एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस की रोकथाम: पूर्व-लक्षणात्मक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से अंतर्दृष्टि

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के पूर्व-लक्षणात्मक चरण को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है। हालाँकि बहुत कुछ अभी भी अज्ञात है, अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में प्रगति मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान करती है। वास्तव में, यह स्पष्ट होता जा रहा है कि अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, हंटिंगटन रोग, स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी और फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया के अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त नैदानिक ​​​​सिंड्रोम भी अलग-अलग अवधि के पूर्व-लक्षणात्मक या प्रोड्रोमल अवधि से पहले होते हैं, जिसके दौरान अंतर्निहित संबंधित प्रतिपूरक परिवर्तनों और अंतर्निहित सिस्टम अतिरेक के नुकसान के साथ रोग प्रक्रिया सामने आती है। इन बीमारियों से संबंधित मुख्य अंतर्दृष्टि एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में खोज के अवसरों पर प्रकाश डालती है। अमाइलॉइड और ताऊ को प्रतिबिंबित करने वाले बायोमार्कर के विकास से अनुमानित अंतर्निहित हिस्टोपैथोलॉजी के आधार पर अल्जाइमर रोग को परिभाषित करने में बदलाव आया है। पार्किंसंस रोग पूर्व-लक्षणात्मक रोग के गैर-आनुवंशिक बायोमार्कर की संख्या और विविधता में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के बीच अद्वितीय है, विशेष रूप से आरईएम नींद व्यवहार विकार। हंटिंगटन की बीमारी को शोष के विश्वसनीय न्यूरोइमेजिंग मार्करों के साथ-साथ उम्र और सीएजी-रिपीट लंबाई के आधार पर चिकित्सकीय रूप से प्रकट बीमारी के संभावित समय की भविष्यवाणी करने की क्षमता से लाभ होता है। स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी क्लिनिकल परीक्षणों ने प्रारंभिक चिकित्सीय हस्तक्षेप के परिवर्तनकारी मूल्य पर प्रकाश डाला है, और फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया में अध्ययन जीनोटाइप के आधार पर बायोमार्कर की विभेदक भूमिका को दर्शाते हैं। एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में इसी तरह की प्रगति रोगजनन में प्रमुख घटनाओं के बारे में हमारी समझ को बदल देगी, जिससे रोग की रोकथाम की दिशा में नाटकीय रूप से प्रगति होगी। प्री-सिम्प्टोमैटिक एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के जीव विज्ञान को समझना रोग के शुरुआती चरणों को परिभाषित करने के लिए एक स्पष्ट वैचारिक ढांचे पर निर्भर करता है। चिकित्सकीय रूप से प्रकट एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस अचानक उभर सकता है, खासकर उन लोगों में जो तेजी से प्रगतिशील एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस से जुड़े आनुवंशिक उत्परिवर्तन को धारण करते हैं। हालाँकि, रोग धीरे-धीरे भी विकसित हो सकता है, जिससे नैदानिक ​​रूप से प्रकट रोग के फेनोकन्वर्ज़न से पहले हल्के मोटर हानि की एक प्रोड्रोमल अवधि का पता चलता है। इसी तरह, संज्ञानात्मक और व्यवहार संबंधी हानि, जब मौजूद हो, धीरे-धीरे उभर सकती है, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस की प्रगति से पहले हल्के संज्ञानात्मक हानि या हल्के व्यवहारिक हानि की प्रोड्रोमल अवधि के माध्यम से विकसित हो सकती है। बायोमार्कर पूर्व-लक्षणात्मक एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का अध्ययन करने के लिए बेहद महत्वपूर्ण हैं और नैदानिक ​​रूप से प्रकट होने वाली बीमारी के उभरने से पहले चिकित्सीय हस्तक्षेप के प्रयासों के लिए आवश्यक हैं। हालाँकि, गैर-आनुवंशिक बायोमार्कर का उपयोग परामर्श, सूचित सहमति, परिणामों के संचार और मौजूदा कानून द्वारा प्रदान की जाने वाली सीमित सुरक्षा से संबंधित चुनौतियाँ प्रस्तुत करता है। पूर्व-लक्षणात्मक आनुवंशिक परीक्षण और परामर्श के अनुभव, और आनुवंशिक डेटा के आधार पर भेदभाव के खिलाफ कानूनी सुरक्षा, एक मार्गदर्शक के रूप में काम कर सकते हैं। हमने जो सीखा है, उस पर आगे बढ़ते हुए - मोटे तौर पर अन्य पूर्व-लक्षण संबंधी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों से और विशेष रूप से एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस जीन उत्परिवर्तन वाहकों से - हम एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के सभी रूपों के लिए शुरुआती हस्तक्षेप और शायद बीमारी की रोकथाम के लिए एक रोड मैप प्रस्तुत करते हैं।

कीवर्ड: न्यूरोडीजेनेरेशन; एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस); पूर्व-लक्षणात्मक; रोग प्रतिरक्षण

सिस्टैंच-एंटी पार्किंसंस रोग के प्रभाव

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परिचय

कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के अध्ययन से उभरते सबूतों ने यह स्पष्ट कर दिया है कि अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, हंटिंगटन रोग, फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया (एफटीडी) और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) के अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त नैदानिक ​​​​सिंड्रोम की अवधि से पहले होते हैं। परिवर्तनीय अवधि जिसके दौरान हल्के, प्रोड्रोमल लक्षणों की अनुपस्थिति के बावजूद अंतर्निहित रोग प्रक्रिया सक्रिय रहती है। यही बात स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी (एसएमए) के सबसे गंभीर प्रकार को छोड़कर बाकी सभी के लिए भी सच हो सकती है। इस समझ का प्रभाव गहरा रहा है, जिससे आणविक, सेलुलर और नेटवर्क स्तरों पर रोग की उपस्थिति बनाम इसकी नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों के बीच एक विसंगति का पता चलता है, बाद में अंतर्निहित विकृति के बावजूद कार्यात्मक सहिष्णुता की अनुमति देने वाली विभिन्न अनुकूली प्रक्रियाओं से प्रभावित होता है। इन बीमारियों के पूर्व-लक्षण चरणों का अध्ययन करने के बढ़ते अवसर और क्षमता (चित्र 1) ने इस संभावना में रुचि बढ़ा दी है कि प्रारंभिक चिकित्सीय हस्तक्षेप - या यहां तक ​​कि रोकथाम - इन विनाशकारी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों से ग्रस्त लाखों लोगों के लिए सबसे अच्छी आशा प्रदान कर सकता है।

इस पृष्ठभूमि ने प्रथम अंतर्राष्ट्रीय प्री-सिम्प्टोमैटिक एएलएस कार्यशाला (27 जनवरी 2020, मियामी, फ्लोरिडा में; अनुपूरक सामग्री) के लिए प्रेरणा का काम किया और जिस पर यह पेपर आधारित है। सबसे पहले, हम क्षेत्र की स्थिति के साथ-साथ उपस्थित लोगों द्वारा साझा किए गए अनुभवों और पाठों की समीक्षा करते हैं जो विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के पूर्व-लक्षणात्मक चरणों और पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस के अध्ययन के लिए उनकी प्रासंगिकता का अध्ययन करते हैं। फिर हम प्रारंभिक एएलएस की मोटर, संज्ञानात्मक और व्यवहारिक अभिव्यक्तियों के अध्ययन के लिए अपनी सिफारिशों का सारांश देते हैं; इस प्रयास में बायोमार्कर का महत्वपूर्ण महत्व; आनुवंशिक और बायोमार्कर परामर्श की चुनौतियाँ; प्रासंगिक नैतिक, कानूनी और सामाजिक निहितार्थ; और प्रारंभिक हस्तक्षेप या रोग निवारण नैदानिक ​​​​परीक्षणों के डिजाइन के लिए विचार।

पूर्व-लक्षणात्मक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

अल्जाइमर रोग

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे-अल्जाइमर रोग विरोधी

अल्जाइमर रोग सबसे आम वयस्क-शुरुआत न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है, जिसके लक्षण आमतौर पर तब उभरते हैं जब व्यक्ति सत्तर के दशक के मध्य में होते हैं। अल्जाइमर रोग का नैदानिक ​​​​सिंड्रोम एक प्रोड्रोमल चरण से पहले होता है, जो हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) के अंतर्गत आता है, एक सिंड्रोमिक लेबल जो जरूरी नहीं कि अल्जाइमर रोग को अंतर्निहित एटियलजि के रूप में दर्शाता है। बदले में, एमसीआई बीमारी के एक चरण से पहले हो सकता है जिसे कभी-कभी प्री-एमसीआई1 या प्रीक्लिनिकल अल्जाइमर रोग कहा जाता है। एमसीआई से पहले जोखिम की स्थिति के रूप में व्यक्तिपरक संज्ञानात्मक गिरावट में रुचि भी बढ़ रही है। 2-5 अधिकांश अल्जाइमर रोग छिटपुट होते हैं; ऑटोसोमल प्रमुख जीन उत्परिवर्तन, अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी), प्रीसेनिलिन -1 (पीएसईएन1), या प्रीसेनिलिन -2 (पीएसईएन2) में, 55 प्रतिशत मामलों के लिए जिम्मेदार हैं। ये उत्परिवर्तन आम तौर पर पहले शुरू होने वाली बीमारी (चालीस और पचास के दशक में) का कारण बनते हैं, और पैठ 100 प्रतिशत होती है। देर से शुरू होने वाले, छिटपुट अल्जाइमर रोग की संवेदनशीलता, कम से कम आंशिक रूप से, तीन एलील रूपों के साथ एपोलिपोप्रोटीन-ई (एपीओई) द्वारा मध्यस्थ होती है: एपीओई2 (सुरक्षात्मक), एपीओई3 (तटस्थ) और एपीओई4 (अल्जाइमर रोग के लिए बढ़ा हुआ जोखिम)। कई अन्य संवेदनशीलता एलील्स अल्जाइमर रोग के विकास का एक छोटा लेकिन बढ़ा हुआ जोखिम प्रदान करते हैं।6 अतीत में, 'संभावित अल्जाइमर रोग' या 'अल्जाइमर रोग डिमेंशिया' का निदान दो या दो से अधिक विशिष्ट संज्ञानात्मक डोमेन में प्रगतिशील हानि के विशिष्ट नैदानिक ​​​​सिंड्रोम के आधार पर किया गया था। जिसमें स्मृति, कार्यकारी, भाषा और नेत्र संबंधी कार्य शामिल हैं, जिसके परिणामस्वरूप दैनिक कार्य में हानि होती है,7 उपलब्ध होने पर न्यूरोइमेजिंग और सीएसएफ बायोमार्कर का समर्थन करना। बदले में, एमसीआई का निदान अनुभूति के कम से कम एक पहलू में वस्तुनिष्ठ संज्ञानात्मक हानि के आधार पर किया जाता है, साथ ही महत्वपूर्ण कार्यात्मक हानि की अनुपस्थिति में रोगी, मुखबिर या चिकित्सक द्वारा गिरावट की रिपोर्ट भी दी जाती है।8 के लिए महत्वपूर्ण कार्य किया गया है एमसीआई (और यहां तक ​​कि पूर्व-एमसीआई) सहित हल्के अल्जाइमर रोग की प्रारंभिक विशेषताओं को चिह्नित करें। संज्ञानात्मक रूप से अप्रभावित से एमसीआई तक प्रगति की दर प्रति वर्ष 3 प्रतिशत से 6 प्रतिशत के बीच भिन्न होती है,9 और एमसीआई से मनोभ्रंश तक प्रगति की दर प्रति वर्ष 5 प्रतिशत से 20 प्रतिशत तक भिन्न होती है, अधिकांश अध्ययन 10-15 प्रतिशत की सीमा का सुझाव देते हैं।10 रूपांतरण की दरें काफी हद तक उम्र पर निर्भर होती हैं; अल्जाइमर रोग की उपस्थिति में, बायोमार्कर, 3- और 5- वर्ष की प्रगति दर क्रमशः 35 प्रतिशत और 85 प्रतिशत तक हो सकती है।11 पहले, 'निश्चित अल्जाइमर रोग' का निदान सीमित था जिनके पास न्यूरिटिक प्लाक और न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स के पोस्टमार्टम साक्ष्य हैं। हालाँकि, हाल ही में, एटीएन [एमाइलॉइड (ए), ताऊ (टी), और न्यूरोडीजेनेरेशन (एन)] ढांचे के भीतर अल्जाइमर रोग की अवधारणा में बदलाव आया है, जो ए और टी के आधार पर रोग को परिभाषित करता है, और इसके आधार पर प्रगति की विशेषता बताता है। एन.12,13 इस प्रगति को अल्जाइमर रोग के अंतर्निहित जीव विज्ञान को प्रतिबिंबित करने वाले बायोमार्कर के विकास द्वारा सुगम बनाया गया था, शुरुआत में ए और टी के सीएसएफ उपाय, लेकिन हाल ही में पीईटी लिगेंड्स जो ए और टी दोनों की विवो इमेजिंग की अनुमति देते हैं। एन के माध्यम से निर्धारित किया जाता है फ्लोरोडॉक्सीग्लूकोज पीईटी पर मस्तिष्क शोष या हाइपोमेटाबोलिज्म का एमआरआई माप, और संभावित रूप से सीएसएफ या रक्त न्यूरोफिलामेंट प्रकाश श्रृंखला (एनएफएल) की ऊंचाई से।14 वास्तव में, प्लाज्मा एनएफएल पारिवारिक अल्जाइमर रोग के लक्षण शुरुआत (ईवाईओ) से 6.8 अनुमानित वर्ष पहले बढ़ा हुआ है, और प्रक्षेपवक्र उत्परिवर्तन वाहकों के बीच एनएफएल ईवाईओ.15 से 16 साल पहले गैर-उत्परिवर्तन वाहकों से अलग हो जाता है। इस अंतर्निहित जैविक वर्गीकरण के शीर्ष पर स्तरित नैदानिक ​​​​विशेषताओं द्वारा मंचन किया जाता है, जो एटीएन राज्य के साथ सहसंबद्ध होते हुए भी जैविक ढांचे से स्वतंत्र होते हैं।16 इस प्रकार एटीएन ढांचा है अल्जाइमर रोग को क्लिनिकल-पैथोलॉजिकल इकाई के बजाय एक जैविक इकाई के रूप में अवधारणाबद्ध करने की दिशा में एक आदर्श बदलाव को प्रेरित किया।12 रोग-संशोधित उपचारों को विकसित करने के लिए व्यापक शोध चल रहा है, और यह जांच का एक सक्रिय क्षेत्र है, मुख्य रूप से चिकित्सीय के रूप में ए और टी पर ध्यान केंद्रित किया गया है। लक्ष्य.17 ए, टी और एन के लिए बायोमार्कर की उपलब्धता के साथ, ये नैदानिक ​​​​परीक्षण तेजी से परिष्कृत होते जा रहे हैं, प्रवेश के साथ-साथ परिणाम उपायों के लिए बायोमार्कर मानदंडों का उपयोग किया जा रहा है। वास्तव में, एफडीए द्वारा एडुकानुमाब की त्वरित मंजूरी, एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो अमाइलॉइड-बी के एकत्रित रूपों को बांधती है, अल्जाइमर रोग विकृति विज्ञान के बायोमार्कर अमाइलॉइड को कम करने पर आधारित थी, इस अनुमान के साथ कि यह 'उचित रूप से भविष्यवाणी करने की संभावना' होगी। एक नैदानिक ​​लाभ. इस अनुमोदन ने महत्वपूर्ण विवाद उत्पन्न कर दिया है क्योंकि नैदानिक ​​​​लाभ अभी तक प्रदर्शित नहीं किया गया है। 18-20 जबकि प्रारंभिक एफडीए लेबल में अल्जाइमर रोग के लिए एक व्यापक संकेत शामिल था, तब से इसे एमसीआई या अल्जाइमर रोग के कारण हल्के मनोभ्रंश वाले रोगियों को शामिल करने के लिए सीमित कर दिया गया है, जो दर्शाता है। नैदानिक ​​परीक्षण जनसंख्या. अल्जाइमर रोग (उदाहरण के लिए एमसीआई या व्यक्तिपरक संज्ञानात्मक गिरावट) की पहले की नैदानिक ​​​​प्रस्तुतियों की मान्यता ने नैदानिक ​​​​परीक्षणों में पहले के हस्तक्षेप की अनुमति देने के लिए नैदानिक ​​​​पहचान सीमा को पीछे ले जाया है। इस धारणा पर कि अंतर्निहित रोग प्रक्रिया का प्रारंभिक चिकित्सीय लक्ष्यीकरण सफल होने की अधिक संभावना है, नैदानिक ​​​​विशेषताओं का शीघ्र पता लगाना सर्वोपरि हो गया है। अब कई परीक्षण चल रहे हैं जिनमें ऐसे प्रतिभागियों को शामिल किया गया है जो अमाइलॉइड-पॉजिटिव हैं लेकिन संज्ञानात्मक रूप से अप्रभावित हैं, और ये रोग-संशोधित परीक्षण रोगसूचक अल्जाइमर रोग की संभावित रोकथाम की जानकारी देंगे।21-23

