क्वेरसेटिन आयरन ऑक्साइड नैनोपार्टिकल्स द्वारा प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी को बढ़ाता है भाग 1

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पार्श्वभूमि

नैनोमटेरियल शब्द एक, दो या तीन बाहरी आयामों के साथ नैनोस्केल (1-100 एनएम) में सामग्री को संदर्भित करता है, जबकि नैनोपार्टिकल (एनपी) शब्द नैनोस्केल में सभी तीन बाहरी आयामों वाली सामग्री को संदर्भित करता है [1]। एनपी के सबसे महत्वपूर्ण गुण उच्च सतह से द्रव्यमान अनुपात, उत्प्रेरक गतिविधि, विद्युत और तापीय चालकता, उच्च घुलनशीलता और शरीर के ऊतकों में गतिशीलता [2] हैं। बायोमेडिसिन एनपी की दो सामान्य श्रेणियां हैं। (I) कार्बनिक एनपी मुख्य रूप से कार्बनिक अणुओं से बने होते हैं। लिपोसोम, इमल्शन, डेंड्रिमर और अन्य पॉलिमर कार्बनिक एनपी का एक बड़ा समूह बनाते हैं। (II) अकार्बनिक एनपी जिसमें धातु के कोर जैसे लोहा, निकल, कोबाल्ट, सोना, सिलिका, और विद्युत, चुंबकीय, ऑप्टिकल के साथ लोहे के आक्साइड होते हैं। और फ्लोरोसेंट गुण [3]। आयरन ऑक्साइड नैनोपार्टिकल्स (आईओएनपी) चुंबकीय नैनोकणों (एमएनपी) का एक वर्ग है, जिसने तकनीकी प्रगति में प्रमुखता प्राप्त की है [4,5]। आईओएनपी आमतौर पर बनाए जाते हैं) कोर और या मैग्नेटाइट (FeO) या मैग्माइट (y-Fe, O3) ए सुरक्षात्मक कोटिंग जैसे कि चिटोसन, डेक्सट्रान, पॉलीइथाइलीन ग्लाइकॉल (पीईजी), और पॉलीविनाइल अल्कोहल (पीवीए) [6-8]। आईओएनपी में अद्वितीय गुण होते हैं जो उन्हें चिकित्सा अनुप्रयोगों के लिए उपयुक्त जैव सामग्री बनाते हैं। उदाहरण के लिए, उनका फेरो-या फेरोमैग्नेटिक व्यवहार नशीली दवाओं की तस्करी और लक्ष्य ऊतक को नशीली दवाओं के मार्गदर्शन में सक्षम बनाता है। उन्हें बाहरी चुंबकीय क्षेत्र के तहत विशिष्ट ऊतक में स्थानीयकृत किया जा सकता है ताकि उन्हें चुंबकीय लक्षित वाहक (एमटीसी) [9] कहा जा सके। इसके अलावा, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (एमआरआई) में आईओएनपी का अनुप्रयोग उच्च विपरीत चिकित्सा चित्र बनाने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है और रोग निदान की क्षमता को बढ़ाता है [6,10]।

