पार्किंसंस रोग के निदान के लिए संभावित आंसू बायोमार्कर-एक पायलट अध्ययनⅡ

3। परिणाम

3.1। रोगी और क्लिनिकल पैरामीटर

मार्च 2019 और अक्टूबर 2019 के बीच, इस पायलट अध्ययन में आईपीडी वाले 24 रोगियों, E46K-SNCA उत्परिवर्तन के तीन रोगसूचक वाहक, और 27 सीटी विषयों को शामिल किया गया था, जिनकी सामान्य विशेषताएं तालिका 1 में प्रस्तुत की गई हैं। पीडी रोगियों की माध्य रोग अवधि थी 9.36 साल, और उनके पास हल्की द्विपक्षीय मोटर अक्षमता (यूपीडीआरएस स्कोर) और होहेन और याहर स्कोर थे जो हल्के से मध्यम मोटर हानि का सुझाव देते थे। IPD रोगियों की एक विशेषता यह थी कि उनमें से 40 प्रतिशत को हल्के से मध्यम ब्लेफेराइटिस था।

3.2। nLC MS/MS डेटा आंसुओं पर पिछले प्रोटिओमिक अध्ययनों द्वारा यहां विश्लेषण किए गए नमूनों में कुल 560 आंसू प्रोटीन की पहचान की गई थी, और सीटी के सापेक्ष पीडी रोगियों में कई समूह-विशिष्ट आंसू प्रोटिओम परिवर्तन स्पष्ट थे। आँसू पर पिछले प्रोटिओमिक अध्ययनों के साथ विभिन्न बहुतायत वाले प्रोटीन, और सीटी के सापेक्ष पीडी रोगियों में कई समूह-विशिष्ट आंसू प्रोटिओम परिवर्तन स्पष्ट थे। दोनों समूहों में अलग-अलग बहुतायत वाले प्रोटीन पाए गए, हालांकि पीडी रोगियों के आंसू प्रोटिओम में अधिकांश डीरेग्युलेटेड प्रोटीन ओवरएक्सप्रेस्ड थे। पीडी रोगियों और सीटी (चित्रा 1) में महत्वपूर्ण रूप से भिन्न प्रोटीन के बीच बातचीत का मूल्यांकन करने के लिए STRING PPI नेटवर्क का विश्लेषण किया गया था। प्रोटीन जो पीडी रोगियों में अतिप्रवाहित थे, अपेक्षा से काफी अधिक अंतःक्रियाओं में फंस गए थे, यह दर्शाता है कि उन प्रोटीनों में वृद्धि का कुछ जैविक संबंध है (चित्र 1ए)। हालांकि, उन प्रोटीनों के बीच कमजोर संबंध देखे गए जिन्हें डाउनरेगुलेट किया गया था, जो एक विभेदित क्लस्टर का प्रतिनिधित्व करते हैं (चित्र 1बी)। विभेदित रूप से व्यक्त किए गए अधिकांश प्रोटीनों को या तो बाह्यकोशिकीय या अंतःकोशिकीय डिब्बों में स्थानीयकृत किया जा सकता है।

जैविक संदर्भ में विभेदित रूप से व्यक्त प्रोटीन की संभावित भूमिका को बेहतर ढंग से समझने के लिए, विभिन्न जीन ऑन्कोलॉजी (जीओ) शर्तों के साथ कार्यात्मक एनोटेशन विश्लेषण किए गए थे। परिणामस्वरूप, विभिन्न जैविक प्रक्रियाओं (चित्र 2) में डीरेगुलेटेड प्रोटीन को शामिल होते देखा गया: प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (लिपोकेलिन 2-LCN 2, सेरपिन B3-SPB3, कूपिक डेंड्राइटिक सेल स्रावित पेप्टाइड-FDSCP, कैडरिन-MFGM और न्यूट्रोफिल जिलेटिनस- संबंधित लिपोकेलिन-एनजीएएल); एपोप्टोसिस (ओल्फ़ैक्टोमेडिन -4—OLFM4, कैस्पेज़ -14—CASPE और गामा-ग्लूटामाइल साइक्लो ट्रांसफ़ेज़—GGCT); सूजन (कैलप्रोटेक्टिन-S100A8, S100A9); कोलेजन गिरावट (myeloblastic-PRTN3 और मेटालोप्रोटीनेज 9-MMP9); प्रोटीन संश्लेषण (विषम परमाणु राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन A3—ROA3); केराटिनोसाइट भेदभाव (शांतोडुलिन-जैसे प्रोटीन 5-CALML5); लिपिड ट्रांसपोर्ट (एपोलिपोप्रोटीन डी-एपीओडी, एपोलिपोप्रोटीन ए2-एपीओए2 और लो-डेंसिटी-लिपोप्रोटीन-संबंधित प्रोटीन 2-एलआरपी2); और बचाव (मायलोपरोक्सीडेज-एमपीओ, डिफेंसिन अल्फा 3-डीईएफए 3, ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 3-जीपीएक्स3, चिटिनेज -3- जैसे प्रोटीन 2-सीएच3एल2 और लाइसोजाइम सी-एलवाईएससी)।