पार्किंसंस रोग

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे - पार्किंसंस रोग रोधी

पार्किंसंस रोग दूसरी सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है, जो 65 वर्ष से अधिक उम्र की 1-2 प्रतिशत आबादी को प्रभावित करती है।24 अधिकांश पार्किंसंस रोग छिटपुट होते हैं, लेकिन 15 प्रतिशत रोगियों में पारिवारिक इतिहास मौजूद होता है। 7 प्रतिशत में एक पहचाने जाने योग्य आनुवांशिक कारण पाया जाता है, 25 जिसमें एलआरआरके2, जीबीए, पीआरकेएन (पार्किन), एसएनसीए और पिंक1 में उत्परिवर्तन शामिल हैं। 26 प्रारंभिक पार्किंसंस रोग के नैदानिक ​​​​मार्करों और बायोमार्करों की एक उल्लेखनीय संख्या और विविधता है, यह न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में अद्वितीय है। घ्राण हानि, पार्किंसंस रोग की भविष्यवाणी करने के लिए प्रलेखित पहले मार्करों में से एक, लेवी बॉडीज के साथ पार्किंसंस रोग/मनोभ्रंश के सापेक्ष जोखिम से 5- गुना जुड़ा हुआ है।27 घ्राण हानि नैदानिक ​​​​पार्किंसंस रोग से 20 साल पहले ही शुरू हो सकती है। 28 कब्ज, हालांकि कम सापेक्ष जोखिम (2.5) के साथ जुड़ा हुआ है, शायद इसकी विलंबता और भी लंबी है, 28-30 यह सुझाव देता है कि यह पार्किंसंस रोग जोखिम कारक और एक प्रोड्रोमल मार्कर हो सकता है। मूत्र और स्तंभन दोष सहित अन्य स्वायत्त चर भी पार्किंसंस रोग से जुड़े हैं, हालांकि कम सापेक्ष जोखिम के साथ। प्रयोगशाला द्वारा पुष्टि की गई न्यूरोजेनिक ऑर्थोस्टेटिक हाइपोटेंशन का जोखिम बहुत अधिक है, प्रति वर्ष प्रभावित रोगियों में से 10 प्रतिशत तक फेनोकनवर्टिंग होती है।31 गैर-विशेषज्ञ परीक्षण पर सूक्ष्म मोटर हानि मामूली रूप से पार्किंसंस रोग से जुड़ी होती है (सापेक्ष जोखिम {{22%)।9) , एक मजबूत संबंध के साथ यदि नैदानिक ​​​​विशेषज्ञ सूक्ष्म पार्किंसनिज़्म (सापेक्ष जोखिम=8) का दस्तावेजीकरण करते हैं। 32 इमेजिंग पर डोपामाइन ट्रांसपोर्टर का नुकसान पार्किंसंस रोग के 18- गुना सापेक्ष जोखिम से जुड़ा है। 33 नए एमआरआई बायोमार्कर और ऊतक-आधारित निदान (विशेष रूप से त्वचा बायोप्सी और सिन्यूक्लिन-सीडिंग परख) में काफी संभावनाएं हैं। अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के विपरीत, एनएफएल में पार्किंसंस रोग की भविष्यवाणी करने की संभावना कम होती है, क्योंकि इसका स्तर, अधिकतम, केवल मामूली रूप से बढ़ा हुआ होता है। हालाँकि, एनएफएल का उपयोग संभावित रूप से प्रोड्रोमल सिन्यूक्लिनोपैथी के विभेदक निदान में किया जा सकता है, क्योंकि अधिक तेजी से प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (जैसे मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी) में एनएफएल में मजबूत वृद्धि होती है। कुल मिलाकर, लेवी निकायों के साथ पार्किंसंस रोग/डिमेंशिया का सबसे मजबूत ज्ञात भविष्यवक्ता आरईएम है। नींद व्यवहार विकार. दीर्घकालिक अध्ययनों से पता चलता है कि आरईएम नींद व्यवहार विकार वाले 480 प्रतिशत रोगियों में अंततः न्यूरोडीजेनेरेटिव सिन्यूक्लिनोपैथी (यानी पार्किंसंस रोग, लेवी बॉडीज के साथ मनोभ्रंश, या मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी) विकसित हो जाती है।35 ये क्लिनिकल/बायोमार्कर एक सिंड्रोम की उपस्थिति को परिभाषित करते हैं जिसमें लक्षण/ रोग के लक्षण स्पष्ट हैं (प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग), लेकिन नैदानिक ​​​​पार्किंसंस रोग के निदान की अनुमति देने के लिए अपर्याप्त हैं। इस प्रोड्रोमल अवस्था के अलावा, इंटरनेशनल पार्किंसंस एंड मूवमेंट डिसऑर्डर सोसाइटी (एमडीएस) एक प्रीक्लिनिकल अवस्था को पहचानती है, जिसमें न्यूरोडीजेनेरेशन शुरू हो गया है, लेकिन क्लिनिकल लक्षण/संकेत अभी तक उभरे नहीं हैं।36 प्रीक्लिनिकल चरण वर्तमान में निश्चित नहीं हैं, क्योंकि अधिकांश बायोमार्कर बन जाते हैं केवल प्रोड्रोमल चरणों में असामान्य। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, हालांकि, प्रोड्रोमल रोग के कम से कम 16 संभावित रूप से स्थापित नैदानिक ​​​​मार्कर या बायोमार्कर हैं।29 क्योंकि पार्किंसंस रोग से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेशन आम तौर पर डोपामिनर्जिक मोटर क्षेत्रों (घ्राण बल्ब/नाभिक, निचले मस्तिष्क तंत्र और परिधीय स्वायत्त प्रणाली) के बाहर शुरू होता है। ), अधिकांश मार्कर गैर-मोटर हैं। इसके अलावा, प्रोड्रोमल अवस्था बहुत लंबी हो सकती है; औसत अवधि 10 वर्ष है और कई रोगियों में क्लिनिकल पार्किंसंस रोग का निदान होने से 15-20 साल पहले सूक्ष्म लक्षण दिखाई देते हैं।36 अधिकांश क्लिनिकल प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग मार्कर सभी प्रोड्रोमल सिन्यूक्लिओनोपैथी की पहचान करते हैं, जिसमें लेवी बॉडीज के साथ डिमेंशिया और मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (ध्यान दें, डिमेंशिया के साथ) शामिल हैं। लेवी बॉडीज और पार्किंसंस रोग को अब एमडीएस मानदंड37 द्वारा परस्पर अनन्य स्थिति नहीं माना जाता है)। प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग के लिए अनुसंधान मानदंड एमडीएस.29,36 द्वारा विकसित किए गए हैं क्योंकि पार्किंसंस रोग के लिए कोई न्यूरोप्रोटेक्टिव थेरेपी वर्तमान में उपलब्ध नहीं है, मानदंड मुख्य रूप से अनुसंधान उद्देश्यों के लिए हैं, विशेष रूप से अनुमानित न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचारों की रोकथाम के परीक्षणों के लिए उम्मीदवारों की पहचान करने में मदद करने के लिए। ये मानदंड एक विशेष समस्या को हल करने के लिए डिज़ाइन किए गए थे, अर्थात् बहुत अलग पूर्वानुमानित शक्तियों के साथ आश्चर्यजनक रूप से विविध मार्करों की एक विस्तृत श्रृंखला का अस्तित्व। किसी व्यक्ति की प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग की संभावना का अनुमान लगाने के लिए बायेसियन नैवे क्लासिफायर का उपयोग किया गया था। सबसे पहले, उम्र के आधार पर प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग के आधारभूत जोखिम की पहचान की जाती है। फिर, प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग के मार्करों के लिए नैदानिक ​​परीक्षण क्रमिक रूप से जोड़े जाते हैं; सकारात्मक परीक्षण से बीमारी की संभावना बढ़ जाती है (उस ताकत के आधार पर जो उनके पूर्वानुमानित मूल्य पर निर्भर करती है), जबकि नकारात्मक परीक्षण से संभावना कम हो जाती है। यदि 80 प्रतिशत संभावना की सीमा तक पहुँच जाता है, तो संभावित प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग का निदान किया जाता है। इन मानदंडों को अब कई अध्ययनों में मान्य किया गया है, जिसमें पाया गया है कि सकारात्मक पूर्वानुमानित मूल्य अधिक है (यानी एक बार निदान हो जाने पर, नैदानिक ​​​​पार्किंसंस रोग की उच्च संभावना है)। हालाँकि, संवेदनशीलता पूरी तरह से मूल्यांकन किए गए मार्करों पर निर्भर करती है; सामान्य तौर पर, क्योंकि पार्किंसंस रोग अपेक्षाकृत असामान्य है, केवल बहुत शक्तिशाली मार्कर (आरईएम नींद व्यवहार विकार, डोपामाइन ट्रांसपोर्टर इमेजिंग इत्यादि) प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग की संभावना को 80 प्रतिशत सीमा तक बढ़ा सकते हैं।

चित्र 1 विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में सबसे अधिक उपयोग की जाने वाली शब्दावली। अलग-अलग क्षेत्रों ने बीमारी के प्रोड्रोमल चरण का वर्णन करने के लिए अलग-अलग शब्दों का इस्तेमाल किया है जो चिकित्सकीय रूप से प्रकट बीमारी से पहले होता है। अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), हंटिंगटन रोग (एचडी) और एफटीडी के लिए, इस अवधि को क्रमशः एमसीआई, प्रोड्रोमल पार्किंसंस रोग, प्रोड्रोमल हंटिंगटन रोग और प्रोड्रोमल एफटीडी के रूप में नामित किया गया है। कुछ बोलचाल की भाषा में, प्रोड्रोमल एफटीडी में एमसीआई-अनुभूति और एमसीआई-व्यवहार दोनों शामिल हैं। इसी प्रकार, इनमें से प्रत्येक विकार को स्पर्शोन्मुख रोग (क्रमशः प्री-एमसीआई, प्रीक्लिनिकल पार्किंसंस रोग, प्री-सिम्प्टोमैटिक हंटिंगटन रोग और प्रीक्लिनिकल एफटीडी) के पहले चरण की विशेषता भी दी जाती है, जिसके दौरान नैदानिक ​​लक्षण और संकेत अनुपस्थित होते हैं, लेकिन बायोमार्कर साक्ष्य मौजूद हो सकते हैं. एसएमए के लिए शब्दावली कम अच्छी तरह से परिभाषित है।