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इसके अलावा, आईओएनपी ट्यूमर के तापमान (हाइपरथर्मिया) को बढ़ाकर कैंसर कोशिकाओं को विकिरण और कीमोथेरेपी के प्रति अधिक संवेदनशील बना सकते हैं। इसके अलावा, आईओएनपी की रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को पार करने की क्षमता तंत्रिका संबंधी विकारों [6-8] में मस्तिष्क में दवाओं के परिवहन के लिए एक विशेषाधिकार प्राप्त संपत्ति है। वर्तमान में, कई FDA-अनुमोदित SPION यौगिक हैं (जिनमें, ferumoxide (Feridex IV), ferumoxytol (Lumirem), और ferumoxytol (Feraheme)) शामिल हैं, क्लिनिक में उपयोग के लिए और अन्य नैदानिक ​​​​परीक्षणों के साथ-साथ लागू IONPs की संख्या भी हैं। , जारी हैं। ऊपर उल्लिखित लाभों के बावजूद, इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों ने मुक्त लौह संचय, आरओएस उत्पादन और प्रोटीन एकत्रीकरण [11-14] के कारण आईओएनपी की संभावित न्यूरोटॉक्सिसिटी से संबंधित साक्ष्य प्रदान किए। हालांकि, एनपीएस के भौतिक-रासायनिक गुणों जैसे कि एकाग्रता, आकार और सतह कोटिंग को संशोधित करना उनके कार्य और साइटोटोक्सिसिटी गुणों को अनुकूलित कर सकता है [14]। इसके अलावा, प्राकृतिक एंटीऑक्सिडेंट जैसे क्वेरसेटिन (क्यूसी) पूरकता का एक साथ उपयोग आईओएनपी के कारण मस्तिष्क ऑक्सीडेटिव क्षति को दूर करने के लिए एक उपयोगी मार्ग हो सकता है। QC(3,3',4',5,7-पेंटाहाइड्रॉक्सी फ्लेवोन) फ्लेवोनोइड वर्ग और फ्लेवोनोल उपवर्ग से संबंधित है जिसका रासायनिक सूत्र C15H10O7[16] है। कई फलों, बीजों, सब्जियों और नट्स में क्यूसी एक प्रमुख घटक है। क्यूसी के लाभकारी प्रभावों की जांच कई विकारों जैसे कि कैंसर और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [17, 18] में की गई है। क्यूसी कई आणविक मार्गों [16, 19] के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग को स्थगित या रोक सकता है। क्यूसी प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन और/या नाइट्रोजन प्रजातियों (आरओएस/आरएनएस) से जुड़कर और एंजाइमी/गैर-एंजाइमी एंटीऑक्सिडेंट्स की अभिव्यक्ति और गतिविधि पर इसके प्रभाव के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव की स्थिति को नियंत्रित करता है [15, 20]। क्यूसी स्थिर आयरन-क्यूसी कॉम्प्लेक्स बनाकर फेंटन प्रतिक्रिया को भी रोकता है, जिससे परोक्ष रूप से आरओएस/आरएनएस [18] को हटा दिया जाता है। इसके अलावा, लोहे के अधिभार की स्थिति में QC, लोहे के होमियोस्टेसिस को नियंत्रित कर सकता है [21]। क्यूसी अपनी कम घुलनशीलता, अस्थिरता और कम जैवउपलब्धता के कारण बीबीबी को अच्छी तरह से पार नहीं कर सकता है [20]। इन सीमाओं को पार करने के लिए IONPs का उपयोग एक प्रभावी समाधान है [22]। इसलिए, आईओएनपी के साथ क्यूसी का संयोजन लोहे की विषाक्तता को बेअसर करने और क्यूसी जैवउपलब्धता को बढ़ाने के लिए एक पारस्परिक रूप से लाभकारी समाधान है। IONPs से प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी के खिलाफ QC के लाभकारी प्रभावों को खराब रूप से परिभाषित किया गया है। इस समीक्षा में, हम सबूत देते हैं कि QC लोहे के अधिभार-प्रेरित विषाक्तता के खिलाफ कार्य कर सकता है। यह लौह अधिभार IONPs चयापचय या अन्य स्रोतों के कारण हो सकता है। हालांकि, विभिन्न स्रोतों से उत्पन्न होने वाले अतिरिक्त लोहे को निष्क्रिय करने के लिए क्यूसी की समान गतिविधियां होने की संभावना है।

