न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में जीएलपी और संबंधित पेप्टाइड हार्मोन के सुरक्षात्मक गुण भाग 3

12|अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के रोगियों में नैदानिक ​​परीक्षण

चूंकि टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस के इलाज के लिए बाजार में कई जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट मौजूद हैं, इसलिए अल्जाइमर रोग या पार्किंसंस रोग के रोगियों में क्लिनिक में इन दवाओं का परीक्षण करना अपेक्षाकृत सरल है।

मधुमेह एक पुरानी बीमारी है, लेकिन इसका कोई नकारात्मक परिणाम नहीं है। यदि कोई व्यक्ति मधुमेह से पीड़ित है, तो मधुमेह भी ठीक हो सकता है। मधुमेह के लक्षणों के बारे में जानने के लिए मधुमेह के लक्षणों को ध्यान में रखते हुए।

यदि आपको कोई समस्या नहीं है, तो आपको मधुमेह होने की संभावना है। मुझे लगता है: यदि आप मधुमेह के बारे में अधिक जानना चाहते हैं, तो आपको मधुमेह के बारे में पता होना चाहिए। एक वर्ष से अधिक समय से एक वर्ष से अधिक समय तक चलने वाले ब्लुटज़ुकर्सपाइगल्स का उपयोग करने से पहले, आपके जीवन को बेहतर बनाने में आपकी सहायता करने की आवश्यकता है। जब तक आप अपने काम को जारी नहीं रखते, तब तक आपको यह सुनिश्चित करने की ज़रूरत है कि आप एक लेबेन्सस्टिल और एक व्यावहारिक अभ्यास प्राप्त करें।

यह इस प्रकार है, एक वर्ष से अधिक समय से, एक वर्ष से अधिक समय पहले, आपको एक मधुमेह निदान की आवश्यकता है, एक सेल्बस्टवर्टरौएन और एक से अधिक लेबेन्समुट कहीं और नहीं। जब तक आप वापस नहीं आ जाते, तब तक हम आपके साथ नहीं रह सकते। जब मधुमेह की बीमारी पर एक सकारात्मक प्रभाव पड़ा, तो एक वर्ष से अधिक समय तक मधुमेह पर नियंत्रण नहीं रखा जा सका, बल्कि मधुमेह और मधुमेह पर भी नियंत्रण पाया जा सका। यह इस बात पर निर्भर करता है कि हमारे पास क्या है, और सिस्टान्चे डेजर्टिकोला एक बहुत ही कठिन काम है, और न्यूरोट्रांसमीटर के विनियमन के लिए सीस्टेनचे डेजर्टिकोला की आवश्यकता है, क्योंकि एसिटाइलकोलिन्सपीजेल्स के लिए यह आवश्यक है अंड डेर वाचस्टम्सफ़ेक्टोरेन। यह सबस्टैनज़ेन एक वर्ष से अधिक समय तक चला। दारुबेर हिनौस कन्न सिस्टैंच डेजर्टिकोला आउच डाई डर्चब्लुटुंग वर्बेसर्न एंड डाई डाई सॉरस्टॉफवर्सगंग फोर्डन, वोडच सिचर्जेस्टेल्ट वेर्डन कैनन, डेस दास दास गेहिरन ऑसरिचेंड नैहर्स्टोफ़े और एनर्जी एरहाल्ट, वोडुरच डाई विटालिटेट अंड ऑसडॉयर डेस गेहिरन्स वर्डेन वेर्डन .