हनटिंग्टन रोग

हंटिंगटन की बीमारी पूरी तरह से प्रवेश करने वाला, ऑटोसोमल प्रमुख न्यूरोडिजेनरेटिव विकार है जो क्रोमोसोम 4.38 पर हंटिंग्टिन (एचटीटी) जीन में सीएजी-ट्रिन्यूक्लियोटाइड दोहराव विस्तार के कारण होता है। मैनिफेस्ट हंटिंगटन की बीमारी को मोटर, संज्ञानात्मक और मनोवैज्ञानिक अभिव्यक्तियों के त्रय द्वारा चिकित्सकीय रूप से पहचाना जाता है। 39 भविष्य कहनेवाला आनुवंशिक परीक्षण ने प्रोड्रोमल चरण की परिभाषा को संभव बना दिया है, जिसके दौरान एक्स्ट्रामाइराइडल मोटर (और संज्ञानात्मक) संकेतों से पहले सूक्ष्म मोटर, संज्ञानात्मक और भावनात्मक परिवर्तन विकसित होते हैं, जो हंटिंगटन रोग के नैदानिक ​​​​निदान की गारंटी देने के लिए पर्याप्त गंभीरता के होते हैं।40 -47 प्रोड्रोमल हंटिंगटन रोग, बदले में, एक पूर्व-लक्षणात्मक अवधि से पहले होता है जिसमें हंटिंगटन रोग के लिए कोई संकेत या लक्षण नहीं होते हैं। साथ में, पूर्व-लक्षणात्मक और प्रोड्रोमल चरणों में पूर्व-प्रकट हंटिंगटन रोग शामिल होता है। प्रकट हंटिंगटन रोग का नैदानिक ​​निदान पारंपरिक रूप से मोटर संकेतों पर आधारित रहा है, जिसमें यूनिफाइड एचडी रेटिंग स्केल,48 का उपयोग करके एक्स्ट्रामाइराइडल मूवमेंट डिसऑर्डर की गंभीरता को मापा गया है, जिससे 'कुल मोटर स्कोर' (रेंज 0-124) मिलता है। इसके विपरीत, पूर्व-प्रकट सीएजी-रिपीट विस्तार वाहकों और हंटिंगटन रोग के पारिवारिक इतिहास वाले व्यक्तियों का अध्ययन, 'नैदानिक ​​​​विश्वास' पैमाने पर भरोसा किया गया है, जिसमें मोटर असामान्यताएं 0=सामान्य (कोई मोटर असामान्यताएं नहीं) के रूप में आंकी गई हैं। ; 1=गैर-विशिष्ट मोटर असामान्यताएं; 2=मोटर असामान्यताएं जो हंटिंगटन रोग का संकेत हो सकती हैं (50-89 प्रतिशत विश्वास); 3=मोटर असामान्यताएं जो हंटिंगटन रोग के संभावित लक्षण हैं (90-98 प्रतिशत विश्वास); और 4=मोटर असामान्यताएं जो हंटिंगटन रोग के स्पष्ट संकेत हैं (599 प्रतिशत विश्वास)।49 अभी हाल ही में, एमडीएस के एक टास्क फोर्स ने प्रस्तावित किया कि संज्ञानात्मक परिवर्तनों को हंटिंगटन रोग के निदान के महत्वपूर्ण घटकों के रूप में जोड़ा जाना चाहिए, जिससे कुछ को प्रभावी ढंग से उन्नत किया जा सके। पहले 'पूर्व-लक्षणात्मक' व्यक्तियों में प्रोड्रोमल, और कुछ 'प्रोड्रोमल' व्यक्तियों में रोग प्रकट होना।49 जिस उम्र में हंटिंगटन रोग प्रकट होने की संभावना है, उसका अनुमान सीएजी-रिपीट लंबाई का उपयोग करके लगाया जा सकता है। प्राकृतिक इतिहास का अध्ययन करने के लिए एक उपयोगी चर सीएजी आयु उत्पाद (सीएपी) स्कोर है, जिसकी गणना उम्र (सीएजी - एल) के रूप में की जाती है, जहां उम्र वर्तमान आयु है, सीएजी दोहराव की लंबाई है, और एल सीएजी की सीमा के करीब एक स्थिरांक है। हनटिंग्टन रोग की शुरुआत की अवधि। एल के लिए चुना गया मान शोधकर्ताओं के बीच भिन्न होता है लेकिन आम तौर पर 30 के करीब होता है। जैसा कि सूत्र से स्पष्ट है, सीएजी लंबाई जितनी अधिक होगी, किसी भी उम्र में सीएपी स्कोर उतना ही अधिक होगा। सीएपी स्कोर को विस्तारित सीएजी रिपीट के प्रभावों के संचयी जोखिम के एक उपाय के रूप में माना जा सकता है। 39,50,51 सीएपी स्कोर जितना अधिक होगा, व्यक्ति हंटिंगटन की बीमारी को चिकित्सकीय रूप से प्रकट करने के लिए फेनोकनवर्जन के उतना ही करीब होगा।52 आनुवंशिक संशोधक भी शुरुआत की उम्र और प्रगति की दर में भिन्नता में योगदान करते हैं। 53 एकल और बहु-केंद्र अध्ययनों जैसे PREDICT-HD55 और TRACK-HD में उल्लेखनीय स्थिरता के साथ, 56 संरचनात्मक एमआरआई से पता चलता है कि स्ट्रिएटम का शोष और अन्य मस्तिष्क क्षेत्र चिकित्सकीय रूप से प्रकट हंटिंगटन रोग के उभरने से कम से कम 15 साल पहले शुरू होते हैं, 200 के सीएपी स्कोर पर। इन क्षेत्रों का प्रगतिशील शोष उल्लेखनीय रूप से स्थिर है, मोटर शुरुआत के समय 40-50 प्रतिशत तक पहुंच जाता है। पूर्व-प्रकट अवधि में स्ट्रिएटम का आकार सीएजी-रिपीट लंबाई को ध्यान में रखते हुए भी मोटर शुरुआत के समय की भविष्यवाणी कर सकता है। 57 सीएसएफ और रक्त बायोमार्कर भी हंटिंगटन की बीमारी में प्राकृतिक इतिहास और चिकित्सीय प्रतिक्रिया पर नज़र रखने में आश्चर्यजनक रूप से प्रभावी साबित हुए हैं। उत्परिवर्ती एचटीटी (एमएचटीटी), जो मरने वाले न्यूरॉन्स 58 से प्राप्त होता है और सीएसएफ में फेमटोमोलर सांद्रता में मौजूद होता है, को उच्च संवेदनशीलता और सटीकता के साथ मापा जा सकता है। 58-60 यह हंटिंगटन रोग में पूर्व-प्रकट और प्रकट दोनों चरणों में बढ़ा हुआ है, जुड़ा हुआ है नैदानिक ​​गिरावट के साथ, और न्यूरोनल अध: पतन के मार्करों के साथ सहसंबद्ध है। सीएसएफ एमएचटीटी की मात्रा निर्धारण ने एचटीटी-कम करने वाली थेरेपी के पहले परीक्षण में लक्ष्य जुड़ाव के आवश्यक सबूत भी प्रदान किए हैं। 61 एनएफएल हंटिंगटन रोग सीएसएफ, 62-64 में भी बढ़ा हुआ है, लेकिन इसका एक अलग प्रक्षेपवक्र है; और सीएसएफ का स्तर भविष्य की बीमारी की स्थिति पर अधिक शक्तिशाली पूर्वानुमानित प्रभाव डालता है।65 उल्लेखनीय रूप से, रक्त एनएफएल का स्तर प्रगति के साथ बढ़ता है, जिसमें अनुमानित शुरुआत से 10 साल से अधिक पूर्व-प्रकट व्यक्तियों में भी शामिल है, और यह नैदानिक ​​प्रगति, मस्तिष्क शोष और से भी जुड़ा हुआ है। नैदानिक ​​​​रोग का उद्भव।62 हाल ही में, यह प्रदर्शित किया गया था कि सीएसएफ में विशिष्ट पेप्टाइड न्यूरोमोड्यूलेटर के परिवर्तन स्ट्राइटल मीडियम स्पाइनी न्यूरॉन्स की भागीदारी के पहले मार्कर प्रदान कर सकते हैं जो प्रारंभिक हंटिंगटन रोग में अधिमानतः शामिल होते हैं, इस प्रकार प्राकृतिक इतिहास के अध्ययन की सुविधा मिलती है और संभवतः प्रयोगात्मक चिकित्सीय.66,67 गैर-एलील-विशिष्ट (टोमिनर्सन/रोश) और उत्परिवर्ती एलील-विशिष्ट (वेव लाइफ साइंसेज) दोनों दृष्टिकोणों के माध्यम से एचटीटी एमआरएनए को लक्षित करने के लिए एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड-आधारित दृष्टिकोण विकसित किए गए हैं। आशाजनक चरण 1/2ए परिणाम61 ने चरण 3 परीक्षण (जेनरेशन एचडी1) को प्रेरित किया, लेकिन दुर्भाग्य से उपचारित समूहों में बिगड़ते नैदानिक ​​​​परिणामों के कारण इसे रोक दिया गया, जिससे यह सवाल उठा कि क्या खराब परिणाम वाइल्ड-टाइप एचटीटी के खराब होने के कारण थे या बंद थे। -लक्ष्य प्रभाव. वेव द्वारा दो अन्य एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड परीक्षणों को भी रोक दिया गया है, हालांकि एक तिहाई, एक अलग रीढ़ का उपयोग करके, कई अन्य चिकित्सीय रणनीतियों की तरह जारी है। इन असफलताओं के बावजूद, पूर्व-प्रकट आबादी में शीघ्र हस्तक्षेप अध्ययन की संभावना में रुचि बढ़ रही है।

सुपरमैन जड़ी-बूटियाँ सिस्टैंच-एंटी पार्किंसंस रोग

रीढ़ की हड्डी में पेशीय अपकर्ष

एसएमए एक ऑटोसोमल रिसेसिव न्यूरोमस्कुलर रोग है जो रीढ़ की हड्डी और ब्रेनस्टेम के पूर्वकाल सींग में मोटर न्यूरॉन्स के प्रगतिशील अध: पतन की विशेषता है, जिसके परिणामस्वरूप मांसपेशियों में कमजोरी और शोष होता है।68 क्लासिक एसएमए में, गुणसूत्र 5q13 पर एसएमएन1 जीन में समयुग्मक विलोपन या यौगिक विषमयुग्मक उत्परिवर्तन होता है। मोटर न्यूरॉन (एसएमएन) प्रोटीन के पूर्ण-लंबाई कार्यात्मक अस्तित्व के उत्पादन को रोकें, जो मोटर न्यूरॉन के अस्तित्व और कार्य के लिए आवश्यक है।69 रोग की शुरुआत और प्रगति की दर मोटे तौर पर एसएमएन2 जीन की प्रतियों की संख्या के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध होती है, जो एक पैरालॉगस जीन है। 10 प्रतिशत कार्यात्मक प्रोटीन/कॉपी का उत्पादन करता है। 70 एसएमए फेनोटाइपिक गंभीरता की निरंतरता के रूप में प्रकट होता है जिसे ऐतिहासिक रूप से वर्गीकृत किया गया है, जो कि लक्षण की शुरुआत में उम्र और कार्य की उच्चतम उपलब्धि के आधार पर, सबसे गंभीर फेनोटाइप से लेकर पांच उपप्रकारों के साथ होता है। प्रसवपूर्व शुरुआत (प्रकार 0) से लेकर वयस्क-शुरुआत (प्रकार 4) के साथ सबसे हल्के फेनोटाइप तक। एसएमए टाइप 1 वाले अधिकांश व्यक्ति, जो लगभग 50-60 प्रतिशत घटना के मामलों का प्रतिनिधित्व करते हैं, जन्म के बाद लक्षण-मुक्त अवधि होती है,71 इसके बाद मोटर फ़ंक्शन में अचानक कमी आती है, जो अंततः कई हफ्तों में सामान्य हाइपोटोनिया और क्वाड्रिपैरेसिस में बदल जाती है।72 एसएमए चिकित्सकीय रूप से निश्चित बीमारी से पहले हल्के प्रोड्रोमल लक्षणों की अवधि की विशेषता हो सकती है। 73,74 यह 'पॉसीसिम्प्टोमैटिक' चरण, जो हल्के हाइपोटोनिया, कुंद शिशु मोटर प्रतिक्रियाओं, अनुपस्थित गहरी कण्डरा सजगता में कमी, या कम यौगिक मांसपेशी क्रिया क्षमता (सीएमएपी) द्वारा विशेषता है। माता-पिता या यहां तक ​​कि प्राथमिक देखभाल चिकित्सक द्वारा किसी गंभीर असामान्यता पर ध्यान दिए जाने से पहले न्यूरोलॉजिस्ट द्वारा कुछ रोगियों में इसकी पहचान की जा सकती है। हालांकि एसएमएन1 विलोपन वाहकों के बीच एसएमए की बीमारी की नैदानिक ​​शुरुआत (यानी फेनोकनवर्सन) की औपचारिक परिभाषा के बारे में कोई आम सहमति नहीं है, नैदानिक ​​शुरुआत को परिचालन रूप से उस उम्र के रूप में वर्णित किया जा सकता है जिस पर कमजोरी के पहले स्पष्ट संकेत (विलंबित मोटर विकास, हानि) मोटर फ़ंक्शन, आदि) माता-पिता या चिकित्सकों द्वारा रिपोर्ट/पहचान किए जाते हैं। पूर्व-लक्षणात्मक एसएमए रोगियों में 75 परीक्षणों में एसएमएन1 के समयुग्मक विलोपन और एसएमएन2 की 2 या 3 प्रतियों के साथ एक बच्चे में निश्चित नैदानिक ​​​​संकेतों या लक्षणों की अनुपस्थिति की आवश्यकता होती है। . हालाँकि, इनमें से दो परीक्षणों में पात्रता के लिए न्यूनतम उलनार सीएमएपी की भी आवश्यकता थी। जबकि अलगाव में एक निश्चित पूर्वानुमानित बायोमार्कर नहीं है, एसएमएन2 प्रतिलिपि संख्या शुरुआत की अनुमानित उम्र और फेनोटाइपिक गंभीरता को सूचित कर सकती है। इस बायोमार्कर और एसएमए की सुस्पष्ट पैठ और प्राकृतिक इतिहास ने समयुग्मजी एसएमएन1 विलोपन वाले पूर्व-लक्षणात्मक शिशुओं में नैदानिक ​​​​अध्ययन शुरू करने में सक्षम बनाया, जिन्हें नवजात स्क्रीनिंग या सकारात्मक पारिवारिक इतिहास द्वारा पहचाना गया था।76-78 इसके अलावा, नुसीनर्सन अध्ययन से डेटा पूर्व-लक्षणात्मक रोगियों ने रोगसूचक बायोमार्कर के रूप में फॉस्फोराइलेटेड न्यूरोफिलामेंट हेवी चेन (पीएनएफएच) स्तर की संभावित उपयोगिता का प्रदर्शन किया है; NURTURE अध्ययन में पूर्व-लक्षणात्मक शिशुओं में, बेसलाइन प्लाज्मा और CSF pNfH का स्तर सार्थक रूप से ऊंचा था, विशेष रूप से SMN2 की दो प्रतियों वाले शिशुओं में, जिनके अधिक गंभीर फेनोटाइप होने की भविष्यवाणी की गई है।76,79 चिकित्सीय दृष्टिकोण में हाल की प्रगति के साथ एसएमए के उपचार में, शीघ्र हस्तक्षेप का महत्व स्पष्ट हो गया है। रोगसूचक आबादी के भीतर, उपचार प्रतिक्रिया के सबसे मजबूत भविष्यवक्ता उपचार शुरू होने की उम्र और बीमारी की अवधि रहे हैं। 72,80,81 पूर्व-लक्षण वाले व्यक्तियों में पारंपरिक अध्ययनों ने लक्षण-पश्चात व्यक्तियों में उसी उपचार से देखी गई तुलना से कहीं अधिक प्रभावकारिता का प्रदर्शन किया है। व्यक्ति.76,80,82,83 ये डेटा अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों की सूचना दे सकते हैं जिनमें प्रारंभिक हस्तक्षेप को ट्रिगर करने के लिए पूर्व-लक्षणात्मक या प्रोड्रोमल चरण की पहचान की जा सकती है।

फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया

फ्रंटोटेम्पोरल लोबार डीजनरेशन (एफटीएलडी) सीएनएस में विषाक्त प्रोटीन समुच्चय के संचय द्वारा विशेषता विकारों के एक समूह के लिए व्यापक शब्द है, जो आमतौर पर या तो सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन ताऊ (संक्षिप्त रूप में ताऊ) या 43kD (टीडीपी) के ट्रांसएक्टिव प्रतिक्रिया डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन से बना होता है। {3}}, टीएआरडीबीपी द्वारा एन्कोड किया गया)।84,85 एफटीएलडी के नैदानिक, रोगविज्ञानी और आनुवंशिक पहलू और संबंधित नामकरण जटिल हैं। छिटपुट एफटीएलडी सिंड्रोम (एस-एफटीएलडी) में व्यवहारिक वैरिएंट एफटीडी (बीवीएफटीडी), एफटीडी प्लस एएलएस (एफटीडी-एएलएस), प्राथमिक प्रगतिशील वाचाघात (एसवीपीपीए) का सिमेंटिक वैरिएंट, पीपीए (पीपीए) का गैर-धाराप्रवाह/एग्रामेटिक वैरिएंट शामिल हैं। , कॉर्टिकोबासल सिंड्रोम (सीबीएस) और क्लासिक प्रोग्रेसिव सुप्रान्यूक्लियर पाल्सी सिंड्रोम (पीएसपी-आरएस), जिसे रिचर्डसन सिंड्रोम भी कहा जाता है। . इसके अलावा, सूक्ष्मनलिका-संबद्ध प्रोटीन ताऊ (एमएपीटी), प्रोग्रानुलिन (जीआरएन), या क्रोमोसोम 9 ओपन रीडिंग फ्रेम 72 (सी9ओआरएफ72) 86,87 को एन्कोडिंग करने वाले जीन में उत्परिवर्तन पारिवारिक एफटीएलडी (एफ-एफटीएलडी) के प्रमुख रूप से विरासत में मिले रूप का कारण बनता है। .86,87 ये उत्परिवर्तन (सभी एफटीएलडी रोगियों में से 420 प्रतिशत में पाए जाते हैं) एफ-एफटीएलडी के 450 प्रतिशत के लिए जिम्मेदार हैं,86,87 पूर्व-लक्षणात्मक और प्रोड्रोमल चरणों का अध्ययन करने का एक अनूठा अवसर प्रदान करते हैं अप्रभावित उत्परिवर्तन वाहकों के बीच रोग। शुरुआत की उम्र एफ-एफटीएलडी में काफी भिन्न होती है, यहां तक ​​कि एक ही परिवार के भीतर भी 30-80 वर्ष तक होती है, और एमएपीटी उत्परिवर्तन वाहकों को छोड़कर, शुरुआत की उम्र की भविष्यवाणी करने के लिए कोई विश्वसनीय एल्गोरिदम नहीं हैं। 86,87 ऐसे मॉडल होंगे परिणाम के रूप में लक्षणों की शुरुआत का उपयोग करके नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए प्रतिभागी चयन का मार्गदर्शन करना महत्वपूर्ण होगा। जबकि एक प्रत्यक्ष एफटीएलडी फेनोटाइप की उपस्थिति को स्थापित मानदंडों के आधार पर परिभाषित किया जा सकता है, एफ-एफटीएलडी में लक्षणों की प्रारंभिक शुरुआत को परिभाषित करना काफी अधिक कठिन है। यह विशेष रूप से बीवीएफटीडी के लिए सच है, सबसे आम फेनोटाइप, जिसमें व्यवहार, व्यक्तित्व या संयोजन में प्रारंभिक सूक्ष्म परिवर्तन आम है। यह निर्धारित करना कि कौन से लक्षण न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रिया की अभिव्यक्तियाँ हैं (सामान्य स्पेक्ट्रम या प्राथमिक मनोरोग विकार के भाग के बजाय) चुनौतीपूर्ण है। इसके अलावा, अंतर्दृष्टि की हानि, बीवीएफटीडी का एक अंतर्निहित पहलू, रोगी की स्वयं-रिपोर्ट पर निर्भरता को जटिल बनाती है और एक जानकार मुखबिर से जानकारी की आवश्यकता होती है। इसी तरह, भाषा की कार्यप्रणाली में बदलाव - विशेष रूप से शब्द खोजने में कठिनाई - सामान्य रूप से व्यक्तियों के बीच एक आम शिकायत है और अक्सर उम्र के साथ बढ़ती है; उम्र से संबंधित विसंगति से प्राथमिक प्रगतिशील वाचाघात विकसित होने के कारण विसंगति की शुरुआत करने वाले मतभेद मुश्किल हो सकते हैं। और जबकि प्रारंभिक छिटपुट बीवीएफटीडी में स्मृति हानि अपेक्षाकृत असामान्य है, यह पारिवारिक बीवीएफटीडी में अधिक आम है। ये मुद्दे एफ-एफटीएलडी को विकसित करने के व्यापक रूप से परिभाषित प्रोड्रोमल चरण की आवश्यकता को रेखांकित करते हैं, जिसके कारण कुछ लोगों ने एमसीआई90 की अल्जाइमर रोग अवधारणा को एफ-एफटीएलडी,91,92 पर एमसीआई-संज्ञानात्मक और एमसीआई-व्यवहार शब्दों के साथ लागू किया है। एफटीएलडी समुदाय में अनिश्चितता की अवधि का वर्णन करने के लिए जहां सामान्य से विचलन का प्रतिनिधित्व करने वाली संज्ञानात्मक और व्यवहारिक अभिव्यक्तियां मौजूद हैं, लेकिन अभी तक मनोभ्रंश के पदनाम के लिए पर्याप्त गंभीरता नहीं है। महत्वपूर्ण रूप से, प्रत्येक शब्द (एमसीआई-संज्ञानात्मक और एमसीआई-व्यवहार) के लिए आवश्यक है कि नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ प्रीमॉर्बिड अवस्था और कामकाज के पिछले स्तर से बदलाव का प्रतिनिधित्व करें। एमसीआई-व्यवहार (या बस हल्के व्यवहार संबंधी हानि, एमबीआई93) की अवधारणा बीवीएफटीडी के लिए अंतरराष्ट्रीय सर्वसम्मति मानदंड की नींव पर बनाई गई है और इसे उद्देश्यपूर्ण रूप से शिथिल रूप से परिभाषित किया गया है। 91 विशेष रूप से, जबकि संभव बीवीएफटीडी के लिए तीन या अधिक असामान्य व्यवहार (असहिष्णुता; उदासीनता) की आवश्यकता होती है /जड़ता; सहानुभूति/सहानुभूति की हानि; दृढ़, रूढ़िबद्ध या बाध्यकारी/अनुष्ठानवादी व्यवहार; अति मौखिकता और आहार परिवर्तन), एमसीआई-व्यवहार के लिए या तो इन व्यवहारों में से किसी एक की उपस्थिति या भ्रम या मतिभ्रम या अन्य अजीब व्यवहारों के उद्भव की आवश्यकता होती है। इसलिए, एमसीआई व्यवहार की इस परिभाषा का उद्देश्य संवेदनशील होना है लेकिन जरूरी नहीं कि यह विकसित हो रहे एफटीएलडी के लिए विशिष्ट हो। परिचालनात्मक रूप से, एमसीआई-व्यवहार का उद्भव क्लिनिकल डिमेंशिया रेटिंग डिमेंशिया स्टेजिंग इंस्ट्रूमेंट प्लस नेशनल अल्जाइमर कोऑर्डिनेटिंग सेंटर (एनएसीसी) एफटीएलडी मॉड्यूल व्यवहार के व्यवहार/व्यक्तित्व/कॉम्पोर्टमेंट डोमेन में बदलाव (रेटिंग4 0) के आधार पर निर्धारित किया गया है। और भाषा डोमेन, जो आमतौर पर सीडीआरवीआर प्लस एनएसीसी एफटीएलडी के लिए संक्षिप्त है (अतिरिक्त विवरण पूरक सामग्री में प्रदान किए गए हैं)। प्रोड्रोमल एफटीएलडी का वर्णन करने के लिए शब्दावली पर आम सहमति के बिना यह अभी भी एक उभरता हुआ क्षेत्र है। एफटीएलडी में बायोमार्कर की उपयोगिता के प्रमाण बढ़ रहे हैं, विशेष रूप से GENFI94 और ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD') समूहों के डेटा के आधार पर। 86,91 ध्यान दें, रोग की लक्षणात्मक शुरुआत परिभाषित की गई है इन दो समूह अध्ययनों में अलग-अलग: जबकि GENFI इसे प्रत्यक्ष FTLD के निदान का समय मानता है (उदाहरण के लिए bvFTD, PPA, या समान फेनोटाइप का निदान), ALLFTD इसे CDRVR प्लस NACC FTLD स्कोर 40 और/या का समय मानता है एमसीआई या प्रत्यक्ष एफटीएलडी सिंड्रोम का निदान। प्लाज्मा और सीएसएफ एनएफएल, और प्लाज्मा में फॉस्फोराइलेटेड ताऊ आइसोफॉर्म, आज तक बताए गए सबसे आशाजनक तरल बायोमार्कर हैं। एनएफएल एस-एफटीएलडी में ऊंचा है और अधिकांश एफ-एफटीएलडी सिंड्रोम95; महत्वपूर्ण रूप से, GENFI के अनुदैर्ध्य माप से पता चला है कि NfL के बढ़ते स्तर MAPT, GRN, और C9orf72 उत्परिवर्तन वाहकों की पहचान कर सकते हैं जो लक्षणों की शुरुआत के करीब हैं। 96 ALLFTD के एक हालिया क्रॉस-अनुभागीय विश्लेषण से पता चला है कि प्लाज्मा pTau181 का स्तर पूर्व-लक्षणात्मक (FTLD-CDR) में बढ़ गया था स्कोर=0) नियंत्रण की तुलना में एडी-जैसे मिश्रित 3आर/4आर ताउ पैथोलॉजी वाले एमएपीटी उत्परिवर्तन वाहक।95 एफटीएलडी में क्रॉस-अनुभागीय और अनुदैर्ध्य अध्ययनों में मूल्यांकन किए गए कई एमआरआई उपायों में से, 96,97-103 वॉल्यूमेट्रिक एमआरआई ने दिखाया है उत्परिवर्तित जीन के आधार पर परिवर्तनों की स्थलाकृति के साथ, एफ-एफटीएलडी (एफटीएलडी-सीडीआर स्कोर {{79%) के पूर्व-लक्षण चरण के दौरान परिवर्तनों को चिह्नित करने में सबसे अधिक वादा।94,98,99,101 के उपयोग के लिए प्रारंभिक उत्साह हालाँकि, ताऊ पीईटी लिगेंड्स फीका पड़ गया है, क्योंकि अब तक कोई भी एफटीएलडी से जुड़े ताऊ फाइब्रिल के लिए पर्याप्त रूप से संवेदनशील या विशिष्ट नहीं है; 104 वर्तमान ताऊ पीईटी ट्रेसर ताऊ बनाम टीडीपी - 43 प्रोटीनोपैथी में अंतर नहीं करते हैं। इसी तरह, इन पीईटी ट्रेसर्स को ताऊ पैथोलॉजी (जैसे पीएसपी, सीबीडी, बीवीएफटीडी-ताउ, पीपीए-ताउ) से जुड़े एस-एफटीएलडी या एमएपीटी उत्परिवर्तन (दुर्लभ उदाहरणों को छोड़कर) से जुड़े एफ-एफटीएलडी में उपयोगी नहीं माना जाता है।105