अल्जाइमर रोग को रोक सकता है सिस्टैन्च

लौह चयापचय और होमोस्टैसिस

हमारे शरीर में आयरन कई मूलभूत प्रक्रियाओं जैसे ऑक्सीजन परिवहन और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के लिए एक आवश्यक खनिज है। आयरन, एक सह-कारक के रूप में, डीएनए प्रतिकृति, आरएनए प्रतिलेखन, प्रोटीन अनुवाद, और माइलिन संश्लेषण [23,24] सहित एंजाइमी प्रतिक्रियाओं में भाग लेता है। मानव शरीर में लगभग 3-4 ग्राम आयरन होता है जो शारीरिक और रोग स्थितियों के तहत प्रतिदिन 0.1 प्रतिशत तक खो सकता है, जिसकी भरपाई आमतौर पर दैनिक आहार खपत [25] से की जाती है। लोहे की कमी और लौह अधिभार दोनों भ्रूण से वयस्कता तक मस्तिष्क के विकास और कार्य को प्रभावित कर सकते हैं [26-28]। दैनिक आहार में आयरन के दो रूप होते हैं: रेड मीट और सीफूड में मौजूद शोषक फेरस आयन (Fe2) के साथ हीम आयरन, और फेरिक आयन (Fe3 प्लस) के साथ नॉन-हीम आयरन जो पौधों पर आधारित खाद्य पदार्थों में मौजूद होता है [29,30] ]. लोहे के अवशोषण को शरीर में लोहे के स्तर और कई लौह नियामक एजेंटों [27] के माध्यम से नियंत्रित किया जा सकता है। डुओडेनल साइटोक्रोम बी (डीसीआईटीबी) एक एस्कॉर्बेट-आश्रित प्लाज्मा ट्रांसमेम्ब्रेन फेरिरेक्टेस है जो आंतों को अवशोषित करने वाली कोशिकाओं, एंटरोसाइट्स [31] के शीर्ष झिल्ली पर Fe3 प्लस को Fe2 प्लस में स्थानांतरित करता है। आयरन धातु ट्रांसपोर्टरों के माध्यम से कोशिका में प्रवेश करता है [32]। डाइवलेंट मेटल ट्रांसपोर्टर 1 (DMT1) और हीम कैरियर प्रोटीन 1 (HCP1) क्रमशः मुख्य गैर-हीम और हीम आयरन ट्रांसपोर्टर हैं। वे Fe2 प्लस और हीम को आंत के लुमेन से एंटरोसाइट्स [29,30,32] में स्थानांतरित कर सकते हैं। HCP1 अधिमानतः उच्च आत्मीयता अनिवार्य फोलेट ट्रांसपोर्टर है [33]। अगले चरण में, Fe2 प्लस गैर-हीम और हीम आयरन से उत्पन्न होता है, जो हीम ऑक्सीजनेज़ द्वारा अवक्रमित होता है-1(HO-1) लैबाइल आयरन पूल (LIP), एक क्षणिक इंट्रासेल्युलर आयरन पूल [23] में प्रवेश करता है। इस Fe2 प्लस का अधिकांश भाग लौह निर्यातक फेरोपोर्टिन द्वारा एंटरोसाइट्स के बेसोलैटल झिल्ली में सेल से जारी किया जाता है [34]। इसका अधिशेष फेरिटिन नामक साइटोसोलिक लौह-भंडारण प्रोटीन में स्थानांतरित किया जाता है। आंतों के फेरिटिन अपने एच सबयूनिट की फेरोक्सिडेस गतिविधि के कारण लोहे के अवशोषण में एक प्रभावी कारक है जो Fe2 प्लस को Fe3 प्लस [23,35,36] में फिर से ऑक्सीकरण करता है। दूसरी ओर, एंटरोसाइट्स से निकलने वाले लोहे को फिर से ऑक्सीकरण किया जाता है। Fe3 प्लस ferroxidases द्वारा (यानी, झिल्ली-बाध्य मल्टीकॉपर हेफेस्टिन और घुलनशील और / झिल्ली-बाध्य मल्टीकॉपर सेरुलोप्लास्मिन), जो फेरोपोर्टिन [37, 38] द्वारा लोहे के निर्यात में शामिल हैं। प्लाज्मा आयरन-फ्री ट्रांसफ़रिन, तथाकथित एपो-ट्रांसफ़रिन (एपीओ-टीएफ) द्वारा लोहे के हस्तांतरण के लिए लोहे का ऑक्सीकरण आवश्यक है। लौह-भंडारण प्रोटीन जैसे फेरिटिन और ट्रांसफ़रिन द्वारा Fe3 प्लस को फंसाना और बनाए रखना Fe3 प्लस प्रतिक्रियाशीलता और मुक्त कट्टरपंथी पीढ़ी को दबा देता है [39]। Apo-Tf प्लाज्मा के सामान्य क्षारीय pH (7.4) पर दो फेरिक आयनों से जुड़कर होलो-ट्रांसफेरिन (Holo-Tf) बनाता है। लोहे से भरा यह ग्लाइकोप्रोटीन प्लाज्मा आयरन पूल के रूप में अस्थि मज्जा, यकृत, और मस्तिष्क [25,40, 41] (चित्र 1) जैसे लक्ष्य ऊतकों को लोहे की आपूर्ति करता है। लोहे के भंडारण और लोहे के पुनर्चक्रण के लिए क्रमशः हेपेटोसाइट्स और मैक्रोफेज जिम्मेदार हैं [42]। शारीरिक स्थितियों के तहत, लगभग संपूर्ण

