न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए बहु-लक्षित चिकित्सीय एजेंटों के रूप में स्वाभाविक रूप से व्युत्पन्न एल्कलॉइड की क्षमता

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सार:एल्कलॉइडद्वितीयक चयापचयों का एक वर्ग है जो पौधों, कवक और समुद्री स्पंज से प्राप्त किया जा सकता है। वे व्यापक रूप से कैंसर, मधुमेह और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों सहित पुरानी बीमारियों के प्रबंधन के लिए दवा के निरंतर स्रोत के रूप में जाने जाते हैं। उदाहरण के लिए, गैलेन्थामाइन और हूपरज़िन ए हैंक्षाराभवर्तमान में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के रोगसूचक प्रबंधन के लिए उपयोग किए जा रहे डेरिवेटिव। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का एटियलजि पॉलीजेनिक और मल्टीफैक्टोरियल है, जिसमें सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और प्रोटीन एकत्रीकरण शामिल है, लेकिन यह इन्हीं तक सीमित नहीं है। इसलिए, पॉलीफार्माकोलॉजी मॉडुलन गुणों के साथ प्राकृतिक-उत्पाद-आधारित अल्कलॉइड संभावित रूप से आगे की दवा के विकास के लिए या कुछ हद तक, न्यूरोडीजेनेरेशन के प्रबंधन के लिए न्यूट्रास्यूटिकल्स के रूप में उपयोगी हैं। इस समीक्षा का उद्देश्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए प्राकृतिक रूप से व्युत्पन्न एल्कलॉइड के बारे में हाल के घटनाक्रमों पर चर्चा करना और उन्हें संक्षेप में प्रस्तुत करना है।

कीवर्ड:एल्कलॉइड; बहु-लक्षित एजेंट; चोलिनेस्टरेज़; न्यूरोप्रोटेक्टिव; तंत्रिकाशोथ; तंत्रिकाजनन; अमाइलॉइड-बीटा; ताऊ प्रोटीन; औषध-समानता

रोकनाभूलने की बीमारीके साथ रोगसिस्टैंचे

यू रोंग कोंग 1,†, काई चिंग ताई 1,†, यी जियांग सु 1, चून क्वांग वोंग 1, वेन नी टैन 2, * और कूई योंग खॉ

1 बायोफंक्शनल मॉलिक्यूल एक्सप्लोरेटरी रिसर्च ग्रुप (बीएमईएक्स), स्कूल ऑफ फार्मेसी, मोनाश यूनिवर्सिटी मलेशिया, जालान लैगून सेलाटन, बंदर सनवे 47500, मलेशिया

2 रसायन विज्ञान अनुभाग, दूरस्थ शिक्षा स्कूल, यूनिवर्सिटी सेन्स मलेशिया, पिनांग 11800, मलेशिया

1 परिचय

न्यूरोडीजेनेरेटिवबीमारीपुरानी बीमारियों के एक समूह के रूप में वर्गीकृत किया जाता है जो ज्यादातर लाइलाज होते हैं और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रगतिशील स्मृति हानि और / या न्यूरोनल कोशिका मृत्यु की विशेषता होती है। कुछ उदाहरणों में अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) शामिल हैं और इन बीमारियों के लिए प्रबंधन योजनाएं केवल रोगसूचक उपचार हैं जो रोग की प्रगति को नहीं रोकते हैं [1,2]। इनमें से अधिकतर बीमारियों का उम्र से गहरा संबंध है। प्रत्येक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग विविध नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों से जुड़ा होता है जैसे कि संज्ञानात्मक शिथिलता और बिगड़ा हुआ दैनिक कार्य [3]। 2016 में, लगभग 43.8 मिलियन लोग मनोभ्रंश से पीड़ित थे और 6.1 मिलियन लोग पार्किंसंस रोग से पीड़ित थे, और संख्या में सालाना वृद्धि जारी है [4,5]। मनोभ्रंश के सभी मामलों में AD लगभग 75 प्रतिशत है, इसलिए इसे मनोभ्रंश का सबसे सामान्य रूप माना जाता है [6,7]।

एडी के लक्षणों में स्मृति हानि शामिल है, और यह एक उन्नत चरण में प्रगति कर सकता है जो आंदोलन, उदासीनता, आक्रामकता, मतिभ्रम, झूठी मान्यताओं और संज्ञानात्मक शिथिलता के रूप में प्रकट होता है; अंत में, गंभीर एडी रोगी बुनियादी शारीरिक कार्यों के नुकसान और संक्रमण से जटिलताओं से मर जाते हैं [8-10]। एडी के लिए उपचार के विकल्प कोलीनेस्टरेज़ इनहिबिटर तक सीमित हैं, जिसमें डेडपेज़िल, रिवास्टिग्माइन और गैलैन्थामाइन शामिल हैं, और एक एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट रिसेप्टर (एनएमडीए) प्रतिपक्षी जिसका नाम मेमेंटाइन है। जबकि चोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में कोलीनर्जिक न्यूरोनल गतिविधि को बढ़ाने के लिए एसिटाइलकोलाइन के टूटने को रोकते हैं, मेमनटाइन अतिरिक्त ग्लूटामेट [11] से प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी में बाधा डालता है। पीडी को गति की धीमी गति की उपस्थिति और आराम से कंपकंपी, पोस्टुरल अस्थिरता, या मांसपेशियों की कठोरता सहित निम्नलिखित लक्षणों में से कम से कम एक की विशेषता है। पीडी को आमतौर पर उन दवाओं के साथ प्रबंधित किया जाता है जो लेवोडोपा और डोपामाइन एगोनिस्ट सहित डोपामिनर्जिक तंत्रिका गतिविधि को बढ़ाती हैं, साथ ही ऐसी दवाएं जो कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (COMT) अवरोधकों और मोनोमाइन ऑक्सीडेज बी (MAO-B) अवरोधकों सहित डोपामाइन चयापचय को दबाती हैं [12]। दोनों स्थितियों का कोई इलाज नहीं है जो या तो रोग की प्रगति को रोकता है या क्षति को उलट देता है। AD एक बहुक्रियात्मक बीमारी है क्योंकि इसकी एटियलजि अमाइलॉइड-बीटा के संचय, ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेशन, एक्साइटोटॉक्सिसिटी, ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोइन्फ्लेमेशन [7,13] से जुड़ी है। जबकि पीडी इंट्रासेल्युलर एग्रीगेट युक्त प्रोटीन जैसे कि यूबिकिटिन और अल्फा-सिन्यूक्लिन (-सिन) के निर्माण के साथ जुड़ा हुआ है, जो लेवी बॉडी बनाते हैं, डोपामिनर्जिक न्यूरोडीजेनेरेशन इन सोरिया नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा (एसएनपीसी) और न्यूरोइन्फ्लेमेशन [12,14]।

