न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में जीएलपी और संबंधित पेप्टाइड हार्मोन के सुरक्षात्मक गुण भाग 2

6|जीएलपी-1 मिमेटिक्स में सूजन-रोधी गुण होते हैं

प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के साथ-साथ स्ट्रोक मस्तिष्क में पुरानी सूजन प्रतिक्रिया को प्रेरित करता है (क्लार्क एंड विसेल, 2018; डेओलिवेरा मैनोएल और मैकडोनाल्ड, 2018; फेरारी और तारेली, 2011; लुकीव एंड बाज़न, 2000)।

जैसे-जैसे जनसंख्या की उम्र बढ़ने की प्रवृत्ति तीव्र होती जा रही है, अपक्षयी बीमारियाँ बड़ी चिंता का विषय बन गई हैं। कई लोगों का मानना ​​है कि उम्र के साथ याददाश्त धीरे-धीरे कमजोर होती जाएगी। बहरहाल, मामला यह नहीं। अधिकांश बुजुर्ग लोगों की याददाश्त अपक्षयी रोगों के प्रभाव में महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदलती है।

अपक्षयी रोग आमतौर पर तंत्रिका ऊतक को प्रभावित करते हैं, जिससे बौद्धिक गिरावट और संज्ञानात्मक शिथिलता जैसी समस्याएं होती हैं। उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग एक सामान्य अपक्षयी रोग है जो मस्तिष्क में न्यूरॉन्स की मृत्यु और शोष का कारण बनता है, जिससे सीखने, चलने, सोचने और स्मृति जैसे कार्यों पर असर पड़ता है। तो, अपक्षयी रोगों का स्मृति पर कितना प्रभाव पड़ता है?

नवीनतम शोध से पता चलता है कि अपक्षयी रोगों का स्मृति पर प्रभाव पूर्ण नहीं होता है। हालाँकि ये बीमारियाँ बुजुर्गों की याददाश्त को कुछ हद तक प्रभावित कर सकती हैं, लेकिन यह प्रभाव आवश्यक रूप से घातक या अपरिवर्तनीय नहीं है। इसके विपरीत, कई बुजुर्ग लोग अपक्षयी रोगों से पीड़ित होने के बाद भी अच्छी याददाश्त बनाए रख सकते हैं, और सक्रिय स्व-प्रबंधन और उपचार उपायों के माध्यम से अपनी याददाश्त में सुधार भी कर सकते हैं।

उदाहरण के लिए, बुजुर्ग स्वस्थ रहने की आदतें विकसित करके अच्छी याददाश्त बनाए रख सकते हैं। मध्यम व्यायाम, संतुलित आहार, पर्याप्त नींद और सामाजिक गतिविधियों और सीखने की गतिविधियों को बनाए रखने जैसे उपाय स्मृति पर अपक्षयी रोगों के प्रभाव को प्रभावी ढंग से कम कर सकते हैं।

इसके अलावा, बुजुर्ग निरंतर सीखने और प्रशिक्षण के माध्यम से अपनी याददाश्त भी बढ़ा सकते हैं। जैसे स्मृति प्रशिक्षण करना, नया ज्ञान सीखना, बौद्धिक खेल खेलना, सामाजिक गतिविधियों में भाग लेना आदि, बुजुर्गों को उनकी स्मृति की जीवन शक्ति और संवेदनशीलता को बनाए रखने में मदद कर सकते हैं। इस तरह, भले ही बुजुर्ग अपक्षयी रोगों से पीड़ित हों, फिर भी उनकी याददाश्त अपेक्षाकृत अच्छे स्तर पर बनी रह सकती है।

संक्षेप में, अपक्षयी रोगों और स्मृति के बीच कोई आवश्यक संबंध नहीं है, और हम प्रभावी उपायों की एक श्रृंखला के माध्यम से स्मृति की रक्षा और वृद्धि कर सकते हैं। बुजुर्गों को सकारात्मक और आत्मविश्वासपूर्ण रवैया बनाए रखना चाहिए, जीवन में हर अवसर का लाभ उठाना चाहिए, सामाजिक और सीखने की गतिविधियों में अधिक भाग लेना चाहिए, और अपनी स्मृति क्षमता को सख्ती से विकसित करना चाहिए ताकि भले ही वे अपक्षयी रोगों से पीड़ित हों, वे एक पूर्ण, सुखद और खुशहाल जीवन जी सकें। ज़िंदगी। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे स्वास्थ्य की रक्षा होती है। तंत्रिका तंत्र। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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यह द्वितीयक डाउनस्ट्रीम प्रक्रिया मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रभाव का कारण बनती है। ये कोशिकाएं प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) जैसे मुक्त कण छोड़ती हैं, जो न्यूरोटॉक्सिक है (अयासोला एट अल।, 2004)।

पुरानी सूजन के न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रभाव रोग की प्रगति में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं (अर्नोन और अहरोनी, 2009) और ऐसी स्थितियों के लिए सूजन-रोधी दवाओं पर शोध जारी है (ऐसेन, 2002; कोल एट अल., 2004; ग्रिफिन, 2008; लीट अल., 2010).

