औषध प्रेरित गुर्दा रोग के लिए फेनोटाइप मानकीकरण

रवींद्र एल मेहता, एमडी^1,*, लिंडा अवदिशु, फार्मा^D2,* और अन्य

सार

दवा प्रेरितगुर्दाबीमारीगुर्दे की शिथिलता का एक लगातार कारण है; हालांकि, इन विकारों के स्पेक्ट्रम की पहचान और विशेषता के लिए कोई मानक नहीं हैं। हमने इंटरनेशनल सीरियस एडवर्स इवेंट्स कंसोर्टियम द्वारा शुरू की गई फेनोटाइप मानकीकरण परियोजना के हिस्से के रूप में दवा-प्रेरित किडनी रोग के लिए मानकीकृत फेनोटाइप विकसित करने के लिए अंतरराष्ट्रीय, वयस्क और बाल रोग, नेफ्रोलॉजिस्ट और फार्मासिस्ट का एक पैनल बुलाया। हम नैदानिक ​​​​प्रस्तुति के आधार पर दवा-प्रेरित गुर्दे की बीमारी के चार फेनोटाइप प्रस्तावित करते हैं: तीव्रगुर्दाचोट, ग्लोमेरुलर, ट्यूबलर और नेफ्रोलिथियासिस, फेनोटाइप परिभाषा का समर्थन करने के लिए प्राथमिक और माध्यमिक नैदानिक ​​​​मानदंडों के साथ, और केडीआईजीओ / एकिन परिभाषाओं के आधार पर एक समय पाठ्यक्रम।गुर्दाचोट, तीव्र गुर्दे की बीमारी, और पुरानी गुर्दे की बीमारी। नशीली दवाओं से प्रेरित में कार्य-कारण स्थापित करनागुर्दाबीमारीचुनौतीपूर्ण है और इसके लिए विशिष्ट दवा, चोट के तंत्र, समय पाठ्यक्रम, और प्रतिस्पर्धी जोखिम कारकों के मूल्यांकन के लिए जैविक संभाव्यता के ज्ञान की आवश्यकता होती है। ये फेनोटाइप विभिन्न सेटिंग्स में ड्रग नेफ्रोटॉक्सिसिटी का मूल्यांकन करने के लिए चिकित्सकों, जांचकर्ताओं, उद्योग और नियामक एजेंसियों के लिए एक सुसंगत ढांचा प्रदान करते हैं। हमारा मानना ​​है कि यह दवा प्रेरित गुर्दे की बीमारी को पहचानने और इस स्थिति को रोकने और प्रबंधित करने के लिए रणनीति विकसित करने का पहला कदम है।

कीवर्ड:नेफ्रोटॉक्सिसिटी, तीव्रगुर्दाचोट; दवाएं; अतिसंवेदनशीलता; प्रतिकूल प्रतिक्रिया; ट्यूबलर विषाक्तता; नेफ्रोलिथियासिस; ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस; क्रिस्टलुरिया

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परिचय

दवा प्रेरितगुर्दाबीमारी(DIKD) के लगभग 19-26 प्रतिशत मामलों के लिए जिम्मेदार हैतीव्रगुर्दाचोट(AKI) अस्पताल में भर्ती मरीजों में [1]। दवा-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी की पहचान करने के लिए कोई मानक नहीं हैं और इसके परिणामस्वरूप - DIKD को अक्सर पहचाना नहीं जाता है। हाल के वर्षों में, इंटरनेशनल सीरियस एडवर्स इवेंट कंसोर्टियम (iSAEC) ने ड्रग-प्रेरित प्रतिकूल घटनाओं [2] के लिए एक फेनोटाइप मानकीकरण परियोजना शुरू की है। आईएसएईसी के संयोजन में, हमने डीआईकेडी के लिए सर्वसम्मति परिभाषाएं विकसित की हैं, इसके व्यापक स्पेक्ट्रम और विभिन्न सेटिंग्स में वर्गीकरण की विश्वसनीयता के साथ व्यावहारिकता को संतुलित करने की आवश्यकता को ध्यान में रखते हुए।

सहमति प्रक्रिया

आईएसएईसी के समर्थन से, हमने आठ टेलीकॉन्फ्रेंस की एक श्रृंखला आयोजित की, जिसके बाद अंतरराष्ट्रीय, वयस्क और बाल रोग, नेफ्रोलॉजिस्ट और फार्मासिस्ट की दो आमने-सामने बैठकें हुईं। पैनल ने डीआईकेडी (डायरेक्ट) के आनुवंशिक अध्ययन में विषय भर्ती के लिए डीआईकेडी के स्पेक्ट्रम का प्रतिनिधित्व करने वाली 4 श्रेणियों में रोगियों की पहचान की अनुमति देने के लिए संशोधित डेल्फी प्रक्रिया का उपयोग करके फेनोटाइपिक मानदंड विकसित किया। पैनल को उपसमूहों में विभाजित किया गया था और विशिष्ट फेनोटाइप पर शोध किया गया था। मानदंड को संक्षेप में प्रस्तुत किया गया और आम सहमति के लिए बड़े समूह को प्रस्तुत किया गया। अस्पताल में भर्ती और चलने वाली दोनों सेटिंग्स में DIKD वाले रोगियों की जांच के लिए इलेक्ट्रॉनिक मेडिकल रिकॉर्ड का उपयोग करने के संदर्भ में मानदंड पर विचार किया गया था।

पैनलिस्टों को नेफ्रोटॉक्सिसिटी के ज्ञात तंत्र, ड्रग एक्सपोज़र के समय के पाठ्यक्रम और सेटिंग पर विचार करने के लिए कहा गया था, जैसा कि नीचे और अधिक विस्तार से चर्चा की गई है। तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) फेनोटाइप के लिए, स्थापित परिभाषाओं को शुरुआती बिंदु माना जाता था और DIKD (जैसे AKI के लिए AKIN/KDIGO मानदंड) [3] के लिए अनुकूलित किया जाता था।

