विकिरण-प्रेरित गुर्दा विषाक्तता: आणविक और सेलुलर रोगजनन

रिचर्ड क्लॉस¹, मैक्सिमिलियन नियाज़िक^2,3और बारबेल लैंग (स्पेरैंडियो)^1*

सार

विकिरण अपवृक्कता (आरएन) हैगुर्दाचोटआयनकारी विकिरण द्वारा प्रेरित। नैदानिक ​​​​सेटिंग में, रेडियोथेरेपी (आरटी) में आयनकारी विकिरण का उपयोग किया जाता है। विकिरण चिकित्सा का उपयोग और तीव्रता गुर्दे की विषाक्तता सहित सामान्य-ऊतक क्षति से सीमित होती है। के लिए अलग थ्रेसहोल्डगुर्दाआरटी की विभिन्न संस्थाओं के लिए विषाक्तता मौजूद है। आरएन की हिस्टोपैथोलॉजिक विशेषताओं में संवहनी, ग्लोमेरुलर और ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल क्षति शामिल हैं। आरएन में शामिल विभिन्न आणविक और सेलुलर रोग तंत्र पूरी तरह से समझ में नहीं आते हैं। आयनकारी विकिरण डीएनए में डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक का कारण बनता है, इसके बाद कोशिका मृत्यु होती है जिसमें एपोप्टोसिस और रीनल एंडोथेलियल, ट्यूबलर और ग्लोमेरुलर कोशिकाओं के परिगलन शामिल हैं। विशेष रूप से आरएन के अव्यक्त चरण में ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को पुटीय रोगविज्ञान के रूप में प्रस्तावित किया गया है, लेकिन अभी तक कोई स्पष्ट प्रमाण नहीं मिला है। सेल्युलर सेनेसेन्स, रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन-सिस्टम की सक्रियता, और संवहनी शिथिलता आरएन में योगदान कर सकती है, लेकिन केवल सीमित डेटा उपलब्ध है। आरएन के पशु मॉडल में कई सिग्नलिंग मार्ग की पहचान की गई है और आरएन को कम करने के लिए विभिन्न तरीकों की जांच की गई है। कोशिका मृत्यु और सूजन को कम करने वाली या ऑक्सीडेटिव तनाव और गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम करने वाली दवाओं का परीक्षण किया गया। रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन-सिस्टम नाकाबंदी, एंटी-एपोप्टोटिक दवाएं, स्टैटिन और एंटीऑक्सिडेंट को आरएन की गंभीरता को कम करने के लिए दिखाया गया है। ये परिणाम विकिरण-प्रेरित को रोकने या कम करने के लिए नई रणनीतियों के विकास के लिए एक तर्क प्रदान करते हैंगुर्दाविषाक्तता।

कीवर्ड:विकिरण अपवृक्कता, संपूर्ण शरीर विकिरण, रेडियोथेरेपी,गुर्दे फाइब्रोसिस, कोशिकीय जीर्णता, डीएनए क्षति,गुर्दे सूजन और जलन

संपर्क: ali.ma@wecistanche.com

करने के लिए क्लिक करेसिस्टैंच ट्यूबुलोसा के लाभ और दुष्प्रभावगुर्दा बीमारी

विकिरण उपचार

विकिरण चिकित्सा (आरटी) अकेले या कीमोथेरेपी, सर्जरी, या दोनों के संयोजन में ठोस विकृतियों के लिए एक प्रमुख उपचार विकल्प है। विश्व स्तर पर, कैंसर की घटनाएं बढ़ जाती हैं क्योंकि मानव जीवन काल और कैंसर के जोखिम वाले कारकों के संपर्क में वृद्धि होती है [1]। 2018 में, लगभग 18 मिलियन लोगों को कैंसर का पता चला था और 9 मिलियन से अधिक लोगों की मृत्यु कैंसर से हुई थी। भविष्यवाणियों का निष्कर्ष है कि इक्कीसवीं सदी में कैंसर मृत्यु का प्रमुख कारण बन सकता है, और 60 प्रतिशत से अधिक कैंसर रोगियों को उनके उपचार के दौरान आरटी प्राप्त होगा [3]। आरटी को बाहरी बीम रेडियोथेरेपी (टेलीथेरेपी) के रूप में प्रशासित किया जा सकता है। आंतरिक विकिरण चिकित्सा में ब्रैकीथेरेपी शामिल है, जहां विकिरण का एक स्रोत प्रत्यारोपित किया जाता है [4], अंतःक्रियात्मक रेडियोथेरेपी, या रेडियोन्यूक्लाइड थेरेपी, जहां चिकित्सीय रेडियोन्यूक्लाइड को पैरेन्टेरली [5] प्रशासित किया जाता है।

रैखिक त्वरक का उपयोग कर बाहरी बीम आरटी आरटी का सबसे सामान्य रूप है [6, 7]। हाल के वर्षों की तकनीकी प्रगति के साथ, उपन्यास विकिरण तकनीकों को पेश किया गया है जैसे तीव्रता-संग्राहक रेडियोथेरेपी (आईएमआरटी) और इसके घूर्णन सबफॉर्म वॉल्यूमेट्रिक मॉड्यूलेटेड आर्क थेरेपी (वीएमएटी) [8, 9]। समानांतर में, छवि-निर्देशित रेडियोथेरेपी (IGRT) में सुधार किया गया है, और सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले विकल्प kV/MV प्लानर इमेजिंग, कोन-बीम CT, अल्ट्रासाउंड, एक्स-रे इमेजिंग के साथ सतह स्कैनर और चुंबकीय अनुनाद-निर्देशित RT (MRgRT) हैं। ) [10-12]। और फिर भी, प्रोटॉन या भारी आयन बीम के साथ कण चिकित्सा का उपयोग विशिष्ट संकेतों में किया जा सकता है क्योंकि उनकी गहराई खुराक प्रोफ़ाइल लक्ष्य से परे खड़ी ढाल के लिए अनुमति देती है। टीआईएस प्रक्रिया के साथ बेहतर लक्ष्य मात्रा चित्रण, उलटा विकिरण उपचार योजना, और अनुकूली विकिरण खुराक वितरण का विकल्प [13, 14] है। लक्षित आरटी के अलावा, कुल शरीर विकिरण (टीबीआई) एक व्यापक रूप से इस्तेमाल की जाने वाली तकनीक है। यह अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण (बीएमटी) के लिए रोगियों को तैयार करने के लिए कंडीशनिंग नियमों में से एक है। दुनिया भर में सालाना 20,000 बीएमटी से अधिक हैं [15]।

विकिरण विषाक्तता

सबसे पहले, विकिरण विषाक्तता के सामान्य सिद्धांत प्रस्तुत किए जाते हैं। विकिरण अपवृक्कता में उन पुटेटिव पैथोमेकेनिज्म के योगदान के लिए विशिष्ट साक्ष्य पर बाद में अलग से चर्चा की जाएगी।

यद्यपि विकिरण चिकित्सा ट्यूमर के विकास को नियंत्रित करने और समग्र अस्तित्व को बढ़ाने के लिए बहुत प्रभावी है, लेकिन विकिरण के क्षेत्र में स्वस्थ ऊतकों पर इसका प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है। चुनिंदा रूप से केवल कैंसरयुक्त ऊतक तक पहुंचना RT [16] में प्रमुख चुनौतियों में से एक है। स्वस्थ ऊतक के लिए विषाक्तता आरटी की लागू खुराक को सीमित करती है और इस प्रकार उप-ट्यूमर नियंत्रण की ओर ले जाती है। इसके अलावा, कीमोथेरेपी के साथ संयोजन सामान्य-ऊतक विषाक्तता को बढ़ाता है और इसलिए सहनीय अधिकतम खुराक में और भी कमी लाता है [7]।