चीनी जड़ी बूटी सिस्टैंच-एंटी पार्किंसंस रोग

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लिए सबक

एएलएस एक विकार है जो मुख्य रूप से ऊपरी और निचले मोटर न्यूरॉन्स के साथ-साथ फ्रंटोटेम्पोरल सिस्टम के एक परिवर्तनीय सीमा तक अध: पतन द्वारा विशेषता है। जबकि बीमारी का कारण काफी हद तक अज्ञात है, 10-20 प्रतिशत में स्पष्ट आनुवंशिक एटियलजि होती है। SOD1 में क्रोनिक C9orf72 हेक्सान्यूक्लियोटाइड का दोहराव विस्तार और गलत उत्परिवर्तन सबसे आम आनुवंशिक कारण हैं, जिनमें कभी-कभी कई अन्य जीन भी शामिल होते हैं। इन जीनों में उत्परिवर्तन के स्पर्शोन्मुख वाहकों में एएलएस के लिए उच्च जोखिम वाली एकमात्र आबादी शामिल है, और जिनमें पूर्व-लक्षणात्मक रोग के अध्ययन पर वास्तविक रूप से विचार किया जा सकता है। पूर्व-लक्षणात्मक रोग का अध्ययन करने के लिए बायोमार्कर अत्यंत महत्वपूर्ण हैं। अल्जाइमर रोग के लिए, बायोफ्लुइड और इमेजिंग बायोमार्कर अमाइलॉइड और ताऊ पैथोलॉजी के अंतर्निहित जीव विज्ञान को पकड़ते हैं। हंटिंगटन की बीमारी के लिए, बायोफ्लुइड और इमेजिंग बायोमार्कर आंशिक रूप से रोग जीव विज्ञान (जैसे सीएसएफ एमएचटीटी) को दर्शाते हैं और आंशिक रूप से परिणामी न्यूरोडीजेनेरेशन (जैसे न्यूरोफिलामेंट रिलीज और स्ट्राइटल एट्रोफी) को दर्शाते हैं। एएलएस में, उपलब्ध बायोमार्कर न्यूरोडीजेनेरेशन (जैसे न्यूरोफिलामेंट, पी75ईसीडी) या न्यूरोइन्फ्लेमेशन (जैसे चिटिनासेस) को अत्यधिक प्रतिबिंबित करते हैं, जो केवल न्यूरोडीजेनेरेशन की प्रतिक्रिया का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। हालाँकि, TDP- 43 का परमाणु क्लीयरेंस और साइटोप्लाज्मिक एकत्रीकरण, सभी ALS की न्यूरोपैथोलॉजिकल पहचान है (SOD1 और FUS उत्परिवर्तन से जुड़े 3 प्रतिशत मामलों को छोड़कर)। इस मूल जीव विज्ञान को प्रतिबिंबित करने वाले बायोमार्कर की तत्काल आवश्यकता है। ये एएलएस को एक नैदानिक ​​​​सिंड्रोम के रूप में अवधारणा से दूर ले जाने की अनुमति देंगे और एक या अधिक जैविक संस्थाओं के रूप में एएलएस के अध्ययन को सशक्त बनाएंगे, उसी तरह, जैसे कि अल्जाइमर रोग के लिए अमाइलॉइड और ताऊ के सीएसएफ और पीईटी-इमेजिंग मार्करों की पहचान की अनुमति है। बदले में, इन बायोमार्कर का उपयोग रोगियों के उपसमूहों को विभिन्न नैदानिक ​​​​परीक्षणों में नामांकित करने के लिए किया जा सकता है जहां जांच एजेंट प्रासंगिक अंतर्निहित जीवविज्ञान को लक्षित करता है। ऐसे बायोमार्कर नैदानिक ​​​​परीक्षणों को भी सुविधाजनक बनाएंगे जिनका उद्देश्य नैदानिक ​​​​रोग के उद्भव को रोकना है, जैसे अल्जाइमर रोग के क्षेत्र में अमाइलॉइड और ताऊ बायोमार्कर का उपयोग किया जा रहा है। किसी भी न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार के लिए पूर्व-लक्षणात्मक रोग के अध्ययन से पैठ के ज्ञान के साथ-साथ उस समय की भविष्यवाणी करने की क्षमता से काफी लाभ मिलता है जिसके साथ नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट होने वाली बीमारी उभरने की संभावना है। हंटिंगटन रोग समुदाय इस संबंध में सबसे उन्नत है, सीएपी स्कोर यह जानकारी प्रदान करता है कि कोई व्यक्ति प्लैनोकनवेक्सन के कितना करीब है। इसी तरह, एसएमए में, एसएमएन2 कॉपी नंबर और प्रभावित भाई-बहनों का अनुभव (जब उपलब्ध हो) लक्षण शुरू होने के समय और रोग के पाठ्यक्रम की भविष्यवाणी करने में उपयोगी हो सकता है।76 इसके विपरीत, माता-पिता (या परिवार के अन्य सदस्यों) की शुरुआत की उम्र नहीं होती है विश्वसनीय रूप से शुरुआत की एफटीडी उम्र की भविष्यवाणी करें (एमएपीटी उत्परिवर्तन वाहकों को छोड़कर)87 या एएलएस की; न ही C9orf72 विस्तार लंबाई को दोहराता है।106 बायोमार्कर की खोज जो एएलएस और एफटीडी में शुरुआत की उम्र की भविष्यवाणी करती है, इन बीमारियों के पूर्व-लक्षण चरण के अध्ययन को बदल सकती है। पूर्व-लक्षणात्मक पार्किंसंस रोग छिटपुट एएलएस के पूर्व-लक्षणात्मक चरण में सबसे बड़ी अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है। वर्तमान में, क्योंकि एएलएस और पार्किंसंस रोग दोनों की घटनाएँ कम हैं (हालाँकि पार्किंसंस रोग काफी अधिक है), दोनों क्षेत्रों में एक ही चुनौती है कि प्री-सिम्प्टोमैटिक और प्रो-डर्मल रोग का अध्ययन केवल उन लोगों में किया जा सकता है जिनमें इसका जोखिम काफी अधिक है। बीमारी; लेकिन एएलएस में पार्किंसंस रोग क्षेत्र के विविध और उच्च पूर्वानुमानित मार्करों का लाभ नहीं है। जबकि एएलएस में पार्किंसंस रोग के दृष्टिकोण की नकल करने के लिए वर्तमान में कोई क्लिनिकल प्रोड्रोमल मार्कर नहीं है, एएलएस में मार्करों की खोज होने पर अनुरूप संभाव्यता-अनुमान गणितीय मॉडल पर विचार किया जा सकता है; इनका उपयोग, उदाहरण के लिए, छिटपुट एएलएस के जोखिम वाले लोगों की पहचान करने, अध्ययन करने और यहां तक ​​कि उनका इलाज करने के लिए किया जा सकता है। इसके अलावा, एएलएस से जुड़े आनुवंशिक उत्परिवर्तन के वाहक प्रोड्रोमल सिन्यूक्लिनोपैथियों वाले व्यक्तियों से मिलते जुलते हैं, जिसमें उन्हें मोटर या संज्ञानात्मक-प्रमुख अध:पतन का खतरा होता है। जीन उत्परिवर्तन वाहक अतिरिक्त-मोटर सिंड्रोम में एएलएस रोकथाम परीक्षण। एसएमए में, पूर्व-लक्षणात्मक रोग की समान रूप से स्वीकृत परिभाषा के अभाव के बावजूद पूर्व-लक्षण परीक्षण आगे बढ़े हैं। इसलिए, लक्षण की शुरुआत का संकेत देने वाले पात्रता मानदंड और परिभाषाएँ सभी अध्ययनों में भिन्न-भिन्न हैं। ये अंतर क्रॉस-स्टडी व्याख्या को भ्रमित करते हैं और नैदानिक ​​​​अभ्यास में अनुवाद क्षमता को सीमित करते हैं, जो एएलएस से जुड़े जीन उत्परिवर्तन के वाहक में समान परीक्षण आयोजित करने से पहले इन रोग स्थिति परिभाषाओं को स्थापित करने के महत्व पर प्रकाश डालते हैं। पहले चर्चा की गई सभी न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में से, एएलएस और एफटीडी में उनके अतिव्यापी आनुवंशिक जोखिम, विकृति विज्ञान और नैदानिक ​​​​अभिव्यक्ति को देखते हुए सबसे आम बात है। इसके अलावा, एफटीडी वाले लोगों में एएलएस विकसित होने का खतरा होता है, और इसके विपरीत भी। इसलिए, एफटीडी के लिए आनुवंशिक जोखिम वाले व्यक्तियों में प्रोड्रोमल संज्ञानात्मक/व्यवहार सिंड्रोम का अध्ययन और परिभाषित करने की रणनीतियों का एएलएस पर सीधा प्रभाव पड़ता है, विशेष रूप से आनुवंशिक कारकों के लिए जो दोनों बीमारियों का कारण बनते हैं। यह भी संभावना है कि पूर्व-रोगसूचक एफटीडी, विशेष रूप से C9orf72 उत्परिवर्तन वाहक के बायोमार्कर को उजागर करने में प्रगति, एएलएस के लिए तुरंत प्रासंगिक होगी।

पूर्व-लक्षणात्मक एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस

एएलएस के लिए मौजूदा वैचारिक ढांचा रोग के दो चरणों को पहचानता है: पूर्व-लक्षणात्मक और रोगसूचक। 107 रोगसूचक चरण एएलएस के नैदानिक ​​​​सिंड्रोम का प्रतिनिधित्व करता है जिसे एक ही शरीर क्षेत्र में ऊपरी और निचले मोटर न्यूरॉन संकेतों के साथ प्रगतिशील कमजोरी के आधार पर आसानी से पहचाना जाता है। 108 और जैसा कि आगे वर्णित है, हमने पाया है कि पूर्व-लक्षणात्मक चरण में एक पूर्व-प्रकट (या नैदानिक ​​​​रूप से मौन) चरण शामिल है और, कम से कम कुछ व्यक्तियों में, हल्के मोटर, संज्ञानात्मक या व्यवहार संबंधी असामान्यताओं की विशेषता वाला एक प्रोड्रोमल चरण (चित्र 2) ). महत्वपूर्ण रूप से, हम अंतर्निहित बीमारी बनाम जो देखने योग्य है और जिसे क्रियात्मक रूप से परिभाषित किया जा सकता है, के बीच अंतर करते हैं।

मोटर अभिव्यक्तियाँ

पूर्व-लक्षणात्मक एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस का अध्ययन करते समय न्यूनतम मूल्यांकन की आवश्यकता होती है

यह आश्वस्त होने के लिए कि एएलएस जीन उत्परिवर्तन वाहक में नैदानिक ​​रूप से प्रकट बीमारी नहीं है, किसी को मोटर न्यूरॉन डिसफंक्शन की अनुपस्थिति के लिए सबूत की आवश्यकता होती है (या सबूत है कि केवल छोटी असामान्यताएं जो नैदानिक ​​रूप से प्रकट बीमारी की मात्रा में नहीं हैं, मौजूद हैं)। इसके लिए एक सावधानीपूर्वक इतिहास की आवश्यकता होती है, जिसमें एक एएलएस विशेषज्ञ द्वारा विस्तृत न्यूरोमस्कुलर परीक्षण और एक व्यापक ईएमजी (ग्रीवा और लुंबोसैक्रल क्षेत्रों में द्विपक्षीय रूप से विभिन्न परिधीय तंत्रिका और तंत्रिका जड़ों द्वारा संक्रमित कम से कम तीन से चार मांसपेशियों का नमूना; कम से कम एक बल्बर मांसपेशी;) की आवश्यकता होती है। और चार स्तरों पर वक्ष पैरास्पाइनल मांसपेशियां)।109,110

रोग का पूर्व प्रकट होना

रोग की शुरुआत से पूर्व-प्रकट (चिकित्सकीय रूप से मौन) चरण शुरू होता है, जो वर्तमान में अपरिभाषित है। इसलिए, हम सबूत के तौर पर बायोमार्कर असामान्यताओं (उदाहरण के लिए स्वीकृत सामान्य सीमा से ऊपर न्यूरोफिलामेंट में वृद्धि) पर भरोसा करते हैं कि बीमारी पहले ही शुरू हो चुकी है। इसके अलावा, प्री-मेनिफेस्ट के पदनाम के लिए प्रासंगिक मोटर लक्षणों की अनुपस्थिति, मोटर न्यूरॉन डिसफंक्शन का संकेत देने वाले परीक्षा निष्कर्ष, या ईएमजी पर चल रहे निषेध परिवर्तन के साक्ष्य की आवश्यकता होती है। एक महत्वपूर्ण चेतावनी यह है कि किसी अन्य कारण (उदाहरण के लिए कार्पल टनेल सिंड्रोम, सर्वाइकल/लम्बर स्पाइन रोग) के कारण होने वाले मामूली नैदानिक ​​या ईएमजी परिवर्तनों की अनुमति दी जा सकती है, नैदानिक ​​निर्णय (यदि आवश्यक हो तो प्रासंगिक जांच के परिणामों को शामिल करना) इनके लिए जिम्मेदार होना आवश्यक है। भ्रमित करनेवाला. जबकि हल्के क्रोनिक पुनर्जीवन परिवर्तन अक्सर सामने आते हैं और संभवतः किसी अन्य अंतर्निहित विकार के लिए जिम्मेदार होते हैं, चल रहे पुनर्संक्रमण परिवर्तन दुर्लभ हैं। इस प्रकार, यदि नैदानिक ​​​​निर्णय यह है कि मामूली देखी गई असामान्यताएं एएलएस के अलावा किसी अन्य चीज के कारण हैं, तो एएलएस जीन उत्परिवर्तन वाहक को अभी भी पूर्व-प्रकट माना जा सकता है।

चित्र 2 पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस के अध्ययन के लिए वैचारिक ढांचा। एक जैविक इकाई के रूप में एएलएस के प्राकृतिक इतिहास में एक पूर्व-प्रकट (यानी नैदानिक ​​​​रूप से मौन) चरण शामिल होता है जो आमतौर पर तब तक देखने योग्य नहीं होता है जब तक कि रोग-संबंधी बायोमार्कर असामान्यताओं का पता नहीं चल जाता है। ये बायोमार्कर असामान्यताएं, यदि मौजूद हैं, तो पहले (और एकमात्र) संकेत के रूप में काम करती हैं कि रोग प्रक्रिया शुरू हो गई है। पूर्व-प्रकट चरण के बाद एक प्रोड्रोमल चरण हो सकता है जो हल्के मोटर, संज्ञानात्मक या व्यवहार संबंधी हानि (क्रमशः एमएमआई, एमसीआई, या एमबीआई) की विशेषता है; प्रोड्रोमल चरण सबसे अधिक धीरे-धीरे बढ़ने वाली बीमारी वाले व्यक्तियों में देखे जाने की संभावना है। बदले में, यह प्रोड्रोमल क्लिनिकल चरण चिकित्सकीय रूप से प्रकट एएलएस का मार्ग प्रशस्त करता है। तब संक्रमण शब्द पूर्व-प्रकट से प्रोड्रोमल चरण तक संक्रमण का वर्णन करता है, और फेनोकनवर्जन शब्द नैदानिक ​​रूप से प्रकट एएलएस में संक्रमण का वर्णन करता है। छायांकित ढाल इस तथ्य को दर्शाती है कि ये अवधि एक सातत्य के साथ मौजूद हैं। ध्यान दें कि यह आंकड़ा पैमाने पर आधारित नहीं है, क्योंकि प्रत्येक अवधि की सापेक्ष अवधि काफी हद तक अज्ञात है और व्यक्तियों के बीच भिन्न हो सकती है।

प्रोड्रोमल हल्की मोटर हानि

नैदानिक ​​रूप से प्रकट एएलएस, कम से कम कुछ रोगियों में, एक प्रोड्रोमल चरण से पहले होता है जो गैर-विशिष्ट लक्षणों (उदाहरण के लिए मांसपेशियों में ऐंठन, व्यायाम सहनशीलता में कमी), संकेत (उदाहरण के लिए आकर्षण, टखने की सजगता का पृथक नुकसान, फैलाना हाइपररिफ्लेक्सिया) या ईएमजी द्वारा होता है। प्रगतिशील मांसपेशियों की कमजोरी की अनुपस्थिति में असामान्यताएं (उदाहरण के लिए एक अंग की मांसपेशी या वक्षीय पैरास्पाइनल मांसपेशियों में सकारात्मक तेज तरंगें)। महत्वपूर्ण रूप से, प्रो-डर्मल रोग के मानदंडों को पूरा करने के लिए, ये निष्कर्ष - जो स्वस्थ शरीर विज्ञान के स्पेक्ट्रम से विचलन का प्रतिनिधित्व करते हैं - एक अनुभवी न्यूरोलॉजिस्ट को नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट एएलएस के स्पष्ट उद्भव की घोषणा करने की अनुमति देने के लिए अपर्याप्त होना चाहिए और स्पष्ट रूप से इसके लिए जिम्मेदार नहीं होना चाहिए। किसी अन्य कारण से. अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में एमसीआई और एमबीआई के मान्यता प्राप्त नैदानिक ​​​​सिंड्रोम के अनुरूप, हमने इस प्रोड्रोमल अवधि का वर्णन करने के लिए हल्के मोटर हानि (एमएमआई) शब्द का प्रस्ताव दिया है। ध्यान दें, प्रोड्रोमल अभिव्यक्तियों को अभी भी 'पूर्व-लक्षणात्मक' माना जाता है क्योंकि वे यह निर्धारित करने की अनुमति देने के लिए अपर्याप्त हैं कि नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट बीमारी सामने आई है। हम हल्के हानि की प्रारंभिक उपस्थिति और पूर्व-लक्षण रोग के पूर्व-प्रकटीकरण से प्रोड्रोमल चरण में बदलाव का वर्णन करने के लिए तब संक्रमण शब्द का सुझाव देते हैं। इस शब्द का तर्क कई गुना है: यह एमएमआई के उद्भव को एएलएस के स्पष्ट नैदानिक ​​​​साक्ष्य से अलग करता है; आवश्यक अवलोकन को दर्शाता है कि एमएमआई में एक प्रत्यक्ष फेनोटाइप है; और इस धारणा का प्रतीक है कि व्यक्ति एक संक्रमणकालीन चरण (जैसे एमएमआई) में प्रवेश कर रहा है। जैसा कि आगे चर्चा की गई है, यही रूपरेखा प्रोड्रोमल एफटीडी और एएलएस में अनुभूति/व्यवहार में शुरुआती बदलावों पर भी लागू होती है। इन प्रोड्रोमल अभिव्यक्तियों की शुरुआत के समय को परिभाषित करना मुश्किल हो सकता है, या तो क्योंकि वे कपटी हैं या क्योंकि उन्हें विषय द्वारा वास्तविक समय में रिपोर्ट किए जाने के बजाय परीक्षक द्वारा पोस्ट हॉक देखा जाता है। इस प्रकार, परिचालनात्मक रूप से, यह परिभाषित करना अक्सर संभव होता है कि परिवर्तन कब हुआ, इसकी तुलना में यह घोषित करना संभव है कि संक्रमण कब हुआ।

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में फेनोकन्वर्ज़न

फेनोकनवर्जन, रोग के पूर्व-लक्षणात्मक और रोगसूचक चरणों के बीच संक्रमण, प्रोड्रोमल चरण से या, प्रोड्रोम की अनुपस्थिति में, सीधे पूर्व-प्रकट अवस्था से उभर सकता है। परिचालनात्मक रूप से, फेनोकनवर्जन को लक्षणों या वस्तुनिष्ठ मोटर (नैदानिक ​​​​या ईएमजी) संकेतों के उद्भव से परिभाषित किया जाता है, जिन्हें एक प्रशिक्षित मूल्यांकनकर्ता चिकित्सकीय रूप से प्रकट एएलएस के असमान सबूत के रूप में व्याख्या करेगा। सामान्यता की पृष्ठभूमि से उत्पन्न होने वाली फोकल कमजोरी की अचानक शुरुआत को आसानी से फेनोकन्वर्ज़न के सबूत के रूप में पहचाना जा सकता है, विशेष रूप से लक्षण शुरू होने के तुरंत बाद नैदानिक ​​​​और ईएमजी परीक्षाओं के आधार पर मोटर न्यूरॉन डिसफंक्शन की पुष्टि के साथ। ऐसे मामलों में, एमएमआई की कोई स्पष्ट प्रोड्रोमल अवधि नहीं हो सकती है, और फेनोकन्वर्ज़न का समय विश्वसनीय रूप से निर्धारित किया जा सकता है। इसके विपरीत, जब गैर-विशिष्ट लक्षण धीरे-धीरे उभरते हैं, और समय के साथ नैदानिक ​​या ईएमजी निष्कर्ष सामने आते हैं, तो फेनोकन्वर्ज़न का निर्धारण आज तक जमा हुए सबूतों की समग्रता पर आधारित हो सकता है। ऐसी परिस्थितियों में, यह घोषित करना अक्सर संभव होता है कि फेनोकनवर्जन हुआ है, न कि यह परिभाषित करना कि यह कब हुआ (नैदानिक ​​​​परीक्षण के रूप में फेनोकनवर्जन के उपयोग के लिए निहितार्थ अनिश्चितता से झुका हुआ है जो तब मौजूद होता है जब हल्के मोटर निष्कर्ष कुछ सह की अभिव्यक्ति होते हैं -मौजूदा/भ्रमित बीमारी.