सिस्टैंच हर्बा याददाश्त में सुधार कर सकता है

AD और PD के बीच एक और समानता यह है कि दोनों रोग न्यूरोइन्फ्लेमेशन से संबंधित हैं। AD में अमाइलॉइड-बीटा सजीले टुकड़े और पीडी में अल्फा-सिन्यूक्लिन समुच्चय द्वारा प्रेरित न्यूरोइन्फ्लेमेशन क्रमशः कोलीनर्जिक और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के नुकसान को काफी हद तक खराब कर देता है [11,14]। चूंकि वर्तमान उपचार विकल्प केवल रोगसूचक राहत प्रदान करते हैं, चल रहे शोध न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए बहु-लक्षित चिकित्सीय विकल्पों की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं। प्राकृतिक उत्पाद चिकित्सीय लीड का एक विपुल स्रोत हैं। उदाहरण के लिए, स्वाभाविक रूप से व्युत्पन्नएल्कलॉइडऔषधीय पौधों से huperzine A और galanthamine सहित एडी [15] के प्रबंधन में उनकी क्षमता की खोज और खोज की गई है। आज तक, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रबंधन में एक बहु-लक्षित मॉडुलन दृष्टिकोण की ओर एक प्रतिमान बदलाव बहु-लक्षित गुणों के साथ प्रचलित विशिष्ट प्राकृतिक उत्पाद डेरिवेटिव के अनुरूप है। यह समीक्षा अल्कलॉइड-आधारित कोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर पर हाल के साहित्य पर एक अपडेट प्रदान करती है और वे पशु मॉडल में विवो प्रभावकारिता में हैं, न्यूरोप्रोटेक्शन, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, न्यूरोजेनेसिस, ताऊ पैथोलॉजी और एमाइलॉयड सहित न्यूरोडीजेनेरेटिव-विकार से संबंधित प्रयोगात्मक मॉडल में उनके तंत्र को उजागर करते हैं। बीटा संचय। दवा के विकास में बाधाओं में से एक में दवा जैसे गुण शामिल हैं। इसलिए, एल्कलॉइड-आधारित यौगिकों के भौतिक-रासायनिक गुणों का विश्लेषण भी किया जाता है।

2. प्राकृतिक-उत्पाद-व्युत्पन्न अल्कलॉइड की कोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक क्षमता

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 µm) चित्र 1में प्रस्तुत किया गया है।

इंडोल एल्कलॉइड विषम द्वितीयक मेटाबोलाइट्स के सबसे बड़े समूह में से हैं, जिसमें पांच-सदस्यीय नाइट्रोजन युक्त पाइरोल रिंग [36] से जुड़े छह-सदस्यीय सुगंधित रिंग शामिल हैं। रावोल्फिया रिफ्लेक्स से रेस्किनामाइन (3) को दोहरे कोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर (IC50 AChE 11.01 µM; BuChE 8.06 µM) [20] के रूप में व्यवहार करने की सूचना मिली थी। मोनोटेरपीन इंडोल एल्कलॉइड को अणुओं के रूप में पहचाना जाता है जिसमें एक मोनोटेरपेनॉइड इकाई होती है जो एक इंडोल मौएटिटी से जुड़ी होती है। Nauclea Officinalis से पृथक मोनोटेरपीन इंडोल एल्कलॉइड (4–6) में चयनात्मक BuChE निरोधात्मक गतिविधि होती है। ऑगस्टीन (4), न्यूक्लिन (5), और ऑगस्टाइन (6) 1.03 से 7.70 माइक्रोन की सीमा में IC50 के साथ BuChE को बाधित करने के लिए सिद्ध हुए थे। एक गतिज अध्ययन से पता चला है कि 4 एक मिश्रित-मोड अवरोधक था जिसका Ki मान 6.12 µM [21] था।

-कार्बोलिन एल्कलॉइड एक इंडोल भाग बनाते हैं जो अपनी ऑर्थो-स्थिति [37] पर पाइरीडीन के C-3 और C-4 से जुड़े होते हैं। पेगनम हरमाला के दस-कार्बोलिन एल्कलॉइड (7-16) में IC50 मूल्यों के साथ कोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधियों के होने की सूचना मिली थी<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

चित्र 2 से पता चलता है कि कुल 55 एल्कलॉइड की पहचान AChEi के रूप में की गई थी, जबकि 24 एल्कलॉइड की पहचान BuChEi के रूप में की गई थी। अनिवार्य रूप से, 16 एल्कलॉइड को 10 µ एम के बराबर या उससे कम IC50 मूल्यों पर दोनों एंजाइमों को बाधित करने के लिए दिखाया गया था। तालिका 1 पौधों से पृथक बायोएक्टिव एल्कलॉइड को उनके कोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधियों के साथ सूचीबद्ध करती है, जबकि आंकड़े 3 और 4 एल्कलॉइड 1-61 की रासायनिक संरचनाओं को प्रदर्शित करते हैं।

Isoquinoline alkaloids प्राकृतिक स्रोतों से प्राप्त alkaloids के विभिन्न वर्गों में से हैं। वे अपने मूल कंकाल के रूप में एक आइसोक्विनोलिन या टेट्राहाइड्रोइसोक्विनोलिन रिंग से मिलकर बने होते हैं [38]। सलाह (19) IC5 0 0.15 और 0.88 µM के साथ AChE और BuChE दोनों के लिए सबसे शक्तिशाली दोहरी चोलिनेस्टरेज़ अवरोधक था। Ranitidine (20) में AChE और BuChE दोनों के प्रति 19 की तुलना में कमजोर निरोधात्मक गतिविधि थी, जिसमें क्रमशः 0.65 µM और 5.73 µM के IC50 मान थे [24]। आणविक संरचनाओं की तुलना में, एक तृतीयक अमीन 19 और 20 की स्थिति 7 पर मौजूद है और AChE और BuChE दोनों के प्रति उच्च बाध्यकारी आत्मीयता के लिए जिम्मेदार है। बर्बेरिन क्लोराइड (21) और 13-अल्काइलबर्बेरिन (22) कॉप्टिस चिनेंसिस के प्रकंदों से प्राप्त एक और दो आइसोक्विनोलिन एल्कलॉइड हैं, जिनकी आणविक संरचना 19 और 20 से थोड़ी अलग है। हालांकि 21 और 22 दोनों में IC50> 10 माइक्रोन BuChE की ओर था, 21 ने 5.6 µm [25] के IC50 के साथ 22 की तुलना में 1.1 µM के IC50 के साथ AChE की ओर एक मजबूत निरोधात्मक गतिविधि प्रदर्शित की। दोनों एल्कलॉइड की आणविक संरचनाओं की तुलना करके, यह देखा गया है कि 22 की संरचना में स्थिति 13 पर एक मिथाइल समूह की उपस्थिति AChE और BuChE दोनों के खिलाफ कम निरोधात्मक गतिविधि के लिए जिम्मेदार है।

एपोर्फिन और प्रॉपोर्फिन एल्कलॉइड प्राकृतिक रूप से आइसोक्विनोलिन से प्राप्त होते हैं। आम तौर पर, वे एनोनेसी, लौरासी, मैगनोलियासी, और मेनिसपर्मासी [39] के परिवारों में वितरित किए जाते हैं। स्टेफ़निया एपिगिया [26], इलिगेरा एरोमैटिक [40], बेइलस्चिमीडिया एसपी से अर्क की जांच। [27], मोनिमियासी, और मैगनोलियासी [41] के परिणामस्वरूप एपोर्फिन और प्रॉपोर्फिन-प्रकार के अल्कलॉइड की एक श्रृंखला का अलगाव हुआ। उनमें से, एपिनास्टाइन बी (23), डिहाइड्रोडायसेंट्रिन (24), रोमेन (25), सिद्धांत (26), 2-हाइड्रॉक्सी-9-मेथोक्सीपोर्फिन (27), लॉरोटेटेनिन (28), लिरियोडेनिन (29), oreobeiline (30), बोल्डिन (31), सेकोबोल्डिन (32), एसिमिलोबिन (33), (S) -3-मेथॉक्सीनॉरडोमेस्टिसिन (34) और आइसोबोल्डिन (35) को महत्वपूर्ण AChE निरोधात्मक गतिविधियों को प्रदर्शित करने के लिए सूचित किया गया था [26,27] .