विकिरण चिकित्सा का मुख्य लक्ष्य डीएनए है। आयनकारी विकिरण रासायनिक बंधों को नष्ट करके और इलेक्ट्रॉनों को बाहर निकालकर प्रत्यक्ष क्षति का कारण बनता है। आयनकारी विकिरण भी प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) [17] की पीढ़ी के माध्यम से अप्रत्यक्ष क्षति का कारण बनता है। जब आरओएस एंटीऑक्सिडेंट से अधिक हो जाता है, तो ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है। आरओएस सेलुलर मैक्रोमोलेक्यूल्स जैसे लिपिड, प्रोटीन, या डीएनए [17, 18] को घायल करता है। डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) आरटी [19] की सबसे गंभीर घटना है। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) नामक प्रणाली द्वारा कोशिकाएं डीएसबी को समझती हैं। डीडीआर विकिरण के कुछ ही मिनटों के भीतर शुरू हो जाता है और जीवित रहने के लिए सेल चक्र चौकियों और डीएनए की मरम्मत को सक्रिय करता है। जब मरम्मत की प्रक्रिया असफल होती है, तो डीएसबी अंततः जीनोमिक अस्थिरता, कोशिका मृत्यु, या कोशिकीय जीर्णता [20] का कारण बनता है। डीएसबी की प्रतिक्रिया प्रभावित ऊतक और प्रभावित कोशिकाओं में डीडीआर के एकीकरण पर निर्भर करती है। तेजी से प्रजनन करने वाले ऊतकों में (जैसे कि लक्षित ट्यूमर कोशिकाएं, लेकिन हेमटोपोइएटिक कोशिकाएं और म्यूकोसल एपिथेलियम भी) बिना मरम्मत के डीएसबी और बाद में होने वाले माइटोसिस के दौर में माइटोटिक तबाही और कोशिका मृत्यु [21] के रूप में परिणत होती है। यह ट्यूमर कोशिकाओं की हत्या के साथ चिकित्सीय लाभ को दर्शाता है, लेकिन सामान्य ऊतक कोशिका मृत्यु के परिणामस्वरूप रेडियोथेरेपी की तीव्र नैदानिक ​​विषाक्तता भी है। टिस आमतौर पर पहले दो सप्ताह के भीतर होता है। धीरे-धीरे पुनरुत्पादित ऊतक (जैसे फ़ाइब्रोब्लास्ट) कोशिका मृत्यु प्रेरण [22] के बजाय लंबे समय तक सेल चक्र गिरफ्तारी के साथ प्रतिक्रिया करते हैं। जबकि तीव्र विकिरण विषाक्तता को तीव्र कोशिका मृत्यु द्वारा चिह्नित किया जाता है, पुरानी विषाक्तता में प्रक्रियाएं आमतौर पर फाइब्रोजेनेसिस और बाह्य मैट्रिक्स बयान द्वारा विशेषता होती हैं। पुरानी सूजन और कोशिकीय जीर्णता [23] के माध्यम से उन प्रक्रियाओं की संभावना सबसे अधिक माध्यमिक होती है। उदाहरण के लिए गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल [24] और फेफड़े [25] विकिरण चोटों में सूजन मौजूद है। फाइब्रोटिक पुनर्गठन विशिष्ट अंग समारोह के अध: पतन और गिरावट की ओर जाता है [26]।

गुर्दे के कार्य

गुर्देजीव के तरल पदार्थ, इलेक्ट्रोलाइट्स और एसिड-बेस चयापचय को विनियमित करने के लिए आवश्यक अंग हैं। गुर्दे अपशिष्ट चयापचयों का उत्सर्जन करते हैं, रक्तचाप को नियंत्रित करते हैं, एरिथ्रोपोएटिस को उत्तेजित करने और विटामिन डी [27] को सक्रिय करने के लिए एरिथ्रोपोइटिन का उत्पादन करते हैं। विकिरण की चोट के बाद,गुर्दाशिथिलता उच्च रक्तचाप, रक्ताल्पता और अस्थिदुष्पोषण की ओर ले जाती है। विषाक्त अपशिष्ट मेटाबोलाइट्स जमा होते हैं और यूरीमिया, इलेक्ट्रोलाइट विकार जैसे हाइपरकेलेमिया, हाइपरफोस्फेटेमिया, हाइपोकैल्सीमिया और अंततः क्रोनिक रीनल फेल्योर [28] का कारण बनते हैं। गुर्दे की कार्यक्षमता के नुकसान के साथ अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी (ईएसआरडी) के परिणामस्वरूप डायलिसिस या गुर्दे के प्रत्यारोपण की आवश्यकता के साथ गुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी होती है [29]।

विकिरण अपवृक्कता का नैदानिक ​​पाठ्यक्रम

लक्सटन एट अल द्वारा सबसे पहले विकिरण नेफ्रोपैथी के नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम का वर्णन किया गया था। [30] (तालिका 1)। 50 Gy से अधिक उच्च विकिरण खुराक के अलावा, जो मानव अनुभव के लिए अप्रासंगिक हैं, विकिरण के बाद पहले 6 महीनों में कोई लक्षण या नैदानिक ​​​​संकेत नहीं हैं। टीआईएस आरएन की तथाकथित गुप्त अवधि है। विकिरण के बाद तीव्र चरण [6-18 महीने] में पहली नैदानिक ​​क्षति स्पष्ट हो जाती है। लक्सटन एट अल। विकिरण के 6 से 13 (मतलब 8.5) महीनों के पहले नैदानिक ​​लक्षणों को देखा [30]। आरटी के 18 महीने बाद क्रोनिक किडनी डैमेज चिकित्सकीय रूप से स्पष्ट हो जाता है।

तीव्र आरएन लक्षणहीन शुरू हो सकता है। लक्षण होने से पहले एज़ोटेमिया या प्रोटीनूरिया का पता लगाया जा सकता है। जब रोगसूचक, रोगी थकान, शोफ, सिरदर्द, और गंभीर एनीमिया के साथ उपस्थित हो सकते हैं जो कि गुर्दे के कार्य की हानि के लिए अनुपातहीन है [31]। यहां तक ​​​​कि एन्सेफेलोपैथी या कंजेस्टिव दिल की विफलता के साथ उच्च रक्तचाप से ग्रस्त संकट भी प्रकट हो सकता है [31]। क्रोनिक आरएन (सीआरएन) उच्च रक्तचाप, प्रोटीनमेह, और पुरानी गुर्दे की विफलता [32] के साथ प्रस्तुत करता है। गुर्दा शोष, जो कि सीआरएन में विशिष्ट है, को गुर्दे की मात्रा में कमी [33] (तालिका 1) द्वारा मापा जा सकता है। अंत में, सीआरएन किसी अन्य कारण के क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) से चिकित्सकीय रूप से अप्रभेद्य है। यह तर्क दिया जा सकता है कि विकृतियों वाले रोगियों में आरटी के बाद गुर्दे के कार्य में गिरावट कीमोथेरेपी या कई नेफ्रोटॉक्सिक दवाओं जैसे एंटीमाइक्रोबियल का परिणाम है। हालांकि, टीबीआई के बिना बीएमटी वाले रोगियों की दो बड़ी श्रृंखलाएं हैं, जहां कोई पुरानी किडनी रोग की सूचना नहीं मिली थी [34, 35]। इसके अलावा, आंशिक किडनी परिरक्षण [36] के साथ टीबीआई से गुजरने वाले रोगियों में सीआरएन कम होता है। 1970 के दशक से आरटी वाले रोगियों की टिप्पणियों से पता चला है कि सीआरएन के लिए विलंबता 8-19 वर्ष [37] तक लंबी हो सकती है। जब सीआरएन वाले मरीज ईएसआरडी तक पहुंचते हैं, तो ईएसआरडी [38] के अन्य कारणों की तुलना में उत्तरजीविता बहुत खराब होती है।