तालिका 1 पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस में एमसीआई के लिए न्यूरोसाइकोलॉजिकल मूल्यांकन

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में फेनोकनवर्जन से पहले संज्ञानात्मक/व्यवहारिक अभिव्यक्तियाँ

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस में फ्रंटोटेम्पोरल स्पेक्ट्रम डिसफंक्शन

कुछ आनुवंशिक उत्परिवर्तन (जैसे C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) के वाहक ALS, FTD, या दोनों विकसित कर सकते हैं। जो लोग नैदानिक ​​रूप से प्रकट एफटीडी की ओर मुड़ते हैं, वे संभावित रूप से पूर्व-प्रकट चरण के साथ-साथ एक प्रोड्रोमल चरण से गुजरते हैं, जिसके दौरान अनुभूति (भाषा सहित) या व्यवहार में गड़बड़ी होती है जो सामान्य से विचलन का प्रतिनिधित्व करती है, लेकिन जो गारंटी देने के लिए अपर्याप्त गंभीरता की होती है। एफटीडी का निदान यद्यपि ALS वाले लोगों में संज्ञानात्मक और व्यवहारिक हानि का वर्णन करने वाले मानदंड मौजूद हैं (ALSci/ALSbi),111,150 ALS के बिना जीन उत्परिवर्तन वाहकों में इन न्यूरोसाइकोलॉजिकल विशेषताओं को चिह्नित करने की एक विधि का वर्तमान में अभाव है। अल्जाइमर रोग साहित्य से उधार लेते हुए, हम एफटीडी से पहले होने वाले शुरुआती संज्ञानात्मक परिवर्तनों का वर्णन करने के लिए एमसीआई शब्द का सुझाव देते हैं, इस बात पर जोर देते हुए कि हालांकि ये कमी कार्यकारी और भाषा डोमेन में सबसे अधिक बार होती है, अन्य डोमेन भी प्रभावित हो सकते हैं और इन्हें इसके माध्यम से संबोधित किया जाना चाहिए। औपचारिक परीक्षण. एमसीआई के अनुरूप, हम उन व्यवहारों (जैसे उदासीनता, निषेध) के उद्भव को प्रतिबिंबित करने के लिए एमबीआई शब्द की अनुशंसा करते हैं जो सामान्य से विचलन को दर्शाते हैं, लेकिन जो एफटीडी के निदान की गारंटी नहीं देते हैं। दोनों ही मामलों में, गड़बड़ी कामकाज के पूर्व स्तर से स्पष्ट बदलाव का प्रतिनिधित्व करती है। एमसीआई और एमबीआई के मानदंडों को पूरा करने वाले व्यक्तियों को दोनों वर्गीकरण प्राप्त होंगे। वैचारिक रूप से सरल होते हुए भी, पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस के संदर्भ में एमसीआई और एमबीआई को परिचालनात्मक रूप से परिभाषित करना चुनौतीपूर्ण है। यहां हम ये आकलन करने और एमसीआई या एमबीआई के उद्भव का निर्धारण करने के लिए व्यापक सिफारिशें प्रदान करते हैं। ध्यान देने योग्य बात यह है कि ALSci/ALSbi और MCI/MBI के बीच अंतर है: उनके पदनाम क्रमशः उन लोगों पर लागू होते हैं जिनके पास है और जिन्होंने नैदानिक ​​रूप से प्रकट ALS विकसित नहीं किया है।

प्रोड्रोमल हल्के संज्ञानात्मक हानि

एमसीआई को चिह्नित करने के लिए हमारा वैचारिक ढांचा एफटीडी समुदाय द्वारा उपयोग किए जाने वाले ढांचे से कुछ अलग है, जो व्यक्तिपरक मुखबिर रिपोर्टों और न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण के परिणामों के साथ मिलकर एक व्यवहारिक न्यूरोलॉजिस्ट के नैदानिक ​​​​निर्णय पर बहुत अधिक निर्भर करता है। इसके विपरीत, पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस के अध्ययन में, हम अनुभूति का आकलन करने के प्रमुख साधन के रूप में, एक योग्य न्यूरोसाइकोलॉजिस्ट द्वारा आयोजित या पर्यवेक्षण किए गए औपचारिक उद्देश्य न्यूरोसाइकोलॉजिकल मूल्यांकन पर भरोसा करते हैं। यह दृष्टिकोण व्यावहारिक विचार से सूचित होता है कि एएलएस न्यूरोलॉजिस्ट एमसीआई के नैदानिक ​​​​निर्णयों पर भरोसा करने में संज्ञानात्मक/व्यवहारिक न्यूरोलॉजिस्ट की तुलना में कम सहज महसूस कर सकते हैं। इसके अलावा, जबकि व्यक्तिपरक संज्ञानात्मक शिकायतें प्रोड्रोमल चरण में प्रकट हो सकती हैं, ऐसे लक्षण गैर-विशिष्ट और अनिश्चित महत्व के भी हो सकते हैं। इसके अलावा, सीमित जागरूकता के कारण चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण संज्ञानात्मक गिरावट के बावजूद व्यक्तिपरक संज्ञानात्मक शिकायतें अनुपस्थित हो सकती हैं। इसलिए, हमने केवल व्यक्तिपरक संज्ञानात्मक लक्षणों वाले लोगों को 'अनिश्चित' के रूप में वर्गीकृत करने के लिए चुना है, और न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण में कमी वाले (यदि प्रीमॉर्बिड फ़ंक्शन से परिवर्तन का प्रतिनिधित्व करते हैं) या जहां न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण पर नैदानिक ​​​​रूप से सार्थक गिरावट का पता चला है (यहां तक ​​कि अनुपस्थिति में भी) एमसीआई के रूप में, उच्च प्रीमॉर्बिड कार्यप्रणाली वाले लोगों में हानि का)।

औपचारिक न्यूरोसाइकोलॉजिकल मूल्यांकन में व्यापक परीक्षण शामिल होना चाहिए जो: (i) सभी प्रमुख संज्ञानात्मक डोमेन (कार्यकारी, भाषा, स्मृति और नेत्र संबंधी) का आकलन करता है; (ii) डोमेन की जटिलता के आधार पर, प्रति डोमेन पर्याप्त संख्या में परीक्षण शामिल हैं; और (iii) जब भी संभव हो उचित आयु, शिक्षा, लिंग और नस्ल/जातीयता-समायोजित मानक डेटा के साथ मानकीकृत उपायों का उपयोग करता है। इस तरह के मूल्यांकन के लिए हमारा दृष्टिकोण (तालिका 1) इन सिद्धांतों के अनुरूप है और पूर्व-लक्षणात्मक पारिवारिक एएलएस (प्री-एफएएलएस) अध्ययन के अनुभव पर आधारित है।133 हम एक मानकीकृत संक्षिप्त बहु-कार्य मुख्य को शामिल करने की सलाह देते हैं (लेकिन केवल उस पर निर्भर नहीं हैं) एडिनबर्ग कॉग्निटिव एंड बिहेवियरल एएलएस स्क्रीन (ईसीएएस) 136-138 या इसी तरह की बैटरी 139-141 जैसे मूल्यांकन जो एएलएस और एफटीडी में हानि के प्रति संवेदनशील हैं और जिनके लिए स्थापित मानदंड मौजूद हैं, उनके पास वैकल्पिक संस्करण हैं और निरंतर अनुदैर्ध्य मूल्यांकन को सक्षम करने के लिए विश्वसनीय परिवर्तन सूचकांक प्रकाशित किए गए हैं। एएलएस या एफटीडी में फेनोरूपांतरण के बाद भी। इस बात का प्रमाण आवश्यक है कि संज्ञानात्मक कार्यप्रणाली का वर्तमान स्तर पिछले स्तर से गिरावट दर्शाता है। इसे तीन मेट्रिक्स में से किसी एक के आधार पर निर्धारित किया जा सकता है। पहला क्रमिक न्यूरोसाइकोलॉजिकल मूल्यांकन पर अनुदैर्ध्य गिरावट का प्रदर्शन है। इसके लिए उन परीक्षणों का चयन करना आवश्यक है जिनके लिए एक नैदानिक ​​​​रूप से सार्थक परिवर्तन को परिभाषित किया जा सकता है (उदाहरण के लिए एक विश्वसनीय परिवर्तन सूचकांक, 142 मानकीकृत प्रतिगमन-आधारित सूत्र143 या मानक विचलन सूचकांक 144) अभ्यास प्रभावों पर विचार, जो गिरावट को छुपा सकता है; और भ्रमित करने वाले कारकों की पहचान और नियंत्रण। वैकल्पिक रूप से, मानकीकृत परीक्षणों (जैसे नॉर्थ अमेरिकन एडल्ट रीडिंग टेस्ट145 या प्रीमॉर्बिड फंक्शनिंग का टेस्ट146,147) या जनसांख्यिकी-आधारित तरीकों (जैसे बैरोना इंडेक्स148) का उपयोग करके बेसलाइन पर मूल्यांकन किए गए पूर्व संज्ञानात्मक कामकाज के अनुमान से गिरावट का उपयोग किया जा सकता है। जहां उपलब्ध हो, अनुमानित प्रीमॉर्बिड आईक्यू और न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षणों पर प्रदर्शन के बीच अंतर की जांच स्थापित भविष्यवाणी समीकरणों का उपयोग करके की जा सकती है। वैकल्पिक रूप से, दोनों अंकों को स्पष्ट सार्थक गिरावट का प्रतिनिधित्व करने वाले दो मानक विचलनों के अंतर के साथ मानकीकृत किया जा सकता है।149 अंत में, गिरावट के वस्तुनिष्ठ उपायों की अनुपस्थिति में, कोई सूचना के अन्य स्रोतों के आधार पर परिवर्तन के साक्ष्य पर भरोसा कर सकता है (उदाहरण के लिए प्रतिभागी साक्षात्कार, स्वयं या मुखबिर द्वारा सूचित संज्ञानात्मक गिरावट, या सीडीआरवीआर प्लस एनएसीसी एफटीएलडी जैसे उपाय)। हालाँकि, इन स्रोतों से प्राप्त जानकारी को क्रियान्वित करना चुनौतीपूर्ण है क्योंकि व्याख्या के लिए भ्रमित करने वाले कारकों (उदाहरण के लिए परीक्षण विषय की खराब जानकारी, अनिश्चित मुखबिर विश्वसनीयता) के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए नैदानिक ​​​​निर्णय की आवश्यकता होती है, और इसके बदले में, मूल्यांकनकर्ताओं और अनुसंधान के बीच मानकीकरण करना मुश्किल होता है। केन्द्रों. हमारा सुझाव है कि एएलएस उत्परिवर्तन वाहकों के संदर्भ में एमसीआई को दो या दो से अधिक विभिन्न संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं का आकलन करने वाले कम से कम दो परीक्षणों पर सार्थक गिरावट के साथ हानि के साक्ष्य के आधार पर परिभाषित किया जा सकता है, या संज्ञानात्मक हानि का पता लगाने में इसकी संवेदनशीलता के कारण अक्षर प्रवाह का एक माप हो सकता है। ALS150 में (चित्र 3)। उच्च प्रीमॉर्बिड कार्यप्रणाली वाले लोगों को हानि की अनुपस्थिति में भी समान मानदंडों के आधार पर वर्गीकृत किया जा सकता है। प्रोड्रोमल हल्के व्यवहार संबंधी हानि व्यवहार का आकलन करने का मुख्य साधन एक विश्वसनीय मुखबिर के साथ एक साक्षात्कार है (उदाहरण के लिए ईसीएएस व्यवहार साक्षात्कार, 136 फ्रंटल बिहेवियरल इन्वेंटरी151) चूंकि ऐसे आकलन विशेष रूप से पिछले समय बिंदु की तुलना में व्यवहार में परिवर्तन की जांच करते हैं, इसलिए 'परिवर्तन' का दस्तावेजीकरण करना आसान है अनुभूति के लिए की तुलना में. यदि साक्षात्कार संभव नहीं है, तो मुखबिर एक मान्य स्व-पूर्ण फॉर्म (उदाहरण के लिए कैम्ब्रिज व्यवहार सूची-संशोधित, 152 ब्यूमोंट व्यवहार सूची, 153 फ्रंटल लोब्स सिस्टम व्यवहार स्केल154) का उपयोग करके व्यवहारिक परिवर्तनों के बारे में जानकारी प्रदान कर सकता है। डेटा संग्रह या सूचना के स्रोतों के अन्य सहायक तरीकों का उपयोग किया जा सकता है, जिसमें प्रतिभागी के व्यवहार में परिवर्तन की स्वयं-रिपोर्ट भी शामिल है, यह ध्यान में रखते हुए कि अंतर्दृष्टि की कमी आम है। नैदानिक/अनुसंधान मुठभेड़ों के दौरान व्यवहार की पर्यवेक्षक रिपोर्ट का भी उपयोग किया जा सकता है, ऐसे अवलोकनों के सीमित दायरे और संवेदनशीलता को ध्यान में रखते हुए, साथ ही यह निर्धारित करने में असमर्थता कि क्या देखे गए व्यवहार परिवर्तन का प्रतिनिधित्व करते हैं। रुचि के व्यवहारों में उदासीनता, असहिष्णुता, सहानुभूति/सहानुभूति की हानि, अनुष्ठानिक/बाध्यकारी व्यवहार (दृढ़ता), और अति मौखिकता शामिल हैं, लेकिन अवसाद और चिंता नहीं। 91 चूंकि व्यवहार संबंधी हानि का आकलन आम तौर पर व्यक्तिपरक उपायों पर निर्भर करता है, इसलिए नैदानिक ​​​​निर्णय पर अधिक जोर देने की आवश्यकता है (उदाहरण के लिए किसी मुखबिर के दायित्व या भ्रमित करने वाले चर के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए), और इसे औपचारिक बहु-विषयक सर्वसम्मति बैठक के माध्यम से सबसे अच्छा पूरा किया जा सकता है। व्यवहार संबंधी हानि के बारे में जानकारी इकट्ठा करने के लिए इन विभिन्न दृष्टिकोणों की सापेक्ष उपयोगिता को सूचित करने के लिए प्रकाशित साहित्य की अनुपस्थिति में, हम एक मानकीकृत साक्षात्कार या एक मान्य स्व-पूर्ण प्रश्नावली पर एक या अधिक व्यवहार में परिवर्तन के साक्ष्य के आधार पर एमबीआई को परिभाषित करने का सुझाव देते हैं। एक विश्वसनीय मुखबिर या भागीदार (चित्र 3)।