लाइकोरिन-प्रकार के अल्कलॉइड, जिन्हें Amaryllidaceae alkaloids के रूप में भी जाना जाता है, isoquinoline alkaloids के एक बड़े समूह से संबंधित हैं। वे Amaryllidaceae परिवार के पौधों में पाए जा सकते हैं। कई लाइकोरिन-प्रकार के अल्कलॉइड को अलग कर दिया गया है, जो ज्यादातर बल्ब और पत्तियों में केंद्रित है [42]। गैलेंटाइन (36) और Zephyranthes carinata से 1 सहित लाइकोरिन-प्रकार के एल्कलॉइड ने AChE [28] के खिलाफ AChE निरोधात्मक गतिविधि दिखाई।

स्टेरॉइडल एल्कलॉइड पौधों से प्राप्त एल्कलॉइड के महत्वपूर्ण वर्गों में से एक है। रिंग या साइड चेन [43] में मौजूद नाइट्रोजन परमाणु के साथ उनके पास एक बुनियादी स्टेरायडल रीढ़ की हड्डी होती है। Holarrrhena pubescens से तीन नए स्टेरायडल एल्कलॉइड्स Mokluangins A-C (37-39) को 1.44 से 4.09 µM की सीमा में AChE निरोधात्मक गतिविधि रखने की सूचना मिली थी, जिसमें C -3 पर प्रतिस्थापन AChE के मॉड्यूलेशन में कुंजी के रूप में कार्य करता है। निरोधात्मक गतिविधि [29]। आइसोस्टेरॉइडल एल्कलॉइड सी -27 कंकाल-प्रकार [43] से संबंधित प्रतिनिधि स्टेरायडल एल्कलॉइड में से एक हैं। फ्रिटिलारिया वालुजेवी से सात आइसोस्टेरॉइडल एल्कलॉइड (40-46) को उनकी संभावित कोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधियों के लिए सूचित किया गया था। Tortifoline (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46), और Walujewine E (44) को 5.8 से 9.8 µM के IC50 मानों के साथ AChE को बाधित करने के लिए दिखाया गया था, जबकि सभी यौगिकों को बाधित करने के लिए सिद्ध किया गया था। BuChE 46 को छोड़कर 10 µM से कम है। यह अनुमान लगाया जा सकता है कि 43, 45, और 46 [30] को छोड़कर सभी यौगिक दोहरे चोलिनेस्टरेज़ अवरोधक हैं।

बिक्री के लिए सिस्टैंच

पाइरोलोइमिनोक्विनोन एल्कलॉइड मुख्य रूप से समुद्री जीवों से पृथक होते हैं। महत्वपूर्ण पाइरोलोइमिनोक्विनोन एल्कलॉइड्स में डिस्कोरहैबडिन्स, प्रैग्नोसिस, बाज़िलियन्स, वाकायिन्स और कैमरोन्स [44] शामिल हैं। अंटार्कटिक लैट्रुनकुलिया एसपी से डिस्कोरहैबडिन्स जी (47) और बी (48)। स्पंज ने क्रमशः 1.3 और 5.7 माइक्रोन के IC50 मूल्यों के साथ AChE निरोधात्मक गतिविधियों का प्रदर्शन किया [31]। लाइकोपोडियम एल्कलॉइड एल्कलॉइड का एक दिलचस्प वर्ग है, जो आमतौर पर लाइकोपोडियासी के पौधों में पाया जाता है। इनमें क्विनोलिज़िन, पाइरीडीन और -पाइरिडोन प्रकार के एल्कलॉइड [45] होते हैं। आम तौर पर, लाइकोपोडियम एल्कलॉइड C16 कंकालों से बने होते हैं और कभी-कभी C32 कंकाल होते हैं जब वे डिमर के रूप में मौजूद होते हैं [46]। पृथक लाइकोपोडियम एल्कालोइड्स में, हूपरज़िन ए (2) एडी [45] के उपचार में एक प्रसिद्ध एसीएचई अवरोधक के रूप में प्रकट हुआ है। Squarrose A (49) और pyrrolhuperzine A (50) को Huperzia squarrosa से नए लाइकोपोडियम एल्कलॉइड के रूप में ज्ञात 2 और 12-एपिलीकोडोलिन N-ऑक्साइड (51) के साथ अलग किया गया था। निष्कर्षों के आधार पर, एसीएचई निषेध के लिए हूपरज़िन ए सबसे शक्तिशाली था, इसके बाद 49, 50 और 51 [32] थे। एक ही पौधे पर एक निरंतरता अध्ययन में, एच. स्क्वेरोसा ने एसीएचई निरोधात्मक क्षमता [33] के साथ एक नए लाइकोपोडियम अल्कलॉइड के रूप में 52 प्राप्त किया।

लाइकोडिन-प्रकार के एल्कलॉइड लाइकोपोडियम एल्कलॉइड के वर्ग से संबंधित हैं। आम तौर पर, उनमें चार रिंग होते हैं, जिनमें एक पाइरीडीन या पाइरीडीन रिंग शामिल है। लाइकोडाइन-प्रकार के एल्कलॉइड को AChE निरोधात्मक गतिविधि दिखाने के लिए जाना जाता है [46]। लाइकोकॉस्यूरिनिन डी (53), लाइकोकासुअरिनिन ए (54), एन-डेमिथाइलहुपरज़िनिन (55), और हूपरज़िन सी (56) सहित लाइकोपोडियास्ट्रम कैसुअरिनोइड्स सहित लाइकोडीन-प्रकार के अल्कलॉइड पर किए गए एक अध्ययन में, उन्हें उनके कोलेलिनेस्टरेज़ निषेध क्षमता के लिए सूचित किया गया था। 50 और 51 ने 0.22 और 4.74 µM के IC50 मूल्यों के साथ AChE निषेध दिखाया, जबकि 55 और 56 दोहरे चोलिनेस्टरेज़ अवरोधक [34] थे।

Flavoalkaloids, flavoalkaloids का एक अनूठा उपवर्ग है, जिसमें फ्लेवोनोइड्स का एक मूल कंकाल होता है, जो नाइट्रोजन युक्त रिंगों से जुड़ा होता है, जैसे कि पाइरोलिडिनोन, पाइरोलिडाइन, इंडोल, पाइपरिडीन, पाइपरिडीन और एमिनोग्लाइकोसाइड [47]। आज तक, 100 से कम प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले फ्लेवर केलोइड्स के बारे में बताया गया है, हालांकि वे जैव-सक्रियताओं की एक विस्तृत श्रृंखला [35,47] दिखाते पाए गए हैं। हाल के एक अध्ययन में, कैमेलिया साइनेंसिस से पांच नए दालचीनी स्वाद वाले केलोइड्स को अलग किया गया था। यौगिकों को 3-O-cinnamoylepicatechin (57), (-)-6-(5"' S) के नाम से जाना जाता था।

एन-एथिल-2-पाइरोलिडिनोन-3-ओ-सिनामॉयलेपिकेटचिन (58), (-)-6-(5"'आर)-एन-एथिल-2-पाइरोलिडिनोन{{1{{ 30}}}} ओ-सिनामॉयलेपिकेटचिन (59), (-)-8-(5"'एस)-एन-एथिल-2-पाइरोलिडिनोन-3-ओ-सिनामॉयलेपिकेटचिन (60) और (- )-8-(5"'R)-N-एथिल-2-पाइरोलिडिनोन-3-O-सिनामॉयलेपिकेटचिन (61)। सभी फ्लेवर केलोइड्स ने IC50 के साथ 0.126 से 1.040 µM तक महत्वपूर्ण AChE निरोधात्मक गतिविधि दिखाई। अध्ययन से पता चला है कि AChE निरोधात्मक गतिविधियों [35] में C-6 स्थिति महत्वपूर्ण थी।