इसलिए यह ध्यान रखना बहुत दिलचस्प है कि जीएलपी -1 मिमेटिक्स में सूजन-रोधी गुण होते हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि सक्रिय माइक्रोग्लिया और सक्रिय एस्ट्रोसाइट्स दोनों, जो प्रतिरक्षा/सूजन प्रतिक्रिया में भाग लेते हैं, जीएलपी -1 रिसेप्टर अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं।

जीएलपी -1 उपचार ने इन कोशिकाओं द्वारा एंडोटॉक्सिन-प्रेरित आईएल -1 के रिलीज को रोका (चौवेन एट अल., 1999; इवई एट अल., 2006;ओशिमा एट अल., 2015)। आईएल -1ß प्रो-इंफ्लेमेटरी है और एपोप्टोसिस-संबंधी सिग्नलिंग को बढ़ाते हुए न्यूरोनल ट्रांसमिशन को कम करता है (रोथवेल और हॉपकिंस, 1995)।

इसके अलावा, एक्सेंडिन -4 एथेरोस्क्लेरोसिस में सूजन प्रतिक्रिया में महाधमनी एंडोथेलियम में मोनोसाइट आसंजन को कम कर सकता है और लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस)-प्रेरित साइटोकिन और केमोकाइन रिलीज (अराकावा एट अल।, 2010) को भी रोकता है और माइक्रोवास्कुलर पारगम्यता में वृद्धि को रोक सकता है ( डोज़ियर एट अल., 2009)।

हमने अल्जाइमर रोग के एपीपी/पीएस1 माउस मॉडल में जीएलपी -1 एनालॉग लिराग्लूटाइड के प्रभावों का परीक्षण किया, जो मस्तिष्क में पुरानी सूजन प्रतिक्रिया विकसित करता है।

लिराग्लूटाइड ने सक्रिय माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोग्लिया की संख्या को कम कर दिया (मैकक्लीन एट अल., 2011; मैकक्लीन एंड होल्शर, 2014बी)। चूंकि यह मस्तिष्क में अमाइलॉइड की कमी के कारण एक अप्रत्यक्ष प्रभाव हो सकता है जो सूजन की प्रतिक्रिया को कम कर सकता है, हमने इस अध्ययन के बाद एक दूसरा अध्ययन किया जिसमें केवल सूजन पर लिराग्लूटाइड के प्रभाव को मापा गया।

एक्स-रे एक्सपोज़र सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए जाना जाता है। चूहों के मस्तिष्क में एक्स-रे के संपर्क के बाद प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ की अभिव्यक्ति लिराग्लूटाइड (पार्थसारथी और होल्शर, 2013बी) द्वारा काफी कम हो गई थी।

इसके अलावा, लिराग्लूटाइड ने पामिटेट (बैरेटो-वियानेट अल., 2017) के इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर (आईसीवी) इंजेक्शन से प्रेरित एक सूजन अध्ययन में सक्रिय सूक्ष्म और एस्ट्रोग्लिया के स्तर और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्तर को कम कर दिया।

अल्जाइमर रोग के 5xFAD माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड का परीक्षण करने वाले एक अन्य अध्ययन ने सक्रिय ग्लियाल स्तर को कम करके स्पष्ट सूजन-रोधी प्रभाव दिखाया (पलाडुगु एट अल।, 2021)। महत्वपूर्ण बात यह है कि लिराग्लूटाइड ने एक प्राइमटेस्ट अध्ययन में स्पष्ट सूजन-विरोधी गुण दिखाए, जहां एक सूजन प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए अमाइलॉइड ऑलिगोमर्स को सेरेब्रलवेंट्रिकल में इंजेक्ट किया गया था।

लिराग्लूटाइड के साथ उपचार से सूजन कम हो गई, सिनैप्स का नुकसान कम हो गया, अनुभूति में सुधार हुआ और इंसुलिन सिग्नलिंग फिर से संवेदनशील हो गई (बैटिस्टाट अल., 2018; लौरेंको एट अल., 2013)।

पार्किंसंस रोग के पशु मॉडल में, जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट समान सूजनरोधी गुण दिखाते हैं। पार्किंसंस रोग के एमपीटीपी माउस मॉडल में, हमने और अन्य लोगों ने पाया कि मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया की सक्रियता और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की वृद्धि जीएलपी रिसेप्टर एगोनिस्ट (फेंग एट अल।, 2018; लियू, जलेवा) द्वारा बहुत कम हो गई थी। एट अल., 2015; झांगेट अल., 2015, 2018, 2019)।