खुराक सीमा और विशेष प्रभाव गुर्दा विकिरण विषाक्तता के लिए

The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]। कुल या आंशिक शरीर विकिरण और आंतरिक विकिरण में नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में उपयोग की जाने वाली खुराक बहुत कम है - जैसा कि नीचे निर्दिष्ट किया गया है - और ग्लोमेरुली, ट्यूबलोइंटरस्टिटियम और वृक्क वाहिका से जुड़े देर से प्रभाव का कारण बनता है [43]। गुर्दे के विभिन्न डिब्बों के लिए विकिरण चिकित्सा के विशिष्ट थ्रेसहोल्ड के लिए कोई डेटा नहीं है।

In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 महीने का अवलोकन समय [45]। क्लिनिक (QUANTEC) में सामान्य ऊतक प्रभावों के मात्रात्मक विश्लेषण के डेटा हैं। QUANTEC डेटा से पता चलता है कि 50 प्रतिशत तक रोगी चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक किडनी रोग विकसित करते हैं यदि दोनों गुर्दे औसत खुराक> 18 Gy से विकिरणित होते हैं। यदि गुर्दे की मात्रा का 20 प्रतिशत से कम केवल 28 Gy (V28 <20 प्रतिशत)="" के="" संपर्क="" में=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">

बीएमटी की तैयारी में टीबीआई से गुजरने वाले रोगियों के लिए, सीकेडी और धमनी उच्च रक्तचाप के साथ विकिरण नेफ्रोपैथी अभी भी सामान्य देर से होने वाली सीक्वेल से संबंधित है। हालांकि, नए कार्यप्रवाहों और तकनीकों के कारण संख्या में कमी आई है [31, 47, 48]। 1993 से 25 प्रतिशत रोगियों की एक श्रृंखला में विकिरण अपवृक्कता [31] विकसित हुई। 2006 में एक मेटा-विश्लेषण में कल एट अल। सुझाव दिया कि जैविक रूप से प्रभावी खुराक (बीईडी) अंशों में 16 Gy से कम होनी चाहिए<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">

खुराक का अंश उच्च कुल खुराक की अनुमति देता है, क्योंकि यह कोशिका चक्र में सूक्ष्म क्षति, पुनर्संयोजन, पुनर्ऑक्सीजन और कोशिकाओं के पुनर्मूल्यांकन की मरम्मत की अनुमति देता है। वर्तमान मानकों में, बाह्य विकिरण 1.5-2 Gy [16] के अंशों में लागू किया जाता है। अनुमान बताते हैं कि मनुष्यों में 4 Gy की एक खुराक के संपर्क में आने से गुर्दे की चोट [50] हो सकती है। उच्च-खुराक-दर एकल खुराक के संपर्क में अब नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपयोग नहीं किया जाता है, लेकिन विकिरण दुर्घटनाओं या रेडियोलॉजिकल आतंकवाद में हो सकता है। अन्नो एट अल। अनुमान है कि वर्तमान में उपलब्ध इष्टतम चिकित्सा सहायता [51] के तहत उच्च-खुराक-दर आयनकारी विकिरण की 7 Gy एकल खुराक जीवित रह सकती है। दशकों पहले नागासाकी और चेरनोबिल में 50 प्रतिशत घातक खुराक क्रमशः 2-4 Gy और 5-6 Gy थी। इन निष्कर्षों का अर्थ है कि ऐसे परिदृश्यों से बचे लोगों में विकिरण अपवृक्कता एक प्रासंगिक मुद्दा होगा [52]।

रेडियोन्यूक्लाइड थेरेपी में - न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर सहित विभिन्न कैंसर के लिए उपयोग किए जाने वाले आंतरिक आरटी का एक रूप - गुर्दे विशेष रूप से ग्लोमेरुलर निस्पंदन, ट्यूबलर अवशोषण और रेडियोन्यूक्लाइड के समीपस्थ नलिकाओं के प्रतिधारण के कारण विकिरण विषाक्तता के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं [5]। ग्लोमेरुलर निस्पंदन के बाद, कुल गतिविधि का लगभग 3 प्रतिशत पुन: अवशोषित हो जाता है और समीपस्थ ट्यूबुलिन द्वारा बनाए रखा जाता है, जिससे गुर्दे के लंबे समय तक विकिरण जोखिम होता है [53]। रेडियोन्यूक्लाइड्स [50] के साथ इलाज किए गए रोगियों में 14 प्रतिशत ग्रेड 4-5 प्रतिकूल घटनाओं (ईएसआरडी या मृत्यु) के साथ गंभीर नेफ्रोटॉक्सिसिटी हुई। आवेदन की विभिन्न प्रकृति के कारण थ्रेसहोल्ड बाहरी विकिरण चिकित्सा से भिन्न होते हैं। जबकि बाहरी विकिरण को उच्च खुराक दरों पर सजातीय रूप से लागू किया जाता है, रेडियोन्यूक्लाइड को अंग के माध्यम से विषम रूप से वितरित किया जाता है और खुराक की दर बहुत कम, समय के साथ परिवर्तनशील और घातीय कमी के साथ होती है। 90Y-DOTATOC और 177Lu-DOTATATE खुराक के लिए, 40 Gy से कम बिना किसी जोखिम वाले रोगियों के लिए सुरक्षित थे, जबकि CKD के लिए जोखिम वाले कारकों वाले रोगियों के लिए- मुख्य रूप से उच्च रक्तचाप और मधुमेह- 28 Gy की सीमा की सिफारिश की गई थी [54]। समीपस्थ ट्यूबलर अवशोषण को कम करने के लिए सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए अमीनो एसिड जैसे एल-लाइसिन और एल-आर्जिनिन के सह-जलसेक की सिफारिश की जाती है। यह अवशोषित खुराक को 9 से 53 प्रतिशत तक कम कर देता है। चिकित्सीय क्षमता में सुधार और गुर्दे की विषाक्तता को कम करने के लिए व्यक्तिगत रोगियों के लिए डोसिमेट्री की सिलाई एक महत्वपूर्ण उपाय है।

हालांकि विकिरण चिकित्सा के विभिन्न तरीकों के बीच गुर्दे की खुराक सीमा और बीईडी भिन्न हो सकते हैं, यह उम्मीद नहीं की जा सकती है कि आणविक और सेलुलर रोग तंत्र अलग हैं। ते घायल उत्तेजना- आयनकारी विकिरण-हमेशा एक समान रहता है। इसलिए, आवेदन पत्र की परवाह किए बिना पैथोमैकेनिज्म पर चर्चा की जाती है।

हिस्तोपैथोलोजी

आरटी के बाद गुर्दे में तीव्र रूपात्मक परिवर्तन मुख्य रूप से संवहनी और ग्लोमेरुलर होते हैं। सबेंडोथेलियल विस्तार के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं का नुकसान विकिरण की चोट का एक प्रारंभिक संकेत है। केशिका छोरों को बंद कर दिया जाता है और भीड़भाड़ होती है। घनास्त्रता और पतित एरिथ्रोसाइट्स के कास्ट दोनों ग्लोमेरुलर केशिकाओं में मौजूद हैं। Mesangiolysis एक और आम खोज है। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी एंडोथेलियल सेल की चोट और ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन [55, 56] के सबेंडोथेलियल चौड़ीकरण को दर्शाता है। जीर्ण परिवर्तन वृक्क अंतरालीय फाइब्रोसिस में वृद्धि और नेफ्रॉन द्रव्यमान के नुकसान की विशेषता है। इंटरलॉबुलर और आर्क्यूट धमनियों का काठिन्य, ट्यूबलर शोष, और ग्लोमेरुलर स्कारिंग आरएन [56, 57] की देर से विशेषताएं हैं।