सिस्टैंच अर्क पाउडर

'हल्के' को 'अनिश्चित' से अलग करना

एमसीआई और एमबीआई को प्रोड्रोमल राज्यों के रूप में मान्यता देने में जो हमेशा एफटीडी में प्रगति नहीं कर सकते हैं, अनिश्चित मामलों से हल्के हानि को अलग करना आवश्यक है। अनिश्चितता तब उत्पन्न हो सकती है जब: (i) यह स्पष्ट नहीं है कि क्या हानि कामकाज के पिछले स्तर से परिवर्तन का प्रतिनिधित्व करती है (उदाहरण के लिए केवल एक संज्ञानात्मक परीक्षण में संज्ञानात्मक मूल्यांकन (अक्षर प्रवाह को छोड़कर); या (iii) यह स्पष्ट नहीं है कि क्या कमी या व्यवहार देखा गया है भ्रमित करने वाले कारकों (जैसे अवसाद) के लिए जिम्मेदार हो सकता है। एमसीआई के लिए, अनिश्चितता तब भी उत्पन्न हो सकती है जब संज्ञानात्मक गिरावट का प्रमाण केवल व्यक्तिपरक और/या मुखबिर रिपोर्टों से प्राप्त किया जाता है। एमबीआई के लिए, अनिश्चितता तब उत्पन्न हो सकती है जब व्यवहार एक 'चरम' उदाहरण का प्रतिनिधित्व करते हैं लंबे समय से चली आ रही व्यक्तित्व शैली या असामान्य व्यवहार का एक उदाहरण जिसे परिस्थितियों के एक विशिष्ट समूह के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। हानि या गिरावट के कोई या न्यूनतम सबूत वाले मामलों को सामान्य माना जाता है।

अन्य बातें

पूर्व-लक्षणात्मक एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस बायोमार्कर

चूंकि, परिभाषा के अनुसार, पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस नैदानिक ​​अभिव्यक्तियों (क्रमशः पूर्व-प्रकट और प्रोड्रोमल चरण) की अनुपस्थिति या कमी की विशेषता है, रोग के इस चरण का अध्ययन करने के लिए बायोमार्कर आवश्यक उपकरण हैं। उदाहरण के लिए, बायोमार्कर असामान्यताओं का पहला उद्भव यह बताने के लिए काम कर सकता है कि पूर्व-लक्षण संबंधी बीमारी शुरू हो गई है, और इन बायोमार्कर में अनुदैर्ध्य परिवर्तन गंभीर रूप से महत्वपूर्ण भविष्यवाणियों के रूप में काम कर सकते हैं जब नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट बीमारी प्रकट हो सकती है। एएलएस के लिए आनुवांशिक जोखिम वाले व्यक्तियों में, न्यूरोफिलामेंट्स नैदानिक ​​रूप से प्रकट होने वाले एएलएस के लिए आसन्न फेनोकनवर्जन के सबसे आशाजनक बायोमार्कर के रूप में उभरे हैं, जो निम्न पर आधारित हैं: (i) आसानी से न्यूरोफिलामेंट्स को सीरम/प्लाज्मा में मापा जा सकता है; (ii) रोग की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों के उभरने से पहले उच्च संवेदनशीलता और एकाग्रता में पूर्व-लक्षणात्मक परिवर्तनों के साथ उपलब्ध जांचों की तकनीकी परिपक्वता।155,156 वर्तमान में उपलब्ध जांचों के आधार पर, एनएफएल पीएनएफएच से बेहतर प्रतीत होता है: जीन उत्परिवर्तन वाहकों में से जो नैदानिक ​​​​रूप से प्रगति करते हैं प्रकट रोग, एनएफएल (लेकिन हमेशा पीएनएफएच नहीं) का स्तर फेनोकनवर्जन से पहले एक मानक सीमा से ऊपर उठाया जाता है।155,156

चित्र 3 पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस में एमसीआई और एमबीआई के वर्गीकरण के लिए निर्णय वृक्ष। औपचारिक न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण के परिणामों और एक विश्वसनीय मुखबिर के साथ साक्षात्कार के आधार पर एमसीआई और एमबीआई की उपस्थिति का निर्धारण करने के लिए एक दृष्टिकोण। यह निर्णय वृक्ष अनुभूति और व्यवहार में परिवर्तनों का दस्तावेजीकरण करने की आवश्यकता पर जोर देता है और विभिन्न स्रोतों से डेटा के वजन के लिए एक पदानुक्रमित दृष्टिकोण को शामिल करता है। ये दिशानिर्देश उन उदाहरणों से हल्की हानि को भी अलग करते हैं जिनमें संज्ञानात्मक या व्यवहारिक हानि के बारे में अनिश्चितता है।

एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस रोकथाम परीक्षण

एक नैदानिक ​​परीक्षण जो परीक्षण करता है कि क्या प्रायोगिक चिकित्सीय चिकित्सीय रूप से प्रकट एएलएस के उद्भव को रोकता है (या देरी करता है) प्राथमिक परिणाम माप के रूप में बायोमार्कर में बदलाव का उपयोग कर सकता है। मान्य सरोगेट मार्करों की अनुपस्थिति में, सबसे उपयुक्त प्राथमिक परिणाम माप नैदानिक ​​​​होगा (उदाहरण के लिए फिनोल रूपांतरण), जिसका विश्लेषण या तो समय-से-फेनोरूपांतरण या एक परिभाषित अवधि के भीतर फेनोरूपांतरण की घटना की आवृत्ति के रूप में किया जाएगा। प्राथमिक परिणाम माप के बावजूद, एएलएस जीन उत्परिवर्तन वाहकों के बीच भी समग्र कम वार्षिक फेनोकनवर्जन दर के कारण, परीक्षण समूह को समृद्ध करना आवश्यक होगा। चूंकि प्राथमिक परिणाम के केंद्रीय घटक के रूप में फेनोकनवर्जन के साथ एक अध्ययन की शक्ति घटनाओं की संख्या पर निर्भर करती है, इसलिए पात्रता मानदंड को उन व्यक्तियों को समृद्ध करना चाहिए जिनके अनुवर्ती अवधि के भीतर परिवर्तित होने की सबसे अधिक संभावना है। विचार करने योग्य कुछ पात्रता मानदंडों में जीनोटाइप, न्यूरोफिलामेंट एकाग्रता और उम्र शामिल हैं। बेशक, संवर्धन रणनीतियाँ, आबादी के उन हिस्सों के लिए परीक्षण परिणामों की व्याख्या और सामान्यीकरण को जटिल बना सकती हैं जिन्हें परीक्षण से बाहर रखा गया था। उदाहरण के लिए, फेनोकन्वर्ज़न दर और सीरम एनएफएल में वृद्धि के अस्थायी पाठ्यक्रम के बारे में धारणाएं तेजी से बनाम धीरे-धीरे बढ़ने वाली बीमारी से जुड़े एसओडी 1 उत्परिवर्तन के बीच भिन्न हो सकती हैं। 156 चूंकि बीमारी की रोकथाम के परीक्षणों को लागू करना चुनौतीपूर्ण है, इसलिए अध्ययन डिजाइन के अनुकूली तत्वों पर विचार किया जाना चाहिए। उदाहरणों में निर्बाध चरण II/III और समूह अनुक्रमिक डिज़ाइन शामिल हैं जो संभवतः व्यर्थ होने पर परीक्षण के दौरान उपचार हाथ को छोड़ने की अनुमति देते हैं, और अंतरिम डेटा के आधार पर नमूना आकार का पुन: अनुमान लगाते हैं। ऐसे डिज़ाइनों के लिए साजो-सामान और प्रक्रियात्मक चुनौतियों से पार पाने के लिए व्यापक योजना और संगठन की आवश्यकता होती है। पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस वाले पर्याप्त संख्या में लोगों की पहचान करने की चुनौती को देखते हुए, खासकर यदि परीक्षण में एक संवर्धन डिजाइन है जो इस आबादी के केवल एक उपसमूह को नामांकित करता है, तो यादृच्छिक प्लेसबो समूह के पूरक के लिए प्राकृतिक इतिहास के अध्ययन से जानकारी को शामिल करना उपयोगी हो सकता है। बायेसियन या फ़्रीक्वेंटिस्ट दृष्टिकोण का उपयोग करना, भले ही यह चुनौतियों के अपने सेट के बिना नहीं है।157-159 यह नमूना आकार की आवश्यकताओं को कम कर सकता है लेकिन उन लोगों से सावधानीपूर्वक प्रलेखित प्राकृतिक इतिहास डेटा की आवश्यकता होगी जो परीक्षण के लिए पात्रता मानदंडों को पूरा करेंगे।127 इसके अलावा , व्यापक भौगोलिक क्षेत्र जिस पर अध्ययन प्रतिभागियों को वितरित किए जाने की संभावना है, दूरस्थ मूल्यांकन को शामिल करने के लिए एक प्रोत्साहन प्रदान करता है, इस हद तक कि इन्हें कठोरता से किया जा सकता है। यह दृष्टिकोण वर्तमान कोविड वैश्विक स्वास्थ्य संकट के संदर्भ में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। सौभाग्य से, सीरम और प्लाज़्मा को रिमोट फ़्लेबोटॉमी सेवा के माध्यम से घरेलू सेटिंग में आसानी से एकत्र किया जाता है, और एनएफएल जैसे विश्लेषण पूर्व-विश्लेषणात्मक कारकों के लिए मजबूत होते हैं जो दूरस्थ संग्रह से प्रभावित हो सकते हैं।

आनुवंशिक और बायोमार्कर परामर्श

पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस के लिए आनुवंशिक परीक्षण और परामर्श के लिए प्रकाशित सिफारिशें प्रीफ़ल्स अध्ययन के अनुभव पर आधारित हैं।128 पहले से ही एएलएस जीन उत्परिवर्तन के लिए जाने जाने वाले लोगों के अलावा, प्री-एफएएलएस अध्ययन प्रतिभागियों को प्रकटीकरण और गैर-प्रकटीकरण समूहों में नामांकित करता है, आनुवंशिक परीक्षण के परिणामों को जानने के लिए प्रतिभागियों की पसंद के आधार पर, अनिश्चित प्राथमिकताओं वाले लोगों को पूर्व-निर्णय परामर्श की पेशकश की जाती है। इसके विपरीत, एक रोग निवारण परीक्षण लगभग निश्चित रूप से केवल पुष्टि किए गए और प्रकट आनुवंशिक उत्परिवर्तन वाले व्यक्तियों को ही नामांकित करेगा। परीक्षण स्क्रीनिंग के दौरान पूर्व-निर्णय परामर्श से संभावित प्रतिभागियों को यह तय करने में मदद मिलेगी कि प्रकटीकरण का विकल्प चुना जाए या नहीं और पूर्व-परीक्षण परामर्श के साथ आगे बढ़ें। परीक्षण में भाग लेने के लिए दबाव (उदाहरण के लिए परिवार के सदस्यों से) की संभावना को देखते हुए यह अतिरिक्त परामर्श कदम विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकता है। परामर्श में इस संदर्भ में कानूनी विचारों की चर्चा शामिल होनी चाहिए कि मेडिकल रिकॉर्ड में आनुवंशिक परिणामों को कैसे संभाला जाएगा, साथ ही क्षेत्रीय सुरक्षा उपाय भी शामिल होंगे जो ऐसी जानकारी की सुरक्षा के लिए मौजूद हो सकते हैं। संयुक्त राज्य अमेरिका के भीतर, व्यक्तिगत राज्य कानून प्रदान की गई कानूनी सुरक्षा के अनुसार भिन्न होते हैं, जिसमें गोपनीयता और भेदभाव-विरोधी कानून शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर किए गए अध्ययनों में उस भौगोलिक क्षेत्र के लिए विशिष्ट कानूनी और नैतिक मानदंडों पर विचार किया जाना चाहिए। आनुवांशिक परामर्श से प्राप्त अंतर्दृष्टि बायोमार्कर परिणामों के प्रकटीकरण के लिए सर्वोत्तम प्रथाओं को भी सूचित कर सकती है, खासकर यदि बायोमार्कर का उपयोग परीक्षण पात्रता निर्धारित करने के लिए किया जाता है। बायोमार्कर परिणामों के आधार पर जोखिम का संचार करना, जैसे कि प्लाज्मा न्यूरोफिलामेंट स्तर, दिए गए आनुवंशिक परीक्षण परिणामों को साझा करने की तुलना में क्रमिक रूप से अधिक जटिल है: (i) इन बायोमार्कर डेटा के नैदानिक ​​​​निहितार्थों के बारे में (वर्तमान) अधिक अनिश्चितता; और (ii) आनुवांशिक परिणामों के विपरीत, जो काफी हद तक स्थिर होते हैं (एक व्यक्ति या तो एक रोगजनक उत्परिवर्तन करता है या नहीं करता है, हालांकि यह पहचानते हुए कि अधिक जानकारी सामने आने पर अनिश्चित महत्व का एक प्रकार रोगजनक में 'उन्नत' हो सकता है), बायोमार्कर परिणाम समय के साथ बदलने की संभावना है। इसलिए, बायोमार्कर परामर्श को दोहराने की आवश्यकता हो सकती है, खासकर जब नए परिणाम सामने आते हैं। आनुवांशिक परामर्श में सर्वोत्तम प्रथाओं के समान, सहमति को पूरी तरह से सूचित किया जाना चाहिए और जबरदस्ती से मुक्त होना चाहिए, और नए बायोमार्कर डेटा के प्रकटीकरण से पहले इस पर दोबारा गौर करने की आवश्यकता हो सकती है। परिणामों को सीखने के फायदे, नुकसान और निहितार्थ को लिखित रूप में पूरी तरह से समझाया और सुदृढ़ किया जाना चाहिए। आनुवंशिक परीक्षण से गुजरने और परिणाम प्राप्त करने के लिए मनोसामाजिक तत्परता का पर्याप्त मूल्यांकन किया जाना चाहिए, और सीखने के बायोमार्कर परिणामों (सामान्य या असामान्य) के संभावित मनोसामाजिक प्रभाव का समर्थन और प्रबंधन करने के लिए बुनियादी ढांचा आवश्यक है।