बाह्य कोशिकीय लोहा ट्रांसफ़रिन-बाउंड के रूप में लक्ष्य कोशिका में प्रवेश करता है। हालांकि, लोहे के अधिभार के कारण ट्रांसफ़रिन संतृप्ति लोहे के बंधन को ट्रांसफ़रिन से रोकता है और गैर-ट्रांसफ़रिन बाध्य लोहे (एनटीबीआई) को तेज करता है [43]। Holo-Tf अधिकांश कोशिकाओं की सतह पर ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर (TfR) से बंधता है [44]। Holo-Tf-TfR कॉम्प्लेक्स को क्लैथ्रिन-कोटेड वेसिकल्स के माध्यम से एंडोसाइटोसिस चक्र में एडेप्टर प्रोटीन 2 (AP2) के साथ क्लैथ्रिन-मेडियेटेड एंडोसाइटोसिस (CME) [45,46] कहा जाता है। एंडोसाइटिक वेसिकल्स अपनी क्लैथ्रिन कोटिंग खो देते हैं और बाद में एंडोसोम झिल्ली में विलीन हो जाते हैं [45, 47]। देर से एंडोसोम के अम्लीय पीएच (5. 5-6। 0) में Fe प्लस एक ट्रांसफ़रिन-टीआर कॉम्प्लेक्स से मुक्त होता है, जबकि ट्रांसफ़रिन TfR से बंधा रहता है और Apo-Tf में पुन: परिवर्तित हो जाता है। इसके अलावा, एंडो-सोमल फेरिरेडक्टेस जैसे 6-प्रोस्टेट के ट्रांसमेम्ब्रेन एपिथेलियल एंटीजन (स्टेप) अघुलनशील Fe3 प्लस को घुलनशील Fe2 प्लस तक कम कर देता है, जिसे एंडोसोमल लुमेन से साइटोसोल में DMT1 द्वारा ले जाया जाता है। Apo-Tf TfR से बंधा हुआ है कोशिका की सतह पर पुनर्चक्रित किया जाता है और 7.4 [38,47-50] के पीएच पर रिसेप्टर से अलग हो जाता है। यहां, TfR अगले Holo-Tf को बाध्य करने और पुनर्चक्रण शुरू करने के लिए तैयार है [51]। साइटोसोलिक आयरन कई रास्तों का सामना करता है: (I) मेटालोप्रोटीन के भीतर एम्बेड करके जैविक कार्यों में भागीदारी, (I) माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा पारगमन में भागीदारी, (II) फेरिटिन के रूप में भंडारण [48,52]। इसके अलावा, फेरिटिन के लाइसोसोमल क्षरण से आयरन-स्टोरेज कॉम्प्लेक्स का निर्माण होता है, जिसका नाम हैमोसाइडरिन है, जो पैथोफिजियोलॉजिकल अवस्थाओं (जैसे, आयरन अधिभार) से संबंधित है और एक प्रतिक्रियाशील मुक्त कट्टरपंथी पीढ़ी [30,48] में शामिल है।

आयरन होमियोस्टेसिस को हेक्सिडिन हार्मोन और आयरन-रेगुलेटरी प्रोटीन (IRP1 और IRP2) / आयरन-रेस्पॉन्सिव एलिमेंट (IRE) सिग्नलिंग पाथवे [42] जैसे कई कारकों द्वारा बनाए रखा जाता है। हेपसीडिन, जो यकृत द्वारा निर्मित होता है, एक आवश्यक व्यवस्थित नियामक है। जब आयरन प्रचुर मात्रा में होता है, तो हेक्सिडिन एंटरोसाइट फेरोपोर्टिन से जुड़ जाता है और सेल से आयरन के निर्यात को रोकता है [35,42]। सेलुलर स्तर पर, आईआरपी/आईआरई सिग्नलिंग मार्ग शरीर की लौह सांद्रता के आधार पर लौह होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। लोहे की कमी में, आईआरपी अपने एमआरएनए के अनुवाद को दबाने के लिए फेरोपोर्टिन और फेरिटिन टेप के 5'-अनट्रांसलेटेड क्षेत्र (5'यूटीआर) पर आईआरई मूल भाव से बांधता है। जबकि, 3 U-UTR ऑफ और DMT1 टेप पर IRE मोटिफ के लिए IRPs का बंधन अनुवाद को बढ़ाने के लिए उनके mRNAs को स्थिर करता है। इन प्रक्रियाओं से प्लाज्मा आयरन में कमी आती है और चयापचय प्रक्रियाओं में उपयोग के लिए सेलुलर आयरन में वृद्धि होती है [50]। इसके विपरीत, जब लोहा प्रचुर मात्रा में होता है, तो IRP, ferroportin और ferritin दोनों लिपियों के 5'UTR पर IRE रूपांकनों से बंध नहीं सकता है और उनके mRNAs के अनुवाद को बढ़ाता है और साथ ही IRP, TfR के 3'-UTR पर IRE मूल भाव से बाध्य नहीं हो सकता है। और DMT1 अनुवाद को दबाने के लिए mRNAs को ट्रांसक्रिप्ट और अस्थिर करता है [53]।