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प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के उत्साहजनक परिणामों के आधार पर, पार्किंसंस रोग या अल्जाइमर रोग के रोगियों में एक्सेन्डिन -4, लिराग्लूटाइड, लिराग्लूटाइड, या अन्य जीएलपी -1 मिमेटिक्स के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों की जांच करने के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षण आयोजित किए गए हैं या किए जा रहे हैं। .नैदानिक ​​​​परीक्षणों के पहले परिणाम दर्शाते हैं कि प्रीक्लिनिकल परिणाम क्लिनिक में अनुवादित होते हैं।

13|पार्किंसंस रोग

पार्किंसंस रोग के रोगियों में एक पायलट परीक्षण परीक्षण एक्सेन्डिन -4 (एक्सेनेटाइड, बाइटा, बायड्यूरियन) आयोजित किया गया था। इस क्लिनिकल परीक्षण में 45 गैर-मधुमेह रोगियों में एक ओपन-लेबल परीक्षण में एक्सेनाटाइड का परीक्षण किया गया।

निदान के बाद का औसत समय 10 वर्ष था, जिसका अर्थ है कि पार्किंसंस रोग पहले ही बढ़ चुका था। एक्सेन्डिन -4 को 12 महीने के लिए प्रशासित किया गया था और परीक्षण बंद होने के 2 महीने बाद मरीजों का दोबारा परीक्षण किया गया था। नशीली दवाओं से उपचारित मरीजों ने मूवमेंट डिसऑर्डर सोसाइटी (एमडीएस)-यूपीडीआरएस टेस्ट बैटरी ऑफ मोटर एक्टिविटी में 2.7 अंक का सुधार दिखाया, जबकि नियंत्रण वाले मरीजों में 2.2 अंक की गिरावट आई।

इसके अलावा, रोगियों का मूल्यांकन मैटिस डीआरएस -2 संज्ञानात्मक परीक्षण बैटरी में किया गया था, क्योंकि अंतिम चरण के पार्किंसंस रोग के रोगियों में अक्सर संज्ञानात्मक हानि भी विकसित होती है। एक्सेंडिन समूह में स्पष्ट सुधार हुआ, जबकि नियंत्रण समूह में तेजी से गिरावट आई (एविल्स-ओल्मोस एट अल., 2013)। परीक्षण समाप्त होने के बाद, 12 महीने बाद मरीजों का दोबारा परीक्षण किया गया।

24 महीने पहले परीक्षण की शुरुआत के बाद से दवा समूह ने मोटर कौशल परीक्षण या संज्ञानात्मक मूल्यांकन में कोई गिरावट नहीं की थी, जबकि पार्किंसंस रोग के रोगियों के लिए नियंत्रण समूह में लगातार गिरावट आई थी। इससे पता चलता है कि एक्सेंडिन -4 प्रभाव उतना अल्पकालिक नहीं था जितना कि एलडीओपीए उपचार के साथ था, लेकिन रोग की प्रगति को रोक दिया, विशेष रूप से अज्ञात उपायों (एविल्स-ओल्मोस एट अल।, 2014)।

हालाँकि, पायलट अध्ययन में प्लेसबो नियंत्रण समूह को शामिल नहीं किया गया, जिससे परिणामों की वैधता पर सवाल उठाया गया। इसलिए, एक अनुवर्ती चरण II डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण आयोजित किया गया था। इन रोगियों में पार्किंसंस रोग की प्रगति इतनी अधिक नहीं थी और निदान के बाद की अवधि लगभग 6 वर्ष थी। एमडीएस-यूपीडीआरएस भाग 3 परीक्षण बैटरी में, प्लेसीबो समूह की तुलना में दवा समूह में 48 सप्ताह के बाद सुधार हुआ।

परीक्षण बंद होने के बारह सप्ताह बाद, मरीजों का दोबारा परीक्षण किया गया और समूहों के बीच अंतर अभी भी सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था। परिणाम ने पहले पायलट अध्ययन की पुष्टि की। इसमें एक्सेंडिन -4 उपचार द्वारा रोग में संशोधन दिखाया गया, क्योंकि जब दवा शरीर में मौजूद नहीं थी तब भी सुधार दिखाई दे रहे थे।

मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) नमूनों के परीक्षण से पता चला कि दवा मस्तिष्क में प्रवेश कर सकती है और जब परीक्षण समाप्त होने के बाद लोगों का दोबारा परीक्षण किया गया, तो सीएसएफ में कोई दवा नहीं बची (अथौदा एट अल।, 2017)। क्रिया के अंतर्निहित तंत्र की जांच करने के लिए, रक्त प्लाज्मा से एक्सोसोम का विश्लेषण किया गया। ये एक्सोसोम मस्तिष्क से उत्पन्न होते हैं।

एक्सोसोम की सामग्री से पता चला कि दवा उपचार ने न्यूरॉन्स में इंसुलिन सिग्नलिंग को सामान्य कर दिया, जैसा कि प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से अनुमान लगाया गया था। फॉस्फोराइलेटेड आईआरएस, एक्ट और एमटीओआर को मापकर इंसुलिन रिसेप्टर-सक्रिय दूसरे मैसेंजर कैस्केड के स्तर का विश्लेषण करते समय, यह दिखाया गया कि दवा द्वारा इंसुलिन डिसेन्सिटाइजेशन को बहुत कम कर दिया गया था (अथौडा एट अल।, 2019)।

यह इस अवधारणा का प्रमाण है कि जीएलपी -1 मिमेटिक्स मस्तिष्क में इंसुलिन सिग्नलिंग को सामान्य कर सकते हैं और रोग की प्रगति को संशोधित कर सकते हैं। वर्तमान में कई अन्य नैदानिक ​​​​परीक्षण चल रहे हैं, जिनमें ड्रग्सलिक्सिसेनाटाइड (नैदानिक ​​​​परीक्षण पहचानकर्ता एनसीटी03439943), लिराग्लूटाइड (एनसीटी02953665), लिराग्लूटाइड (एनसीटी03659682) का परीक्षण किया जा रहा है। , और पार्किंसंस रोग के रोगियों (एनसीटी04154072) में एक्सेंडिन का पेगीलेटेड संस्करण (एनएलवाई01)।

आगे के क्लिनिकल परीक्षण की योजना बनाई जा रही है। जिस समूह ने पायलट अध्ययन और द्वितीय चरण के परीक्षण में एक्सेन्डिन -4 का परीक्षण किया था, वह दूसरे चरण के बड़े परीक्षण में एक्सेन्डिन का परीक्षण करेगा, जिसमें 2 वर्षों में 200 रोगियों का परीक्षण किया जाएगा और मापे जाने वाले बायोमार्कर की सीमा का विस्तार किया जाएगा (NCT04232969)। कंपनी पेप्ट्रॉन ने एक्सेंडिन को प्रशासित करने के लिए एक नया फॉर्मूलेशन विकसित किया है और अपने उत्पाद (एनसीटी04269642) का परीक्षण करते हुए एक नैदानिक ​​​​परीक्षण की योजना बनाई है।

परीक्षण में 99 रोगियों को भर्ती किया जाएगा और 60 सप्ताह तक जारी रहेगा। पार्किंसंस रोग में विभिन्न परीक्षणों की श्रृंखला दर्शाती है कि मस्तिष्क में जीएलपी {2}} रिसेप्टर को सक्रिय करने की रणनीति एक पूर्ण अनुसंधान और दवा विकास क्षेत्र में विकसित हुई है।

14|अल्जाइमर रोग

अल्जाइमर रोग के रोगियों में लिराग्लूटाइड के प्रभावों का परीक्षण करने वाला एक पायलट अध्ययन किया गया था। इस डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण में अमाइलॉइड प्लाक लोड का अनुमान लगाने के लिए मेमोरी परीक्षण 18FDG-PET मस्तिष्क इमेजिंग और PIB-PET इमेजिंग शामिल थे (एगेफजॉर्डेट अल।, 2012)।

इस परीक्षण में 38 रोगियों की कम संख्या का मतलब था कि परीक्षण अनुभूति परीक्षणों के लिए कमज़ोर था, जिसके लिए दवा के प्रभाव को दिखाने के लिए सांख्यिकीय शक्ति तक पहुंचने के लिए बहुत अधिक संख्या की आवश्यकता होती है।