3. न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में अल्कलॉइड की बहु-लक्ष्य मॉड्यूलेशन क्षमता

दशकों से, शोधकर्ता दवाओं की खोज पर बहुत अधिक ध्यान केंद्रित कर रहे हैं जो संभावित रूप से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति को संशोधित कर सकते हैं, उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग के लिए एमिलॉयड परिकल्पना के आधार पर गुप्त अवरोधकों की खोज। दुर्भाग्य से, किसी भी उम्मीदवार ने नैदानिक ​​परीक्षणों के अंतिम चरण में रोग की प्रगति में सुधार के आशाजनक परिणाम नहीं दिखाए हैं। चोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर रोग के प्रबंधन के लिए दवाएं बने हुए हैं और आगे के अध्ययनों से उनकी चोलिनेस्टरेज़ गतिविधि के अलावा न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों के प्रबंधन के लिए एल्कलॉइड की क्षमता का पता लगाने के लिए प्रेरित किया जाता है [48]। शक्तिशाली एंटी-कोलिनेस्टरेज़ गुण होने के बावजूद, जो संज्ञानात्मक कार्य को बेहतर बनाने में मदद करते हैं, हमने तालिका 1 में एल्कलॉइड पर एक खोज की है जिसमें संभावित कोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधियाँ हैं और कई अध्ययनों को संकलित किया है जिन्होंने इन अल्कलॉइड की कई अन्य लक्ष्यों पर कार्य करने की क्षमता की सूचना दी है, इन यौगिकों की बहु-लक्ष्य मॉडुलन क्षमता का अवलोकन प्रदान करने के लिए। हालांकि, इस बात से इंकार नहीं किया जा सकता है कि कम चोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधियों वाले यौगिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में कुछ अन्य लक्ष्यों के लिए संभावित रूप से उपयोगी नहीं हैं। यह खंड मुख्य रूप से अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) पर केंद्रित है। तंत्र का संग्रह जिस पर ये एल्कलॉइड कार्य करते हैं उनमें न्यूरोप्रोटेक्शन, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, न्यूरोजेनेसिस, एमाइलॉयड-बीटा एकत्रीकरण (ए), और ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन शामिल हैं।

3.1. न्यूरोप्रोटेक्शन

न्यूरोप्रोटेक्शन न्यूरॉन्स के नुकसान को धीमा कर देता है और बाद में विभिन्न मार्गों के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति को धीमा कर देता है, जिसमें ऑक्सीडेटिव तनाव, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, प्रोटीन एकत्रीकरण, सूजन, एक्साइटोटॉक्सिसिटी और सेल एपोप्टोसिस [49] में कमी शामिल है।

कई अध्ययनों से पता चला है कि हार्मेन (7), हार्मोल (8), हार्मिन (9), हार्मालाइन (12), और हार्मालोल (13) इंडोल-कार्बोलिन वर्ग (तालिका 1) से संबंधित हैं, न्यूरोनल क्षति के खिलाफ न्यूरोप्रोटेक्टिव क्षमता प्रदर्शित करते हैं। इन विट्रो अध्ययन से पता चला है कि 7 घटी हुई कोशिका व्यवहार्यता [50] को क्षीण करके न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं में H2O2-प्रेरित विषाक्तता से बचाता है। यह मॉडल ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण होने वाली न्यूरोनल चोटों से जुड़ा है जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग के विकास में फंसा है।

12 व्यापक रूप से कृन्तकों में कंपन को प्रेरित करने के लिए उपयोग किया जाता है, अकेले डोपामिनर्जिक पीसी 12 कोशिकाओं पर 50 माइक्रोन की एकाग्रता पर कोई नकारात्मक प्रभाव नहीं पाया गया, जो इसके मेटाबोलाइट हार्मालोल 13 [51] के लिए समान है। परिणाम दो अन्य अध्ययनों के साथ मेल खाता है जिसमें अकेले 12 और 13 द्वारा पीसी 12 कोशिकाओं पर कोई विषाक्तता नहीं लगाई गई थी [52,53]। एमपीपी प्लस डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के लिए एक न्यूरोटॉक्सिन है जिसे पार्किंसंस रोग (पीडी) में फंसाया जाता है। 1-मिथाइल-4- फेनिलपाइरिडिनियम (एमपीपी प्लस) प्रभावों को दबाने में 7 की भूमिका दबी हुई माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसमेम्ब्रेन क्षमता (एमएमपी), साइटोक्रोम सी रिलीज, कैस्पेज़ -3 सक्रियण, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों द्वारा प्राप्त की जाती है। आरओएस), और जीएसएच स्तर इन विट्रो [51-53]। डोपामाइन ऑक्सीकरण अंतर्जात न्यूरोटॉक्सिन बनाने के लिए विभिन्न कैस्केड की शुरुआत करता है जो न्यूरोडीजेनेरेशन [54,55] में योगदान करते हैं। 12 के मामले में, यह मस्तिष्क माइटोकॉन्ड्रिया पूर्व विवो पर लगाए गए डोपामाइन ऑक्सीकरण के विषाक्त प्रभावों को ऑफसेट करने के लिए दिखाया गया था। यह थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस गतिविधि को बनाए रखने और थियोल ऑक्सीकरण को रोकने और इसलिए डोपामाइन ऑक्सीकरण उत्पाद गठन [56] के माध्यम से 12 के एंटीऑक्सीडेंट गुणों के लिए जिम्मेदार है। इसके अलावा, इन विट्रो में सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज [57] और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (जीपीएक्स) जैसे 9 और 12 अपग्रेड किए गए एंटीऑक्सीडेंट एंजाइम, जबकि अन्य अध्ययनों में, उन्होंने आरओएस उन्नयन और थियोल ऑक्सीकरण को कम कर दिया, जिससे एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पैदा करने के लिए एक उन्नत एंटीऑक्सीडेंट रक्षा तंत्र बन गया। [52,53,58,59]।

इसके अलावा, 9 ने ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर -1 (जीएलटी -1) प्रोटीन स्तर और जीएलटी -1 और ग्लूटामेट एस्पार्टेट ट्रांसपोर्टर (जीएलएएसटी) पर निर्भर ग्लूटामेट अपटेक को ज्योतिषीय कोशिकाओं में बढ़ाकर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाला। SOD1G93A चूहों का कॉर्टिकल ऊतक, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस [60] का एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल। ये ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर ग्लूटामेट की कम बाह्य सांद्रता को बनाए रखते हैं, जो एक उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर है, जिससे इसका संचय एक्साइटोटॉक्सिसिटी [61] में योगदान देता है। इसके अलावा, हाल ही में एक व्यवस्थित समीक्षा से पता चला है कि 9 ने स्मृति और सीखने में सुधार किया है और प्रीक्लिनिकल प्रायोगिक मॉडल [62] में हिप्पोकैम्पस पर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों का प्रदर्शन किया है। यह कथित तौर पर GLT -1 अपग्रेडेशन, ROS डिक्रीमेंट, ब्रेन-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक फैक्टर (BDNF) एलिवेशन में शामिल था, और इसमें सूजन-रोधी प्रभाव थे। पीडी के संदर्भ में, 9 को हाल ही में इन विट्रो में -सिन्यूक्लिन पर इसके क्षरण प्रभाव के लिए जांचा गया था। यूबिकिटिन-प्रोटिएसोम सिस्टम (यूपीएस) उन प्रणालियों में से एक है जो प्रोटीसम प्रोटीयोलाइटिक गतिविधि के माध्यम से सिन्यूक्लिन को हटाती है और यह दिखाया गया था कि 9 ने प्रोटीन किनसे ए (पीकेए) फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से प्रोटियोलिटिक गतिविधि को बढ़ाया और इसलिए -सिन्यूक्लिन क्लीयरेंस के लिए यूपीएस को बढ़ाया [63, 64]।

