भय को ख़त्म करने के लिए पुन: एकीकरण के दौरान हिप्पोकैम्पस-मध्यस्थ स्मृतियों को पुनः सक्रिय करना भाग 1

यादें मस्तिष्क में संग्रहीत होती हैं क्योंकि सीखने के दौरान सेलुलर समूह सक्रिय होते हैं और पुनर्प्राप्ति के दौरान पुनः सक्रिय होते हैं। चूहों में टेट-टैग प्रणाली का उपयोग करते हुए, वेलेबेल डोर्सल डेंटेट गाइरस न्यूरॉन्स को चैनलरोडोप्सिन के साथ सकारात्मक, तटस्थ या नकारात्मक अनुभवों द्वारा सक्रिय किया जाता है।

कोशिका समूह मानव शरीर में विभिन्न अंगों की मूल इकाइयाँ हैं और अत्यधिक सहयोगी और जटिल जैविक प्रणालियाँ भी हैं। कोशिका समूह स्मृति के निर्माण में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

मेमोरी को अल्पकालिक मेमोरी और दीर्घकालिक मेमोरी में विभाजित किया गया है। विभिन्न प्रकार की यादों को संग्रहित और संसाधित करने के लिए विभिन्न कोशिका समूहों की आवश्यकता होती है। अल्पकालिक स्मृति मुख्य रूप से सेरेब्रल कॉर्टेक्स की सतह पर तंत्रिका कोशिकाओं में संग्रहीत होती है। इसके विपरीत, दीर्घकालिक स्मृति को न्यूरॉन्स के बीच संबंधों की निरंतर मजबूती और मजबूती की आवश्यकता होती है और अंततः सेरेब्रल कॉर्टेक्स की गहराई में कोशिका समूहों में संग्रहीत होती है।

कोशिका आबादी की मात्रा और गुणवत्ता स्मृति को बेहतर बनाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। जीवन में, हम मस्तिष्क कोशिका समूहों को कई तरीकों से सक्रिय और मजबूत कर सकते हैं, जैसे पढ़ना, भाषाएँ सीखना, व्यायाम करना और दैनिक जीवन जीना।

इसके अलावा, कुछ स्वस्थ जीवनशैली की आदतें, जैसे कि सही खाना, पर्याप्त नींद लेना और अत्यधिक शराब पीने और धूम्रपान से बचना भी कोशिका समूहों के स्वास्थ्य को बनाए रखने में मदद कर सकता है, जिससे स्मृति में सुधार को बढ़ावा मिलता है।

संक्षेप में, कोशिका जनसंख्या और स्मृति के बीच एक अविभाज्य संबंध है। हमें अपने मस्तिष्क को स्वस्थ और लचीला बनाए रखने, अपनी याददाश्त और संज्ञानात्मक क्षमताओं में सुधार करने के लिए सक्रिय रूप से अपनी कोशिका आबादी का विकास और संरक्षण करना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अद्वितीय प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टैंच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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डर कंडीशनिंग के बाद, ये कोशिकाएं कृत्रिम रूप से उत्पन्न होती हैंभय स्मृति स्मरण के दौरान सक्रिय। प्रतिस्पर्धी सकारात्मक स्मृति की ऑप्टिकल उत्तेजना पुनर्संरचना के दौरान स्मृति को अद्यतन करने के लिए पर्याप्त है, जिससे वातानुकूलित भय तीव्रता से और स्थायी रूप से कम हो जाता है।

इसके अलावा, चूहे एक सकारात्मक स्मृति के पुनर्सक्रियन के लिए सक्रिय प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं, जो इसके लाभकारी गुणों की पुष्टि करता है। इन परिणामों से पता चलता है कि एक पुरस्कृत अनुभव का हस्तक्षेप नकारात्मक भावात्मक स्थितियों का प्रतिकार कर सकता है।