पार्किंसंस रोग के 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन (6-ओएचडीए) रैटमॉडल में, हमने विष से प्रेरित सूजन प्रतिक्रिया में भी कमी पाई (जलेवा एट अल., 2017;झांग एट अल., 2020)।

7|जीएलपी-1 मिमेटिक्स फाल्ज़ाइमर रोग के पशु मॉडलों में न्यूरोप्रोटेक्टिव हैं

अल्जाइमर रोग के कई कृंतक मॉडल में, जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट न्यूरोप्रोटेक्टिव पाए गए। जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्टेक्सेन्डिन -4 (एक्सेनाटाइड) ने ट्रिपल ट्रांसजेनिकमाउस मॉडल में सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया जो मानव उत्परिवर्तित अमाइलॉइड बीटा प्रीकर्सरप्रोटीन (एपीपी), प्रीसेनिलिन -1 (पीएसईएन1) और माइक्रोट्यूब्यूल-एसोसिएटेडप्रोटीन ताऊ को व्यक्त करता है। (एमएपीटी) जीन जो प्रारंभिक-शुरुआत अल्जाइमर रोग और फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया (एफटीडी) (ली एट अल., 2010) से संबंधित हैं। लिराग्लूटाइड (विक्टोज़ा) (कौरेजेस एट अल., 2008) ने टीजीएपीपी/पीएस1 माउस मॉडल में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदर्शित किए। अल्जाइमर रोग का.

स्मृति हानि, हिप्पोकैम्पस में बिगड़ा हुआ सिनैप्टिक ट्रांसमिशन (दीर्घकालिक पोटेंशिएशन; एलटीपी), सिनैप्स हानि, मस्तिष्क में पुरानी सूजन, कॉर्टेक्स में अमाइलॉइड प्लाक लोड और कॉर्टेक्स में कुल अमाइलॉइड स्तर बहुत कम हो गए थे (मैकक्लीन एट अल।, 2011) ).

ट्रिपलेटजीएपीपी/पीएस1/ताऊ माउस मॉडल में, लिराग्लूटाइड ने सीखने और याददाश्त में सुधार किया, हाइपरफॉस्फोराइलेटेड टाउ और टेंगल्स के स्तर में कमी आई, ईआरके फॉस्फोरिलेशन में वृद्धि हुई, और जेएनके फॉस्फोरिलेशन में कमी आई, दोनों किनेसेस जो सूजन में शामिल हैं।

लिराग्लूटाइड ने हिप्पोकैम्पस और कॉर्टेक्स में अपक्षयी न्यूरॉन्स की संख्या को भी कम कर दिया (चेन एट अल।, 2017)। अन्य अध्ययनों में, लिराग्लूटाइड का 14- से 16- महीने पुराने एपीपी/पीएस1 चूहों में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव था, जो दर्शाता है कि अल्जाइमर रोग के अधिक उन्नत चरणों में भी उपचार से अभी भी लाभ हो सकता है (मैकक्लीन और होल्शर, 2014ए) .

लंबे समय से चल रहे 8-महीने लंबे अध्ययन में, लिराग्लूटाइड ने अल्जाइमर रोग के प्रमुख पैथोलॉजिकल मार्करों जैसे कि स्मृति हानि, सिनैप्टिकलॉस, अमाइलॉइड प्लाक का कम भार और मस्तिष्क में पुरानी सूजन को कम कर दिया और इसलिए इसे रोगनिरोधी उपचार के रूप में उपयोग करने की क्षमता है (मैकक्लीन) एट अल., 2015). अन्य अध्ययन अल्जाइमर रोग के माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड के सुरक्षात्मक प्रभावों को पुन: उत्पन्न करने में सक्षम थे (होलूबोवा एट अल., 2018; पार्थसारथी एंड होल्शर, 2013ए; क्यूई एट अल., 2016; सैलेस एट अल., 2020)।

GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट लिक्सिसेनाटाइड (Lyxumia®) का APP/PS1 मॉडल (मैकक्लीन और होल्शर, 2014बी) में तुलनीय सुरक्षात्मक प्रभाव है। इसके अलावा लिराग्लूटाइड ने एपीपी/पीएस1/ताउ अल्जाइमर रोग मॉडल और चूहे के मॉडल में जहां अमाइलॉइड को मस्तिष्क में इंजेक्ट किया जाता है, सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया (कै एट अल।, 2014)।