विकिरण विषाक्तता के रोग तंत्र

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) के आणविक और सेलुलर रोग तंत्र सामान्य रूप से उच्च रुचि रखते हैं क्योंकि सीकेडी दुनिया भर में 700 मिलियन से अधिक रोगियों को प्रभावित करता है [58]। जबकि सीकेडी के लिए कई एटिऑलॉजी मौजूद हैं, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, रीनल इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस, और किडनी फंक्शन की हानि के साथ ट्यूबलर एट्रोफी के साथ एक सामान्य अंतिम मार्ग प्रतीत होता है [23]। सीकेडी [59, 60] के लगभग सभी एटिऑलॉजी में फाइब्रोटिक प्रक्रियाओं के लिए पुरानी सूजन और सेलुलर सिनेसेंस कारक हैं।

आरएन में, प्रारंभिक वृक्क कोशिका की चोट, जो सीकेडी की ओर कैस्केड शुरू कर सकती है, डीएनए में डीएसबी आयनकारी विकिरण के माध्यम से होती है, या तो डीएनए में प्रत्यक्ष आयनीकरण घटनाओं द्वारा या परोक्ष रूप से जल आयनीकरण उत्पादों और / या प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की मध्यस्थता के माध्यम से [ 61] (चित्र 1)। तीव्र डीएनए क्षति गुर्दे में तत्काल कोशिका मृत्यु का कारण बन सकती है [62-64]। आरटी से गुजरने वाले कैंसर रोगियों में, ट्रांसक्रिप्टोम प्रोफाइलिंग अध्ययन गुर्दे के परिगलन और एपोप्टोसिस [65] के लिए जीन के अपचयन के साथ नेफ्रोटॉक्सिसिटी दिखाते हैं। तीव्र चरण में जीवित रहने वाली कोशिकाओं में, डीएनए मरम्मत तंत्र अत्यधिक सक्रिय होते हैं [66]। यहां तक ​​​​कि जब कोशिकाएं तीव्र क्षति से नहीं मरती हैं, तब भी गलत तरीके से मरम्मत किए गए डीएसबी लंबे समय में कोशिका मृत्यु या सेलुलर जीर्णता को प्रेरित कर सकते हैं [20]। कोशिका मृत्यु [67], कोशिकीय जीर्णता [60], और स्वयं आयनकारी विकिरण [7] पर जारी साइटोकिन्स पुरानी सूजन को ट्रिगर करते हैं। अंत में, पुरानी सूजन और कोशिकीय जीर्णता से वृक्क फाइब्रोसिस हो सकता है [23]।

इस प्रकार, आरएन के पुटीय आणविक और सेलुलर सिग्नलिंग मार्ग डीएनए क्षति और गुर्दे में इसकी मरम्मत तंत्र के स्पेक्ट्रम के भीतर शुरू होते हैं। कोशिका मृत्यु, ऑक्सीडेटिव तनाव, संवहनी शिथिलता, कोशिकीय जीर्णता, सूजन, प्रोफाइब्रोटिक एजेंटों की रिहाई, और रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) -सक्रियण विकिरण नेफ्रोपैथी (तालिका 2) में पुटीय रोगविज्ञान हैं। टोस पैथोमेकेनिज्म और वर्तमान में उपलब्ध आंकड़ों पर निम्नलिखित पैराग्राफों में चर्चा की जाएगी।

ऑक्सीडेटिव तनाव

ऑक्सीडेटिव तनाव (ओएस) तब मौजूद होता है जब प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) एंजाइमैटिक और गैर-एंजाइमी एंटीऑक्सिडेंट से अधिक होती हैं। आरओएस लिपिड, प्रोटीन और डीएनए के साथ प्रतिक्रिया करता है [17]। टिस से कोशिकीय क्षति और जीर्णता होती है [92]। विकिरण-प्रेरित ऊतक क्षति में, डीएनए क्षति के साथ तीव्र चरण में ओएस की भूमिका अच्छी तरह से स्थापित है [17]। इसके अलावा, ओएस सीकेडी, सीकेडी-जटिलताओं, और सीकेडी-प्रगति [93, 94] में एक महत्वपूर्ण रोग तंत्र है। इसलिए, OS भी RN में भूमिका निभा सकता है।

हालाँकि, विकिरण के तुरंत बाद उत्पन्न OS और RN की अव्यक्त अवधि में OS के बीच अंतर को समझना महत्वपूर्ण है। यह साबित करने के लिए कि ओएस क्रोनिक रेडिएशन नेफ्रोपैथी के एटियलजि में एक भूमिका निभाता है, ओएस को अव्यक्त अवधि में मौजूद होना चाहिए। ऐसे डेटा दुर्लभ और अभी भी परस्पर विरोधी हैं। झाओ एट अल। अनुमान लगाया कि क्रोनिक ओएस आरएन के लिए जिम्मेदार है। लेखकों ने 20 Gy [71] के साथ एकल-खुराक विकिरण के 4 से 24 सप्ताह बाद चूहों में व्यवहार्य ग्लोमेरुली और ट्यूबुलिन में अपग्रेडित डीएनए ऑक्सीकरण दिखाया। इसके विपरीत, लेनार्कज़िक एट अल। चूहों में अव्यक्त अवधि में क्रोनिक ओएस के लिए कोई सबूत नहीं मिला, जो कि TBI से 6 अंशों में 18.8 Gy या एकल खुराक में 10 Gy से गुजरता था। पहले 42 दिनों में मूत्र में लिपिड पेरोक्सीडेशन या प्रोटीन ऑक्सीकरण का कोई सबूत नहीं था। 89 दिनों के बाद गुर्दे के ऊतकों ने डीएनए या प्रोटीन ऑक्सीकरण का सबूत नहीं दिखाया [74]। इसी तरह, जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण ने 10 Gy [73] के साथ एकल-खुराक TBI के बाद पहले 49 दिनों में OS से संबंधित जीनों में कोई प्रासंगिक वृद्धि नहीं दिखाई। विकिरण के लगभग 6 सप्ताह बाद चूहों में प्रोटीनूरिया के लक्षण हो गए और 26 सप्ताह के बाद यूरीमिक रुग्णता हुई। इसलिए, जांच किए गए समय बिंदु प्रयोगात्मक आरएन के अव्यक्त चरण में थे, अव्यक्त अवधि में ओएस के लिए कोई सबूत नहीं दिखा।