13, 9 का एक मेटाबोलाइट, ब्याज के एक यौगिक के रूप में पहले उल्लिखित अध्ययनों के परिणामों में शामिल किया गया था और यह पाया गया कि 13 ने ऑक्सीडेटिव तनाव, एमएमपी, और एपोप्टोसिस इन विट्रो [51-53] को संशोधित करके न्यूरोप्रोटेक्शन प्रदान किया। इन निष्कर्षों ने आरओएस और थियोल ऑक्सीकरण में कमी, जीएसएच स्तर में वृद्धि और एमएमपी हानि [51-53,65] में क्षीणन दिखाया। कोशिका मृत्यु की मध्यस्थता में शामिल दो प्रक्रियाओं पर 13 का प्रभाव, जो कि साइटोक्रोम सी और कैस्पेज़ -3 सक्रियण की रिहाई है, की भी जांच की गई, और 13 दोनों में कमी आई [51,66]।

बेरबेरीन क्लोराइड (21) के सुरक्षात्मक प्रभावों पर अनुसंधान, जो कि एक आइसोक्विनोलिन एल्कालोइड (तालिका 1) है, न्यूरोडीजेनेरेशन पर हाल के वर्षों में लोकप्रियता प्राप्त कर रहा है। एक विवो अध्ययन में, 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन (6-OHDA) पर 21 का दिखावा -उत्तेजित न्यूरोटॉक्सिसिटी जो चूहों में मॉडल पीडी को महत्वपूर्ण रूप से एपोमोर्फिन-प्रेरित घुमावों को कम करता है और निस्सल-दाग वाले मूल निग्रा पार्स कॉम्पेक्टा के नुकसान को कम करता है ( एसएनपीसी) न्यूरॉन्स, और एसएनपीसी डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स [67] में टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ इम्युनोएक्टिविटी की कमी को कम किया। इन विट्रो अध्ययन से पता चला है कि एक्ट / जीएसके, एक्ट / जीएसके 3 / एनआरएफ -2, और पीआई 3 के / एक्ट / एनआरएफ 2 सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करके ऑक्सीडेटिव तनाव-मध्यस्थता वाले न्यूरोडीजेनेरेशन के खिलाफ 21 ने न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों को बढ़ाया, पी-सीआरईबी को बढ़ाकर, एनजीएफ को उत्तेजित किया। BDNF रिलीज़, NF-κB परमाणु अनुवाद में कमी, TNF, COX-2, IL-1B, NF-κB, और डाउनरेगुलेटिंग कस्पासे-1, caspase-3, Bax, बीसीएल-2 एलिवेशन, साइक्लिन डी1 और पी53 [68]। पिछले अध्ययनों के परिणामों के अलावा, देंग और टीम ने बताया कि 21 ने आरओएस उत्पादन में कमी की और इन विट्रो में एमएमपी की कमी को उलट दिया, और रोटोनोन-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी [69] में पीआई3के / एक्ट पाथवे सक्रियण द्वारा 21 बाहरी न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों का सुझाव दिया। 21 भी पीसी -12 कोशिकाओं को PI3K/AKT/mTOR-मध्यस्थता माइटोफैगी [70] के माध्यम से ऑक्सीडेटिव क्षति से बचाने के लिए सिद्ध किया गया था। वालरियन जैसा अध: पतन (WLD) एक अक्षीय अध: पतन है, जो अक्षतंतु डिस्टल से चोट की जगह तक फैलता है और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में होता है [71]। दिलचस्प बात यह है कि 21 को स्टेरिल अल्फा और टोल इंटरल्यूकिन रिसेप्टर मोटिफ-युक्त प्रोटीन 1 (SARM1) का एक गैर-प्रतिस्पर्धी अवरोधक पाया गया, जो WLD के लिए एक प्रमुख मध्यस्थ है, जो 70 प्रतिशत की प्राथमिक स्क्रीन से प्रतिशत अवरोध उत्पन्न करता है [72] . इसी अध्ययन ने निष्कर्षों की पुष्टि करने के लिए बैक्टीरिया और Expi293 कोशिकाओं के SAM1−2TIR डोमेन पर अपनी निषेध गतिविधि का परीक्षण किया और क्रमशः 110 ± 10 µM और 77 ± 5 µM के IC50 मान प्राप्त किए। इसके अलावा, 21 ने CYP2J2 को बढ़ाया, एक प्रोटीन जिसे पीडी मॉडल के खिलाफ सुरक्षात्मक पाया गया, इन विट्रो में पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर अल्फा (PPAR-) की उत्तेजना के माध्यम से [73]। इन विवो अध्ययन से पता चला है कि 21 ने एमिनोलेवुलिनिक एसिड डिहाइड्रैटेज (δ-ALA-D) अवरोध को रोका और स्ट्रेप्टोजोटोकिन-प्रेरित मनोभ्रंश में NTPDase, ADP, 50 -न्यूक्लियोटिडेज़ और ADA गतिविधि हानि को क्षीण करके प्यूरिनर्जिक संचरण पर क्षति को रोका, जिसमें इस संचरण का विनियमन स्मृति प्रसंस्करण में एक भूमिका निभाता है [74,75]। हालांकि, विशिष्ट न्यूरोनल कोशिकाओं में -ALA-D गतिविधि उपलब्ध सीमित अध्ययनों के कारण आगे की जांच वारंट करती है।

बिक्री के लिए सिस्टैंच

ग्लियाल हेमीचैनल गतिविधि की उत्तेजना एटीपी और ग्लूटामेट रिलीज को बढ़ाती है जो बाद में न्यूरोनल मौत को प्रेरित करती है, जबकि रेटिकुलन -3 (आरटीएन 3) एडी मस्तिष्क में एकत्रित होती है और डिस्ट्रोफिक न्यूराइट्स के विकास की सुविधा प्रदान करती है [76,77]। बोल्डिन (31), एक एपोर्फिन एल्कलॉइड (तालिका 1), को एटीपी और ग्लूटामेट रिलीज को कम करने, गैप जंक्शन संचार को प्रभावित किए बिना ज्योतिषीय हेमीचैनल गतिविधि को कम करने के लिए सूचित किया गया था। विवो अध्ययन में 31 को न्यूरोनल ऑक्सीडेटिव तनाव और एमाइलॉइड-बीटा (ए) सजीले टुकड़े के आसपास के न्यूरिटिक डिस्ट्रोफी के खिलाफ संरक्षित दिखाया गया है, जहां एपीपी / पीएस 1 चूहों [78] में आरटीएन 3 इम्यूनोरिएक्टिव डिस्ट्रोफिक न्यूराइट्स (आरआईडीएन) के छोटे और कम क्षेत्र देखे गए थे। एक अन्य अध्ययन में, 31 विघटित H2O2, लोहे और EDTA की मध्यस्थता वाले डीऑक्सीराइबोज गिरावट और डोपामाइन ऑक्सीकरण द्वारा मेलेनिन के गठन में कमी, एमएमपी की क्षीण हानि, साइटोक्रोम सी ऊंचाई, थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस गतिविधि की हानि, डोपामाइन द्वारा प्रेरित थियोल ऑक्सीकरण को रोकता है और {{15} }OHDA और PC-12 सेल व्यवहार्यता हानि, और caspase-3 डोपामाइन द्वारा प्रेरित सक्रियण [79]।