इसके अतिरिक्त, दवा उपचार केवल 6 महीने तक चला, जो कि प्लेसीबो नियंत्रण समूह को इतना खराब करने के लिए बहुत कम है कि रोग की प्रगति पर दवा का प्रभाव दिखाई दे सके। हालाँकि, 18FDG-PET मस्तिष्क स्कैन में एक स्पष्ट दवा प्रभाव था। जबकि प्लेसबो नियंत्रण समूह ने 20% तक कम 18FDG-PET गतिविधि दिखाई, दवा समूह ने समय के साथ एक स्थिर 18FDG-PET संकेत दिखाया, कुछ मस्तिष्क क्षेत्रों में भी दिखाई दिया उच्चतर संकेत.

यह दर्शाता है कि कॉर्टेक्स में ग्लूकोज का उपयोग और न्यूरोनल गतिविधि दवा समूह में खराब नहीं हुई (गेजल एट अल., 2016)। यह परिणाम वही है जो कोई ऐसी दवा से उम्मीद कर सकता है जो मस्तिष्क में इंसुलिन सिग्नलिंग को फिर से संवेदनशील बनाती है।

संज्ञानात्मक रूप से कमजोर रोगियों में लिराग्लूटाइड का परीक्षण करने वाले एक अन्य डबल-ब्लाइंड प्लेसबो-नियंत्रित पायलट अध्ययन ने उपचार के 1 वर्ष के बाद एफएमआरआई मस्तिष्क स्कैन में एड्रग प्रभाव दिखाया। मस्तिष्क की गतिविधि और विभिन्न सक्रिय मस्तिष्क क्षेत्रों के बीच संबंध प्लेसबो-उपचारित विषयों में कम हो गया था, लेकिन दवा-उपचारित रोगियों में नहीं, यह सुझाव देते हुए कि दवा ने रोग की प्रगति को रोक दिया (वाटसन एट अल।, 2019)।

एक प्लेसबो-नियंत्रित डबल-ब्लाइंड चरण II क्लिनिकल परीक्षण आयोजित किया गया है, जिसमें 1 वर्ष (ईएलएडी अध्ययन) के लिए 200 से अधिक एमसीआई/अल्जाइमर रोग रोगियों में लिराग्लूटाइड का परीक्षण किया गया है। इसमें अनुभूति (ADAScog और ADASexec परीक्षण), 18FDG-PET गतिविधि, एमआरआई मस्तिष्क स्कैन द्वारा मापा गया मस्तिष्क की मात्रा में परिवर्तन, मस्तिष्क से उत्पन्न होने वाले एक्सोसोम की सामग्री और रक्त प्लाज्मा से प्राप्त माइक्रोआरएनए (फेमिनेला एट अल।, 2019) पर प्रभावों का विश्लेषण किया गया।

पहला परिणाम 2020 में सीटीएडी सम्मेलन में प्रकाशित किया गया था। यह पाया गया कि लिराग्लूटाइड ADASexec परीक्षणों (P <.001) में संज्ञानात्मक हानि को कम करता है और मस्तिष्क टेम्पोरलोब की मात्रा प्लेसीबो समूह (P <.001) और कुल ग्रे मैटर कॉर्टिकल की तुलना में कम हो गई है। वॉल्यूम भी बहुत कम सिकुड़ गया (पी=.002), यह दर्शाता है कि दवा से न्यूरोनल हानि कम हो गई है।