कोहेन एट अल। चूहों में 10 Gy एकल-खुराक TBI के बाद अव्यक्त अवधि में प्रशासित होने पर एंटी-ऑक्सीडेटिव एजेंट के डेफेरिप्रोन, जेनिस्टिन और एपोसिनिन के लिए RN का कोई शमन नहीं पाया गया [72]। इसके विपरीत, प्रयोगात्मक सेटिंग्स में ओएस के खिलाफ सुरक्षा दिखाई गई थी, जब विकिरण से पहले एंटी-ऑक्सीडेटिव पदार्थों को प्रशासित किया गया था। मर्कटेपे एट अल। ने दिखाया कि आरओएस-स्कैवेंजिंग एंटी-ऑक्सीडेंट एन-एसिटाइलसिस्टीन ने 6 Gy TBI विकिरणित चूहों में ग्लूटाथियोन के स्तर को बढ़ा दिया। एन-एसिटाइलसिस्टीन ने हिस्टोपैथोलॉजिकल आरएन को कम किया और कस्पासे को कम किया -3 अभिव्यक्ति। इस अध्ययन में, एन-एसिटाइलसिस्टीन को टीबीआई के 2 दिन पहले तक 5 दिन पहले प्रशासित किया गया था। लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि ओएस [68] को कम करके लाभ प्राप्त किए गए थे। इसी तरह के परिणाम अमीरी एट अल से आए। प्रायोगिक आरएन में लिपिड-कम करने वाले स्टैटिन का उपयोग करना। लिपिड चयापचय पर प्रभाव के अलावा, स्टैटिन में एंटी-इंफ्लेमेटरी, एंटी-एपोप्टोटिक और एंटीऑक्सिडेंट प्रभाव होते हैं [95]। 2 Gy TBI से 7 दिन पहले एटोरवास्टेटिन के साथ दैनिक उपचार ने OS के मार्कर के रूप में लिपिड पेरोक्सीडेशन को कम कर दिया, गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार किया, कस्पासे को कम किया 3- अभिव्यक्ति, और चूहों में ट्यूबलर क्षति में सुधार [70]। ल्यूकोट्रिएन रिसेप्टर विरोधी के लिए नेफ्रोप्रोटेक्टिव और एंटीऑक्सिडेंट प्रभाव भी दिखाए गए थे। मोंटेलुकास्ट एक चयनात्मक ल्यूकोट्रिएन CysLT1-रिसेप्टर विरोधी है, जिसे श्वसन संबंधी शिथिलता के लिए विकसित किया गया था। टिस विरोधी भड़काऊ दवा ने ओएस [96] को भी संशोधित किया। होर्मती एट अल। पाया गया कि मॉन्टेलुकास्ट को चूहों में 3 Gy TBI से 2 सप्ताह पहले प्रशासित किया गया था जो OS को कम करने और RN को कम करने में सक्षम था [69]।

कुल मिलाकर, रेडिएशन नेफ्रोपैथी में ओएस पर डेटा स्पष्ट सबूत दिखाते हैं कि ओएस विकिरण के तुरंत बाद डीएनए को नुकसान पहुंचाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अलावा, विकिरण से पहले एंटी-ऑक्सीडेंट का अनुप्रयोग परिणामस्वरूप आरएन को कम करता है। इसके विपरीत, अव्यक्त चरण में OS न तो एक महत्वपूर्ण मात्रा में पता लगाने योग्य था, और न ही OS का औषधीय क्षीणन RN को कम कर सकता था। इसलिए, विकिरण के बहुत शुरुआती क्षण के बाद ओएस एक भूमिका निभाता प्रतीत नहीं होता है। हालाँकि, OS के परिणाम- डीएनए क्षति, कोशिका मृत्यु, और कोशिकीय जीर्णता का समावेश-RN में महत्वपूर्ण हैं।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) में एंजाइम और उनके पेप्टाइड सब्सट्रेट होते हैं और इसमें कई अंग शामिल होते हैं। रास रक्तचाप और इलेक्ट्रोलाइट्स का एक महत्वपूर्ण नियामक है। गुर्दे में रेनिन का उत्पादन होता है। यह लीवर से एंजियोटेंसिन I (AT I) में एंजियोटेंसिनोजेन को साफ करता है, जिसे बाद में एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (ACE) द्वारा एंजियोटेंसिन II (AT-II) में बदल दिया जाता है, जो फेफड़ों से निकलता है। हालांकि, सभी व्यक्तिगत आरएएएस घटक गुर्दे के भीतर मौजूद होते हैं और इंट्रारेनल आरएएएस कहलाते हैं। आरएएएस की अंतःस्रावी सक्रियता गुर्दे की बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, विशेष रूप से गुर्दे के उच्च रक्तचाप [97] में।

आरएएएस-अवरोध कैप्टोप्रिल शमन आरएन के साथ रोगियों में एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण में 14 Gy TBI के बाद 9 अंशों में किडनी परिरक्षण के साथ BMT की तैयारी में 9.8 Gy की कुल खुराक देता है। कैप्टोप्रिल या प्लेसीबो को मेजबान के जुड़ाव के बाद प्रशासित किया गया और 1 साल-जीएफआर और समग्र रोगी अस्तित्व में सुधार हुआ [76]। आरएएएस-निषेध आरएन के पशु मॉडल में फायदेमंद था (चूहों में एकल-खुराक 10 Gy TBI, चूहों में 177Lu-DOTATATE अनुप्रयोग) [77-79]। बीएमटी के बाद रोगियों की तुलना में आरएएएस-निषेध द्वारा टी शमन पशु प्रयोगों में अधिक प्रभावी था। सबसे संभावित व्याख्या यह है कि रोगियों में बीएमटी की प्रक्रिया में टीबीआई एकमात्र नेफ्रोटॉक्सिक एजेंट नहीं है। कीमोथेरेपी, संक्रमण और संक्रमण-रोधी दवाएं बीएमटी के बाद सीकेडी में योगदान करती हैं, और आरएएएस-निषेध गुर्दे की चोट के सभी रूपों को कम नहीं करता है।

RAAS-अवरोधन फेफड़ों [98] और मस्तिष्क [99] में विकिरण की चोटों में भी फायदेमंद है। ये निष्कर्ष तत्काल सवाल उठाते हैं कि क्या आरएएएस आरटी के बाद आरएन में एक यंत्रवत भूमिका निभाता है। अभी तक, RAAS- RN में शामिल होने के लिए कोई ठोस सबूत मौजूद नहीं है। कोहेन एट अल। सामान्य रेनिन गतिविधि, सामान्य रेनिन प्रोटीन स्तर, और सीरम और इंट्रारेनल एटी-द्वितीय के लिए सामान्य मूल्यों के साथ 6 अंशों [82] में 17 Gy TBI के बाद कोई RAAS-सक्रियण नहीं दिखाया गया। वृक्क कोशिका झिल्ली AT-II रिसेप्टर बाइंडिंग समान रूप से चूहों में TBI के बाद 18.8 Gy या 20.5 Gy के साथ 3 दिनों और नियंत्रण समूह [81] में छह अंशों में दी गई थी। एल्डोस्टेरोन विभिन्न प्रकार के गुर्दे की चोटों में शामिल आरएएएस प्रणाली का एक परिधीय घटक है [100]। एक अध्ययन में चूहों में 10 Gy एकल-खुराक TBI के बाद एल्डोस्टेरोन में कोई वृद्धि नहीं दिखाई गई और एल्डोस्टेरोन-विरोधी स्पिरोनोलैक्टोन ने RN को कम नहीं किया [79]। हालांकि, एक अन्य समूह ने चूहों में आंतरिक अल्फा-कण विकिरण के बाद आरएन को कम करने के लिए स्पिरोनोलैक्टोन पाया [101]। ऐसा लगता है, कि एटी II-नाकाबंदी की तरह, एल्डोस्टेरोन-प्रतिपक्षी आरएन को कम कर सकते हैं, हालांकि एल्डोस्टेरोन स्वयं को अपग्रेड नहीं किया जाता है।