मस्तिष्क में आयरन

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और असामान्य लौह चयापचय के बीच महत्वपूर्ण प्रासंगिकता के कारण, सीएनएस में लोहे के भाग्य का सटीक विवरण आवश्यक है [48]। सीएनएस में आयरन कई सामान्य तंत्रिका कार्यों में एक आवश्यक भूमिका निभाता है, जिसमें कोशिका विभाजन, ऊर्जा उत्पादन, अक्षतंतु माइलिनेशन, डेंड्राइटिक ब्रांचिंग, और न्यूरोट्रांसमीटर संश्लेषण जैसे डोपामाइन और सेरोटोनिन [24,53-55] शामिल हैं। आयरन टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ के लिए एक सह-कारक है जो डोपामाइन संश्लेषण और ट्रिप्टोफैन हाइड्रॉक्सिलेज़ में शामिल है जो सेरोटोनिन सिन-थीसिस [54] में शामिल है। डोपामाइन मस्तिष्क में एक प्रकार का कैटेकोलामाइन है जिसे हिप्पोकैम्पस के कुछ क्षेत्रों में छोड़ा जा सकता है, शायद सीएएल क्षेत्र, और दीर्घकालिक क्षमता (एलटीपी) को बढ़ाता है [56]। आयरन की कमी माइलिन संश्लेषण में कमी के साथ जुड़ी हुई है, जो कि माइलिनेटिंग ग्लियल कोशिकाओं यानी ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स द्वारा बनाई गई है, इसके बाद स्मृति हानि [57] जैसे परिणाम सामने आते हैं। रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) और रक्त-सीएसएफ बाधा (बीसीबी) द्वारा लोहे को मस्तिष्क की कोशिकाओं में ले जाया जाता है। अधिकांश लोहा बीबीबी को पार करके मस्तिष्क अंतरालीय द्रव (आईएसएफ) में प्रवेश करता है, और कुछ लोहा कोरॉइड जाल के भीतर बीसीबी को पार करके मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) में प्रवेश करता है [58]। Holo-Tf-TfR मार्ग मस्तिष्क की ओर लोहे के जाने-माने मार्गों में से एक है [59]। ऊपर वर्णित अन्य प्रकार की कोशिकाओं की तरह, होलो-टीएफ का परिसंचारी बीबीबी की केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं और बीसीबी के कोरॉइड प्लेक्सस उपकला कोशिकाओं की झिल्ली पर टीएफआर को बांधता है। इस बंधन के परिणामस्वरूप CME प्रक्रिया के माध्यम से Holo-Tf-TfR कॉम्प्लेक्स के साथ-साथ सेल मेम्ब्रेन नवोदित हुआ। लोहे का कम रूप मस्तिष्क केशिका से फेरोपोर्टिन द्वारा आईएसएफ और सीएसएफ की ओर अलग होने के बाद निर्यात कर सकता है। फेरोक्सिडेस द्वारा मध्यस्थता वाले Fe2 प्लस से Fe3 के पुन: ऑक्सीकरण के बाद, Fe3 प्लस रिसेप्टर-मध्यस्थता वाले एंडोसाइटोसिस [23,24,58] के माध्यम से तंत्रिका कोशिकाओं (जैसे, ओलिगो-डेंड्रोसाइट्स, एस्ट्रोसाइट्स, माइक्रोग्लिया और न्यूरॉन्स) द्वारा ट्रांसफ़रिन और अपटेक को बांधता है। 60-62]। हालाँकि, कुछ लोहा NTBI के रूप में आगे बढ़ सकता है, संभवतः DMT1 [59] द्वारा Fe3 प्लस को Fe2 प्लस में फेरी-रिडक्टेस [63] (चित्र 2) द्वारा कम करने के बाद। न्यूरॉन्स द्वारा आयरन अपटेक में ट्रांसफ़रिन-बाउंड आयरन और NTBI शामिल हैं। लोहे की कमी में न्यूरॉन्स पर TfR का अपग्रेडेशन, इस रिसेप्टर के माध्यम से व्यापक ट्रांसफ़रिन-बाउंड आयरन अपटेक का सुझाव देता है [64]। न्यूरॉन्स और अन्य प्रकार की कोशिकाएँ संभवतः DMT1 के माध्यम से NTBI का अधिग्रहण करती हैं। हालांकि, NTBIuptake के तंत्र को ठीक से स्पष्ट नहीं किया गया है [65]। न्यूरॉन्स में लौह निर्यातक फेरोपोर्टिन के समान है जो पूरे कोशिका झिल्ली में व्यक्त किया जाता है। लौह-भंडारण प्रोटीन के रूप में फेरिटिन कुछ न्यूरॉन्स [64] (जैसे, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स) [66] में भी पाया गया है। आयरन न्यूरॉन्स के सिनैप्टिक स्पेस में भी मौजूद होता है, जो एक्सोन टर्मिनस [24] से निकलता है। प्रणालीगत परिसंचरण में लोहे के पुनर्चक्रण के लिए कई तंत्र हैं। उदाहरण के लिए, होलो-टीएफ बीबीबी के एबल्यूमिनल झिल्ली पर टीएफआर के लिए बाध्यकारी, और अरचनोइड ग्रैनुलेशन-मध्यस्थ परिवहन को मस्तिष्क से परिसंचरण में लौह निर्यात करने के लिए एक तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया है [67]। रोग या जीर्णता की स्थिति के कारण अतिरिक्त लोहा भी प्रणालीगत परिसंचरण में वापस आ जाता है। Moos et al।, पार्श्व निलय में 5Fe और 12I के साथ ट्रांसफ़रिन रेडिओलेबेल्ड के इंजेक्शन द्वारा, रक्त प्लाज्मा में लोहे के पुन: अवशोषण का एक प्रमुख मार्ग प्रस्तावित किया जो कि सबराचनोइड से शुरू होता है और BCB [68] के माध्यम से परिवहन करता है। इसके अलावा, फैगोसाइटोसिस के माध्यम से भड़काऊ स्थितियों के तहत सेरेब्रल एपोप्टोटिक / नेक्रोटिक कोशिकाओं की निकासी फैगोसाइट्स [64] द्वारा मस्तिष्क से रक्त प्लाज्मा में लोहे के प्रवाह में योगदान करती है। हालांकि, प्रणालीगत परिसंचरण में लोहे के निर्यात का सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है और इसके लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