एक अध्ययन दो अल्जाइमर रोग माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों को खोजने में विफल रहा। इसका कारण यह हो सकता है कि अध्ययन में कई खामियां थीं। उदाहरण के लिए, लंदनएपीपी उत्परिवर्तन को व्यक्त करने वाले एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल का उपयोग किया गया था, जो मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर अमाइलॉइड समुच्चय और बहुत कम बाह्य कोशिकीय सजीले टुकड़े विकसित करता है (डेवाचटर एट अल।, 2000)।

दुर्भाग्य से, लेखकों ने इस मॉडल में सूजन या वृद्धि कारक सिग्नलिंग के लिए केवल अमाइलॉइड प्लाक और कोई बायोमार्कर नहीं मापा और पाया कि लिराग्लूटाइड का प्लाक लोड पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा (हैनसेन एट अल।, 2016)।

लिराग्लूटाइड ने मानव P301L उत्परिवर्तित ताऊ जीन-व्यक्त करने वाले माउस में सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया, जो फ्रंटोटेम्पोरल लोब डिमेंशिया का एक मॉडल है। लिराग्लूटाइड मोटर संबंधी हानि और मस्तिष्क में उलझनों और हाइपरफॉस्फोराइलेटेड तनाव की मात्रा को कम करता है (हैनसेन, फैब्रिकियस, एट अल., 2015)।

त्वरित सेनेसेंस SAMP8 माउस मॉडल में, लिराग्लूटाइड ने स्मृति गठन में सुधार किया और हिप्पोकैम्पस में न्यूरोनल हानि को कम किया (हैनसेन, बार्कहोल्ट, एट अल।, 2015)।

लिराग्लूटाइड ने सिनोमोलगस बंदरों के कॉर्टेक्स में अमाइलॉइड ऑलिगोमर्स के इंजेक्शन से प्रेरित मस्तिष्क में इंसुलिन डिसेन्सिटाइजेशन और पुरानी सूजन में भी सुधार किया।

सिनैप्टिक मार्करों के स्तर को मस्तिष्क में अमाइलॉइड के प्रभाव से भी संरक्षित किया गया था, जो दर्शाता है कि सिनैप्टिक हानि को रोका गया था (बतिस्ताएट अल., 2018; लौरेंको एट अल., 2013)। महत्वपूर्ण रूप से, जीएलपी -1 रिसेप्टरगोनिस्ट चूहों के हिप्पोकैम्पस में न्यूरोनल पूर्वज कोशिका प्रसार और न्यूरोजेनेसिस को सामान्य कर सकते हैं (ड्यूरिंग एट अल., 2003; हैमिल्टन एट अल., 2011; हंटर एंड होल्शर, 2012; ली एट अल., 2010; मैकक्लीन) एट अल., 2011; पार्थसारथी एवं होल्शर, 2013ए; पोर्टर, इरविन, एट अल., 2010;

जीएलपी मिमेटिक्स की एक और महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका यह है कि यह कोशिकाओं को एंडोप्लाज्मिक्रेटिकुलम तनाव विषाक्तता और ऑटोफैगी हानि से बचाता है (पनागाकीट अल., 2017; शर्मा एट अल., 2013)।

8|जीएलपी-1 मिमेटिक्स पार्किंसंस रोग के पशु मॉडल में सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाते हैं

जीएलपी-1 मिमेटिक एक्सेंडिन-4 ने पार्किंसंस रोग के कई पशु मॉडलों में अच्छा सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया। चूहे में 6-ओएचडीए घाव मॉडल में, दवा ने डोपामाइन न्यूरॉन्स की रक्षा की और मोटर गतिविधि में सुधार किया (बर्टिल्सन एट अल., 2008; हरकावी एट अल., 2008)।

पार्किंसंस रोग (किम एट अल., 2009; ली एट अल., 2009) के एमपीटीपी माउस मॉडल में एक्सेन्डिन -4 का समान सुरक्षात्मक प्रभाव था। एक अलग अध्ययन में, पार्किंसंस रोग के रोटेनोन रैटमॉडल में एक्सेंडिन -4 का अच्छा सुरक्षात्मक प्रभाव था।

रोटेनोन एक कीटनाशक है जो मनुष्यों में पार्किंसंस रोग को प्रेरित कर सकता है (अक्सोय एट अल., 2017)। पार्किंसंस रोग के एमपीटीपी माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड और लिक्सिसेनाटाइड दोनों सुरक्षात्मक हैं।

मोटर समन्वय में सुधार हुआ और दोनों दवाओं द्वारा सबस्टैंटिया नाइग्रा (एसएन) में न्यूरॉन्स की रक्षा की गई। प्रोएपोप्टोटिक माइटोकॉन्ड्रियल BAX/BAD स्तर कम हो गए थे, जबकि इंसुलिन से संबंधित दूसरे मैसेंजर सिग्नलिंग को सामान्य कर दिया गया था (लियू, जलेवा, एट अल।, 2015)। हाल ही में, लंबे समय तक काम करने वाले प्रोटीज़-प्रतिरोधी जीएलपी -1 एनालॉग सेमाग्लूटाइड (ओज़ेम्पिक®) को टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (ढिल्लों, 2018) के इलाज के रूप में बाजार में लाया गया है।