अन्य जैव रासायनिक मार्कर परिणाम अभी तक प्रकाशित नहीं किए गए हैं (एडिसोनेट अल., 2020)। परिणाम अल्जाइमर रोग के इलाज के लिए जीएलपी मिमेटिक्स के उपयोग की अवधारणा का प्रमाण है और दर्शाता है कि लिराग्लूटाइड मस्तिष्क में न्यूरोप्रोटेक्टिव है और रोग की प्रगति को कम कर सकता है। इसके अलावा, कंपनी नोवो नॉर्डिस्क ने दिसंबर 2020 में घोषणा की कि एक चरण III नैदानिक अल्जाइमर रोग के रोगियों में परीक्षण किया जाएगा, इसके मौखिक फॉर्मूलेशन (राइबेल्सस) में उनके जीएलपी -1 एनालॉगसेमाग्लूटाइड का परीक्षण किया जाएगा, जो वर्तमान में टाइप 2 मधुमेह मेलिटस के इलाज के लिए बाजार में है।

ट्रायल में 3700 मरीजों को भर्ती किया जाएगा और दवा से इलाज 2 साल तक चलेगा।

15|ग्लूकोज-निर्भर इंसुलिनोट्रोपिक पॉलीपेप्टाइड/गैस्ट्रिकिनहिबिटरी पॉलीपेप्टाइड (जीआईपी)

जीआईपी जीएलपी का 'सिस्टर' इनक्रीटिन हार्मोन है-1 और उनकी शारीरिक भूमिकाएं बारीकी से संबंधित हैं (चित्र 1 देखें) (बैगियो और ड्रकर, 2007; फिनान एट अल., 2016)। यह एक अमीनो एसिड लंबा पेप्टाइड हार्मोन है जो न्यूरॉन्स सहित कोशिकाओं की एक श्रृंखला में व्यक्त होता है (Nyberget al., 2007)। जीआईपी रिसेप्टर ग्लूकागन-प्रकार परिवार का एक सात झिल्ली-फैलाने वाला जीप्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर है जो सक्रिय होने पर एससीएएमपी स्तर को बढ़ाता है (पार्क एट अल।, 2013)।

जीआईपी रिसेप्टर अभिव्यक्ति को बड़े न्यूरॉन्स पर देखा गया है जैसे कि कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में पिरामिड न्यूरॉन्स, डेंटेट गाइरस में ग्रेन्युल न्यूरॉन्स, सेरिबैलम और बेसल मस्तिष्क क्षेत्रों में पुर्किंजे कोशिकाएं (कपलान और विग्ना, 1994; न्यबर्ग एट अल।, 2005; यूएसडीनेट अल। , 1993).16|जीआईपी एनालॉग्स अल्जाइमर रोग के सुरक्षात्मक निर्जीव मॉडल हैं। हमने अल्जाइमर रोग के एपीपी/पीएस1 माउस मॉडल में प्रोटीज-प्रतिरोधी लंबे समय तक काम करने वाले जीआईपी एनालॉग्स का परीक्षण किया है। D-Ala2GIP ने महीने पुराने APP/PS1 चूहों में सीखने और स्मृति की रक्षा की।

इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी अध्ययनों में सिनैप्स हानि को कम किया गया और हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को संरक्षित किया गया, जबकि खारा-उपचारित चूहों में सिनैप्स की व्यापक हानि और बिगड़ा हुआ सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी दिखाया गया।

जीआईपी एनालॉग द्वारा अमाइलॉइड प्लाक लोड भी कम कर दिया गया था। मस्तिष्क में पुरानी सूजन प्रतिक्रिया में माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स का सक्रियण दवा उपचार से कम हो गया था, क्योंकि ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति (डफी और होल्शर, 2013; फेवरे और होल्शर, 2013 बी)। महीने पुराने APP/PS1 चूहों में, D-Ala2GIP अभी भी APP/PS1 चूहों और यहां तक ​​कि जंगली प्रकार के नियंत्रण जानवरों में सिनैप्टिक हानि और सूजन को कम करने में सक्षम था।

इसके अलावा, दवा वृद्ध एपीपी/पीएस1 और जंगली प्रकार के चूहों के हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बढ़ाने में सक्षम थी, जिससे पता चलता है कि दवा द्वारा सिनैप्स के नुकसान को उलटा किया जा सकता है (फेवरे और होल्शर, 2013ए)। इसके अलावा, ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति भी कम हो गई (डफी एंड होल्शर, 2013)।