फेनोटाइप का विवरण

हम प्रस्ताव करते हैं कि DIKD चार फेनोटाइप में से एक में प्रस्तुत करता है: AKI, ग्लोमेरुलर डिसऑर्डर, ट्यूबलर डिसऑर्डर या नेफ्रोलिथियासिस / क्रिस्टल्यूरिया। प्रत्येक फेनोटाइप की नैदानिक ​​​​प्रस्तुति बायोमार्कर और अन्य सबूतों में बदलाव पर आधारित है: Scr (AKI), प्रोटीनुरिया या हेमट्यूरिया (ग्लोमेरुलर), इलेक्ट्रोलाइट असामान्यताएं (ट्यूबलर), अल्ट्रासाउंड निष्कर्ष (नेफ्रोलिथियासिस)। प्रारंभिक फेनोटाइप को मानकीकृत करने के लिए, हमने प्राथमिक और माध्यमिक मानदंड विकसित किए। हमारा सुझाव है कि DIKD (तालिका 1) के कारण होने वाली संदिग्ध सभी दवाओं के लिए कम से कम एक प्राथमिक मानदंड को पूरा किया जाना चाहिए।

तंत्र

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं को टाइप ए और बी प्रतिक्रियाओं में वर्गीकृत किया जा सकता है। टाइप ए प्रतिक्रियाएं खुराक पर निर्भर विषाक्तता हैं जो दवा के ज्ञात फार्माकोलॉजी के आधार पर अनुमानित हैं और दवा के जोखिम को कम करने (यानी खुराक में कमी) या दवा को वापस लेने (जैसे एमिनोग्लाइकोसाइड विषाक्तता) को कम करके कम किया जाता है। दवा के ज्ञात फार्माकोलॉजी के आधार पर टाइप बी प्रतिक्रियाएं अप्रत्याशित हैं। विषाक्तता खुराक पर निर्भर नहीं है और आमतौर पर समाधान के लिए दवा वापसी की आवश्यकता होती है (उदाहरण के लिए प्रोटॉन पंप अवरोधकों से तीव्र अंतरालीय नेफ्रैटिस)।

अक्सर, एक ही दवा विभिन्न DIKD फेनोटाइप के रूप में मौजूद हो सकती है। उदाहरण के लिए, NSAIDs के परिणामस्वरूप हेमोडायनामिक परिवर्तन या तीव्र अंतरालीय नेफ्रैटिस (AIN), या नेफ्रोटिक के कारण AKI हो सकता है।

ग्लोमेरुलर चोट से लेकर प्रोटीनुरिया तक। जोखिम कारक जो व्यक्तियों को एक व्यक्तिगत दवा से प्रतिकूल प्रतिक्रिया विकसित करने के लिए प्रेरित करते हैं, ज्यादातर मामलों में अज्ञात होते हैं। गंभीर दवा-प्रेरित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के विकास के लिए आनुवंशिक जोखिम कारक उभर रहे हैं [4]। टाइप ए प्रतिक्रियाओं में, दवा उन्मूलन में अनुवांशिक भिन्नता समग्र दवा जोखिम और औषधीय प्रभाव निर्धारित कर सकती है। उदाहरण के लिए, गुर्दे में कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर्स (ओएटी) की अभिव्यक्ति में परिवर्तन से गुर्दे के नलिकाओं में विषाक्तता में वृद्धि के साथ कुछ एंटीमाइक्रोबायल्स के इंट्रासेल्यूलर सांद्रता में वृद्धि हो सकती है। टाइप बी प्रतिक्रियाओं के अंतर्निहित तंत्र टाइप ए प्रतिक्रियाओं की तुलना में अधिक जटिल और परिवर्तनशील हैं। अंग-निर्देशित विषाक्तता के कई उदाहरणों में, दवा-प्रेरित रोग अन्य बीमारियों की नकल कर सकता है। उदाहरण के लिए, हाइड्रैलाज़िन से जुड़े ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस (जीएन) प्रतिरक्षा-मध्यस्थ है, ल्यूपस या एएनसीए पॉजिटिव जीएन की नकल कर सकता है, और इसे टाइप बी प्रतिक्रिया के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है। हमारी वर्तमान समझ के आधार पर हमने टाइप ए और बी प्रतिक्रियाओं (तालिका 2 और 3) के संबंध में डीआईकेडी से जुड़ी सामान्य दवाओं को वर्गीकृत किया है।

समयावधि

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 दिन) पोस्ट-ड्रग एक्सपोजर (चित्र 1)। हम डीआईकेडी के सभी 4 फेनोटाइप के लिए प्राथमिक मानदंड लागू करने के लिए इस ढांचे को व्यावहारिक दृष्टिकोण के रूप में उपयोग करने का प्रस्ताव करते हैं, जैसा कि नीचे चर्चा की गई है। इस वैचारिक मॉडल के आधार पर, प्रत्येक फेनोटाइप के लिए, DIKD का पता लगाने, इसकी गंभीरता को परिभाषित करने और पुनर्प्राप्ति का पता लगाने के लिए थ्रेसहोल्ड स्थापित किए जा सकते हैं।

स्थापना

नेफ्रोटॉक्सिसिटी अस्पताल में भर्ती और चलने वाली दोनों देखभाल सेटिंग्स में आम है, लेकिन इसकी रिपोर्ट की आवृत्ति कई कारकों के आधार पर भिन्न होती है। अस्पताल में भर्ती मरीज आम तौर पर बीमार होते हैं, नेफ्रोटॉक्सिन, कंट्रास्ट एजेंटों और प्रक्रियाओं के संपर्क में आने का अधिक जोखिम होता है, और एंबुलेंस देखभाल रोगियों की तुलना में अधिक बार निगरानी की जाती है। एंबुलेंस देखभाल में DIKD को पहचानना अधिक कठिन है, इसके छूटने और रिपोर्ट न किए जाने की अधिक संभावना है। इसके अतिरिक्त, जब बायोमार्कर मूल्यों की कमी होती है और ड्रग एक्सपोज़र का इतिहास अधूरा होता है, तो कार्य-कारण स्थापित करना अधिक कठिन होता है। यह एकेआई फेनोटाइप के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जहां हमारे वर्तमान