यदि पीडी रोगियों को सभी एक साथ माना जाता था, और अलग-अलग आईपीडी रोगियों और E46K-SNCA उत्परिवर्तन वाले रोगियों के रूप में, इन तीनों समूहों में अपग्रेडित आंसू प्रोटीन स्पष्ट थे, उनकी अभिव्यक्ति प्रत्येक (चित्र 3) में भिन्न थी। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि E46K-SNCA म्यूटेशन वाले केवल तीन रोगियों का अध्ययन किया गया था, और तब से डेटा का फैलाव अधिक था। IPD वाले रोगियों के आंसुओं की तुलना में E46K-SNCA म्यूटेशन वाले रोगियों के आंसुओं में समान प्रोटीन अधिक दृढ़ता से व्यक्त किए गए थे। ये सभी तुलना सीटी आंसू के नमूनों के सापेक्ष मूल्यों पर की गई थी।

तालिका 2 उन प्रोटीनों को दिखाती है जो आईपीडी समूह में ब्लेफेराइटिस के बिना आईपीडी रोगियों की तुलना में अपग्रेड किए गए (फोल्ड> 1.5) और डाउनरेगुलेटेड (फोल्ड <{3}}.5) थे। E46K-SNCA म्यूटेशन वाले मरीजों में ब्लेफेराइटिस विकसित नहीं हुआ।

पीडी रोगियों में अविनियमित आंसू प्रोटीनों में, छह प्रोटीनों का एक समूह था, जिनमें से पांच पीडी समूह में सीटी (प्रिलमिन ए/सी-एलएमएनए, कैथेप्सिन डी-सीएटीडी, एसिड सेरामिडेस-एएसएएच1, संक्रमणकालीन एंडोप्लाज्मिक) के सापेक्ष अतिव्यक्त थे। रेटिकुलम ATPase-TERA और साइटोप्लाज्मिक डायनिन 1-DYHC1), जबकि उनमें से एक को डाउनग्रेड किया गया था (ट्रिपेप्टिडाइल-पेप्टिडेज़ 1-TPP1: तालिका 3)। ये प्रोटीन न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं से जुड़े थे, मुख्य रूप से लाइसोसोमल ऑटोफैगी, एपोप्टोसिस, रेट्रोग्रेड एक्सोनल ट्रांसपोर्ट और डिमाइलेटिंग प्रक्रियाओं में परिवर्तन। लाइसोसोमल फ़ंक्शन में परिवर्तन के साथ इन प्रोटीनों के संबंध को नोट करना दिलचस्प था। छह प्रोटीनों में से, तीन ने पीडी रोगियों और सीटी को सही ढंग से वर्गीकृत करने की एक अच्छी क्षमता प्रस्तुत की, जैसा कि आरओसी घटता के एयूसी मूल्यों से परिलक्षित होता है, और वे लाइसोसोमल फ़ंक्शन में परिवर्तन से संबंधित थे: CATD, ASAH1 और DYHC1।

अविभाजित लॉजिस्टिक रिग्रेशन विश्लेषण ने=0.05 पर सांख्यिकीय महत्व के साथ चार चर की पहचान की: रोगियों की आयु और CATD, ASAH1, और DYHC1 प्रोटीन (तालिका 4) में गुना परिवर्तन।

इसके अलावा, LMNA और DYHC1 प्रोटीनों का=0.1 पर सांख्यिकीय महत्व देखा गया। किसी भी महत्व स्तर के साथ उम्र और प्रोटीन पर विचार करके एक बहुभिन्नरूपी उपस्कर प्रतिगमन मॉडल स्थापित किया गया था। जबकि सामान्य मॉडल ने केवल CATD प्रोटीन (तालिका 5) के मामले में महत्व दिखाया था, मॉडल के उपलब्ध नमूनों की कम संख्या से प्रभावित होने की संभावना थी, और अध्ययन किए गए नमूनों की संख्या में वृद्धि से अन्य महत्वपूर्ण चरों की पहचान हो सकती है।