पार्किंसंस रोग के एमपीटीपी माउस मॉडल में, सेमाग्लूटाइड में मोटर गतिविधि, डोपामाइन स्तर, एसएन में डोपामाइन न्यूरॉन्स और सूजन को कम करने के साथ-साथ -सिन्यूक्लिन (झांग एट अल।, 2018; झांगेट अल) के स्तर पर अच्छे न्यूरोप्रोटेक्टिव गुण पाए गए। 2019).

ये उत्साहवर्धक प्रीक्लिनिकल परिणाम बताते हैं कि जीएलपी एनालॉग्स पार्किंसंस रोग के इलाज के लिए एक व्यवहार्य रणनीति है (बीए एंड सॉन्ग, 2017; कैंडेयस एट अल., 2015; होल्शर, 2018; विकिन्स्की एट अल., 2019)।

9|जीएलपी-1 मिमेटिक्स मिर्गी के सुरक्षात्मक निर्जीव मॉडल हैं

हमने मिर्गी के लिथियम-पाइलोकार्पिनएनिमल मॉडल में जीएलपी -1 एनालॉग लिराग्लूटाइड का परीक्षण किया। मिर्गी शुरू होने के बाद 7 दिनों तक प्रतिदिन एक बार उपचार से मस्तिष्क में पुरानी सूजन की प्रतिक्रिया कम हो गई, जैसा कि सक्रिय माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स की कम संख्या और हिप्पोकैम्पस में टीएनएफ-ए और आईएल -1ß के कम स्तर से पता चलता है।

माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस BAX (Bcl{0%)जैसे प्रोटीन 4) के लिए मार्कर को कम कर दिया गया था और माइटोकॉन्ड्रियल सर्वाइवल फैक्टर एंटी-एपोप्टोटिकप्रोटीन (Bcl{{3%)) को लिराग्लूटाइड (वांग एट अल., 2018) द्वारा बढ़ाया गया था। एक अन्य अध्ययन मिर्गी के दो अलग-अलग पशु मॉडलों में लिराग्लूटाइड का परीक्षण किया गया, टेम्पोरलोब मिर्गी के माउस इंट्राहिप्पोकैम्पल केनिक एसिड (केए) मॉडल और अनुपस्थिति मिर्गीजनन के डब्ल्यूएजी/रिज चूहा मॉडल।

लिराग्लुटाइड ने केनेट-प्रेरित मिर्गी में सहज दौरे के विकास को कम कर दिया। स्मृति हानि और खुले मैदान में चिंता जैसे व्यवहार में सुधार हुआ।

जबरन तैरने के परीक्षण में, लिराग्लूटाइड ने अवसादरोधी प्रभाव प्रदर्शित किया। लिराग्लूटाइड ने WAG/Rij चूहों में अनुपस्थिति के दौरे के विकास में अंतर्निहित मिर्गीजन्य प्रक्रिया को संशोधित नहीं किया, लेकिन फोर्स्डस्विम परीक्षण में अवसादरोधी दिखाया (सिट्रारो एट अल।, 2019)।

एक अन्य अध्ययन में मिर्गीरोधी दवा लेवेतिरसेटम की तुलना लिराग्लूटाइड के प्रभाव से की गई, या तो अलग-अलग समूहों में या संयोजन में। पेंटाइलेनेटेट्राजोल (पीटीजेड) किंडलिंग मॉडल में, लेवेतिरसेटम में उम्मीद के मुताबिक मिर्गीरोधी गुण थे, लेकिन चूहों में अवसादग्रस्तता जैसा व्यवहार बढ़ गया। लेवेतिरसेटम ने इसके अलावा एक अवसादरोधी प्रभाव को प्रेरित किया और नॉनपेंटाइलनेटेट्राजोल-उपचारित नियंत्रणों में बचाव-स्मृति प्रतिधारण को बाधित किया।

लिराग्लुटाइड ने देरी की लेकिन पूर्ण मिर्गी को नहीं रोका। लिराग्लूटाइड ने पेंटाइलनेटेट्राजोल जलाने और पेंटाइलनेटेट्राजोल + लेवेतिरासेटम उपचार से प्रेरित अवसादग्रस्तता जैसे व्यवहार को रोका।

लेवेतिरासेटम + लिराग्लूटाइड संयोजन पेंटाइलेनेटेट्राजोल-प्रेरित चिंता और हरकत और अनुभूति में होने वाली हानि से बचाता है। लेवेतिरासेटम + लिराग्लूटाइड संयोजन में एंटी-ऑक्सीडेटिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभाव होते हैं और मस्तिष्क में नाइट्राइट के स्तर और लिपिड पेरोक्सीडेशन को कम करता है, जबकि कम ग्लूटाथियोन के स्तर को बढ़ाता है।