आरएएएस-निषेध का स्पष्ट रूप से लाभकारी प्रभाव बिना मापन योग्य वृद्धि के आरएएएस-गतिविधि से पता चलता है कि या तो सामान्य आरएएएस-गतिविधि विकिरणित विषयों में हानिकारक है या आरएएएस-विरोधी सिस्टम जैसे नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) विकिरण के बाद कम हो जाती है [79]। 3 दिनों में 6 अंशों में 17 Gy TBI के बाद चूहों में RN में NO-कमी का प्रमाण है, और RN को कैप्टोप्रिल [102] द्वारा कम किया जा सकता है। सामान्य तौर पर, आरएएएस-निषेध विभिन्न एटिऑलॉजी के कई गुर्दा रोगों की प्रगति को स्थिर करता है। इसके नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव को इंट्राग्लोमेरुलर दबाव में कमी के द्वारा मध्यस्थ किया जाता है और इसलिए लगातार कम ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल क्षति [103] के साथ प्रोटीनूरिया कम हो जाता है। अंत में, आरएएएस-निषेध का इंट्राग्लोमेरुलर दबाव, वृक्क फाइब्रोसिस को कम करके और आरएन में NO-कमी को संतुलित करके एक सुरक्षात्मक प्रभाव हो सकता है। इसलिए, आरएएएस नाकाबंदी आरएन थेरेपी के लिए एक बहुत ही आशाजनक रणनीति है।

कोशिकीय जीर्णता

सेल्युलर सेनेसेंस (सीएस) सेल साइकल अरेस्ट, एपोप्टोटिक पाथवे का दमन, एक उच्च चयापचय गतिविधि और एक सेनेसेंस से जुड़े स्रावी फेनोटाइप (एसएएसपी) का संयोजन है। SASP में IL-1, IL-6, IL-8, संयोजी ऊतक वृद्धि कारक, परिवर्तन कारक, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर और TNF- [104, 105] का बढ़ा हुआ स्राव शामिल है। हालांकि यह सामान्य कालानुक्रमिक उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का हिस्सा है, जो टेलोमेरेस के एट्रिशन की विशेषता है, समय से पहले बुढ़ापा तनाव कारकों से प्रेरित होता है, जैसे कि ओएस द्वारा प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से आयनीकरण विकिरण [106, 107]। मस्तिष्क में [108], हृदय [109] और फेफड़े [98] सीएस विकिरण-प्रेरित अंग क्षति में योगदान करते हैं। CRN के अलावा अन्य aetiology के CKD में, CS भी एक सुझाया गया रोग तंत्र है [60]। चूहों में एकल-खुराक 18 Gy के साथ प्रायोगिक RN में, CS को ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं में और चूहों के पोडोसाइट्स में दिखाया गया है, जो RN में CS के प्रभाव को रेखांकित करता है। ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल चोट प्रमुख थी, जिसके परिणामस्वरूप थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी में वृद्धि हुई, ग्लोमेरुली का पतन हुआ, और प्रयोगात्मक आरएन में एंडोथेलियल कोशिकाओं की संख्या में कमी आई। ते रीनल सेल्स ने सेल्युलर सेनेसेंस (p53, p21, p16), सेल साइकल अरेस्ट के अपग्रेडेड मार्करों का प्रदर्शन किया, और बढ़े हुए IL -6 स्राव के साथ SASP था। TNF-, IL-8, और VEGF-A स्राव में उल्लेखनीय वृद्धि नहीं हुई। आरएन [83] के इस प्रायोगिक मॉडल में ग्लोमेरुलर क्षति और गुर्दा समारोह की हानि पाई गई। इस प्रकार, आरएन में सेलुलर सिनेसेंस सक्रिय होता प्रतीत होता है।

सूजन

सूजन को आरएन के लिए एक तंत्र के रूप में प्रस्तावित किया गया है क्योंकि यह अन्य विकिरण चोटों जैसे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल विकिरण चोट [110] और विकिरण न्यूमोनिटिस [25] में मौजूद है। इसके अलावा, यंत्रवत सूजन गुर्दे की कोशिका की चोट और सीकेडी को जोड़ती है। नेक्रोटिक ट्यूबलर कोशिकाएं क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) को छोड़ती हैं और ऊतक-निवासी कोशिकाओं और भर्ती ल्यूकोसाइट्स [111] में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन के स्राव को ट्रिगर करती हैं। उदाहरण के लिए मैक्रोफेज TNF- और IL-6 जैसे साइटोकिन्स का उत्पादन करते हैं। टेस सूचित करता है- अनिवार्य प्रतिक्रियाएं और भी अधिक कोशिका मृत्यु का कारण बनती हैं और कोशिका मृत्यु और सूजन के एक दुष्चक्र को बढ़ावा देती हैं [67], इसके बाद गुर्दे के कार्य में गिरावट और गुर्दे की फाइब्रोसिस की शुरुआत [112] होती है। हालांकि, आरएन में सक्रिय सूजन पर बहुत कम डेटा है। प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स, जैसे टीएनएफ-, आईएल -1, और इंटरफेरॉन- 177 एलयू-ऑक्ट्रेओटेट-प्रवेश [84] के बाद चूहों में अपग्रेड किए गए टेप के प्राथमिक अपस्ट्रीम नियामक पाए गए। TNF- अभिव्यक्ति के स्तर में वृद्धि हुई है और 2, 5, 8, 11, और 14 Gy एकल-खुराक TBI [85] के बाद तिब्बत मिनी सूअरों में [18एफ] -एफडीजी-पीईटी-सीटी में पाई गई चयापचय गतिविधि के साथ सहसंबद्ध है। आरएन में सूजन की भागीदारी के लिए और सबूत इस अवलोकन से प्राप्त होते हैं कि मोंटेलुकास्ट एक खुराक-निर्भर तरीके से 3 Gy एकल-खुराक TBI के बाद चूहों में RN को कम करने में सक्षम था [69]। मॉन्टेलुकास्ट में परमाणु कारक-κB सक्रियण के निषेध और TNF- और IL-6 [113] जैसे विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स की कमी के माध्यम से विरोधी भड़काऊ प्रभाव है।

इसके विपरीत, रीसस मकाक में हाल ही में किए गए अध्ययन हैं, यह दर्शाता है कि आरएन में सूजन केवल एक छोटी या कोई भूमिका नहीं निभाती है। वैन क्लीफ एट अल। 4.5-8.5 Gy की एकल-खुराक विकिरण या 5 Gy के दो अंशों के बाद 6 से 8 साल बाद हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण द्वारा मैकाक में क्रोनिक आरएन की जांच की। आयु-मिलान नियंत्रणों की तुलना में गुर्दे में ल्यूकोसाइट घुसपैठ में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था और वृक्क प्रांतस्था [57] में केवल मैक्रोफेज की थोड़ी बढ़ी हुई संख्या मौजूद थी। हालांकि, इतने लंबे समय के बाद, यह उम्मीद की जानी चाहिए कि सूजन पहले ही बंद हो गई है और फाइब्रोसिस ने अपना कब्जा कर लिया है। पार्कर एट अल। 5 प्रतिशत अस्थि मज्जा संरक्षण के साथ 10, 11, या 12 Gy पर आंशिक-शरीर विकिरण के लिए मकाक को उजागर किया। भड़काऊ सेल घुसपैठ या बढ़ी हुई मैक्रोफेज आबादी विकिरण के लगभग 100 दिनों के बाद कोई प्रमुख हिस्टोलॉजिकल विशेषताएं नहीं थीं [56]। हाल ही में, कोहेन एट अल। मकाक में 10 Gy आंशिक शरीर विकिरण के 180 दिनों के बाद या तो 5 प्रतिशत अस्थि मज्जा बख्शते या 2.5 प्रतिशत अस्थि मज्जा बख्शते के साथ गुर्दे में कोई प्रासंगिक सेलुलर सूजन नहीं दिखा। कोशिकीय सूजन लगभग कभी भी वृक्क पैरेन्काइमल क्षेत्र [87] के 1 प्रतिशत से अधिक नहीं होती है। ग्रैनुलोसाइट उत्तेजक कारक के साथ हेमटोपोइएटिक वंशावली के उत्तेजना ने ल्यूकोसाइट घुसपैठ को नहीं बदला और प्रयोगात्मक आरएन में न तो प्रतिकूल और न ही लाभकारी प्रभाव पड़ा। जब विकिरणित खरगोशों में परीक्षण किया गया तो शक्तिशाली विरोधी भड़काऊ एजेंट प्रेडनिसोलोन ने 6 सप्ताह और 9 महीने के अस्तित्व [86] पर प्रतिकूल प्रभाव डाला। भले ही यह संभव होगा कि गैर-सेलुलर लेकिन साइटोकिन-मध्यस्थता सूजन आरएन में एक भूमिका निभाती है, ऐसा लगता नहीं है, क्योंकि साइटोकिन-मध्यस्थता सूजन को निष्पादित करने वाली कोशिकाएं मौजूद नहीं थीं। इन आबादी के आरएन कार्यात्मक विश्लेषण में मैक्रोफेज की भूमिका को पूरी तरह से खारिज करने के लिए वर्तमान में गायब है क्योंकि ऊतक-निवासी मैक्रोफेज गुर्दे की बीमारी में योगदान करने के लिए जाने जाते हैं [114]।