मस्तिष्क में देशी जीआईपी का सीधा संचार अमाइलॉइड के i.cv इंजेक्शन द्वारा प्रेरित स्मृति हानि को रोकने में प्रभावी पाया गया (फिगुएरेडो एट अल।, 2010)। ये और अन्य परिणाम दर्शाते हैं कि जीआईपी रिसेप्टर एगोनिस्ट में जीएलपी रिसेप्टर एगोनिस्ट के समान सुरक्षात्मक गुण हैं और मस्तिष्क में जीआईपी सिग्नलिंग में सुधार अल्जाइमर रोग के खिलाफ भी सुरक्षात्मक हो सकता है (जी, ज़ू, ली, एट अल।, 2016)।

17|जीआईपी एनालॉग्स ने पार्किंसंस रोग के पशु मॉडलों में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाया

क्योंकि जीएलपी -1 और जीआईपी एनालॉग्स ने अल्जाइमर रोग मॉडल में अच्छा प्रभाव दिखाया और जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट ने पार्किंसंस रोग में भी सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया, हमने पार्किंसंस रोग के पशु मॉडल में लंबे समय तक काम करने वाले जीआईपी एनालॉग्स का परीक्षण किया।

डी-अला 2-जीआईपी-ग्लूपाल ने पार्किंसंस रोग के एमपीटीपी माउस मॉडल में अच्छा न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाया। मोटर समन्वय और पकड़ शक्ति को दवा द्वारा सामान्यीकृत किया गया था, जैसा कि एसएन में टायरोसिन हाइड्रॉक्सीलेज़ अभिव्यक्ति इंडोपामाइन न्यूरॉन्स था। सिनैप्स नंबर एमपीटीपी विषाक्तता से भी सुरक्षित थे। एमपीटीपी उपचार ने क्रोनिक सूजन प्रतिक्रिया को सक्रिय किया, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स को सक्रिय किया और मस्तिष्क में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्तर में वृद्धि की।

दवा उपचार ने सूजन की प्रतिक्रिया को कम कर दिया और एसएन में सीएमपी/पीकेए/सीआरईबी सेकेंड मैसेंजर सिग्नलिंग को सामान्य कर दिया, यह दर्शाता है कि विकास कारक सिग्नलिंग को बहाल कर दिया गया है (ली, लियू, ली, और होल्शर, 2016)। क्रोनिक एमपीटीपी उपचार के बाद, पार्किंसंस रोग का एक मॉडल जिसे अधिक यथार्थवादी माना जाता है, डी-अला 2-जीआईपी-ग्लू-पीएएल, मोटर गतिविधि में सुधार करने, डोपामाइन न्यूरॉन्स की रक्षा करने और इसके अतिरिक्त बढ़े हुए -सिन्यूक्लिन स्तर को कम करने में सक्षम था। दिमाग।

एमपीटीपी उपचार से इस प्रोटीन की अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि होती है। इसके अलावा, दवा उपचार ने मस्तिष्क में पुरानी सूजन प्रतिक्रिया को कम कर दिया, ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड पेरोक्सीडेशन को कम कर दिया, और बीडीएनएफ (ली एट अल।, 2017) के स्तर में वृद्धि की। बीडीएनएफ न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की एक श्रृंखला में सिनैप्स की रक्षा कर सकता है (एलन एट अल., 2013; ब्लर्टन-जोन्स एट अल., 2009; नागाहारा और टस्ज़िनस्की, 2011)।