जबकि स्मृति पुनर्सक्रियन से प्रेरित स्मृति अद्यतन में न्यूरॉन्स का एक अपेक्षाकृत छोटा सेट शामिल होता है, हम यह भी पाते हैं कि यादृच्छिक रूप से लेबल किए गए पृष्ठीय डेंटेट गाइरस न्यूरॉन्स की एक बड़ी आबादी को सक्रिय करना पुनर्संगठन को बढ़ावा देने में प्रभावी है।

महत्वपूर्ण बात यह है कि मेमोरी अपडेट करना डर ​​मेमोरी के लिए विशिष्ट है। ये निष्कर्ष डर को दबाने के लिए यादों को संशोधित करने के लिए एक संभावित चिकित्सीय नोड के रूप में डोर्सल डेंटेट गाइरस को दर्शाते हैं।

अव्यवस्थित भय सर्किट के कारण होने वाला मैलाएडेप्टिव वातानुकूलित भय, विशिष्ट फोबिया और पोस्ट-ट्रॉमेटिक स्ट्रेस डिसऑर्डर (पीटीएसडी) जैसे चिंता विकारों के एटियलजि में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

पीटीएसडी उन व्यक्तियों में विकसित हो सकता है जिन्होंने किसी दर्दनाक घटना का अनुभव किया है और यह अक्सर आघात की लगातार यादों की विशेषता है। नतीजतन, प्रासंगिक भय-कंडीशनिंग (सीएफसी), जो प्रजातियों2 में अत्यधिक संरक्षित है, का उपयोग पीटीएसडी के कुछ पहलुओं, जैसे भय सामान्यीकरण, अतिरंजित भय प्रतिक्रियाएं, और बढ़ी हुई तनाव प्रतिक्रियाशीलता3-5 का अध्ययन करने के लिए जानवरों में एक प्रतिनिधि मॉडल के रूप में किया गया है।
सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले सीएफसी प्रतिमानों में एक प्रशिक्षण संदर्भ जैसे भावनात्मक रूप से तटस्थ वातानुकूलित उत्तेजना (सीएस) को जोड़ना शामिल है, एक पैर के झटके की तरह एक प्रतिकूल बिना शर्त उत्तेजना (यूएस) के साथ जो आम तौर पर गतिविधि विस्फोट उत्पन्न करता है जो कृंतकों में वातानुकूलित ठंड प्रतिक्रियाओं का कारण बनता है। सीखा हुआ संघ उभरता है, और सीएस प्रतिकूल गुणों को प्राप्त करता है जो अमेरिका की अनुपस्थिति में वातानुकूलित भय स्मृति की पुनर्प्राप्ति की सुविधा प्रदान करता है।

कृंतक मॉडल में, इस सीखे गए रिश्ते को प्रदर्शित करने वाले संदर्भ के दोबारा संपर्क में आने पर एक वातानुकूलित भय प्रतिक्रिया उत्पन्न होती है। मनुष्यों में, पैथोलॉजिकल वातानुकूलित भय उस सटीक संदर्भ के अभाव में भी दशकों तक बना रह सकता है जिसमें दर्दनाक घटना हुई थी।

भले ही सामान्य आबादी में चिंता विकार बेहद प्रचलित हैं, और कई व्यक्ति अतिरंजित भय की स्थिति के रूप में पैथोलॉजिकल चिंता का अनुभव करते हैं, लेकिन कुत्सित वातानुकूलित भय को कम करने के कुछ तरीके हैं।

हालाँकि, पुनर्विचार में पावलोवियनडर को कम करने के लिए एक चिकित्सीय तंत्र के रूप में क्षमता है। पुनर्विचार सिद्धांत का मानना ​​है कि स्मरण के दौरान यादें अस्थिर हो जाती हैं क्योंकि वे लचीलेपन की एक क्षणिक स्थिति में प्रवेश करती हैं जहां उन्हें तब संशोधित किया जा सकता है जब उन्हें पुनर्स्थापित करने की आवश्यकता होती है7,8।

