने को इसके कम आधे जीवन और नैट्रियूरेसिस (7) पर कम प्रभाव के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। इसलिए, स्टेरायडल मिनरलोकॉर्टिकॉइड प्रतिपक्षी में अधिक शक्तिशाली बीपी-कम करने वाले प्रभाव होते हैं जो इन एजेंटों को उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए प्राथमिकता देते हैं।

भविष्य की दिशाएं

डीकेडी के उपचार के लिए एसजीएलटी -2 अवरोधकों और फाइफिनेरोनोन को विनियामक अनुमोदन प्राप्त होने के साथ, अब हमारे पास गुर्दे के स्वास्थ्य को वास्तविक बनाने के लिए नए उपचार हैं। एसीई इनहिबिटर और एआरबी, एसजीएलटी -2 इनहिबिटर, और फिफिनेरोनोन किडनी और हृदय की रक्षा के लिए पूरक तंत्र द्वारा काम करते हैं। भविष्य के शोध यह स्पष्ट करेंगे कि इन उपचारों का उपयोग संयोजन में और व्यक्तिगत रोगियों के लिए व्यक्तिगत रूप से कैसे किया जा सकता है। हम भविष्य में किडनी की देखभाल को उन्नत किडनी रोग और किडनी की विफलता के इलाज से बदलकर किडनी के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने और बीमारी की रोकथाम करने की उम्मीद करते हैं। अब हमारे पास सुरक्षित और प्रभावी उपचारों का एक बढ़ता हुआ शस्त्रागार है, और डीकेडी से पीड़ित दुनिया भर के लाखों लोगों के लिए उनके प्रसार और कार्यान्वयन पर ध्यान केंद्रित करना अनिवार्य है जो उनसे लाभ उठा सकते हैं।

खुलासे

के. टटल ने प्रोविडेंस हेल्थ केयर और वाशिंगटन विश्वविद्यालय में वर्तमान रोजगार की रिपोर्ट दी; एस्ट्राजेनेका, बायर, बोहरिंगर इंगेलहेम, एली लिली, गिलियड, गोल्डफिंच बायो और नोवो नॉर्डिस्क के साथ परामर्श समझौते वाली रिपोर्ट; बायर और गोल्डफिंच बायो से अनुसंधान निधि प्राप्त करने वाली रिपोर्ट; बायर, गिलियड और गोल्डफिंच बायो से सम्मान प्राप्त करने वाली रिपोर्ट; और सीजेएएसएन, किडनी हेल्थ इनिशिएटिव, लैंसेट डायबिटीज एंडोक्रिनोलॉजी, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ डायबिटीज एंड डाइजेस्टिव एंड किडनी डिजीज और नेचर रिव्यूज नेफ्रोलॉजी के वैज्ञानिक सलाहकार या सदस्य होने की रिपोर्ट करते हैं। शेष लेखक के पास बताने के लिए कुछ भी नहीं है।

संदर्भ

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