4। चर्चा

वर्तमान अध्ययन नैनो-तरल क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एनएलसी-एमएस / एमएस) द्वारा प्रोटीन का विश्लेषण करने के लिए किया गया था और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से संबंधित उन लोगों का चयन किया गया था जिनमें अध्ययन किए गए पीडी और टीसी समूहों के बीच उच्च भेदभावपूर्ण शक्ति थी। हाल के वर्षों में पीडी रोगियों के आंसुओं में उम्मीदवार बायोमार्कर के लिए कई खोजें की गई हैं; हालाँकि, निष्कर्ष यह था कि इस विकृति विज्ञान के लिए सर्वश्रेष्ठ उम्मीदवार नैदानिक ​​या रोगसूचक बायोमार्कर खोजने के लिए और अधिक सत्यापन अध्ययनों की आवश्यकता थी। पीडी का निदान वर्तमान में मोटर और गैर-मोटर लक्षणों की उपस्थिति पर आधारित है, जिसमें नींद की गड़बड़ी या घ्राण दोष शामिल हैं। मोटर लक्षण मुख्य रूप से तब दिखाई देते हैं जब डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का नुकसान लगभग 50-60 प्रतिशत तक पहुंच जाता है।

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इसलिए, एक प्रारंभिक निदान प्राप्त करने से रोग के पाठ्यक्रम को संशोधित करने का रास्ता खुल जाएगा और इस विकृति के कारण होने वाली गंभीर विकलांगता में देरी होगी। पीडी अनुसंधान में यह मुद्दा एक महत्वपूर्ण पहलू बन गया है, हालांकि वैध बायोमार्कर की कमी एक बड़ी बाधा का प्रतिनिधित्व करती है जो प्रीक्लिनिकल या प्रोड्रोमल चरणों में रोगियों की पहचान को रोकती है, साथ ही रोग के विकास और उपचार के प्रभावों की निगरानी करती है।

इस कारण से, वर्तमान अध्ययन पीडी के एक विश्वसनीय बायोमार्कर की खोज के लिए एक गैर-इनवेसिव तरल पदार्थ, जैसे आँसू के रूप में निर्धारित किया गया है। आंख में कई तंत्रिका और संवहनी तत्व हैं जो मस्तिष्क में भी पाए जाते हैं, जो इसे नए बायोमार्कर की खोज के लिए आदर्श बनाते हैं जिनका उपयोग पीडी या अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के निदान के साथ-साथ नए चिकित्सीय लक्ष्यों की खोज में किया जा सकता है। यहां, पीडी और सीटी रोगियों से आँसू कांच केशिकाओं के माध्यम से पूर्व संज्ञाहरण के बिना और ओकुलर सतह को छूने के बिना प्राप्त किए गए थे। रोगी आँसू पर पिछले पायलट अध्ययन रोगी के आँसू [19] के एक समूह के साथ किए गए हैं, और हमारा विश्लेषण पहला व्यक्तिगत आंसू विश्लेषण है जो विशिष्ट व्यक्तिगत मार्करों की पहचान करने की अनुमति देगा। आंसू के नमूने प्राप्त करने के लिए केशिकाओं का उपयोग करके, हम कंजंक्टिवल एपिथेलियम को छूने से बचते हैं, इस प्रकार कंजंक्टिवल प्रोटीन से आंसू में पाए जाने वाले विभेदकारी प्रोटीन, जैसा कि शिमर स्ट्रिप्स के उपयोग के साथ होता है। हमारे अध्ययन में, हमने पीडी रोगियों में महत्वपूर्ण रूप से निष्क्रिय प्रोटीन पाया।

ये प्रोटीन मुख्य रूप से भड़काऊ और न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं, एपोप्टोसिस और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में शामिल हैं। पीडी सहित न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में सूजन सर्वव्यापी है, और हाल के अध्ययनों से पता चला है कि -syn-व्युत्पन्न टी-सेल एपिटोप पीडी रोगियों में अधिमान्य रूप से पहचाने जाते हैं, साथ ही पीडी लक्षित क्षेत्रों में टी कोशिकाएं, संभवतः पीडी के एक ऑटोइम्यून घटक का सुझाव देती हैं [20 ]। न्यूरॉन्स को ऑटोइम्यून हमले से सुरक्षित माना जाता था, लेकिन डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स कमजोर होते हैं क्योंकि उनकी कोशिका की सतह पर प्रोटीन होते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को विदेशी पदार्थों को पहचानने में मदद करते हैं [21]। टी कोशिकाएं संभावित रूप से विदेशी पदार्थों के लिए रोग-क्षतिग्रस्त न्यूरॉन्स की गलती कर सकती हैं, और परिणामस्वरूप, Sulzer et al। एक मॉडल प्रस्तावित किया जिसमें -सिन-विशिष्ट टी कोशिकाएं इस प्रोटीन के विशिष्ट मिसफोल्डिंग से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में न्यूरोनल मौत का कारण बनती हैं। हमारे अध्ययन में, आंसू के नमूनों में LCN2, SPB3, और FDSCP जैसे प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से संबंधित डीरेग्युलेटेड प्रोटीन के समूह देखे गए। हालांकि, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में शामिल कुछ इम्युनोग्लोबुलिन, जैसे कि IgA2, पीडी समूह और सीटी समूह के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर प्रस्तुत नहीं करते हैं।