स्मृति9-11 को बाधित या बढ़ाने के लिए विभिन्न प्रकार के फार्माकोलॉजिकल एजेंटों, व्यवहार उपचार और उत्तेजना प्रोटोकॉल का उपयोग करके प्रयोगात्मक पुनर्विचार-संबंधी हस्तक्षेप के लंबे इतिहास के बावजूद, इन अध्ययनों से मिश्रित परिणाम मिले हैं।
हाल ही में बेहतर पुनर्संगठन-आधारित उपचार और नवीन हस्तक्षेप विकसित करने की क्षमता को पहचाना गया है12,13। फिर भी, पीटीएसडी के लिए सबसे प्रभावी उपचार आघात-केंद्रित हैं, जिसका अर्थ है कि उपचार दर्दनाक घटना14 की स्मृति पर केंद्रित है।

ऐसा माना जाता है कि मेमोरी को एक वितरित नेटवर्क15-17 के भीतर न्यूरोनल आबादी के विरल गतिविधि पैटर्न में संग्रहीत किया जाता है, या जैसा कि वाइल्डरपेनफील्ड ने मेमोरी को "सचेत अनुभव द्वारा मस्तिष्क के पीछे छोड़ी गई लेखन" 18 के रूप में वर्णित किया है।

हम अक्सर मेमोरी एन्कोडिंग के दौरान सक्रिय इन एन्सेम्बल को मेमोरी ट्रेस या एनग्राम 19,20 के रूप में संदर्भित करते हैं, और ये एन्ग्राम पुनर्प्राप्ति17,21 के दौरान पुनः सक्रिय हो जाते हैं। कई अध्ययनों के निष्कर्षों से पता चला है कि डर की यादों सहित विशिष्ट यादें, संबंधित एनग्राम 15,22-26 के निषेध द्वारा बाधित हो सकती हैं। विशेष रूप से, हिप्पोकैम्पस का डोर्सल डेंटेट गाइरस (डीडीजी) प्रासंगिक भय स्मृतियों को एन्कोड करने के लिए महत्वपूर्ण है और इसे कई चिंता विकारों के पैथोफिजियोलॉजी में शामिल किया गया है।

पीटीएसडी के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक, प्रासंगिक जानकारी, जिसमें स्थानिक जानकारी से अधिक शामिल है, भय और सुरक्षा को नियंत्रित कर सकती है। वैलेंस (उदाहरण के लिए, नकारात्मक यादें) को संदर्भ का एक पहलू माना जा सकता है, जिसमें हिप्पोकैम्पस में गठित संघों के माध्यम से अतिरंजित भय प्रतिक्रियाओं और भय के सामान्यीकरण को बढ़ावा देने की क्षमता है। .

महत्वपूर्ण बात यह है कि डीजी आघात-संबंधी और गैर-आघात-संबंधित प्रासंगिक जानकारी को स्पष्ट करने में भी भूमिका निभाते हैं, साथ ही सीखने के विलुप्त होने में भी भूमिका निभाते हैं और पीटीएसडी के मरीज़ दोनों में हानि प्रदर्शित करते हैं। इसके अलावा, हमने पहले दिखाया है कि dDG में संग्रहीत सकारात्मक मेमोरी का कृत्रिम पुनर्सक्रियन तनाव-प्रेरित, अवसाद-संबंधी व्यवहार को तीव्रता से बचा सकता है।

यहां, हम इस परिकल्पना पर आधारित एक अभिनव हस्तक्षेप का प्रस्ताव करते हैं कि पुनर्संयोजन के दौरान पहले से गठित, डीडीजी-मध्यस्थता वाली स्मृति को कृत्रिम रूप से पुन: सक्रिय करने के लिए ऑप्टोजेनेटिक्स का उपयोग करने से मूल भय स्मृति स्थायी रूप से बदल जाएगी और बाधित हो जाएगी। हमने चैनलरोडोप्सिन-2 (ChR2) के साथ सकारात्मक, तटस्थ या नकारात्मक अनुभवों के संपर्क में आने से सक्रिय हुए dDG न्यूरॉन्स को लेबल करने के लिए टेट-टैग सिस्टम36 का उपयोग किया।