आयरन अधिभार-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी

लोहा एक रासायनिक तत्व है जो इलेक्ट्रॉन दाता और स्वीकर्ता गतिविधि के साथ संक्रमण धातुओं से संबंधित है [69]। न्यूरो कामकाज में आयरन एक महत्वपूर्ण घटक होने के बावजूद, इसकी अधिकता से प्रोटीन एकत्रीकरण और ऑक्सीडेटिव तनाव हो सकता है। इसका सबसे विनाशकारी प्रभाव न्यूरोनल कोशिका मृत्यु [14, 70] है। इसलिए, आयरन होमोस्टैसिस के सटीक नियमन की आवश्यकता है [69]। लोहे का संचय मुख्य रूप से सामान्य उम्र बढ़ने में होता है लेकिन धूम्रपान, उच्च बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) [70], वंशानुगत लौह अधिभार विकार (जैसे हेमोक्रोमैटोसिस) [71], आधान-प्रेरित लोहा सहित कई आयु-निर्भर/स्वतंत्र कारक इसकी प्रगति से जुड़े हैं। एनीमिया के प्रकार [72], और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [73] में अतिभार। इसके अलावा, रोगों के निदान और उपचार (जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग) में आईओएनपी के उपयोग से आयरन का संचयन हो सकता है [14, 15]। अतिरिक्त लोहा प्रतिक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी है जो आरओएस/आरएनएस को अधिक उत्पादन करके ऊतक को नुकसान पहुंचाता है, जिसे संक्षेप में आरओएनएस [74, 75] कहा जाता है। यह स्थिति एंटीऑक्सिडेंट और प्रॉक्सिडेंट के बीच असंतुलन की ओर ले जाती है, जिसे नाइट्रोसेटिव और/या ऑक्सीडेटिव तनाव [74] कहा जाता है। लोहे के अधिभार और नाइट्रोसिटिव तनाव के बीच संबंध के बावजूद, इसका पर्याप्त रूप से वर्णन नहीं किया गया है। इसलिए, इस अध्ययन में, हम लोहे के अधिभार और ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच संबंधों पर ध्यान केंद्रित करते हैं। ऑक्सीजन और लोहे की निरंतर खपत के कारण मस्तिष्क आरओएस के लिए एक संवेदनशील अंग है, जिसमें ऑक्सीकरण के लिए उच्च जोखिम वाले पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड (पीयूएफए) का उच्च प्रतिशत होता है, और अन्य ऊतकों की तुलना में कमजोर एंटीऑक्सीडेंट रक्षा होती है [76]। शारीरिक स्थितियों के तहत, सेलुलर चयापचय के परिणामस्वरूप आरओएस का उत्पादन होता है। Fe2 प्लस के माध्यम से ऑक्सीजन (O) की कमी Fe3 और सुपरऑक्साइड आयन (O,।) का उत्पादन करती है जो अन्य प्रतिक्रियाशील प्रजातियों (2Fe2 प्लस प्लस 2O, → 2Fe प्लस प्लस 2O,) का अग्रदूत है। सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी) एंजाइम O को हाइड्रोजन पेरोक्साइड (H2O) और O2 (2O2…- प्लस 2H प्लस →H, O2 प्लस O2) में परिवर्तित करता है। H, O2 को ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (GPX) और कैटेलेज (CAT) (2H, O, → 2H, O प्लस O) जैसे एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों के माध्यम से पानी (H2O) में परिवर्तित किया जाता है। इन प्रतिक्रियाओं को सावधानीपूर्वक नियंत्रित किया जाता है और सेल सिग्नलिंग सिस्टम [77, 78] के एक भाग के रूप में माना जाता है। फिर भी, एच, ओ 2 रेडॉक्स-सक्रिय जैव धातुओं जैसे मुक्त लोहे की उपस्थिति में विनाशकारी फेंटन प्रतिक्रिया में प्रवेश करता है। फेंटन प्रतिक्रिया के दौरान, Fe2 प्लस एक इलेक्ट्रॉन दाता के रूप में प्रदान करता है