यह स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और आँसू में पाए जाने वाले प्रोटीन के बीच संबंध सीधे पीडी से संबंधित है। न्यूरोइन्फ्लेमेशन को मस्तिष्क में एक गैर-विशिष्ट भड़काऊ घटना के रूप में परिभाषित किया जा सकता है, और पूरे सीएनएस में एक न्यूरोइंफ्लेमेटरी घटक होता है, जो मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस), मस्तिष्क धमनीविस्फार और सेरेब्रोवास्कुलर दुर्घटनाओं, मिर्गी, एडी और पीडी, और जैसे रोगों में स्पष्ट है। जिसमें बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) अपमानजनक एंजाइम या मेटालोप्रोटीज (एमएमपी) की गतिविधि को फंसाया गया है। एमएमपी मस्तिष्क और रक्त में कई शारीरिक और रोग प्रक्रियाओं में भाग लेते हैं। रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) एंडोथेलियल केशिकाओं द्वारा बनाई जाती है जो मस्तिष्क को रक्त की आपूर्ति को अलग करती है, और इसका कार्य तीन संरचनाओं में रहता है जो इसकी अखंडता के लिए महत्वपूर्ण हैं: मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाएं, तंग जंक्शन (टीजे) ) इन कोशिकाओं और तहखाने की झिल्ली के बीच। एंडोथेलियम छोटे हाइड्रोफिलिक यौगिकों के लिए एक बाधा है क्योंकि टीजे आसन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल को सील करते हैं, इन कोशिकाओं के बीच विलेय के अनियंत्रित मार्ग को बाधित करते हैं और मस्तिष्क एंडोथेलियम को अपेक्षाकृत अभेद्य बाधा [22,23] में परिवर्तित करते हैं।

हालांकि, तहखाने की झिल्ली इन एंडोथेलियल कोशिकाओं को पेरिसाइट्स और एस्ट्रोसाइट्स से जोड़ती है ताकि न्यूरोवास्कुलर यूनिट बनाई जा सके जो कोशिकाओं के बीच संचार की सुविधा प्रदान करती है। यह झिल्ली बीबीबी के लिए पर्याप्त रूप से कार्य करने के लिए मौलिक है, और इस तरह, मस्तिष्क होमियोस्टेसिस और इसके सामान्य स्वास्थ्य के लिए। यह प्रस्तावित किया गया है कि एमएमपी विशेष रूप से टीजे को बाधित करते हैं, और वे एंडोथेलियम के तहखाने की झिल्ली को पचाते हैं, जिससे कुछ मस्तिष्क रोगों में योगदान होता है [24]। जबकि वीवो में एमएमपी गतिविधि को प्रदर्शित करना तकनीकी रूप से कठिन है, मजबूत एमएमपी गतिविधि एक सेरेब्रोवास्कुलर दुर्घटना के बाद और विवो [25] में रीपरफ्यूजन के दौरान अधिक बीबीबी पारगम्यता से जुड़ी थी। एमएमपी -2 और एमएमपी -9 एमआरएनए में वृद्धि और मध्य मस्तिष्क धमनी रोड़ा (एमसीएओ) [26] के साथ उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहों में पुनर्संयोजन के बाद गतिविधि का वर्णन किया गया है। इसके अलावा, टीजे के विघटन के संयोजन के साथ, इन चूहों के पिरिफॉर्म कॉर्टेक्स में बीबीबी रिसाव का भी पता चला था, यह दर्शाता है कि ये एमएमपी टीजे प्रोटीन [26] को कम करके बीबीबी अखंडता को बदलते हैं। जैसे, और तकनीकी चुनौतियों के बावजूद, कुछ सबूत हैं कि एमएमपी विवो में टीजे और ईसीएम प्रोटीन को पचाते हैं।