चूहों को बाद में डर-वातानुकूलित किया गया और एक डर मेमोरी रिकॉल परीक्षण दिया गया जिसमें इन टैग किए गए न्यूरॉन्स को वैकल्पिक रूप से पुन: सक्रिय किया गया। हमने अनुमान लगाया कि पुनर्विचार विंडो के दौरान यह हस्तक्षेप प्रतिस्पर्धी एनग्राम से विशेषताओं के साथ डर मेमोरी को अपडेट करेगा, जिससे वातानुकूलित भय की व्यवहारिक अभिव्यक्ति कम हो जाएगी।

इसके अलावा, जैसा कि हमने पहले दिखाया है कि तनाव-प्रेरित व्यवहारों को सकारात्मक अनुभव के दौरान पहले से सक्रिय डीडीजी कोशिकाओं को वैकल्पिक रूप से पुनः सक्रिय करके बचाया जा सकता है और अन्य ने दिखाया है कि सकारात्मक भावनाएं नकारात्मक भावनाओं के दुष्परिणामों के एक उपसमूह का प्रतिकार करती हैं, हमने प्रस्तावित किया कि प्रतिस्पर्धी होने पर यह प्रभाव अधिक स्पष्ट होगा एनग्राम तटस्थ या नकारात्मक अनुभव की तुलना में सकारात्मक अनुभव से जुड़ा था।

यहां हम दिखाते हैं कि प्रतिस्पर्धी, सकारात्मक स्मृति के ऑप्टिकल पुनर्सक्रियन से प्रेरित पुन: एकीकरण-आधारित हिप्पोकैम्पस हस्तक्षेप, सामूहिक स्तर पर भय स्मृति को अद्यतन करने के लिए पर्याप्त है, जिसके परिणामस्वरूप कुत्सित वातानुकूलित भय का क्षीणन होता है।

परिणाम

भय स्मृति पुन: समेकन के दौरान हिप्पोकैम्पस-मध्यस्थ यादों का कृत्रिम पुनर्सक्रियन भय को तीव्रता से और स्थायी रूप से कम कर देता है

हमने वाइल्ड-टाइप c57BL/6 चूहों (छवि 1 ए) में एक वायरल, गतिविधि-निर्भर और प्रेरक न्यूरोनल टैगिंग रणनीति का उपयोग किया। टैगिंग विंडो खोलने के लिए DOX से निकाले जाने से पहले नर चूहों को एक वायरस (या तो ChR2 या eYFP) इंजेक्ट किया गया और द्विपक्षीय ऑप्टिकफाइबर के साथ प्रत्यारोपित किया गया।

उन्हें तीन समूहों में विभाजित किया गया था, और प्रत्येक को एक अलग-अलग वैलेंस व्यवहार अनुभव (चित्र 1 ए) सौंपा गया था। सभी चूहों को एक नए साफ पिंजरे में रखा गया और या तो बिना किसी व्यवधान (तटस्थ) 21 छोड़ दिया गया, मादा (सकारात्मक) 35,39 के साथ रखा गया, या हवा के छेद (नकारात्मक) 35 के साथ एक संयम ट्यूब में रखा गया और फिर पिंजरे में रखा गया। टैगिंग विंडो बंद करने के लिए चूहों को 1 घंटे बाद DOX पर वापस उनके घर के पिंजरों में लौटा दिया गया।

अगले दिन, चूहों को संदर्भ ए में डर वातानुकूलित (एफसी) दिया गया और 24 घंटे बाद उसी संदर्भ में 20 मिनट का रिकॉल परीक्षण दिया गया। इस परीक्षण के दौरान, जिसमें हमने साहचर्य भय स्मृति की पुनर्प्राप्ति के लिए एक प्रॉक्सी के रूप में वातानुकूलित भय (यानी, ठंड) का आकलन किया, हमने पूरे सत्र के बजाय सत्र के पहले (F10) या अंतिम आधे (L10) के दौरान टैग किए गए dDG समूहों को एक साथ उत्तेजित किया। क्योंकि हम मस्तिष्क को गर्मी से होने वाले नुकसान का जोखिम नहीं उठाना चाहते थे और विषय के भीतर लाइट-ऑन और लाइट-ऑफ अवधि की तुलना करना चाहते थे।