परिभाषाएँ एक विशिष्ट संदर्भ के संबंध में समय की एक निर्धारित अवधि में Scr में परिवर्तनों का मूल्यांकन करती हैं। अक्सर, यह संदर्भ क्रिएटिनिन अनुपलब्ध होता है। DIKD के पुराने रूप (जैसे ट्यूबलर विकार, नेफ्रोलिथियासिस, और ग्लोमेरुलर विकार) क्लिनिक सेटिंग्स में समान रूप से पहचाने जाने की अधिक संभावना है, लेकिन किसी विशिष्ट दवा के लिए कार्य-कारण स्थापित करना अधिक कठिन हो सकता है।

इन कारकों को ध्यान में रखते हुए, हम प्रस्ताव करते हैं कि DIKD मामले न्यूनतम मानदंडों को पूरा करते हैं, जो निम्नानुसार हैं:

1. ड्रग एक्सपोजर घटना से कम से कम 24 घंटे पहले होना चाहिए।

2. दवा प्रभाव के ज्ञात तंत्र के आधार पर, कारण दवा के लिए जैविक व्यवहार्यता के लिए उचित सबूत; चयापचय और इम्युनोजेनेसिटी।

3. पूर्ण डेटा (दवा इतिहास, बायोमार्कर सांद्रता, सह-रुग्ण रोगों, समवर्ती जोखिम कारकों सहित) को सहवर्ती जोखिमों और अन्य नेफ्रोटॉक्सिक एजेंटों के संपर्क के लिए आवश्यक है।

4. जिम्मेदार दवा और फेनोटाइप के बीच संबंध की ताकत दवा के जोखिम की अवधि, प्राथमिक और माध्यमिक मानदंडों की सीमा और चोट के समय के पाठ्यक्रम पर आधारित होनी चाहिए।

तीव्र गुर्दे की चोट फेनोटाइप

प्रमुख विशेषताऐं

AKI फेनोटाइप KDIGO मानदंड पर आधारित था, जिसमें अंतर्निहित CKD, समय पाठ्यक्रम और सेटिंग [3] की उपस्थिति के लिए संशोधन शामिल थे। चूंकि सीरम क्रिएटिनिन में परिवर्तन इस फेनोटाइप की पहचान है, इसमें एक्यूट ट्यूबलर नेक्रोसिस और एक्यूट इंटरस्टीशियल नेफ्रैटिस शामिल हैं। हालांकि हेमोडायनामिक परिवर्तन विशिष्ट दवाओं के लिए पहचाने जाते हैं जैसे एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम इनहिबिटर (एसीई), एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी), और गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी), वर्तमान में हेमोडायनामिक चोट की कोई आम सहमति परिभाषा नहीं है। चूंकि क्रिएटिनिन (आमतौर पर स्टेज 1 एकेआई) में क्षणिक परिवर्तन अन्य कारकों से हो सकता है जैसे कि ड्रग एक्सपोजर की सेटिंग में निर्जलीकरण और हाइपोटेंशन और जब इन कारकों को ठीक किया जाता है, तो अन्य कारकों से प्राथमिक दवा-प्रेरित प्रभावों को अलग करना अक्सर मुश्किल होता है। एसीई / एआरबी के संपर्क में आने वाले कार्डियक सर्जरी रोगियों के हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि ये परिवर्तन आम तौर पर हल्के होते हैं (चरण 1 मानदंड), खुराक में कमी या वापसी के साथ हल होते हैं, और चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण चोट का प्रतिनिधित्व नहीं कर सकते हैं [5]। नतीजतन, विशिष्टता बढ़ाने के लिए, हमने हेमोडायनामिक परिवर्तनों को अलग-अलग मानदंडों के रूप में शामिल नहीं किया और हमने प्रस्तावित किया कि प्राथमिक मानदंड को न्यूनतम केडीआईजीओ स्टेज 2 को पूरा करना चाहिए, जिसे संभावित डीआईकेडी घटना माना जाना चाहिए (तालिका 1)।