लिराग्लूटाइड अपने आप या लेवेतिरासेटम + लिराग्लूटाइड के संयोजन से हिप्पोकैम्पस मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिकफैक्टर (बीडीएनएफ) स्तर में वृद्धि हुई (डी सूजा एट अल।, 2019)।

पेंटाइलेनेटेट्राजोल किंडलिंग माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड के प्रभावों का परीक्षण करने वाले एक अलग अध्ययन में, लिराग्लूटाइड के साथ पूर्व-उपचार ने दौरे की गंभीरता को रोका, व्यवहारिक गतिविधि और अनुभूति को सामान्य किया, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम किया और चूहों के दिमाग में ग्लूटामेट, डोपामाइन/नॉरएड्रेनालाईन और सेरोटोनिन जैसे न्यूरोट्रांसमीटर के स्तर में बदलाव किया।

मस्तिष्क में जीएलपी -1 रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को भी अपग्रेड किया गया था (कोशल और कुमार, 2016 बी)। उसी समूह ने मिर्गी के एक अलग मॉडल, कॉर्नियल माउस मॉडल में लिराग्लूटाइड का परीक्षण किया, जहां विद्युत उत्तेजना से जलने को प्रेरित किया गया था।

अपने पहले अध्ययन के समान मापदंडों को मापने पर, उन्हें मस्तिष्क में सुधार और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों की समान प्रोफ़ाइल मिली (कोशल और कुमार, 2016ए)।

एड्रेवेट सिंड्रोम माउस मॉडल में, जो वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल Nav1.1 के लिए Scn1a जीन के विषम उत्परिवर्तन के कारण होने वाली मिर्गी का एक दुर्दम्य रूप है, लिराग्लूटाइड ने इलेक्ट्रोएन्सेफलोग्राम (ईईजी) में दर्ज दौरे को काफी हद तक कम कर दिया है। दवा से संज्ञानात्मक हानि में सुधार हुआ और हिप्पोकैम्पस में नेक्रोटिक न्यूरॉन्स की संख्या कम हो गई।

एपोप्टोसिस किनेसेकस्पेज़ -3 को डाउनरेगुलेट किया गया और एमटीओआर गतिविधि में सुधार हुआ। इससे पता चलता है कि एपोप्टोसिस कम हो गया था और विकास कारक सिग्नलिंग में सुधार हुआ था। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया को BAX के स्तर को कम करके और Bcl के स्तर को बढ़ाकर संरक्षित किया गया (लियू एट अल., 2020)। कोशलेट अल देखें। (2018) इस विषय पर समीक्षा के लिए।

10|जीएलपी-1 स्ट्रोक और रिपरफ्यूजन चोट में प्रभाव

साहित्य में इस बात के अच्छे सबूत मौजूद हैं कि जीएलपी -1 रिसेप्टरगोनिस्ट का हृदय प्रणाली और स्ट्रोक और इस्केमिया पर सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है।

इन दवाओं के सूजन-रोधी गुण और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव से संकेत मिलता है कि ये दवाएं स्ट्रोक पीड़ितों के इलाज में उपयोगी हो सकती हैं। एक्सेन्डिन-4 ने चूहों में क्षणिक मध्य मस्तिष्क धमनी रोड़ा (एमसीएओ) स्ट्रोक मॉडल में अच्छा न्यूरोप्रोटेक्शन दिखाया।

यह पाया गया कि एक्सेंडिन ने मस्तिष्क के उस हिस्से को कम कर दिया जो स्ट्रोक के बाद ख़राब हो गया था। मोटर गतिविधि के कार्यात्मक स्कोर में, दवा-उपचारित समूह ने बेहतर प्रदर्शन किया (ली एट अल।, 2009)। जर्बिल्स में एक क्षणिक सेरेब्रल इस्किमिया मॉडल में, हिप्पोकैम्पस CA1 क्षेत्र में एक्सेन्डिन -4 उपचार के प्रभाव को मापा गया था।

यह पाया गया कि जीएलपी -1 रिसेप्टर अभिव्यक्ति 1 दिन के बाद बढ़ गई थी और जीएलपी -1 रिसेप्टर इम्यूनोएक्टिविटी न केवल पिरामिडल न्यूरॉन्स में बल्कि एस्ट्रोसाइट्स और जीएबीए इंटिरियरनों में भी पाई गई थी। एक्सेंडिन-4 ने इस्केमिया-प्रेरित अतिसक्रियता को उलट दिया, न्यूरोनल हानि को कम किया, और खुराक पर निर्भर तरीके से माइक्रोग्लिअलइन्फ्लेमेटरी सक्रियण को भी कम कर दिया (लीट अल., 2011)।