हमने शुरू में अनुमान लगाया था कि रिकॉल सत्र के अंतिम भाग के दौरान एक सकारात्मक मेमोरी को पुनः सक्रिय करने से पुनर्संगठन को बढ़ावा मिलेगा क्योंकि डर मेमोरी पहले से ही ऑनलाइन होगी। यह संभावित रूप से डर स्मृति समूह को बदल देगा, इसे अनुभव से सकारात्मक विशेषताओं के साथ अद्यतन करेगा जिसके परिणामस्वरूप बाद के समय बिंदुओं पर ठंड में कमी आएगी।

हमारा लक्ष्य सीएस41 के प्रति अर्जित घृणा को कम करके और पुनर्संगठन के माध्यम से मूल भय स्मृति को बदलकर सीएस-यूएस एसोसिएशन की ताकत को विशेष रूप से कमजोर करना है। इसलिए, हमने यह सुनिश्चित करने के लिए सत्र की लंबाई 20 मिनट से अधिक नहीं चुनी कि हमारा ऑप्टिकल हेरफेर शॉर्ट विंडो पोस्ट-मेमोरी पुनर्सक्रियन के दौरान शुरू किया जाएगा जब पुनर्समन्वय होता है और विलुप्त होने के सीखने के दौरान नहीं।

यह रणनीति हमें रिकॉल के दौरान ऑप्टिकल उत्तेजना के साथ ठंड में वास्तविक समय में कमी को मापने की अनुमति देती है। इसके अलावा, यह हमें हमारे हेरफेर के किसी भी लंबे समय तक चलने वाले प्रभाव को मापने की अनुमति देता है, और इस प्रकार हमने संदर्भ बी में तत्काल झटके के बाद तनाव-प्रेरित बहाली के परीक्षण के लिए दो विलुप्त होने वाले सत्रों को शामिल करने के लिए अपने मूल्यांकन को बढ़ाया।

शॉक को 2 सेकंड से कम उम्र में एक नए संदर्भ में दिया गया था, इसलिए चूहे पर्यावरण का एक प्रासंगिक प्रतिनिधित्व नहीं बनाएंगे, और इसलिए एक नई सहयोगी भय स्मृति नहीं बनाएंगे, लेकिन फिर भी तनाव का अनुभव करेंगे।

इस पद्धति ने हमें डर के सामान्यीकरण और बढ़े हुए तनाव प्रतिक्रिया को कुरूप अनुकूलन कंडीशनिंग के उदाहरण के रूप में मॉडल करने की अनुमति दी क्योंकि तनाव को एक अलग संदर्भ 44-46 में वितरित किया गया था। पिछले अध्ययनों के आधार पर 39,41,47, चूहों को पहले एफसी का उपयोग करके 4- दिया गया था। शॉकप्रोटोकॉल (छवि 1 बी) जिसमें उन्होंने चरणबद्ध तरीके से ठंड का प्रदर्शन किया, प्रस्तुत प्रत्येक क्रमिक झटके के साथ बढ़ते हुए (पूरक छवि 1 ए-सी)।

हमने सभी प्रयोगों के लिए ठंड का यह पैटर्न देखा (पूरक छवि 1 ए-एच)। डर मेमोरी रिकॉल टेस्ट के लिए अगले दिन चूहों को संदर्भ में लौटा दिया गया (चित्र 1 सी)। L10 उत्तेजना के साथ, सकारात्मक और नकारात्मक-ChR2 समूहों के चूहों ने क्रमशः तटस्थ-ChR2 समूह और eYFP नियंत्रण में चूहों की तुलना में ठंड में वास्तविक समय में कमी का प्रदर्शन किया।