AKI की समग्र गंभीरता KIDGO स्टेजिंग मानदंड पर आधारित होनी चाहिए।

प्रारंभिक प्रस्तुति के आधार पर एकेआई फेनोटाइप को आगे बढ़ाने के लिए, हम तालिका 1 में दिखाए गए माध्यमिक मानदंड का प्रस्ताव करते हैं। माध्यमिक मानदंड का उपयोग फेनोटाइप्स (यानी एआईएन के लिए सकारात्मक गैलियम स्कैन), पूर्व-निर्दिष्ट उपसमूहों के भीतर स्तरीकरण और विश्लेषण को अलग करने के लिए किया जाता है। उदाहरण के लिए ऑलिग्यूरिक बनाम नॉन-ऑलिगुरिक प्रेजेंटेशन)। AKI फेनोटाइप में ही कई तंत्र शामिल हैं। उदाहरण के लिए, गुर्दे के कार्यात्मक परिवर्तन एक प्रत्यक्ष नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव (यानी एमिनोग्लाइकोसाइड या सिस्प्लैटिन से एटीएन), या एक अज्ञात प्रभाव को प्रतिबिंबित कर सकते हैं।(यानी एक प्रोटॉन पंप अवरोधक से एआईएन)। दोनों ही उदाहरणों में, Scr और मूत्र उत्पादन में परिवर्तन फेनोटाइप को परिभाषित करेगा लेकिन द्वितीयक मानदंड जैसे कि मूत्र और परिधीय ईोसिनोफिलिया और एक सकारात्मक गैलियम स्कैन अतिरिक्त वर्गीकरण (तालिका 1) प्रदान कर सकता है। हमारा सुझाव है कि जब भी संभव हो, गुर्दे की बायोप्सी डेटा का उपयोग अंतर्निहित तंत्र (जैसे एआईएन बनाम एटीएन) की पुष्टि करने और फेनोटाइप को चिह्नित करने के लिए किया जाएगा। एक रोगी मामला चित्र 2 में प्रस्तुत किया गया है, जो DIKD के लिए AKI मानदंड के अनुप्रयोग को प्रदर्शित करता है। इस एकेआई मामले में, रोगी सीरम क्रिएटिनिन सेकेंडरी टू ड्रग इंजरी में उल्लेखनीय वृद्धि प्रस्तुत करता है। इस मामले में, दवा की शुरुआत से पहले एक संदर्भ सीरम क्रिएटिनिन होता है और उपचार के दौरान दोहराया जाता है जिससे चोट की स्पष्ट समयरेखा स्थापित होती है। गुर्दे की चोट के अलावा, रोगी को एक प्रुरिटिक रैश होता है जो बताता है कि यह एक प्रकार बी प्रतिक्रिया हो सकती है। नशीली दवाओं के जोखिम और विषाक्तता के प्रशंसनीय तंत्र के आधार पर, यह संभावना है कि उसके पास वैनकोमाइसिन-प्रेरित एकेआई है, लेकिन तीव्र ट्यूबलर नेक्रोसिस बनाम तीव्र अंतरालीय नेफ्रैटिस का उप-वर्गीकरण हिस्टोलॉजिक सबूत के बिना स्थापित करना मुश्किल है। इसके बाद, एक गुर्दा बायोप्सी तीव्र ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल चोट की पुष्टि करता है और उपचार योजना में बदलते एंटीबायोटिक्स और स्टेरॉयड का एक कोर्स शामिल है। गुर्दे की क्षति के उभरते हुए बायोमार्कर (जैसे NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

सीकेडी . का प्रभाव

अंतर्निहित CKD स्थिति के स्पष्ट मूल्यांकन की अनुमति देने के लिए, और AKI की शुरुआत और अवधि निर्धारित करने के लिए एक मानकीकृत दृष्टिकोण स्थापित करने के लिए, हमने "बेसलाइन" और "संदर्भ" Scr मानों (परिशिष्ट 1) की परिभाषाओं को मानकीकृत किया। हमने माना है कि कुछ मामलों में, मरीज़ बिना किसी पूर्ववर्ती संदर्भ मूल्य के एक उन्नत Scr के साथ उपस्थित हो सकते हैं। इन मामलों में, हम क्रमशः 48 घंटे (दवा की खुराक में बदलाव के बाद) या 7 दिनों (दवा बंद करने) के चरण 1 के बराबर Scr में पूर्ण या सापेक्ष गिरावट को स्वीकार करने का प्रस्ताव करते हैं। इन उदाहरणों में, विशिष्टता सुनिश्चित करने के लिए दवा को रोकने के 2 सप्ताह के भीतर Scr में गिरावट को मानदंडों को पूरा करने की आवश्यकता होगी। AKI के कुछ रूपों को दवा बंद करने के बाद (AIN के मामले में) हल होने में अधिक समय लग सकता है और इसे उप-तीव्र चोट के रूप में वर्गीकृत किया जाएगा। पहले से मौजूद सीकेडी की सेटिंग में AKI के विकास के लिए Scr या मूत्र उत्पादन में समान स्तर के परिवर्तन की आवश्यकता होती है; हालांकि, रोगियों को सीकेडी (परिशिष्ट 1) के मानदंडों को पूरा करना होगा।

समय पाठ्यक्रम और सेटिंग का प्रभाव

चूंकि कई दवाएं तीव्र समय अवधि के समय सीमा के बाहर बायोमार्कर परिवर्तन प्रकट करती हैं, इसलिए हम एक उप-तीव्र फेनोटाइप का प्रस्ताव करते हैं जिसके लिए एकेआई फेनोटाइप में समान परिवर्तन की आवश्यकता होती है, लेकिन दवा की शुरुआत से 4 सप्ताह के भीतर एक स्क्र उन्नयन की अनुमति देता है। निरंतर दवा प्रदर्शन की स्थापना या दवा बंद होने के अधिकतम दो सप्ताह के भीतर। उन रोगियों के लिए जहां Scr में गिरावट को गुर्दे की चोट के प्रमाण के रूप में माना जाना था, दवा की खुराक में बदलाव या बंद होने के 90 दिनों के भीतर मानदंडों को पूरा करना होगा। यह दृष्टिकोण अवधि और परिणामों के लिए चोटों के वर्गीकरण और ट्रैकिंग की अनुमति देता है।

ग्लोमेरुलर फेनोटाइप

हालांकि कई दवाएं ग्लोमेरुलर चोट के विकास से जुड़ी हुई हैं, यह डीआईकेडी का अपेक्षाकृत दुर्लभ रूप है। महत्वपूर्ण प्रोटीनमेह, रक्तमेह और संबंधित मूत्र तलछट असामान्यताएं इस फेनोटाइप के प्रमुख लक्षण हैं; हालांकि, इसे प्राथमिक (जैसे अज्ञातहेतुक न्यूनतम परिवर्तन रोग) या माध्यमिक (जैसे मधुमेह) ग्लोमेरुलर प्रक्रिया से अलग किया जाना चाहिए। नतीजतन, हमने प्रस्तावित किया कि फेनोटाइप को निरंतर दवा जोखिम के दौरान या दवा को रोकने के 4 सप्ताह के भीतर एक किडनी बायोप्सी की आवश्यकता होती है, जो पहले ड्रग विषाक्तता से जुड़ी विशिष्ट विशेषताओं को दिखाती है (उदाहरण के लिए फोकल सेग्मल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस को पाइड्रोनेट के साथ ढहना)। हमने माना कि अक्सर बायोप्सी की विशेषताएं अन्य कारकों (जैसे समवर्ती रोगों) से भ्रमित हो जाती हैं और उन्हें दवा के जोखिम की अवधि के अनुरूप होना चाहिए। हमने मूत्र प्रोटीन को क्रिएटिनिन (यूपीसीआर) और मूत्र एल्ब्यूमिन से क्रिएटिनिन (यूएसीआर) अनुपात > 0.8 या 24 घंटे प्रोटीन उत्सर्जन का चयन किया