एमएमपी -1, -2, और -9 की अभिव्यक्ति और गतिविधि पीडी रोगियों से पोस्टमॉर्टम मस्तिष्क के ऊतकों में निर्धारित की गई है, और जबकि एमएमपी -1 और एमएमपी में कोई बदलाव नहीं देखा गया -9 वृद्ध-मिलान नियंत्रणों के सापेक्ष, एमएमपी -2 गतिविधि में 50 प्रतिशत की कमी पीडी रोगियों के एसएन [27] में स्पष्ट थी। यह प्रस्तावित किया गया था कि कमजोर एमएमपी 2 गतिविधि डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स और उनके न्यूराइट्स को एसएन [27] में जीवित रहने में मदद कर सकती है। इसके अलावा, पीडी के बारे में एमएमपी -3 का भी अध्ययन किया गया है, जिसे संभावित रूप से -सिन के दरार में फंसाया जा सकता है। MMP -3 इन विट्रो में शुद्ध -syn को साफ करता है और MMP -3 समुच्चय की उपस्थिति में -syn का एकत्रीकरण पीडी में डोपामिनर्जिक कोशिकाओं के लिए विशेष रूप से हानिकारक होगा। गौरतलब है कि, MMP-1, -2, और -9, और MT1-MMP भी प्यूरिफाइड -syn को क्लीव करते हैं, हालांकि MMP-3 [28] से कम कुशलता से। एमएमपी -3 पीडी में डोपामिनर्जिक न्यूरोडीजेनेरेशन, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और बीबीबी अखंडता में शामिल प्रतीत होता है; हालाँकि, पीडी में इन सभी एमएमपी की भूमिका को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी और क्या उनका विशिष्ट निषेध एक वैध चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकता है। यहाँ, MMP-9 का स्तर PD रोगियों, दोनों iPD रोगियों (2.8-गुना) और वे जो E46K-SNCA म्यूटेशन (3-गुना) ले जाते हैं, के आँसू में अधिक थे।

बाद के पीडी रोगियों ने ब्लेफेराइटिस विकसित नहीं किया, इस प्रकार यह सुझाव दिया कि एमएमपी -9 सांद्रता में वृद्धि ब्लीफेराइटिस के साथ पीडी की विकृति के साथ दृढ़ता से जुड़ी नहीं है। हालांकि, आईपीडी समूहों का अलग-अलग विश्लेषण करने पर, हम देखते हैं कि ब्लेफेराइटिस वाले आईपीडी रोगियों में एमएमपी -9 ओवरएक्प्रेशन अधिक है, बिना ब्लेफेराइटिस वाले आईपीडी रोगियों में 3.08 गुना। हमने पहले इस एमएमपी के ऑक्यूलर सतह [29,30] के विकृति वाले रोगियों में आंसू के योगदान का अध्ययन किया था। हालांकि, आगे के अध्ययन यह निर्धारित करने के लिए आवश्यक होंगे कि क्या एमएमपी -9 में वृद्धि सीधे पीडी या ओकुलर सतह विकृति से संबंधित है जो आंसू विश्लेषण को बदल सकती है।

पीडी सहित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में ऊर्जा चयापचय की महत्वपूर्ण भूमिका पर साक्ष्य जमा हो रहे हैं। पीडी रोगियों [31] में असामान्य लिपिड अंशों और लिपिड पेरोक्सीडेशन का मूल्यांकन किया गया है, और, परिणामस्वरूप, लिपिड अंशों को पीडी के संभावित सुरक्षात्मक बायोमार्कर के रूप में प्रस्तावित किया गया था। हाल के महामारी विज्ञान के अध्ययनों में एक संभावित समूह या केस-कंट्रोल डिज़ाइन के साथ लिपिड अंशों और पीडी [32-35] के जोखिम के बीच संघों का आकलन करने का प्रयास किया गया। इनमें से कुछ अध्ययनों में छोटे नमूने के आकार थे, जबकि अन्य ने केवल विशिष्ट लिपिड अंशों की जांच की, मुख्य रूप से कोलेस्ट्रॉल, या सीमित संख्या में संभावित कन्फ़्यूडर के लिए नियंत्रित किया। हालांकि उच्च कोलेस्ट्रॉल के स्तर और पीडी के कम जोखिम के बीच एक सुसंगत संबंध देखा गया है, अंतर्निहित कारण अज्ञात है, और क्या अन्य लिपिड अंशों के लिए समान परिणाम देखे गए हैं, इसका आकलन किया जाना चाहिए। यहां परीक्षण किए गए आंसू के नमूनों में, एपोलिपोप्रोटीन (एपीओ) परिवार के सदस्यों को कई न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में फंसे प्रोटीन के परिवार के रूप में देखा गया है। APOE प्रोटीन कई मस्तिष्क विकारों में भाग लेता है, जिनमें AD, MS, दर्दनाक मस्तिष्क के घाव, और Creutzfeldt-Jakob रोग [36-38] शामिल हैं, इस संभावना को बढ़ाते हुए कि ApoE भी PD के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। इसके अलावा, पीडी के एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल के मस्तिष्क में उच्च कोलेस्ट्रॉल के स्तर का पता चला था, और चूंकि एपीओ कोलेस्ट्रॉल होमोस्टैसिस को बनाए रखने में शामिल हैं, इसलिए एपीओ और पीडी के बीच एक संभावित संबंध मौजूद हो सकता है [39]।