इन विवो अध्ययन से पता चला है कि डीऑक्सीवैसिसिन (15), जो एक -कार्बोलिन अल्कलॉइड (तालिका 1) है, ने न्यूरॉन्स को 15 मिलीग्राम किग्रा −1 की खुराक पर ऑक्सीडेटिव-तनाव-प्रेरित क्षति से बचाया। अध्ययन से पता चला है कि ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (GPx) की मात्रा को 15 के प्रशासन द्वारा महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाया गया था, जो बाद में मस्तिष्क में एंटीऑक्सीडेंट रक्षा तंत्र को बढ़ाता है। इसके अलावा, 15 मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) को 45 मिलीग्राम किलो −1 [80] पर बढ़ाकर तंत्रिकाओं के अस्तित्व को बढ़ाने में सक्षम था।

3.2. न्यूरोइन्फ्लेमेशन

वर्षों से, न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों की विकृति की जांच के लिए अध्ययन किए गए हैं और न्यूरोइन्फ्लेमेशन अंतर्निहित तंत्रों में से एक पाया गया है। प्रतिरक्षा सेल फ़ंक्शन में एक दोष केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) में सूजन शुरू कर सकता है और अंततः तंत्रिका चोट का कारण बन सकता है। विशेष रूप से, तीव्र सूजन मस्तिष्क के लिए फायदेमंद हो सकती है। इसके विपरीत, पुरानी सूजन ताऊ प्रोटीन और अमाइलॉइड-बीटा (ए) एकत्रीकरण के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देकर मस्तिष्क को नुकसान पहुंचा सकती है। इन तंत्रों को इंटरल्यूकिन 1 (IL-1) और इंटरल्यूकिन 6 (IL-6) जैसे प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। चूंकि सूजन एडी और पीडी जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों के विकृति विज्ञान से निकटता से संबंधित है, अल्कलॉइड जो न्यूरोइन्फ्लेमेशन को रोकने में सक्षम हैं, वे न्यूरोइन्फ्लेमेशन को सुधारने में सक्षम हो सकते हैं और साथ ही स्थितियों को प्रबंधित करने में मदद कर सकते हैं [81-83]।

9 और 12 को न्यूरोइन्फ्लेमेशन का मुकाबला करने में सक्षम होने के लिए हाइलाइट किया गया था। यह सुझाव दिया गया था कि वे ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (TNF-) और मायलोपरोक्सीडेज (MPO) और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) जैसे मध्यस्थों जैसे भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को कम करने में सक्षम थे। विशेष रूप से, 7 और 12 ने क्रमशः MPO की ओर 0.08 µM और 0.26 µM का IC5 0 दिखाया, इसलिए न्यूरोइन्फ्लेमेशन [58,59] का मुकाबला करने के लिए एक एजेंट के रूप में शामिल होने की उनकी क्षमता को साबित किया। इसके अलावा, इन विवो अध्ययन ने सुझाव दिया कि रासायनिक रूप से प्रेरित मधुमेह चूहों में 20 मिलीग्राम किग्रा−1 पर 9 महत्वपूर्ण रूप से बेहतर संज्ञानात्मक घाटे हैं। अध्ययन ने प्रस्तावित किया कि मधुमेह मेलिटस संज्ञानात्मक अक्षमता से निकटता से संबंधित था और दोनों सूजन से संबंधित थे। जब 9 मधुमेह चूहों को प्रशासित किया गया था, तो एनएलआरपी 3 सूजन संबंधी गतिविधि को दबा दिया गया था, जिससे मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई और बाद में संज्ञानात्मक क्षमता में सुधार हुआ [84]। इसके अलावा, इन विवो अध्ययन ने बताया कि 9 मौखिक सेवन के तुरंत बाद रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को पार करने में सक्षम था [85]।

एक अन्य -कार्बोलिन एल्कालोइड 15 कई मार्गों के माध्यम से न्यूरोइन्फ्लेमेशन को रोकने में सक्षम था। इन विवो अध्ययन ने साबित कर दिया था कि 15 -जीएबीए की मात्रा बढ़ाने और मस्तिष्क में ग्लूटामेट की मात्रा को कम करने में सक्षम था 5 1, 15, और 45 मिलीग्राम किलो −1। -GABA एक महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर है जो TNF- की रिहाई में बाधा डालकर एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया द्वारा शुरू किए गए न्यूरोइन्फ्लेमेशन को रोकने का काम करता है। इसके अलावा, TNF- का उत्पादन, जो एक साइटोकाइन है जो सूजन को बढ़ावा देता है, को भी एकाग्रता-निर्भर पैटर्न में महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेट किया गया था, जब 5-45 मिलीग्राम किग्रा −1 [80] की सांद्रता में 15 के साथ इलाज किया गया था।

एडी स्थितियों में सुधार के लिए 21 कई लक्ष्यों पर कार्य करता है। 21 की क्रिया का एक तंत्र न्यूरोइन्फ्लेमेशन [86] को क्षीण करना है। उदाहरण के लिए, इन विवो अध्ययन ने COX -2, IL -12, IL -6, IL -1 और TNF- सहित प्रो-भड़काऊ मध्यस्थों में कमी की सूचना दी। एक AD चूहे के मस्तिष्क में 21 का प्रशासन [87]। इसके अलावा, इन विवो अध्ययन में बताया गया है कि 21 ने p65 सबपार्ट एक्सप्रेशन और फॉस्फोराइलेशन को 50 मिलीग्राम किग्रा −1 पर रोक दिया। p65 NF-κB हेटेरोडिमर का एक उप-भाग है जो भड़काऊ प्रोटीन उत्पादन [88] को संशोधित करने में महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, इन विवो अध्ययन ने यह भी बताया कि 21 IL -6, TNF, और p38 MAPK सिग्नलिंग कैस्केड [89] को दबाकर न्यूरोइन्फ्लेमेशन का मुकाबला करने में सक्षम थे।

3.3. न्यूरोजेनेसिस

वयस्क न्यूरोजेनेसिस एक ऐसी प्रक्रिया है जो हिप्पोकैम्पस के सबग्रेन्युलर ज़ोन (SGZ) और सबवेंट्रिकुलर ज़ोन (SVZ) में होती है, जो मानव के पूरे जीवनकाल में न्यूरॉन्स का उत्पादन करती है। वयस्क न्यूरोजेनेसिस में एक दोष संभावित रूप से न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों जैसे अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और हंटिंगटन रोग (एचडी) [90] का परिणाम हो सकता है। उदाहरण के लिए, इन विवो अध्ययन में बताया गया है कि न्यूरोटॉक्सिक न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स और ए प्लेक [91,92] के गठन से पहले ही वयस्क न्यूरोजेनेसिस की हानि प्रारंभिक एडी रोग चरण में शुरू हो सकती है।