>महत्वपूर्ण प्रोटीनुरिया [6] के प्रमाण के रूप में प्रति दिन 1 ग्राम। हमने अतिरिक्त रूप से प्रस्तावित किया कि उच्च शक्ति वाले क्षेत्र या डिस्मॉर्फिक लाल रक्त कोशिकाओं (जैसे एसेंथोसाइट्स) या आरबीसी में 50 से अधिक लाल रक्त कोशिकाओं के साथ एक यूरिनलिसिस महत्वपूर्ण हेमट्यूरिया और ग्लोमेरुलर भागीदारी के प्रमाण के रूप में होता है। ये परिभाषाएँ नैदानिक ​​स्थितियों को दर्शाती हैं जहाँ अधिकांश चिकित्सक गुर्दे की बायोप्सी पर विचार करेंगे। हमने माना कि यूपीसीआर और यूएसीआर समकक्ष नहीं हैं, लेकिन व्यावहारिक उद्देश्यों के लिए हम सुझाव देते हैं कि या तो परीक्षण का उपयोग समय पर संग्रह के अभाव में किया जाए ताकि संदिग्ध ग्लोमेरुलर घावों वाले रोगियों की पहचान की जा सके। हमने इडियोपैथिक ग्लोमेरुलर विकारों और स्पर्शोन्मुख प्रोटीनूरिया के अन्य कारणों के विपरीत इसकी दुर्लभता को देखते हुए इस सिंड्रोम को परिभाषित करने में अधिक विशिष्टता का विकल्प चुना। चित्र 2 गुर्दे की बायोप्सी पर DIKD के पुष्टिकरण साक्ष्य के साथ उपरोक्त मानदंडों के अनुप्रयोग पर प्रकाश डालते हुए एक ग्लोमेरुलर विकार का मामला प्रस्तुत करता है।

ट्यूबलर विकार

ड्रग प्रेरित ट्यूबलर विकारों को कई दवाओं के साथ वर्णित किया गया है जिन्हें ट्यूबलर परिवहन तंत्र के माध्यम से नियंत्रित किया जाता है और यह संभव है कि गुर्दे के ट्रांसपोर्टरों में उत्परिवर्तन ट्यूबलर विषाक्तता को जन्म दे सकता है। ड्रग हैंडलिंग, ड्रग एक्सपोज़र और उपचार की अवधि के आधार पर कई अलग-अलग तंत्रों को फंसाया गया है। ज्यादातर मामलों में, ये खुराक से संबंधित होते हैं और आमतौर पर पुराने, निरंतर जोखिम के साथ देखे जाते हैं। अलग-अलग असामान्यताओं (जैसे फॉस्फेट रिसाव) से लेकर समीपस्थ वृक्क ट्यूबलर एसिडोसिस (आरटीए) या एक अधिग्रहित फैंकोनी सिंड्रोम में योगदान करने वाले अधिक सामान्यीकृत घावों तक के कई पैटर्न का वर्णन किया गया है। ट्यूबलर डिसफंक्शन के व्यापक स्पेक्ट्रम को स्वीकार करते हुए, हमने फॉस्फेट, ग्लूकोज, मैग्नीशियम, पोटेशियम, और ट्यूबलर प्रोटीन या पानी से निपटने के मूत्र हानियों में असामान्यताओं को शामिल करने के लिए इस फेनोटाइप को वर्गीकृत करने का प्रस्ताव दिया। ये सीरम इलेक्ट्रोलाइट्स, बाइकार्बोनेट और पीएच (तालिका 1) में माध्यमिक परिवर्तनों से जुड़े होंगे। एक प्रमुख मुद्दा डीआईकेडी को जन्मजात दोषों, अन्य बीमारियों (जैसे सारकॉइड), या टॉक्सिन-मध्यस्थता ट्यूबलर डिसफंक्शन से अलग करना है। ट्यूबलर विकारों के मामले में, इलेक्ट्रॉनिक निगरानी और संभावित चोट का पता लगाने के लिए अकेले प्राथमिक मानदंड का उपयोग किया जा सकता है, लेकिन निदान की पुष्टि करने और विशिष्टता में सुधार के लिए माध्यमिक मानदंड आवश्यक हैं।

नेफ्रोलिथियासिस

मूत्र में घुलनशीलता के आधार पर दवाएं क्रिस्टल में अवक्षेपित हो सकती हैं। दवाओं की वर्षा स्पर्शोन्मुख, पृथक क्रिस्टलुरिया के स्पेक्ट्रम को प्रतिरोधी पत्थरों तक फैलाती है। क्रिस्टलुरिया भी एआईएन को जन्म दे सकता है। यह इंडिनवीर जैसे एंटीरेट्रोवाइरल के साथ अच्छी तरह से वर्णित किया गया है जो आमतौर पर पृथक क्रिस्टलुरिया का कारण बनता है लेकिन कम सामान्यतः प्रतिरोधी नेफ्रोपैथी का कारण बनता है। ड्रग-प्रेरित गुर्दे की गणना को सल्फा एंटीबायोटिक्स और ट्रायमटेरिन के साथ भी वर्णित किया गया है। इसके अतिरिक्त, नेफ्रोलिथियासिस को ट्यूबलर विकारों से संबंधित आरटीए सिंड्रोम से जोड़ा जा सकता है। नेफ्रोलिथियासिस का पता लगाने के लिए अक्सर इमेजिंग ही एकमात्र तरीका है लेकिन सभी मामलों में उपलब्ध नहीं हो सकता है। हालांकि, सामान्य आबादी में नेफ्रोलिथियासिस की उच्च घटनाओं को देखते हुए, दवा के साथ अस्थायी संबंध प्रदर्शित करना और यदि उपलब्ध हो तो पत्थर की संरचना का विश्लेषण करना महत्वपूर्ण है।