एच, ओ के लिए इलेक्ट्रॉन, जिससे Fe3, हाइड्रॉक्साइड (HO-), और अत्यधिक हानिकारक हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (OH') का उत्पादन होता है (HO, प्लस Fe2 प्लस →Fe3 प्लस प्लस OH- प्लस OH')। लोहे में O.- के माध्यम से कमी-दूसरी ओर, Fe3 प्लस r सल्फर प्रोटीन, Fe2 प्लस को फेंटन प्रतिक्रिया के लिए नवीनीकृत करता है (Fe3 प्लस प्लस O.- → Fe2 प्लस प्लस O,) [77,78]। तदनुसार, प्रतिक्रिया हैबर-वीस प्रतिक्रिया को संदर्भित करती है जिसके लिए लोहे के आयनों की आवश्यकता होती है (O·+H,O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]। आयरन अधिभार और ROS परस्पर एक दूसरे को सुदृढ़ करते हैं और न्यूक्लिक एसिड को नुकसान पहुंचाते हैं , लिपिड, प्रोटीन, और सेलुलर डिब्बों जैसे माइटोकॉन्ड्रिया [24]। फेंटन प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप आरओएस डीएनए बेस के ऑक्सीकरण का कारण बन सकता है। इन घावों की मरम्मत डीएनए मरम्मत के एक प्रमुख तंत्र के माध्यम से की जाती है जिसे बेस एक्सिशन रिपेयर (बीईआर) कहा जाता है। लेकिन लोहे के अधिभार की स्थिति में, लोहा सीधे दो बीईआर एंजाइमों को बांधता है, जिसमें डीएनए ग्लाइकोसिलेज (एनईआईएल 1) और एनईआईएल 2 जैसे एनईआई शामिल हैं, जिससे उनकी एंजाइमेटिक गतिविधि बाधित होती है [79]। लिपिड पेरोक्सीडेशन ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ-साथ लोहे की उपस्थिति के तहत होता है। लिपिड पेरोक्सीडेशन के दौरान , ROS सीधे झिल्ली PUFA के साथ क्रिया करके 4-Hydroxynonenal (4-HNE) और Malondialdehyde (MDA) जैसे जहरीले एल्डिहाइड का उत्पादन करता है। आयरन इस प्रक्रिया के लिए एक त्वरक है। इसके अलावा, झिल्ली प्रोटीन पर हमला करके ROS की ओर जाता है परिवर्तन झिल्ली की वास्तुकला, पारगम्यता, कठोरता और अखंडता में [76]। लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद कार्बोनिलेशन के माध्यम से मिसफोल्डेड प्रोटीन का उत्पादन कर सकते हैं। सर्वव्यापी-प्रोटिएसम प्रणाली मिसफोल्डेड प्रोटीन को नीचा नहीं कर सकती है जिससे प्रोटीन एकत्रीकरण और न्यूरोडीजेनेरेशन हो सकता है [14]। पीयूएफए [80] के उच्च स्तर के कारण माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षतिग्रस्त होने की संभावना है। अतिरिक्त लोहे से प्रेरित आरओएस माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता को बढ़ाता है, जो इस अंग से लोहा छोड़ता है। इसके अलावा, अतिरिक्त लोहा लोहे और कैल्शियम के सहयोग को प्रभावित करता है जिससे सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और अक्षतंतु वृद्धि जैसे संज्ञानात्मक कार्यों से संबंधित डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग नष्ट हो सकते हैं।