इन विट्रो अध्ययन ने सुझाव दिया कि 8, 9, और 12 ने सफलतापूर्वक न्यूरोजेनेसिस को प्रेरित किया जब एसजीजेड और एसवीजेड से सुसंस्कृत पूर्वज कोशिकाओं पर परीक्षण किया गया। इसके अलावा, मानव शरीर में 9 के चयापचय ने मुख्य उत्पाद के रूप में 8 का उत्पादन किया। ये -कार्बोलिन एल्कलॉइड न्यूरोनल सेल विशेषज्ञता को प्रेरित करने में भी सक्षम थे और यह एमएपी -2 और तुज -1 अभिव्यक्ति की उपस्थिति से सिद्ध हुआ था। अध्ययन ने प्रस्तावित किया कि इन -कार्बोलिन एल्कलॉइड की न्यूरोजेनेसिस क्षमता को मोनोमाइन ऑक्सीडेज [70] और DYRK1A [93] के प्रति उनकी निरोधात्मक गतिविधि के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था।

पीसी -12 कोशिकाओं पर एपोर्फिन एल्कलॉइड (तालिका 1) की न्यूरोजेनेसिस क्षमता की जांच करने वाले इन विट्रो अध्ययन से पता चला है कि एसिमिलोबिन (33) ने पीसी -12 कोशिकाओं में न्यूराइट के प्रकोप को महत्वपूर्ण रूप से उत्तेजित किया है, लेकिन इसका कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं है। कोशिका विभाजन और विशेषज्ञता के लिए आवश्यक प्रोटीन के लिए mRNA अभिव्यक्ति कोडिंग। इसके अलावा, अध्ययन ने यह भी बताया कि 33 रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) में अत्यधिक प्रवेश करने योग्य था, जिससे यह न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों के प्रबंधन के लिए संभावित दवा उम्मीदवार बन गया [94]।

3.4. अमाइलॉइड बीटा का एकत्रीकरण

अमाइलॉइड बीटा (ए) एक उत्पाद है जो -सेक्रेटेज और -सेक्रेटेज द्वारा एमाइलॉयड अग्रदूत प्रोटीन (एपीपी) के एंजाइमेटिक ब्रेकडाउन से उत्पन्न होता है और यह सुझाव दिया जाता है कि ए एडी के विकास में एक भूमिका निभाता है। ए एक पेप्टाइड है जिसमें ज्यादातर 40-42 एमिनो एसिड होते हैं और न्यूरोटॉक्सिक ए प्लेक बनाने के लिए एकत्रीकरण के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं। एक बार मस्तिष्क में ए प्लाक जमा हो जाने के बाद, असामान्य सिनैप्टिक और न्यूरोनल गतिविधियां विकसित होंगी, जिससे मस्तिष्क को नुकसान होगा और संज्ञानात्मक घाटे और स्मृति के क्रमिक नुकसान जैसे लक्षण पैदा होंगे [95,96]।

इसलिए, ए के एकत्रीकरण को रोकने से एडी की प्रगति में देरी हो सकती है। पौधे-व्युत्पन्न एल्कलॉइड द्वारा प्रदर्शित एंटी-कोलिनेस्टरेज़ गतिविधि के अलावा, उनमें से कुछ ए एकत्रीकरण को बाधित करने में सक्षम हैं। सलाह (19) और निजाटिडाइन (20) आइसोक्विनोलिन एल्कलॉइड (तालिका 1) हैं और उनमें ए के ओलिगोमेराइजेशन को रोकने की क्षमता है।

इन विट्रो अध्ययन में बताया गया है कि 19 और 20 ने A एकत्रीकरण की ओर मध्यम-तीव्रता वाले दमन का प्रदर्शन किया, जैसा कि उनके IC50 मान क्रमशः 5.56 और 1.89 µM से A की ओर देखा गया। वास्तव में, यह भी सुझाव दिया गया था कि 19 और 20 दोनों में न्यूरोडीजेनेरेटिव स्थितियों में शामिल कई लक्ष्यों के प्रति सबसे महत्वपूर्ण अवरोध गतिविधि थी और ज़ैंथोक्सिलम रिगिडम से निकाले गए अन्य आइसोक्विनोलिन एल्कलॉइड की तुलना में उनके पास समान आणविक संरचनाएं थीं। इसलिए, उनकी बहु-लक्षित गतिविधि [24] से जुड़े आणविक पाड़ की जांच करने के लिए प्रोत्साहित किया जाता है। इसके अलावा, 21 का वर्षों से अध्ययन किया गया है और एक समीक्षा में बताया गया है कि इसने ईआरके 1/2 और माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) सिग्नलिंग कैस्केड को बाधित किया, जिसके परिणामस्वरूप -सेक्रेटेज को निष्क्रिय कर दिया -1 (बीएसीई -1) और घटती एक पीढ़ी [86]। वास्तव में, 21 को एक ओवर-द-काउंटर उत्पाद के रूप में विपणन किया जाता है जिसका चीन में मौखिक रूप से उपभोग किया जाता है, क्योंकि मौखिक खपत के बाद इसकी प्रभावकारिता और सुरक्षा की जांच करने वाले अध्ययनों ने स्वीकार्य परिणामों की सूचना दी है। इसकी एंटी-कोलिनेस्टरेज़ गतिविधि के अलावा, जो 1 और 21 के बराबर है, में ए के गठन को कम करके ए एकत्रीकरण को कम करने की क्षमता भी है। एक विवो अध्ययन में बताया गया है कि 21 AD मस्तिष्क में महत्वपूर्ण रूप से बाधित -सेक्रेटेज गतिविधि करने में सक्षम थे, जिसके परिणामस्वरूप A के गठन को 40 प्रतिशत तक कम कर दिया और AD के लक्षणों में सुधार किया। -सेक्रेटेज की ओर दमनात्मक कार्रवाई के अलावा, विवो अध्ययन में एक अन्य ने बताया कि 21 ने ए 40 गतिविधि को बढ़ाया जिसने ए 42 की स्थिरता, आकारिकी और घुलनशीलता को संशोधित करके ए 42 एकत्रीकरण [87,97] को कम करने के लिए ए 42 की न्यूरोटॉक्सिक क्षमता को कम किया। इस कथन को आगे विवो अध्ययन द्वारा समर्थित किया गया है जिसमें दावा किया गया था कि 50 की सांद्रता में 21 और 100 मिलीग्राम/किग्रा/दिन पेन को कम करने में सक्षम था-2, Aph-1 , और PS1 -secretase के भाग और -secretase, फलस्वरूप A के उत्पादन को दबा रहा है। इसके अलावा, 21 को समान सांद्रता [98] पर महत्वपूर्ण रूप से वृद्धि-सीक्रेटेज गतिविधि के लिए दिखाया गया था। इन विट्रो अध्ययन ने आगे सुझाव दिया कि 21 ए और फाइब्रिल गठन [99] के ओलिगोमेराइजेशन को रोकने में सक्षम थे।

3.5. ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन

ताऊ प्रोटीन (τ) न्यूरोनल सूक्ष्मनलिकाएं को स्थिर करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और इसलिए एक न्यूरॉन की संरचना और पोषक तत्वों के अंतःकोशिकीय परिवहन का समर्थन करता है। किनेज जिसमें दोहरी विशिष्टता वाले टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन विनियमित किनेसे 1ए (डीवाईआरके1ए), ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे-3 (जीएसके-3), सीए2 प्लस / शांतोडुलिन सक्रिय प्रोटीन किनसे II और साइक्लिन-आश्रित किनेज -5 शामिल हैं। (सीडीके5) ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित कर सकता है। ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेशन से फॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन का क्लंपिंग होता है जिससे युग्मित पेचदार फिलामेंट ताऊ के न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स बनते हैं। नतीजतन, वे अब एक न्यूरॉन के भीतर सूक्ष्मनलिकाएं का समर्थन नहीं करते हैं, अंततः न्यूरोनल एपोप्टोसिस की ओर ले जाते हैं और इसलिए न्यूरोडीजेनेरेशन [100]।