हालाँकि, कुछ अध्ययनों ने पीडी में एपीओ की भूमिका पर ध्यान केंद्रित किया है। सीएनएस में, एपीओ ग्लिअल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होते हैं और उन्हें अक्षतंतु विकास में और सिनैप्टिक गतिविधि के लिए उपयोग करने के लिए न्यूरॉन्स द्वारा लिया जाता है। इसके अलावा, ApoE को एक न्यूरोप्रोटेक्टिव भूमिका माना जाता है, जो न्यूरॉन्स और रेटिना नाड़ीग्रन्थि कोशिकाओं (RGCs) [40] के एपोप्टोसिस को रोकता है। मानव मस्तिष्क में एपीओ की अभिव्यक्ति एपीओ के प्रकार और व्यक्ति की उम्र से प्रभावित होती है। विभिन्न APO में से, ApoE, ApoD और ApoJ मस्तिष्क में सबसे अधिक दृढ़ता से अभिव्यक्त होते हैं। हालांकि, जीवन के विभिन्न चरणों में उनकी अभिव्यक्ति का स्तर बदल सकता है और, उदाहरण के लिए, नवजात मस्तिष्क में एक वयस्क की तुलना में 50 प्रतिशत अधिक ApoE होता है, जबकि वयस्क मस्तिष्क की तुलना में लगभग 10 गुना अधिक ApoD और ApoJ होता है। उस भ्रूण में। ApoD मुख्य रूप से मस्तिष्क, परिधीय नसों, प्लेसेंटा, फेफड़े, अंडाशय और प्लीहा [41] में व्यक्त किया जाता है। हमारे आंसू के नमूनों में, पीडी के रोगियों में एपीओडी अतिव्यक्त प्रतीत होता है। पीडी रोगियों के एसएन के करीब ग्लियाल कोशिकाओं में अधिक एपीओडी होता है, जिसे ऑक्सीडेटिव तनाव से संबंधित माना जाता है, क्योंकि एपीओडी कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाता है, और इसकी बढ़ी हुई अभिव्यक्ति लिपिड पेरोक्सीडेशन [42] को रोकती है।

वास्तव में, ब्रेनस्टेम में ApoD की अभिव्यक्ति न्यूरोडीजेनेरेशन से रक्षा करती प्रतीत होती है, और क्षतिग्रस्त दिमाग में, न्यूरॉन्स ApoD [41] को व्यक्त नहीं करते हैं। इस प्रकार, आंसू वारंट में ApoD पीडी रोगियों और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के साथ आगे के अध्ययन का आकलन करता है कि क्या ऐसे रोगियों में इसका सही न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव है। वर्तमान अध्ययन में पाए गए अन्य प्रोटीनों में से, एक छोटे समूह को न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं में शामिल होने के कारण चुना गया था, विशेष रूप से लाइसोसोमल ऑटोफैगी या न्यूरोनल ट्रांसपोर्ट में। सर्वव्यापक-प्रोटियासम (UPP) मार्ग को -syn [43] के क्षरण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए प्रस्तावित किया गया है; हालाँकि, इस बात के प्रमाण बढ़ रहे हैं कि लाइसोसोम भी -syn [44,45] के अवक्रमण में मध्यस्थता कर सकता है। सटीक ऑटोफैगी मार्ग के बावजूद जिसके द्वारा -syn लाइसोसोम में प्रवेश करता है, यह माना जाता है कि यह सामान्य परिस्थितियों में "सिन्यूक्लिनेज़" द्वारा तेजी से अवक्रमित होता है। डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में, -सिन प्रोटीन के विभिन्न रूपात्मक रूपों और ओलिगोमेरिक अवस्थाओं के बीच एक गतिशील संतुलन होता है, जो कारकों द्वारा संशोधित होता है जो तंतुओं के एकत्रीकरण और गठन को तेज या बाधित कर सकता है [46]। विषैले-सिन प्रजातियों की पहचान और लक्षण वर्णन अभी भी अधूरा है, और कई अध्ययनों ने प्रोटीन एकत्रीकरण के विभिन्न राज्यों पर ध्यान केंद्रित किया है।

इन अध्ययनों ने यह निर्धारित करने का प्रयास किया कि क्या जहरीली प्रजातियां मुख्य रूप से एलबी में पाए जाने वाले अघुलनशील फाइब्रिलरी प्रोटीन के अनुरूप हैं या इसके विपरीत, प्री-फाइब्रिलरी प्रोटीन ओलिगोमर्स या प्रोटोफिब्रिल हैं। विवो और इन विट्रो में प्रमाण बढ़ रहे हैं कि ओलिगोमेरिक प्रजातियां सबसे अधिक प्रासंगिक रूप से प्रासंगिक आइसोफोर्म [47,48] हैं, और यह भी प्रस्तावित किया गया है कि एलबी सुरक्षात्मक हो सकते हैं, जो आक्रामक रूप का प्रतिनिधित्व करते हैं। शारीरिक परिस्थितियों में, -सिन सिनैप्स पर सक्रिय है और यह सिनैप्टिक वेसिकल्स (एसवी) के गठन, तस्करी और युग्मन जैसी प्रक्रियाओं में शामिल है। यह एसवी के पुनर्चक्रण और डोपामाइन के भंडारण से भी जुड़ा है।