चूहे के एमसीएओ स्ट्रोक रीपरफ्यूजन अध्ययन में, सेमाग्लूटाइड और लिराग्लूटाइड दोनों का परीक्षण किया गया। लिराग्लूटाइड को एक बोलुस के रूप में इंजेक्ट किया गया, जिससे मस्तिष्क रोधगलितांश का आकार 90% तक कम हो गया और खुराक पर निर्भर तरीके से न्यूरोलॉजिकल स्कोर में सुधार हुआ।

सेमाग्लूटाइड और लिराग्लूटाइड को जब एससी प्रशासित किया गया तो मस्तिष्क रोधगलितांश का आकार क्रमशः 63% और 48% कम हो गया, और सर्जरी के बाद 72- घंटे में मोटर स्कोर में सुधार हुआ (बेसलायेट अल।, 2019)।

डायबिटिक चूहों में, डायबिटिक स्ट्रोक मॉडल चूहों की कैरोटिड धमनियों में इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस) और एनएडीपीएच ऑक्सीडेज के प्रोटीन स्तर में वृद्धि और एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (ईएनओएस) अभिव्यक्ति का दमन पाया गया।

लिक्सिसेनाटाइड सूजन प्रतिक्रिया को कम करने और ईएनओएस अभिव्यक्ति को बढ़ाने में सक्षम था। iNOS और NADPHOxidase की अभिव्यक्ति कम हो गई और न्यूरोलॉजिकल परीक्षणों ने मोटर कौशल में सुधार दिखाया (अब्देल-लतीफ़ एट अल।, 2018)।

एक और अध्ययन में फोकल सेरेब्रल इस्किमिया इंडक्शन के बाद एक्सेंडिन-4 के न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव का परीक्षण किया गया। दवा ने रोधगलन की मात्रा को कम कर दिया और मोटर हानि में सुधार किया।

इसने ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन प्रतिक्रिया को प्रेरित करना और रीपरफ्यूजन के बाद न्यूरोनल मृत्यु को भी कम किया (टेरामोटोएट अल., 2011)। एमसीएओ स्ट्रोक अध्ययन में मधुमेह के चूहों में एक्सेंडिन के प्रभाव का परीक्षण करते हुए पाया गया कि दवा से कॉर्टेक्स में न्यूरोनल मृत्यु बहुत कम हो गई थी। इसके अतिरिक्त, माइक्रोग्लियल घुसपैठ में कमी आई और स्ट्रोक-प्रेरित तंत्रिका स्टेम सेल प्रसार और न्यूरोब्लास्ट गठन में वृद्धि हुई (डार्सालिया एट अल।, 2012)।

एक अलग अध्ययन ने इन परिणामों की पुष्टि की (ली एट अल., 2009)। एक्सेंडिन-4 इसके अलावा जब स्वस्थ और मधुमेह चूहों पर भी एमसीएओ स्ट्रोक के बाद लागू किया गया तो यह सुरक्षात्मक था। मस्तिष्क में सूजन की प्रतिक्रिया भी कम हो गई थी (दर्सलिया एट अल., 2014)।

मानव पुनः संयोजक जीएलपी -1 का परीक्षण उसी मॉडल में किया गया था और समान सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया गया था (जियांगेट अल।, 2016)। डायबिटिक डीबी/डीबी चूहों में एमसीएओस्ट्रोक मॉडल में एक्सेंडिन -4 और लिराग्लूटाइड का परीक्षण करने वाले एक अध्ययन ने भी अच्छे न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए (ली, लियू, जौ, और वांग, 2016)। एमसीएओ स्ट्रोक माउस मॉडल में एक्सेंडिन के प्रभावों का परीक्षण करने वाले एक अध्ययन में, जमावट अवरोधक वारफारिन के अलावा जानवरों का इलाज किया गया था।

एमसीएओ-प्रेरित स्ट्रोक द्वारा न्यूरोडीजेनेरेशन बहुत कम हो गया था और चूहों में वारफारिन-संबंधी रक्तस्रावी परिवर्तन भी कम हो गया था। दवा से मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया की सक्रियता और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का स्तर बहुत कम हो गया था।

इसके अलावा, PI3K/Akt/GSK-3 दूसरा मैसेंजर सिग्नलिंग कैस्केड जो इंसुलिन द्वारा सक्रिय होता है, कार्यात्मक रूप से सुधार किया गया था (चेन एट अल।, 2016)। लिराग्लूटाइड में MCAO स्ट्रोकरेट मॉडल में तुलनीय सुरक्षात्मक गुण थे।

मस्तिष्क में एपोप्टोसिस और ऑक्सीडेटिव तनाव कम हो गया था, लिराग्लुटाइड ने एक्ट और बाह्यकोशिकीय सिग्नल-विनियमित किनेसेस (ईआरके) गतिविधि को सामान्य कर दिया था और सूजन सी-जूनएनएच 2-टर्मिनल किनेज (जेएनके) और पी38 से जुड़े किनेसेस गतिविधि में कम हो गए थे (ज़ुएट अल) ., 2016).