संक्षेप में, वर्तमान डेटा से पता चलता है कि सूजन- अन्य अंगों के विपरीत- आरएन के लिए कोई महत्वपूर्ण रोग तंत्र नहीं है और उपचार के विकल्पों की खोज अन्य मार्गों पर केंद्रित होनी चाहिए।

संवहनी रोग

एंडोथेलियल डिसफंक्शन और परिवर्तित हेमोडायनामिक्स विकिरण-प्रेरित किडनी विषाक्तता [88] की ज्ञात विशेषताएं हैं। Epoxyeicosatrienoic acid (EETs) एंडोथेलियम में CYP एपॉक्सीजेनेस एंजाइम द्वारा निर्मित होते हैं। ईईटी एराकिडोनिक एसिड से प्राप्त होता है और गुर्दे की विकृति के विभिन्न मॉडलों में गुर्दे की रक्षा के लिए दिखाया गया है [89, 90]। प्रायोगिक विकिरण से गुर्दे की CYP एपॉक्सीजेनेस और मूत्र ईईटी के स्तर में कमी आती है, जिससे गुर्दे में अभिवाही धमनी रोग और बिगड़ा हुआ ऑटोरेगुलेटरी प्रतिक्रियाओं के साथ एंडोथेलियल और संवहनी क्षति होती है। एकल-खुराक 11 Gy TBI के बाद चूहों में ईट-एनालॉग को दिन में 2 से 12 सप्ताह तक दैनिक रूप से प्रशासित किया गया था। एफएएस / एफएएसएल मार्ग [91] के माध्यम से अभिवाही धमनी समारोह में सुधार हुआ, उच्च रक्तचाप को कम किया गया और गुर्दे की एपोप्टोसिस को कम किया गया। Tus, EET-analogues OS और सूजन के अलावा अन्य तंत्रों द्वारा RN को कम करते प्रतीत होते हैं और इसलिए भविष्य के उपचारों के लिए आशाजनक हो सकते हैं।

फाइब्रोसिस

रेनल फाइब्रोसिस पैरेन्काइमा में निशान का निर्माण है। यह मायोफिब्रोब्लास्ट सक्रियण और प्रवासन, बाह्य मैट्रिक्स निक्षेपण, और गुर्दा रीमॉडेलिंग के साथ सामान्य घाव भरने का एक पैथोलॉजिकल तरीका है। सीकेडी के लगभग सभी एटियलजि के लिए फाइब्रोसिस सामान्य अंतिम मार्ग है। फाइब्रोसिस की ओर ले जाने वाले तंत्र तीव्र चोट में ऊतक की मरम्मत के लिए सहायक हो सकते हैं, हालांकि, सीकेडी में लगातार होने पर वे कार्यात्मक ऊतक की ओर ले जाते हैं और गुर्दे के कार्य में गिरावट का कारण बनते हैं [23]। My-fibroblasts बाह्य मैट्रिक्स का प्रमुख स्रोत हैं। कोलेजन I गुर्दे की फाइब्रोसिस में सबसे आम मैट्रिक्स प्रोटीन है, लेकिन प्रकार II, IV, V और XV भी पाए जाते हैं [115]। ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-बीटा (TGF-) रीनल फाइब्रोसिस [116] में मायोफिब्रोब्लास्ट भेदभाव को उत्तेजित करता है।

मायोफिब्रोब्लास्ट सक्रियण और वृक्क फाइब्रोसिस के लिए अन्य महत्वपूर्ण उत्तेजना जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली [112] हैं। क्रोनिक आरएन में फाइब्रोसिस पर केवल थोड़ा हिस्टोलॉजिक और मैकेनिस्टिक डेटा है। हालांकि, उपलब्ध आंकड़े इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि आरएन में फाइब्रोसिस मौजूद है। मकाक में, गुर्दे की फाइब्रोसिस 10, 11, या 12 Gy TBI के लगभग 100 दिनों के बाद 5 प्रतिशत अस्थि मज्जा संरक्षण के साथ दिखाया गया था। सभी निष्कर्ष कॉर्टेक्स और मेडुला सहित पूरे गुर्दे में विश्व स्तर पर हुए। परिगलन के समय, टीजीएफ- विकिरणित गुर्दे और नियंत्रणों में समान रूप से वृद्धि हुई थी, जो आश्चर्यजनक था, आरटी के बाद व्यापक फाइब्रोसिस को देखते हुए। वे निष्कर्ष वृक्क फाइब्रोसिस पर एक टीजीएफ- -स्वतंत्र प्रभाव का सुझाव देते हैं। रेनल फाइब्रोसिस ज्यादातर सबसे लंबे समय तक जीवित रहने वाले जानवरों में मौजूद था, यह एक दीर्घकालिक प्रभाव होने का सुझाव देता है, क्योंकि यह गुर्दे की चोट के अन्य रूपों में जाना जाता है [56]। एसीई इनहिबिटर के साथ-साथ ईईटी-एनालॉग्स का उपयोग करके आरएएएस नाकाबंदी ने अतिरिक्त-सेलुलर मैट्रिक्स बयान और रीनल फाइब्रोसिस को कम कर दिया और प्रयोगात्मक आरएन में फायदेमंद साबित हुआ।

निष्कर्ष

हालांकि विकिरण-प्रेरित गुर्दा विषाक्तता में आणविक और सेलुलर रोग तंत्र पर डेटा मौजूद हैं, वे दुर्लभ हैं। आज तक, सटीक संकेतन और पैथोमेकेनिज्म पूरी तरह से समझ में नहीं आए हैं। कुछ रोगी डेटा हैं, लेकिन इसमें से अधिकांश प्रयोगात्मक मॉडल (ज्यादातर चूहों और गैर-मानव प्राइमेट) से आते हैं। आयनकारी विकिरण अनुप्रयोग योजनाएं और खुराक अलग-अलग होती हैं, जो आगे तुलनात्मकता को जटिल बनाती हैं। कई पहलुओं में, आरएन में सामान्य विशेषताएं हैं जिनमें तीव्र गुर्दे की चोट क्रोनिक किडनी रोग में बदल जाती है। आरएन में तीव्र उत्तेजना विकिरण को आयनित कर रही है, और सामान्य अंतिम चरण अंग शोष और गुर्दे के कार्य में गिरावट के साथ गुर्दे की फाइब्रोसिस है। अव्यक्त चरण में ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को प्रासंगिक रोगविज्ञान होने का प्रस्ताव दिया गया था, लेकिन उनमें से किसी के लिए कोई ठोस सबूत मौजूद नहीं है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली एक आशाजनक उम्मीदवार प्रतीत होती है। RAAS-अवरोधक रोगियों और प्रायोगिक मॉडल में RN की प्रगति को कम करते हैं। रीनल वैस्कुलर डिसफंक्शन आरएन में मौजूद होता है और इसे एपॉक्सीकोसैट्रिएनोइक एसिड द्वारा क्षीण किया जा सकता है। प्रायोगिक आरएन में सेलुलर सिनेसेंस को मौजूद दिखाया गया था। क्योंकि फाइब्रोसिस आरएन का अंतिम चरण है, अतिरिक्त-सेलुलर मैट्रिक्स बयान को अवरुद्ध करना भविष्य के उपचारों के लिए आशाजनक लक्ष्य हो सकता है। आरएन की प्रगति और गंभीरता का निदान और आकलन करने के लिए बायोमार्कर अभी भी गायब हैं और उन्हें पहचानने की आवश्यकता है। वे आरएन में भविष्य के अनुसंधान और चिकित्सीय लक्ष्यों के लिए नए रास्ते का संकेत दे सकते हैं।