-सिन का फॉस्फोराइलेशन और डीफॉस्फोराइलेशन इस प्रोटीन की सक्रियता और निष्क्रियता को संचालित करता है, जिसे लाइसोसोमल ऑटोफैगी और प्रोटीसम डिग्रेडेशन द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो सर्वव्यापकता [49] द्वारा संचालित होता है। विभिन्न उत्तेजनाओं द्वारा उकसाए गए पैथोलॉजिकल स्थितियों में, -syn गलत तह, उत्परिवर्तन या फॉस्फोराइलेशन से गुजरता है जो इसके एकत्रीकरण की ओर जाता है, लाइसोसोमल ऑटोफैगी के उत्पादन के बिना लाइसोसोमल पुटिकाओं के गठन और युग्मन को प्रभावित करता है, और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में इसके जमाव की ओर जाता है, एलबी का गठन और एपोप्टोसिस [49]। यहां प्रस्तुत परिणाम बताते हैं कि, पीडी रोगियों के आंसू तरल पदार्थ में नियंत्रित प्रोटीन के बीच, दोनों आईपीडी रोगियों और ई46के-एसएनसीए उत्परिवर्तन के वाहक, लाइसोसोमल ऑटोफैगी से संबंधित दो प्रोटीन हैं: सीएटीडी और एएसएएच1। CATD एक महत्वपूर्ण लाइसोसोमल एस्पार्टिल प्रोटीज है, और, दिलचस्प बात यह है कि CATD की कमी और मनुष्यों में इसकी एंजाइमैटिक निष्क्रियता के परिणामस्वरूप प्रगतिशील और अंततः घातक न्यूरोडीजेनेरेशन की शुरुआत होती है, जिसे कई न्यूरोनल सेरॉइड लिपोफ्यूसिनोज (NCL) सिंड्रोम [50,51] में से एक के रूप में वर्गीकृत किया गया है। ]। इन विट्रो में, CATD पुनः संयोजक -syn [52] के आंशिक प्रोटियोलिसिस का उत्पादन करता है, और CATD को विनियमित करने की क्षमता -syn का संस्कृति में जंगली-प्रकार और उत्परिवर्ती डोपामिनर्जिक कोशिकाओं में मूल्यांकन किया गया है।

इसके अलावा, एनसीएल के साथ कई सीएटीडी-कमी वाले स्तनधारियों के मस्तिष्क का अंतर्जात -सिन प्रसंस्करण का आकलन करने के लिए अध्ययन किया गया था, और इसके परिणामस्वरूप, यह निष्कर्ष निकाला गया कि सीएटीडी की एंजाइमेटिक गतिविधि -सिन के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। ASAH1 प्रोटीन एक लाइसोसोमल एंजाइम है जो लाइसोसोमल सेरामाइड को स्फिंगोसिन में परिवर्तित करता है। ASAH1 का निषेध सेरामाइड के स्तर को बढ़ाता है, साथ ही पीडी रोगियों से प्राप्त डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में ऑक्सीकृत -syn और सर्वव्यापक प्रोटीन की मात्रा को कम करता है। उन्नत ASAH1 गतिविधि के कारण सेरामाइड के स्तर में कमी इंट्रासेल्युलर -syn के संचय में योगदान कर सकती है क्योंकि यह लाइसोसोमल ऑटोफैगी को बदल देती है, शायद -syn की रिहाई को बाह्य अंतरिक्ष में रोक देती है।

DYHC1 और LMNA दो अन्य प्रासंगिक प्रोटीन हैं जिन्हें PD के रोगियों के आंसुओं में नियंत्रित किया जाता है। DYHC1 एक प्रोटीन है जो कोशिका के भीतर ऑर्गेनेल के संचलन और अक्षतंतुओं में प्रतिगामी परिवहन में शामिल है। अन्य neurodegenerative रोगों में, यह AD और PD में फंसा हुआ है। DYHC1 में परिवर्तन इसके सामान्य सिनैप्टिक स्थान और खराब प्रोटीन क्लीयरेंस के लिए खराब परिवहन का कारण बनता है, जैसे कि लाइसोसोमल प्रोटीज कैथेप्सिन डी [53]। घटनाओं का यह प्रस्तावित क्रम एक ऑटोकैटलिटिक सर्पिल उत्पन्न करेगा जिसमें एक्सोनल ट्रांसपोर्ट के निषेध और फॉस्फोराइलेटेड -syn के उत्पादन की प्रक्रिया परस्पर उत्तेजक हो जाती है, जो पीडी रोगियों के स्ट्रिएटम में शुरुआती सिनैप्टिक नुकसान के लिए एक तर्कसंगत स्पष्टीकरण प्रदान करती है। अंत में, पीडी टीयर में एलएमएनए प्रोटीन के ओवरएक्प्रेशन को विमुद्रीकरण में फंसाया गया है, फिर भी यह पीडी से आज तक संबंधित नहीं है [54]।