संयोजन फेनोटाइप

यद्यपि फेनोटाइप की विशिष्ट विशेषताएं हैं, एक रोगी एक से अधिक फेनोटाइप विकसित कर सकता है। उदाहरण के लिए, दवा-प्रेरित क्रिस्टलुरिया और नेफ्रोलिथियासिस एकेआई को रुकावट या एआईएन से जन्म दे सकता है। हमने माना कि ये संयोजन फेनोटाइप संभव हैं। ऐसे मामलों में, ड्रग एक्सपोजर के साथ संबंध स्थापित करने के लिए, प्रत्येक फेनोटाइप का स्वतंत्र रूप से मूल्यांकन करने की आवश्यकता होगी।

कार्य-कारण मूल्यांकन और अधिनिर्णय

नारंजो स्केल जैसे कार्य-कारण मूल्यांकन उपकरण का उपयोग दवा प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को विशेषता देने के लिए किया गया है और विशिष्ट प्रकार की प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के लिए संवेदनशीलता में सुधार के लिए संशोधित किया गया है [7]। DIKD के लिए कार्य-कारण मूल्यांकन उपकरण विकसित या रिपोर्ट नहीं किए गए हैं। कार्य-कारण मूल्यांकन में चुनौतियों में बहु-दवा जोखिम और समवर्ती AKI जोखिम शामिल हैं। उदाहरण के लिए, सेप्सिस की स्थिति में एंटीबायोटिक दवाओं से DIKD के जोखिम को हाइपोटेंशन एपिसोड और कंट्रास्ट एजेंटों के संपर्क में आने से बढ़ाया जाएगा। इन स्थितियों में, हम प्रस्ताव करते हैं कि प्रत्येक दवा का मूल्यांकन व्यक्तिगत रूप से फेनोटाइप में इसके संभावित योगदान और मूल्यांकन किए गए अंतर्निहित जोखिम कारकों के संबंध में किया जाए। बहु-दवा एक्सपोजर के साथ, प्रत्येक कारक एजेंट को अस्थायी संबंध, परिमाण और प्रभाव की अवधि, और अंतर्निहित तंत्र के ज्ञान के आधार पर वर्गीकृत (यानी प्राथमिक, माध्यमिक) वर्गीकृत किया जाना चाहिए।

प्रत्याशित उपयोग और सीमाएं

प्रत्येक व्यक्तिगत दवा के साथ प्रस्तुति में परिवर्तनशीलता को देखते हुए DIKD की पहचान करने का कोई मौजूदा व्यवस्थित तरीका नहीं है। फेनोटाइप मानकीकरण दवा विकास के लिए दवा उद्योग को सुरक्षा निगरानी के लिए नियामक एजेंसियों, चिकित्सकों और रोगियों को मान्यता के लिए रूपरेखा मार्गदर्शन प्रदान करता है। प्रस्तावित वर्गीकरण के लिए सत्यापन की आवश्यकता है लेकिन नैदानिक ​​​​परीक्षणों में गुर्दे की विषाक्तता के प्रलेखन को मानकीकृत करने के लिए नियामक एजेंसियों द्वारा इसका उपयोग किया जा सकता है। यदि नैदानिक ​​​​परीक्षणों में इन मानदंडों को मान्य किया जाता है, तो चिकित्सकों के पास प्रतिकूल दवा की घटनाओं का वर्णन करने और रिकॉर्ड करने और संभावित जोखिम और विशिष्ट दवा विषाक्तता के परिणामों के रोगियों को सूचित करने के लिए एक समान विधि होगी। शोधकर्ता इन प्रारंभिक फेनोटाइप पर नए उपकरणों के साथ निर्माण करेंगे जैसे कि घटक विषाक्तता को और अधिक चिह्नित करने के लिए बायोमार्कर को नुकसान पहुंचाते हैं। इलेक्ट्रॉनिक मेडिकल रिकॉर्ड (ईएमआर) को 4 व्यापक फेनोटाइप की पहचान करने और फार्मासिस्ट और चिकित्सकों के लिए ड्रग नेफ्रोटॉक्सिसिटी को पहचानने और ड्रग नेफ्रोटॉक्सिसिटी को रोकने के लिए गुणवत्ता मैट्रिक्स विकसित करने के लिए अलर्ट सिस्टम बनाने के लिए प्रशिक्षित किया जा सकता है। इस दृष्टिकोण को बाल रोग और वयस्कों में हाल के अध्ययनों द्वारा सफलतापूर्वक लागू किया गया है जो दवा विषाक्तता की घटनाओं और इसे ठीक करने के लिए एक चेतावनी प्रणाली की प्रभावकारिता का प्रदर्शन करता है [8]। DIKD की मान्यता में सुधार के लिए फेनोटाइप मानकीकरण का अनुमान है। एक बार इन मानदंडों के मान्य होने के बाद, उनका उपयोग गुणवत्ता माप के लिए भी किया जा सकता है। यह DIKD की महामारी विज्ञान के विवरण को बढ़ाएगा, जैसा कि सेल्बी और सहयोगियों द्वारा AKI [9] की स्क्रीनिंग और मान्यता के लिए KDIGO मानदंड के कार्यान्वयन के साथ प्रदर्शित किया गया था। हम मानते हैं कि फेनोटाइप वर्गीकरण व्यापक है। हालांकि, प्राथमिक और माध्यमिक मानदंडों के साथ एक पदानुक्रमित वर्गीकरण, बढ़ी हुई पहचान की अनुमति देने के लिए चोटों की समानताएं सामने लाता है। संरचित माध्यमिक मानदंड आगे चोट को अलग करते हैं। उदाहरण के लिए, ट्यूबलर डिसफंक्शन के रूप में पहचाने जाने वाले रोगियों को अव्यवस्थित जल प्रबंधन या एसिड-बेस विकारों के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है। व्यापक वर्गीकरण चोट के बहु-तंत्र को संबोधित करता है क्योंकि परिभाषा बायोमार्कर प्रस्तुति पर आधारित है। यह मानक पहचान और चोट की चेतावनी की सुविधा प्रदान करता है जब एक मान्यता प्राप्त नेफ्रोटॉक्सिक दवा प्रशासित की जा रही है। हम मानते हैं कि इन प्रस्तावित फेनोटाइप में DIKD का हर संभव तंत्र शामिल नहीं है। हमने जानबूझकर हेमोडायनामिक चोट को बाहर रखा है क्योंकि हेमोडायनामिक परिवर्तनों और क्षणिक एकेआई पर कोई आम सहमति परिभाषा नहीं है। वर्तमान केडीआईजीओ परिभाषाओं में मान्यता को प्रभावित करने वाले पूर्व-वृक्क कारकों के पर्याप्त विचार और सुधार की आवश्यकता है। इन मानकीकृत परिभाषाओं के अभाव में, हमने अधिक विशिष्टता का विकल्प चुना है। हम मानते हैं कि यदि प्रभाव हल्का, क्षणिक और सीमित है तो इससे गलत वर्गीकरण हो सकता है। हम समय के साथ अनुमान लगाते हैं, पूर्व-वृक्क स्थितियों के लिए उभरते बायोमार्कर के साथ, DIKD के लिए माध्यमिक हेमोडायनामिक परिवर्तनों की पहचान में सुधार होगा, जिससे AKI फेनोटाइप का शोधन होगा। इसके अलावा, यदि फेनोटाइप परिभाषा में बहुत संवेदनशील है, तो रोगी की देखभाल के लिए दवा को समय से पहले रोकने या उम्मीदवार दवा के लिए दवा के विकास को रोकने का जोखिम बढ़ जाता है।