अन्य अनुसंधान समूहों ने पार्किंसंस रोग के इस माउस मॉडल में डी-अला 2-जीआईपी के बहुत समान प्रभाव पाए। फिर से, मोटर गतिविधि और डोपामाइन न्यूरॉन्स को एमपीटीपी विषाक्तता से बचाया गया। दवा के प्रभाव को GIP रिसेप्टर आंशिक प्रतिपक्षी (Pro3)GIP द्वारा अवरुद्ध कर दिया गया था। D-Ala2GIP ने मस्तिष्क में ऑक्सीडेटिव तनाव के स्तर को भी कम कर दिया।

डी-अला2-जीआईपी स्ट्रिएटम में डोपामाइन के स्तर को सामान्य करने में सक्षम था (वर्मा एट अल., 2017)। पार्किंसंस रोग का एक अन्य पशु मॉडल 6-ओएचडीए घाव चूहा मॉडल है। ऑस्मोटिक मिनीपंप द्वारा जीआईपी के निरंतर उपयोग से ओएचडीए विषाक्तता कम हो गई और मोटर हानि सामान्य स्तर पर वापस आ गई (यू एट अल।, 2018)। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि जीआईपी में जीएलपी के समान न्यूरोप्रोटेक्टिव गुण हैं-1 और यह पार्किंसंस रोग के लिए नए उपचार विकसित करने के लिए एक आशाजनक अनुसंधान क्षेत्र है (जी, ज़ू, ली, एट अल., 2016; वर्मा एट अल., 2018; झांग और होल्शर, 2020)।

18|नवीन दोहरी जीएलपी-1/जीआईपी रिसेप्टरगोनिस्ट जो रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकते हैं

चूंकि जीआईपी और जीएलपी -1 दोनों के सुरक्षात्मक प्रभाव होते हैं और सेल सिग्नलिंग स्तर और शारीरिक स्तरों पर सहक्रियात्मक तरीके से एक साथ काम करते हैं, उपन्यास जीएलपी -1, और जीआईपी रिसेप्टर दोहरे एगोनिस्ट को टाइप 2 मधुमेह के लिए दवा उपचार के रूप में विकसित किया गया है। मेलिटस (फिनान एट अल., 2013)। जीआईपी और जीएलपी -1 रिसेप्टर्स एक ही कोशिकाओं पर व्यक्त किए जाते हैं और, सक्रिय होने पर, रिसेप्टर डिमर बना सकते हैं जो उन्नत दूसरे मैसेंजर सिग्नलिंग को दिखाते हैं या यहां तक ​​​​कि विभिन्न दूसरे मैसेंजर कैस्केड को सक्रिय करते हैं (चित्र 1 देखें) (फिनन एट अल।, 2016; वेलमैन) और अबिज़ैद, 2015)।

टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस वाले जानवरों के अध्ययन में रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने के लिए जीएलपी एनालॉग्स को जोड़ने पर जीआईपी एनालॉग्स का एक अतिरिक्त लाभ दिखाया गया है (गॉल्ट एट अल।, 2011)। टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में कई नए दोहरे एगोनिस्ट का परीक्षण किया गया है और कुछ एकल जीएलपी -1 रिसेप्टरगोनिस्ट (फिनन एट अल।, 2013; फ्रियास एट अल।, 2017, 2018) के साथ तुलना करने पर बेहतर प्रभाव दिखाते हैं।

हमने पहले पांच अलग-अलग जीएलपी -1/जीआईपी दोहरे एगोनिस्ट का परीक्षण किया था जिन्हें हमने डीए1-डीए5 नाम दिया है (होल्शर, 2018, 2020ए)। डीए 1- जेसी (एनएनसी 0090-2746) एक एडुअल एगोनिस्ट है जिसे रक्त में जैविक अर्ध-जीवन को बढ़ाने के लिए सी 16 फैटी एसिड के साथ एसिटिलेटेड किया गया है (फिनन एट अल., 2013; फ्रियास एट अल., 2017) ).