9 में DYRK1A के प्रति निरोधात्मक गतिविधियाँ पाई गईं जो बदले में ताऊ प्रोटीन हाइपरफॉस्फोराइलेशन में बाधा उत्पन्न करती हैं। इन विट्रो अध्ययन से यह साबित हुआ कि 9 DYRK1A का एक मजबूत अवरोधक था, जिसका IC50 लगभग 80 nM था। 9 ने DYRK1A को निष्क्रिय कर दिया, इसलिए सेरीन 396 पर ताऊ फॉस्फोराइलेशन को दबा दिया, बाद में ताऊ प्रोटीन के सभी तीन प्रकार के फॉस्फोराइलेटेड रूपों को कम कर दिया। फॉस्फोराइलेटेड ताऊ की मात्रा को कम करके, हार्मिन (9) ने न्यूरॉन में सूक्ष्मनलिकाएं का समर्थन करने के लिए ताऊ के कार्य को संरक्षित किया, जिससे न्यूरोनल मृत्यु को रोका जा सके। हालांकि, यह बताया गया था कि अत्यधिक ताऊ प्रोटीन की कमी [100] के कारण 9 8 µ एम से अधिक सांद्रता में न्यूरोटॉक्सिक हो सकता है।

9 के अलावा, 21 भी ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को बाधित करने में सक्षम थे। यद्यपि ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन को कम करने के लिए 21 के वास्तविक तंत्र पर और अधिक शोध किए जाने की आवश्यकता है, दो इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि 21 कैलीकुलिन ए द्वारा प्रेरित ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को 20 और 25 माइक्रोग्राम एमएल -1 की सांद्रता में रोकने में सक्षम है। जीएसके -3 गतिविधि को कम करके और प्रोटीन फॉस्फेट 2ए की गतिविधि को बढ़ाकर। इसके अलावा, Ser262 [86, 101,102] पर 21 द्वारा ताऊ फास्फारिलीकरण का उत्क्रमण प्रेरित किया गया था। एक विवो अध्ययन में यह भी बताया गया है कि 21 के एंटीऑक्सीडेंट गुण एडी मस्तिष्क [87] में ताऊ प्रोटीन और ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन की अधिकता को रोकने में मदद कर सकते हैं।

4. अल्कलॉइड्स का भौतिक-रासायनिक विश्लेषण

चित्र 5 इस समीक्षा में शामिल एल्कलॉइड के भौतिक-रासायनिक गुणों के विश्लेषण को दर्शाता है। अधिकांश यौगिकों का आणविक भार 500 Da से कम था। उच्च आणविक भार यौगिकों में 44, 45 और फ्लेवर एल्कलॉइड (58-61) शामिल थे। केवल एक यौगिक हाइड्रोजन बांड दान, घूर्णन योग्य बांड, और टोपोलॉजिकल ध्रुवीय सतह क्षेत्र (टीपीएसए) के लिए लिपिंस्की नियम का उल्लंघन करता है। दिलचस्प बात यह है कि इस समीक्षा में शामिल सभी यौगिकों ने लॉग पी और हाइड्रोजन बांड स्वीकर्ता (एचबीए) के लिए लिपिंस्की नियम का पालन किया। 32 यौगिकों को अत्यधिक घुलनशील के रूप में वर्गीकृत किया गया था, 15 यौगिकों में मध्यम घुलनशीलता थी और 7 यौगिकों में कम घुलनशीलता थी।

5. विधि

2011-2020 के बीच साहित्य में उनकी चोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक गतिविधि के लिए रिपोर्ट किए गए सभी प्राकृतिक रूप से व्युत्पन्न एल्कलॉइड को इस अध्ययन में शामिल किया गया था। सिंथेटिक एल्कलॉइड, गैस क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (जीसी-एमएस) और तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री एलसीएमएस द्वारा अस्थायी रूप से पहचाने जाने वाले एल्कलॉइड्स को उनके चोलिनेस्टरेज़ निरोधात्मक के लिए रिपोर्ट किया गया था, इस अध्ययन में बाहर रखा गया था। चित्र 1 से पता चलता है कि 38 प्रतिशत और 18.7 प्रतिशत AChE और BuChE अवरोधक IC50 से कम या 10 µM के बराबर इस समीक्षा में शामिल किए गए थे। नतीजतन, 1 और 2 को छोड़कर 10 माइक्रोन से कम या उसके बराबर IC50 वाले 61 यौगिकों को एमाइलॉयड-बीटा निरोधात्मक, ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन निरोधात्मक, न्यूरो-सूजन, न्यूरोजेनेसिस और न्यूरोप्रोटेक्टिव सहित रोग-संशोधित क्षमता के लिए पाठ और समीक्षा में शामिल किया गया था। प्रभाव। 59 एल्कलॉइड्स (गैलेन्थामाइन और हूपरज़िन ए को छोड़कर) के भौतिक-रासायनिक गुणों की भविष्यवाणी की गई थी (इंस्टेंट जेकेम 17.10.0, 2020 केमएक्सॉन लिमिटेड)।

6। निष्कर्ष

साक्ष्य के बढ़ते शरीर ने न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग न्यूनाधिक के रूप में स्वाभाविक रूप से व्युत्पन्न एल्कलॉइड के महत्व को दिखाया है। यद्यपि एल्कलॉइड AChE अवरोधकों का प्रमुख स्रोत हैं, फिर भी बड़ी संख्या में दोहरे कोलिनेस्टरेज़ अवरोधक और BuChE अवरोधक खोजे जा रहे हैं। यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि इस समीक्षा में प्रलेखित कई अल्कलॉइड न्यूरॉन्स को उन तंत्रों से बचाते हैं जो न्यूरोइन्फ्लेमेशन, ऑक्सीडेटिव तनाव, एक्साइटोटॉक्सिसिटी, एपोप्टोसिस, ए संचय और ताऊ फास्फोरिलीकरण जैसे हानिकारक हैं, और अल्जाइमर और पार्किंसंस रोगों के प्रबंधन के लिए विकसित किए जा सकते हैं। विशेष रूप से, 9 और 21 इन रोगों की प्रगति के प्रबंधन में संभावित न्यूनाधिक हैं। फिर भी, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उपयोग किए जाने वाले इन एल्कलॉइड की खुराक अनिर्णायक रही। भौतिक-रासायनिक विश्लेषण से पता चला है कि अधिकांश एल्कलॉइड दवा की संभावना के लिपिंस्की नियमों का पालन करते हैं। रक्त-मस्तिष्क बाधा मस्तिष्क में यौगिकों के प्रवेश की रक्षा करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक है और इसके लिए और अधिक ध्यान देने की आवश्यकता है। स्वाभाविक रूप से, कम निष्कर्षण उपज जैसे स्वाभाविक रूप से व्युत्पन्न यौगिकों के झटके ने संभावित उम्मीदवारों के विकास को चिकित्सीय नेतृत्व में रोक दिया है। व्यवहार्य चिकित्सीय के रूप में उनकी उपयोगिता में सुधार के लिए और विकास की आवश्यकता है।