हम प्रस्तावित ढांचे की कई सीमाओं को पहचानते हैं। AKI फेनोटाइप में विभिन्न रोग संबंधी चोटें शामिल हैं और विशिष्ट यंत्रवत बायोमार्कर की अनुपस्थिति AKI के विभेदीकरण को चिकित्सकीय रूप से चुनौतीपूर्ण बनाती है। हमने केडीआईजीओ मानदंड को रोगियों की पहचान करने और चोट की प्रकृति, आकार और सीमा की अधिक विशिष्टता प्रदान करने के लिए द्वितीयक मानदंड का उपयोग करने के लिए एक एकीकृत परिभाषा के रूप में प्रस्तावित किया है। हम अनुमान लगाते हैं कि गुर्दे की क्षति के उभरते बायोमार्कर साइट-विशिष्टता और युगल को कार्यात्मक आकलन के साथ पहचान सकते हैं, हम फेनोटाइप को और परिष्कृत कर सकते हैं। प्रस्तावित दृष्टिकोण व्यावहारिकता में से एक है और चोट को अलग करने के लिए बायोमार्कर की आवश्यकता को बढ़ाता है। इसके अलावा, प्रस्तावित बायोमार्कर कट-ऑफ को विशिष्टता के लिए चुना गया था, हालांकि, इन कट-ऑफ को नैदानिक ​​​​निर्णय को प्रतिस्थापित नहीं करना चाहिए क्योंकि ऐसे रोगी हो सकते हैं जो डीआईकेडी विकसित करते हैं लेकिन बायोमार्कर परिवर्तनों के लिए इन थ्रेसहोल्ड को पूरा नहीं करते हैं। उदाहरण के लिए, एक मरीज जो एमिनोग्लाइकोसाइड्स के कारण सीरम क्रिएटिनिन में वृद्धि विकसित करता है, लेकिन स्टेज 2 एकेआई के मानदंडों को पूरा नहीं करता है, उसे अभी भी चिकित्सक के मूल्यांकन के आधार पर डीआईकेडी का निदान किया जा सकता है। वर्तमान फेनोटाइप्स एक ऐसी इकाई के रूप में बहु-तंत्र की चोट को संबोधित नहीं करते हैं, जिसमें एकल तंत्र की चोटों से अलग रोग का निदान हो सकता है। इसके अतिरिक्त, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, ये परिभाषाएँ कार्य-कारण का पता नहीं लगाती हैं और अक्सर रोगी कई दवाओं के संपर्क में आ सकता है। फेनोटाइप को पहचानना इस बात से सीमित है कि बायोमार्कर माप कितनी बार लिया जाता है, इसलिए DIKD के सटीक समय पाठ्यक्रम पर अंतर्निहित अनिश्चितता है। ईएमआर स्क्रीनिंग के लिए प्राथमिक और माध्यमिक मानदंड का उपयोग करने की व्यावहारिकता अभी तक निर्धारित नहीं की गई है। हालांकि DIKD के व्यापक वर्गीकरण में कुछ ग्रैन्युलैरिटी खो जाती है, यह EMR डिटेक्शन रणनीतियों की व्यवहार्यता को बढ़ाता है।