तालिका 2 संयुक्त राज्य अमेरिका में आनुवंशिक सूचना गैर-भेदभाव अधिनियम, किफायती देखभाल अधिनियम और विकलांग अमेरिकी अधिनियम द्वारा प्रदान की जाने वाली सुरक्षा

नैतिक, कानूनी और सामाजिक विचार

हमने पहले नैतिक, कानूनी और सामाजिक मुद्दों की एक श्रृंखला के महत्व पर प्रकाश डाला है जो एएलएस के लिए आनुवंशिक जोखिम वाली आबादी का अध्ययन करने से उत्पन्न होते हैं: आनुवंशिक परीक्षण से गुजरने के लिए मनोसामाजिक तत्परता का मूल्यांकन; आनुवंशिक स्थिति सीखने के व्यक्तिगत और पारिवारिक निहितार्थ; रोजगार, स्वास्थ्य और विकलांगता बीमा पर संभावित प्रभाव; भेदभाव की संभावना को कम करने के लिए अनुसंधान और चिकित्सा रिकॉर्ड के बीच सख्त अलगाव का महत्व और यदि नैदानिक ​​रूप से प्रकट बीमारी सामने आती है तो एएलएस के निदान को संप्रेषित करने की प्रतिबद्धता, जिससे प्रतिभागियों के जानने के अधिकार का सम्मान किया जा सके और शीघ्र उपचार शुरू करने या इसमें भागीदारी की अनुमति मिल सके। चिकित्सीय परीक्षण.128,129,133 ऐतिहासिक रूप से, एएलएस के लिए ऊंचे आनुवंशिक जोखिम वाले व्यक्तियों के बारे में सोचा गया था कि उनमें या तो चिकित्सकीय रूप से प्रकट एएलएस है या नहीं। हालाँकि, प्रोड्रोमल रोग (एमएमआई) को एक मध्यवर्ती नैदानिक ​​​​सिंड्रोम के रूप में मान्यता देना, नई नैतिक चुनौतियाँ पेश करता है - विशेष रूप से, जब एमएमआई का निदान किया जाता है तो क्या संवाद करना है और इस जानकारी को कैसे व्यक्त करना है, जबकि व्यक्ति की स्वायत्तता और इष्टतम स्वास्थ्य देखभाल निर्णय लेने की उनकी आवश्यकता को संतुलित करना है। एक ओर, तनाव, चिंता, अवसाद और दूसरी ओर संभावित आत्मघाती विचार उत्पन्न होने की संभावना के साथ। एक शोध अध्ययन के संदर्भ में, सूचित सहमति में स्पष्ट रूप से बताया जाना चाहिए कि क्या एमएमआई या एएलएस में फेनोकनवर्जन के उद्भव के बारे में सूचित किया जाएगा। इसके अलावा, अनुसंधान और नैदानिक ​​​​सेटिंग्स दोनों में, यह संचार हमेशा परामर्श के संदर्भ में किया जाना चाहिए जिसमें एमएमआई निदान के निहितार्थ और फेनोकन्वर्ज़न की संभावना के आसपास दोनों अनिश्चितताओं की चर्चा शामिल है। एक नैदानिक ​​इकाई के रूप में एमएमआई की मान्यता और पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के गैर-आनुवंशिक बायोमार्कर के उद्भव ने संभावित रोजगार और बीमा भेदभाव के लिए प्रासंगिक अद्वितीय चुनौतियां पेश की हैं। ये जोखिम तब बढ़ जाते हैं जहां प्रोड्रोमल स्थिति या बायोमार्कर परिणाम मेडिकल रिकॉर्ड में दर्ज किए जाते हैं या अध्ययन प्रतिभागियों को सूचित किए जाते हैं, जो जानबूझकर या अनजाने में नियोक्ताओं या बीमाकर्ताओं को इस जानकारी का खुलासा कर सकते हैं। संयुक्त राज्य अमेरिका में, संघीय कानून कुछ, लेकिन अपर्याप्त, सुरक्षा प्रदान करते हैं (यानी आनुवंशिक सूचना गैर-भेदभाव अधिनियम (जीआईएनए), विकलांग अमेरिकी अधिनियम, और किफायती देखभाल अधिनियम]। बायोमार्कर स्थिति के आधार पर भेदभाव के खिलाफ सुरक्षा की प्रभावशीलता इस पर निर्भर करती है रोग और कार्यात्मक हानि की परिभाषाएँ (तालिका 2)। उदाहरण के लिए, जीआईएनए बीमारी के लिए आनुवंशिक जोखिम के संदर्भ में सुरक्षा प्रदान करता है, लेकिन केवल तब तक जब तक कि रोग अभी तक प्रकट नहीं हुआ है।131 जीआईएनए 'रोग अभिव्यक्ति' को परिभाषित नहीं करता है, गुंजाइश छोड़ देता है बीमारी के गैर-आनुवंशिक बायोमार्कर साक्ष्य या एमएमआई जैसी प्रोड्रोमल स्थिति के बारे में व्याख्या के लिए। इसी तरह, विकलांग अमेरिकी अधिनियम विकलांगता के आधार पर भेदभावपूर्ण रोजगार निर्णयों पर रोक लगाता है [42 यूएससीए §12112(ए)]। जबकि तर्क यह दिया जा सकता है कि ए न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के प्रोड्रोमल राज्य या प्रीक्लिनिकल मार्करों को स्पष्ट रूप से अमेरिकी विकलांग अधिनियम के प्रयोजनों के लिए विकलांगता के रूप में लेबल किया जाना चाहिए, रूढ़िवादी दृष्टिकोण यह मान लेना होगा कि अमेरिकी विकलांग अधिनियम के तहत सुरक्षा वर्तमान में प्रोड्रोमल रोग या बायोमार्कर स्थिति पर लागू नहीं होती है। अंत में, किफायती देखभाल अधिनियम 'पूर्व-मौजूदा स्थितियों' के आधार पर स्वास्थ्य बीमा के लिए अनुचित अंडरराइटिंग प्रथाओं की रक्षा करता है, लेकिन जीवन और दीर्घकालिक देखभाल बीमा के लिए नहीं। इसलिए, यदि जीवन या दीर्घकालिक देखभाल बीमाकर्ताओं को किसी व्यक्ति की प्रोड्रोमल या बायोमार्कर स्थिति के बारे में सूचित किया जाता है - या तो मेडिकल रिकॉर्ड के अनुरोध के माध्यम से या व्यक्ति द्वारा प्रकटीकरण के माध्यम से - तो उन्हें पॉलिसी आवेदन को अस्वीकार करने या चार्ज करने के लिए आधार के रूप में जानकारी का उपयोग करने की अनुमति दी जा सकती है। निषेधात्मक रूप से उच्च प्रीमियम. अनुसंधान अध्ययनों में गोपनीयता प्रमाणपत्र के उपयोग से प्रोड्रोमल रोग, साथ ही आनुवंशिक और बायोमार्कर जानकारी को मेडिकल रिकॉर्ड से बाहर रखा जा सकता है। हालाँकि, कानूनी दृष्टिकोण से यह स्पष्ट नहीं है कि क्या कोई व्यक्ति जिसने विशेष रूप से अनुसंधान भागीदारी के माध्यम से अपने प्रोड्रोमल, जेनेटिक, या बायोमार्कर स्थिति के बारे में सीखा है, जो गोपनीयता का प्रमाण पत्र नियोजित करता है, उसे एक हामीदार को ऐसी जानकारी का खुलासा करने की आवश्यकता है। इस क्षेत्र में कानूनी अनिश्चितता संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर भी परिलक्षित होने की संभावना है। इसलिए, यह आवश्यक है कि शोधकर्ता और चिकित्सक प्रकटीकरण से जुड़े संभावित लाभों और जोखिमों का मूल्यांकन करें और उन प्रथाओं को स्थापित करें जो एक अध्ययन या नैदानिक ​​​​सेटिंग के भीतर लगातार लागू होती हैं। इसके अतिरिक्त, संभावित भेदभावपूर्ण जोखिम आनुवंशिक और बायोमार्कर परीक्षण का एक महत्वपूर्ण घटक हैं और परीक्षण की पेशकश से पहले इस पर चर्चा की जानी चाहिए। जैसे-जैसे अनुसंधान की प्रगति से नैदानिक ​​रूप से प्रकट बीमारी के उभरने से पहले प्रकट बीमारी के जोखिम वाले लोगों की पहचान करने की हमारी क्षमता में सुधार होता है, शोधकर्ताओं और चिकित्सकों को सहमति प्रक्रियाओं, अनुसंधान और चिकित्सा रिकॉर्ड में परिणामों का दस्तावेजीकरण करने और खुलासा करने के संदर्भ में नैतिक चुनौतियों की बढ़ती संख्या का सामना करना पड़ेगा। व्यक्तियों के लिए परिणाम. परीक्षण से पहले संभावित सामाजिक और कानूनी परिणामों की चर्चा को सूचित सहमति प्रक्रिया में शामिल करने के लिए और काम करने की आवश्यकता है। इसके अतिरिक्त, परिणामों का खुलासा करने और रोगियों और अनुसंधान प्रतिभागियों को जोखिम के बारे में बताने के लिए चिकित्सकों और शोधकर्ताओं को तैयार करने के लिए अनुसंधान और शिक्षा की आवश्यकता है।132

निष्कर्ष

एएलएस की रोकथाम की राह एएलएस के लिए आनुवंशिक जोखिम वाले व्यक्तियों में पूर्व-लक्षण संबंधी बीमारी के सावधानीपूर्वक अध्ययन के साथ शुरू हुई।107,128,129,133,155,156 उभरता हुआ प्राकृतिक इतिहास और बायोमार्कर डेटा पहले पूर्व-लक्षणात्मक एएलएस परीक्षण के डिजाइन और कार्यान्वयन के लिए महत्वपूर्ण रहे हैं।134 तेजी से प्रगतिशील बीमारी से जुड़े अत्यधिक प्रवेश वाले SOD1 उत्परिवर्तन के स्पर्शोन्मुख वाहकों पर इस परीक्षण का ध्यान दो प्रमुख कारकों के कारण है। सबसे पहले, चिकित्सकीय रूप से प्रकट एएलएस में फेनोरूपांतरण आम तौर पर अचानक होता है, और हमने प्री-एफएएलएस समूह के इस उपसमूह में फेनोरूपांतरण घटनाओं की सबसे बड़ी संख्या देखी है। दूसरा, रोग के पूर्व-लक्षण चरण के दौरान रक्त-आधारित एनएफएल स्तरों के अस्थायी पाठ्यक्रम की समझ, और आसन्न फेनोकोनवर्जन के लिए एनएफएल में वृद्धि का पूर्वानुमानित मूल्य, इस उपसमूह में सबसे उन्नत है। इसके अलावा, रोगसूचक SOD1 आबादी में इसकी सुरक्षा और संभावित प्रभावकारिता के लिए उभरते सबूतों को देखते हुए, इंट्राथेकैली प्रशासित SOD1 एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड इस आबादी में जांच के लिए तैयार है।135 SOD1 के इस उपसमूह के बीच पूर्व-लक्षणात्मक ALS और फेनोकनवर्जन की समझ को आगे बढ़ाने के अलावा उत्परिवर्तन वाहक, हमने अन्य उत्परिवर्तन वाहकों के बीच रोग के पूर्व-लक्षण चरण पर भी प्रकाश डाला है। विशेष रूप से, हमने हल्के मोटर, संज्ञानात्मक, या व्यवहार संबंधी हानि की एक प्रोड्रोमल अवधि की उपस्थिति देखी जो नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट बीमारी के लिए फेनोकनवर्जन से पहले होती है। जबकि इन आबादी में बीमारी का अधिक क्रमिक विकास रूपांतरण को परिचालन रूप से परिभाषित करने के लिए चुनौतियां पैदा करता है, इस प्रोड्रोमल चरण की पहचान हमारी सोच को आकार देने और परिष्कृत करने के लिए महत्वपूर्ण है कि कैसे पूर्व-लक्षणात्मक बीमारी नैदानिक ​​​​रूप से प्रकट बीमारी में विकसित होती है - जो महत्वपूर्ण रूप से सूचित करेगी भविष्य के प्रारंभिक चिकित्सीय हस्तक्षेप (और रोग की रोकथाम) प्रयास। जबकि जीन उत्परिवर्तन वाहकों का अध्ययन आनुवंशिक एएलएस की नैदानिक ​​शुरुआत को संभावित रूप से रोकने के लिए सबसे निकटतम अवसर प्रदान करता है, दीर्घकालिक लक्ष्य एएलएस के सभी रूपों को रोकना है। हालांकि, छिटपुट एएलएस विकसित होने के जोखिम वाली आबादी में पूर्व-लक्षण संबंधी बीमारी के अध्ययन को सशक्त बनाने के लिए, हमें पहले गैर-आनुवंशिक जोखिम कारकों की पहचान करने और उपलब्ध बायोमार्कर के प्रदर्शनों की सूची का विस्तार करने की आवश्यकता होगी। यद्यपि उत्परिवर्तन वाहकों में न्यूरोफिलामेंट्स के अध्ययन ने पूर्व-स्पर्शोन्मुख एएलएस में पहली झलक प्रदान की है और संभवतः रोग के गैर-आनुवंशिक रूप के लिए जानकारीपूर्ण होगी, अतिरिक्त बायोमार्कर की खोज, जिसमें अंतर्निहित टीडीपी {{25 }} विकृति विज्ञान या को प्रतिबिंबित करने वाले शामिल हैं। व्यापक प्रतिपूरक तंत्र को दर्शाने वाले मार्कर महत्वपूर्ण होंगे। इसके अलावा, पार्किंसंस रोग में हुई प्रगति के समान, क्लिनिकल एएलएस के भविष्य के उद्भव की भविष्यवाणी करने वाले प्रोड्रोमल क्लिनिकल मार्करों की खोज, पूर्व-लक्षणात्मक छिटपुट एएलएस के अध्ययन की सुविधा और इसकी नैदानिक ​​शुरुआत की रोकथाम में परिवर्तनकारी हो सकती है। आगे की चुनौतियाँ महत्वपूर्ण हैं। हालाँकि, हमने अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के अध्ययन के साथ-साथ एएलएस के आनुवंशिक जोखिम वाले व्यक्तियों के अध्ययन के माध्यम से जो सीखा है, उसके आधार पर हम आगे का रास्ता बना सकते हैं। हमारा मानना ​​है कि यह, एएलएस के सभी रूपों की संभवतः रोकथाम के लिए शीघ्र हस्तक्षेप का रोड मैप है।