DA2 वही पेप्टाइड है जिसे जैविक अर्ध-जीवन को बढ़ाने के लिए 40-kDa PEGylation के साथ पेगाइलेट किया गया है (फिनन एट अल., 2013)। डीए 3-सीएच बिना किसी संशोधन के एक पेप्टाइड है (पनागाकी एट अल., 2018)। इसके अलावा, हमने रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) प्रवेश (डीए 4- जेसी और डीए 5- सीएच) (हॉल्शर, 2018, 2020 ए) को बढ़ाने के लिए सीपीपी संशोधन के साथ दो दोहरे एगोनिस्ट पेप्टाइड विकसित किए हैं।

19|सीएनएस रोगों का इलाज करने वाली बीबीबी का महत्व

इन पेप्टाइड दवाओं के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव सीधे बीबीबी को पार करने की उनकी क्षमता से संबंधित हैं। इन दवाओं की न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधि का आधार यह है कि वे सीएनएस के न्यूरॉन्स और ग्लिया पर जीएलपी -1 और जीआईपी रिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं। हमने कृंतकों में फ्लोरोसेंट-लेबलपेप्टाइड्स का उपयोग करके बीबीबी को पार करने के लिए इन दवाओं की क्षमता का परीक्षण किया।

सभी पांच दोहरे एगोनिस्टों की तुलना करते समय, डीए {{0} } , मुश्किल से ही बीबीबी को पार किया। लिपिडेटेड पेप्टाइड्स जैसे कि लिराग्लूटाइड और डीए {{5} जेसी ने कम प्रवेश दिखाया, जबकि एक्सेन्डिन {{6 }} ने बेहतर बीबीबी प्रवेश दिखाया जो डीए {{7} सीएच, अनमॉडिफाइड डुअलगोनिस्ट पेप्टाइड (ली एट अल) के स्तर पर था। 2020; झांग एट अल., 2020)।

125I रेडियोलेबल पेप्टाइड्स के परीक्षण के एक हालिया अध्ययन ने इन परिणामों की पुष्टि की और प्रदर्शित किया कि लिपिडेटेड पेप्टाइड्स जैसे लिराग्लूटाइड, लिराग्लूटाइड और डीए 1- जेसी ने पीईजीलेटेड डीए2 पेप्टाइड की तरह केवल सीमित मात्रा में बीबीबी को पार किया। डीए 3-सीएच ने बेहतर बीबीबी पैठ दिखाई, लेकिन डीए 4-जेसी ने पॉली-लिस संशोधन के साथ बीबीबी को उच्चतम स्तर पर पार कर लिया (सलामेह एट अल., 2020)।

एमपीटीपी के प्रभाव से चूहों को बचाने के लिए दवाओं की क्षमता सीधे बीबीबी को पार करने की उनकी क्षमता से संबंधित थी। सीधी तुलना में, DA{0}}JC और DA{1}}CH, DA{2}}CH और DA{3}}JC से बेहतर थे, जो बदले में लिराग्लूटाइड (फेंग एट अल.) से बेहतर थे। 2018; झांगेट अल., 2020)।दुर्भाग्य से, कुछ अध्ययन बीबीबी प्रवेश का अनुमान लगाने के लिए मनुष्यों में सीएसएफ में ऐसी दवाओं के स्तर को मापते हैं।

बायड्यूरॉन (एक्सेंडिन-4) के दूसरे चरण के परीक्षण में, सीएसएफ विश्लेषण से पता चला कि दवा मस्तिष्क में आसानी से प्रवेश करती है (अथौडा एट अल., 2017), जो कृंतक अध्ययनों की पुष्टि करता है। मधुमेह रोगियों के सीएसएफ में लिराग्लूटाइड के स्तर को मापने वाले एक अध्ययन में, केवल निम्न स्तर पाए गए, जो कृंतक अध्ययन (क्रिस्टेंसन एट अल।, 2015) के निष्कर्षों से मेल खाता है। कितनी पेप्टाइडड्रग्स बीबीबी को पार कर सकती हैं, इसके बारे में पुख्ता बयान देने में सक्षम होने के लिए और अधिक अध्ययन की आवश्यकता होगी।

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