संदर्भ

1. वाइल्ड सीपी, एस्पिना सी, बाउल्ड एल, बोनानी बी, ब्रेनर एच, ब्राउन के, एट अल। कैंसर की रोकथाम यूरोप। मोल ओंकोल। 2019;13(3):528-34.

2. ब्रे एफ, फेरले जे, सोर्जोमातरम I, सीगल आरएल, टोरे एलए, जेमल ए। ग्लोबल कैंसर स्टैटिस्टिक्स 2018: ग्लोबोकैन 185 देशों में 36 कैंसर के लिए दुनिया भर में घटनाओं और मृत्यु दर का अनुमान लगाता है। सीए कैंसर जे क्लिन। 2018;68(6):394–424।

3. ब्रिस्टो आरजी, अलेक्जेंडर बी, बाउमन एम, ब्रैटमैन एसवी, ब्राउन जेएम, कैम्फौसेन के, एट अल। आणविक लक्ष्यीकरण और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी एजेंटों के साथ सटीक रेडियोथेरेपी का संयोजन: अमेरिकन सोसाइटी फॉर रेडिएशन ऑन्कोलॉजी द्वारा एक दिशानिर्देश। लैंसेट ओन्कोल। 2018;19(5):e240–51।

4. कुन्हा जैम, फ्लिन आर, बेलांगर सी, कैलाघन सी, किम वाई, जिया एक्स, एट अल। ब्रैकीथेरेपी भविष्य की दिशाएं। सेमिन रेडिएट ऑनकोल। 2020; 30(1):94–106।

5. पेप्टाइड रिसेप्टर रेडियोन्यूक्लाइड थेरेपी के दौरान एरबास बी, ट्यूनसेल एम। रेनल फंक्शन असेसमेंट। सेमिन न्यूक्ल मेड। 2016; 46(5):462-78।

6. ऑर्थ एम, लॉबर के, नियाज़ी एम, फ्राइडल एए, ली एम, मैहोफर सी, एट अल। नैदानिक ​​​​विकिरण ऑन्कोलॉजी में वर्तमान अवधारणाएं। Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1-29.

7. डी रुइस्चर डी, निडरमैन जी, बर्नेट एनजी, शिवा एस, ली एडब्ल्यूएम, हेगी जॉनसन एफ। रेडियोथेरेपी विषाक्तता। नेट रेव डिस प्राइमर। 2019;5(1):13.

8. डी क्रेवोइसियर आर, चौवेट बी, बारिलोट I, लाफोंड सी, माहे एम, डेलपोन जी। इमेज-गाइडेड रेडियोथेरेपी। कैंसर रेडियोथर। 2016; 20 (सप्ल): एस 27-35।

9. तेह एम, क्लार्क सीएच, वुड के, व्हिटेकर एस, निस्बेट ए। वॉल्यूमेट्रिक मॉड्यूलेटेड आर्क थेरेपी: अभ्यास में वर्तमान साहित्य और नैदानिक ​​​​उपयोग की समीक्षा। ब्र जे रेडिओल। 2011;84(1007):967-96।

10. ग्रेगोइरे वी, गुकेनबर्गर एम, हॉस्टरमैन के, लेगेंडिज्क जेजेडब्ल्यू, मेनार्ड सी, पॉटर आर, एट अल। कैंसर के बेहतर इलाज के लिए विकिरण चिकित्सा में छवि मार्गदर्शन। मोल ओंकोल। 2020;14(7):1470–91।

11. कोराडिनी एस, अलोंगी एफ, एंड्राट्स्के एन, बेल्का सी, बोल्ड्रिनी एल, सेलिनी एफ, एट अल। नैदानिक ​​​​वास्तविकता में MR‑ मार्गदर्शन: वर्तमान उपचार चुनौतियां और भविष्य के दृष्टिकोण। रेडिएट ऑनकोल। 2019;14(1):92.

12. कुगेले एम, मैनरबर्ग ए, नोरिंग बेक्के एस, अल्कनर एस, बर्ग एल, महमूद एफ, एट अल। भूतल निर्देशित रेडियोथेरेपी (एसजीआरटी) स्तन कैंसर रोगी सेटअप सटीकता में सुधार करती है। जे एपल क्लिन मेड फिज। 2019;20(9):61–8।

13. लैंगेंडिज्क जेए, लैम्बिन पी, डी रुइस्चर डी, विडर जे, बॉस एम, वेरिज एम। साइड इफेक्ट को कम करने के उद्देश्य से प्रोटॉन के साथ रेडियोथेरेपी के लिए रोगियों का चयन: मॉडल-आधारित दृष्टिकोण। रेडियोथर ओन्कोल। 2013;107(3):267-73।

14. दुरांटे एम, ओरेकिया आर, लोफर जेएस। कैंसर में चार्ज-पार्टिकल थेरेपी: नैदानिक ​​​​उपयोग और भविष्य के दृष्टिकोण। नेट रेव क्लिन ओन्कोल। 2017;14(8):483-95।

15. पैक्स ए, एंटोनी डी, वैसी डब्ल्यू, लेडौक्स एमपी, बिल्गर के, फोरनेकर एल, एट अल। एलोजेनिक बोन मैरो ट्रांसप्लांटेशन कंडीशनिंग रेजिमेंस में कुल शरीर का विकिरण: एक समीक्षा। क्रिट रेव ओन्कोल हेमटोल। 2018; 123: 138-48।

16. शाउ डी, मैकब्राइड डब्ल्यूएच। कैंसर के इलाज के लिए रेडियोथेरेपी के अवसर और चुनौतियाँ। नेट रेव क्लिन ओन्कोल। 2015; 12 (9): 527-40।

17. वेई जे, वांग बी, वांग एच, मेंग एल, झाओ क्यू, ली एक्स, एट अल। विकिरण-प्रेरित सामान्य ऊतक क्षति: ऑक्सीडेटिव तनाव और एपिजेनेटिक तंत्र। ऑक्सिड मेड सेल लोंगेव। 2019;2019: 3010342।

18. लॉर्ड सीजे, एशवर्थ ए। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया और कैंसर चिकित्सा। प्रकृति। 2012;481(7381):287-94।

19. गोल्डस्टीन एम, कस्तान एमबी। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया: विकिरण और कीमोथेरेपी के लिए ट्यूमर प्रतिक्रियाओं के लिए निहितार्थ। अन्नू रेव मेड. 2015; 66:129-43।

20. महमूद ओ, सो जे, चुआ एमएलके, ब्रिस्टो आरजी। सटीक रेडियोथेरेपी के लिए डीएनए मरम्मत को लक्षित करना: चिकित्सीय अनुपात को संतुलित करना। कर्र प्रोब्ल कैंसर। 2017;41(4):265-72.