निष्कर्ष

हमने रोग तंत्र, समय पाठ्यक्रम और सेटिंग के मौजूदा ज्ञान के आधार पर DIKD को चिह्नित करने के लिए 4 विशिष्ट फेनोटाइप स्थापित करने के लिए एक आम सहमति-आधारित दृष्टिकोण का उपयोग किया है। हम सर्वसम्मति के दृष्टिकोण की अंतर्निहित सीमाओं और किसी भी संभावित सत्यापन की अनुपस्थिति को स्वीकार करते हैं। हम मानते हैं कि फेनोटाइप्स भावी अध्ययनों में उनके प्रदर्शन के आधार पर और संशोधन के अधीन होंगे। हालांकि, हमें विश्वास है कि ये फेनोटाइप विभिन्न सेटिंग्स में दवा विषाक्तता का मूल्यांकन करने के लिए चिकित्सकों, जांचकर्ताओं और उद्योग और नियामक एजेंसियों के लिए एक सुसंगत ढांचा प्रदान करते हैं। हम मानते हैं कि यह DIKD को पहचानने और DIKD को रोकने और प्रबंधित करने के लिए रणनीति विकसित करने का पहला कदम है।

परिशिष्ट 1: परिभाषाएँ

तीव्र गुर्दे की चोट (AKI):एक ऐसी प्रक्रिया है जो गुर्दा समारोह में अचानक कमी का कारण बनती है, और इसे निम्नलिखित में से किसी भी मानदंड को पूरा करके परिभाषित किया जाएगा [3]:

i.रेफरेंस स्क्र से (48 घंटे की समयावधि के भीतर) स्क्रू में पूर्ण वृद्धि (0.3 mg/dl से अधिक या उसके बराबर या 26.4 μmol/l से अधिक या उसके बराबर)

ii. 7 दिनों के भीतर 50 प्रतिशत (1.5-संदर्भ से गुना) के बराबर या उससे अधिक के स्कोर में प्रतिशत वृद्धि

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 घंटे) लागू होने पर पर्याप्त द्रव पुनर्जीवन के बावजूद।

iv. रेफरेंस स्क्र से (48 घंटे की समय सीमा के भीतर) (0.3 mg/dl से अधिक या इसके बराबर या 26.4 μmol/l से अधिक) (48 घंटे की समय सीमा के भीतर) में पूर्ण कमी

v. 7 दिनों के भीतर 50 प्रतिशत (1.5-संदर्भ से गुना) के बराबर या उससे अधिक के स्कोर में सापेक्ष कमी।

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 मिलीग्राम/24 घंटे या इमेजिंग परीक्षणों में असामान्यताएं) या ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (जीएफआर) की उपस्थिति<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

संदर्भ क्रिएटिनिन AKI का समय निर्धारित करने के लिए:उपलब्ध मूल्यों के आधार पर वरीयता क्रम में निम्नलिखित मानदंडों का उपयोग किया जाना चाहिए:

ए) इंडेक्स इवेंट से तुरंत पहले सबसे कम स्कोर। निम्नलिखित मानदंडों को पूरा करना चाहिए

क. दवा के संपर्क में आने से पहले

b.सूचकांक घटना के 90 दिनों के भीतर

c.सूचकांक घटना के लिए निकटतम मूल्य

डी. ड्रग एक्सपोजर से पहले का न्यूनतम मूल्य

ए) सीकेडी-ईपीआई या स्किड (बाल रोग) के आधार पर ईजीएफआर चरण स्थापित करने के लिए 12 महीने

बी) मानक मानदंडों के आधार पर सीकेडी के ऐतिहासिक साक्ष्य: प्रोटीनूरिया, बायोप्सी, अल्ट्रासाउंड आकार

सी) सीकेडी के अनुरूप इमेजिंग अध्ययन

डी) पुरानी दवा के जोखिम के लिए दवा की शुरुआत से पहले मूल्यों की आवश्यकता होती है जैसे लिथियम

नई शुरुआत अकी: गुर्दे की क्षति (सामान्य मूत्रालय, सामान्य इमेजिंग परीक्षण, और गणना की गई एमडीआरडी (गुर्दे की बीमारी में आहार का संशोधन) के पूर्व प्रमाण के बिना एकेआई के साक्ष्य जीएफआर 90 मिली/मिनट/1.73 मी2 से अधिक या उसके बराबर है)।

सीकेडी पर एकेआई:सीकेडी परिभाषा के अनुसार गुर्दे की क्षति के मानदंड के साथ एकेआई के साक्ष्य को सीकेडी पर एकेआई माना जाएगा।

ई. यदि सूचकांक के 90 दिनों के भीतर कोई Scr माप नहीं है तो अस्पताल में प्रवेश का उपयोग करें Scr

बी) बिना किसी पूर्व संदर्भ लेबल वाले एससीआर मानदंड में गिरावट के लिए न्यूनतम मूल्य दवा में कमी या संदर्भ के रूप में रोके जाने के बाद

ग) AKI फेनोटाइप के लिए दो संदर्भ Scr मान होंगे:

क.संदर्भ 1:

i.प्राथमिक दवा की शुरुआत के 90 दिनों के भीतर न्यूनतम मूल्य

ख.संदर्भ 2:

i.दवा की शुरुआत के सबसे करीब मूल्य

1UC सैन डिएगो स्कूल ऑफ मेडिसिन 2UC सैन डिएगो स्केग्स स्कूल ऑफ फार्मेसी 3UCL सेंटर फॉर नेफ्रोलॉजी, रॉयल फ्री हॉस्पिटल, यूके 4यूनिवर्सिटी कॉलेज डबलिन स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड मेडिकल साइंस, हेल्थ साइंसेज सेंटर, बेलफील्ड, डबलिन 4, आयरलैंड 5साओ पाओलो विश्वविद्यालय 6अल्बानी मेडिकल कॉलेज 7केयर हॉस्पिटल्स, भारत 8इंटरनेशनल सीरियस एडवर्स इवेंट कंसोर्टियम 9यूनिवर्सिटी ऑफ सिनसिनाटी कॉलेज ऑफ मेडिसिन

संदर्भ

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