हमने एमसीएओ चूहे मॉडल में सेमाग्लूटाइड का परीक्षण किया। सेमाग्लूटाइड-उपचारित जानवरों ने कई मोटर और पकड़ शक्ति कार्यों में न्यूरोलॉजिकल हानि के कम अंक दिखाए।

सेरेब्रलिनफार्क्शन का आकार कम हो गया था और हिप्पोकैम्पस क्षेत्रों CA1 और CA3 और डेंटेट गाइरस में न्यूरॉन्स की हानि बहुत कम हो गई थी। सक्रिय माइक्रोग्लिया के स्तर और p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- की गतिविधि में देखी गई पुरानी सूजन κB p65 सूजन सिग्नलिंग मार्ग कम हो गया था। इसके अलावा, सक्रिय ईआरके1 और आईआरएस-1 के स्तर में दिखाए गए विकास कारक सिग्नलिंग में सुधार हुआ है, और एपोप्टोसिस सिग्नलिंग मार्ग सी-राफ, ईआरके2, बीसीएल-2/बीएएक्स, और कैस्पेज़-3 में कमी आई है। देखा गया.

डेंटेट गाइरस में न्यूरोजेनेसिस को भी सामान्य कर दिया गया है (यांग एट अल., 2019)। महत्वपूर्ण बात यह है कि कार्डियोवास्कुलर मापदंडों पर जीएलपी-1 का प्रभाव रक्त शर्करा के स्तर से स्वतंत्र पाया गया।

मधुमेह के चूहों में मेटफॉर्मिंगग्रुप के साथ लिराग्लूटाइड का परीक्षण करने वाले एक अध्ययन में, यह पाया गया कि मेटफॉर्मिन ने लिराग्लूटाइड के समान तुलनीय न्यूरोप्रोटेक्टिव गुण नहीं दिखाए, भले ही दोनों दवाओं ने रक्त शर्करा के स्तर को प्रभावी ढंग से नियंत्रित किया (फिलचेंकोएट अल।, 2018)।

11|कार्डियोवास्कुलर जोखिम कारकों का परीक्षण करने वाले नैदानिक ​​​​परीक्षण

टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम (लीडरट्रायल) वाले लोगों में लिराग्लूटाइड परीक्षण के डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण में, कार्डियोवैस्कुलर घटनाओं पर प्रभाव का परीक्षण किया गया था। 3.8 वर्षों तक कुल 9340 रोगियों का अवलोकन किया गया।

लिराग्लूटाइड समूह में हृदय संबंधी कारणों से कम रोगियों की मृत्यु हुई (मार्सो एट अल., 2016)। एक अलग डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित क्लिनिकल परीक्षण में जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट डुलाग्लूटाइड (रिवाइंड ट्रायल) का परीक्षण किया गया, टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस और हृदय जोखिम वाले कारकों वाले 9900 लोगों की 2 साल तक निगरानी की गई और हर 6 महीने में समग्र परीक्षण किया गया। स्ट्रोक, मायोकार्डियल रोधगलन या हृदय संबंधी या अज्ञात कारणों से मृत्यु का प्राथमिक परिणाम।

परीक्षण ने हृदय संबंधी दुर्बलताओं के विकसित होने के जोखिम को कम दिखाया और द्वितीयक परिणाम के रूप में, डुलाग्लूटाइड द्वारा संज्ञानात्मक हानि के विकास के जोखिम को 14% कम कर दिया गया (क्यूकिरमैन-याफ़ एट अल।, 2020)।

इस विषय पर अधिक जानकारी के लिए, कृपया समीक्षाओं से परामर्श लें (डार्सलिया एट अल., 2018; एर्बिलेट अल., 2019; ग्रोएनवेल्ड एट अल., 2016; मास्करी एट अल., 2021)।

निष्कर्ष में, जब जानवरों के अध्ययन में देखे गए जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट द्वारा प्रेरित आणविक परिवर्तनों और नैदानिक ​​​​अध्ययनों में पाए गए स्ट्रोक और इस्किमिया में न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों की सीमा पर विस्तृत जानकारी पर विचार किया गया, तो सबूत मजबूत है कि ऐसी दवाएं साइटोटोक्सिक प्रभाव को कम करने में मदद कर सकती हैं स्ट्रोक के बाद मस्तिष्क में विकसित होता है।

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