जबकि पूरे सत्र में झटके की अनुपस्थिति के कारण स्वाभाविक रूप से गिरावट आई थी, इन चूहों ने काफी तेज गिरावट दिखाई। जबकि विलुप्त होने के दिनों में ठंड के स्तर में आम तौर पर गिरावट आई, विलुप्त होने के दौरान कोई समूह अंतर नहीं देखा गया (छवि 1 डी और अनुपूरक छवि 1 ए) या तत्काल झटका (छवि 1 ई)। पुनर्स्थापना के दौरान (छवि 1 एफ), हमने तटस्थ-ईवाईएफपी चूहों की तुलना में कम फ्रीजिंग नकारात्मक-सीएचआर 2 चूहों को देखा, और सामान्य तौर पर, ईवाईएफपी नियंत्रण चूहों ने तत्काल सदमे (छवि 1 जी) की तुलना में पुनर्स्थापना पर प्रयोगात्मक सीएचआर 2 चूहों की तुलना में अधिक फ्रीज किया।

इसके विपरीत, डर-कंडीशनिंग (छवि 1h) के बाद पोस्टशॉक फ्रीजिंग को F10 स्थिति (छवि 1i) में कम कर दिया गया था, केवल eYFP नियंत्रणों की तुलना में सकारात्मक-ChR2 चूहों के लिए, जो विशेष रूप से सत्र के अंतिम 10 मिनट में हुआ था। यहां, तटस्थ -ChR2 चूहे अधिक तेजी से बुझ गए; हालाँकि, विलुप्त होने के दौरान कोई समूह अंतर नहीं देखा गया (चित्र 1जे और अनुपूरक चित्र 1बी)।

जैसा कि अपेक्षित था, तत्काल झटके के दौरान कोई समूह मतभेद नहीं थे (चित्र 1k)। पुनर्स्थापन के दौरान, सकारात्मक और तटस्थ-ChR2 दोनों समूहों ने eYFP नियंत्रणों की तुलना में कम भय प्रदर्शित किया, जबकि नकारात्मक-ChR2 चूहों ने ऐसा नहीं किया (चित्र 1l)।

फिर से, नियंत्रण चूहों ने तत्काल झटके (छवि 1 मी) की तुलना में बहाली पर प्रयोगात्मक चूहों की तुलना में अधिक जम गया, और यह एक अधिक स्पष्ट प्रभाव था। इसलिए, हमने बाद के सभी प्रयोगों के लिए F10 प्रोटोकॉल अपनाया।

हालाँकि, एक अतिरिक्त नियंत्रण के रूप में, हमने यह आकलन करने के लिए एक प्रयोग जोड़ा कि सत्र के मध्य भाग (एम10) के दौरान सकारात्मक मेमोरी का कृत्रिम पुनर्सक्रियन रिकॉल के दौरान एफ10 या एल10 उत्तेजना की तुलना में कितना प्रभावी होगा (पूरक छवि 2 ए)। एफसी प्रतिक्रिया के अधिग्रहण के दौरान, तीनों स्थितियों में चूहों ने सदमे के बाद अधिक ठंड दिखाई (पूरक छवि 2 बी-जी)।

रिकॉल के दौरान, उत्तेजना के कारण F10 और L10 स्थितियों में ChR2group में ठंड में वास्तविक समय में कमी आई, लेकिन M10 स्थिति में नहीं (पूरक छवि 2h-j)। F10 ChR2 चूहों ने उत्तेजना के अभाव में रिकॉल सत्र के उत्तरार्ध में ठंड में कमी दिखाना जारी रखा (पूरक चित्र 2j)।

सभी तीन उत्तेजना प्रोटोकॉल ने विलुप्त होने के पहले 3 मिनट में ChR2 चूहों में ठंड को कम कर दिया, लेकिन समूह अंतर केवल F 10- उत्तेजित चूहों (पूरक छवि 2k-m) के साथ देखा गया।

पहले विलुप्त होने के सत्र में, F10 या M10 ChR2 समूहों में भय की अभिव्यक्ति कम हो गई थी (पूरक छवि 2n-p)। तत्काल झटके में कोई अंतर नहीं था (पूरक चित्र 2q-s)। अंत में, हमने पुनः बहाली के दौरान F10 और M10 ChR2 दोनों समूहों के लिए ठंड में कमी देखी (पूरक छवि 2t-y)।

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