हालाँकि, यह एक ऐसा मार्ग है जो भविष्य के अध्ययन में विचार करने योग्य है। इस अध्ययन की कुछ सीमाएँ हैं, जैसे रोगियों की कम संख्या शामिल है, इसलिए इसे एक पायलट अध्ययन माना जाना चाहिए, और परिणामों की व्याख्या करते समय इसे ध्यान में रखा जाना चाहिए। इसके अलावा, न केवल एक बड़े समूह में उम्मीदवार प्रोटीन को मान्य करना आवश्यक होगा, बल्कि यह भी जांचना होगा कि क्या वे शरीर के अन्य तरल पदार्थ (यानी, रक्त या मस्तिष्कमेरु द्रव) में दिखाई देते हैं। यह भी ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि इस आलेख में प्रस्तावित संभावित तंत्र केवल परिकल्पनाएं हैं जिन्हें आगे के अध्ययनों में सत्यापित करने की आवश्यकता होगी। इसके अलावा, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, चूंकि डेटाबेस खोजों ने विहित प्रोटीन अनुक्रमों को ध्यान में रखा, इसलिए प्रोटीओफॉर्म पर कोई जानकारी प्राप्त नहीं हुई। हालांकि यह परिणामों की विशिष्टता में एक सीमा का प्रतिनिधित्व कर सकता है, हम मानते हैं कि विहित अनुक्रम स्तर पर प्राप्त जानकारी अभी भी बहुत महत्वपूर्ण है और रोग की आणविक विशेषताओं में मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान करती है।

हालांकि, संभावना है कि डेटा की व्याख्या करते समय एनोटेट किए गए परिणामों के लिए कुछ प्रोटीओफॉर्म जिम्मेदार हो सकते हैं।

प्र. 5। निष्कर्ष

इस पायलट अध्ययन में, प्रोटिओमिक विश्लेषण से पता चला कि पीडी रोगियों के आँसू में कुछ प्रोटीनों को अपग्रेड किया गया था, मुख्य रूप से लाइसोसोमल फ़ंक्शन में शामिल थे। न्यूरोडीजेनेरेशन में शामिल आंसू में प्रोटीन की पहचान करने में इस अध्ययन के महत्व को एक आक्रामक रोग फेनोटाइप वाले पीडी रोगियों के साथ उनके संबंध के रूप में उजागर किया जाना चाहिए। चूंकि यह एक पायलट अध्ययन था, इसलिए सीमित संख्या में रोगियों का अध्ययन किया गया था। अध्ययन की एक सीमा नियंत्रण समूह और पीडी समूह के बीच उम्र का अंतर है। ऑक्यूलर पैथोलॉजी के बिना स्वस्थ विषयों में आंसू के नमूनों का विश्लेषण जटिल है, क्योंकि एक निश्चित उम्र में, आंसू फिल्म में बदलाव के बिना स्वयंसेवकों को ढूंढना मुश्किल होता है। बड़े रोगी साथियों के साथ भविष्य के परीक्षण हमें पीडी के लिए विशिष्ट बायोमार्कर की पहचान करने की अनुमति देंगे जो आदर्श रूप से इस बीमारी की शुरुआत की भविष्यवाणी करने में मदद करेंगे।

फिर भी, हम यहां साक्ष्य प्रदान करते हैं कि केवल सीमित मात्रा में आंसुओं का उपयोग करके व्यक्तिगत रोगियों के प्रोटिओम का विश्लेषण किया जा सकता है। अच्छे प्रशिक्षण के साथ, प्रोटिओमिक अध्ययन के लिए आँसू निकालने का सबसे अच्छा तरीका एक ग्लास केशिका का उपयोग करना है, जिससे शिमर की स्ट्रिप्स का उपयोग करने पर होने वाले सेल संदूषण से बचा जा सकता है। भविष्य के अध्ययनों में, हम यहां प्रस्तुत परिणामों को मान्य करने और आंसू प्रोटिओमिक प्रोफाइल के माध्यम से पीडी के एंडोफेनोटाइप की पहचान करने की उम्मीद करते हैं, जो पीडी के शुरुआती निदान को प्राप्त करने के लिए काम कर सकता है।

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