अतिरिक्त आयरन न केवल माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का कारण बनता है, बल्कि इस ऑर्गेनेल से साइटोसोल की ओर कैल्शियम और साइटोक्रोम सी की रिहाई का कारण बनता है और अंततः कोशिका मृत्यु [14,81] होती है। डोपामाइन-प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी को लोहे पर निर्भर न्यूरोडीजेनेरेशन के एक अन्य तंत्र के रूप में भी बताया गया है। इस संबंध में, डोपामाइन (जैसे, प्रतिक्रियाशील क्विनोन) के अत्यधिक ऑक्सीकरण से उत्पन्न मेटाबोलाइट्स न्यूरोनल मौत का कारण बनते हैं। यह प्रक्रिया अतिरिक्त आयरन और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस [82] से तेज होती है। शारीरिक स्थितियों में, न्यूरॉन्स कई तंत्रों द्वारा ऑक्सीकरण उत्पादों को हटाते हैं। उदाहरण के लिए, ग्लूटाथियोन (जीएसएच) एक शक्तिशाली एंटीऑक्सिडेंट है जो ऑक्सीकरण उत्पादों के लिए बाध्य करके और उन्हें न्यूरॉन्स [76, 82] से हटाकर इंट्रासेल्युलर ऑक्सीडेंट के स्तर को संतुलित करता है। हालांकि, पैथोलॉजिकल स्थितियों में, लोहे के अधिभार जीएसएच के स्तर को कम कर देता है जिससे टीएफआर ओवरएक्प्रेशन और ऑक्सीडेटिव तनाव का पुन: प्रेरण होता है। टीएफआर का एक उच्च स्तर सेल में अधिक लौह प्रवाह की ओर जाता है जो लोहे के अधिभार और ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ाता है [14]। इसलिए, प्राथमिक ऑक्सीकरण उत्पादों जैसे ओएच, माध्यमिक ऑक्सीकरण उत्पादों जैसे जहरीले एल्डिहाइड, और प्रोटीन एकत्रीकरण के साथ लौह अधिभार न्यूरोनल कोशिका मृत्यु [76] को प्रेरित कर सकता है। फेरोप्टोसिस एक लोहे पर निर्भर कोशिका मृत्यु है जो अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और स्ट्रोक [81] जैसे अपक्षयी और गैर-अपक्षयी रोगों से जुड़ी है। फेरोप्टोसिस क्रमादेशित और गैर-क्रमादेशित कोशिका मृत्यु के प्रकारों से अलग है। यह ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड पेरोक्सीडेशन (चित्र 3) का अंतिम परिणाम है। फेरोप्टोसिस के दौरान जीएसएच स्तर और जीपीएक्स गतिविधि में कमी से Fe2 [83] की उपस्थिति में लिपिड पेरोक्सीडेशन होता है। फेरोप्टोसिस को एंटीऑक्सिडेंट द्वारा रोका जाता है जो आयरन केलेशन और एंटी-लिपिड पेरोक्सीडेशन गतिविधि [81] में शामिल होते हैं। स्वस्थ बुजुर्गों में सेरेब्रल कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, सेरिबैलम, एमिग्डाला और बेसल गैन्ग्लिया सहित मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में लोहे की उच्च सांद्रता देखी गई है, जो इन क्षेत्रों में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में सबसे अधिक शामिल हैं। न्यूरोडीजेनेरेशन वाले रोगियों के मस्तिष्क में आयरन की सांद्रता स्वस्थ उम्र बढ़ने की तुलना में उल्लेखनीय रूप से अधिक है [24]। उम्र बढ़ने में आयरन का अधिभार कई रोग संबंधी मार्गों के कारण हो सकता है, जिसमें भड़काऊ स्थितियां, बीबीबी पारगम्यता में वृद्धि, और आयरन होमियोस्टेसिस में गड़बड़ी शामिल है। इसके अलावा, न्यूरोग्लिया और न्यूरॉन्स में लोहे का अधिभार न्यूरोइन्फ्लेमेशन को बढ़ाता है और न्यूरोनल एपोप्टोसिस [24] की ओर जाता है। लोहे के संचय, सामान्य मस्तिष्क की उम्र बढ़ने, और तंत्रिका संबंधी रोगों जैसे AD[84], PD[85], और स्ट्रोक [86](Fig.4) के बीच एक सार्थक संबंध है।

यह लेख बर्देस्तानी एट अल से लिया गया है। जे नैनोबायोटेक्नोल (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0