गुर्दे चयापचय और उच्च रक्तचाप

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दुनिया भर में बीमारी के बोझ के लिए उच्च रक्तचाप एक प्रमुख जोखिम कारक है।गुर्दे, जिनकी उच्च विशिष्ट चयापचय दर होती है, धमनी रक्तचाप के दीर्घकालिक नियमन में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं। इस समीक्षा में, हम उभरती भूमिका पर चर्चा करते हैंगुर्देउच्च रक्तचाप के विकास में चयापचय।गुर्देऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय कई महत्वपूर्ण और, कुछ मामलों में, अनूठी विशेषताओं की विशेषता है। हाल के अग्रिमों से पता चलता है कि के परिवर्तनगुर्देचयापचय आनुवंशिक असामान्यताओं के परिणामस्वरूप हो सकता है या शुरू में ट्यूबलर परिवहन का समर्थन करने के लिए पर्यावरणीय तनावों के लिए एक शारीरिक प्रतिक्रिया के रूप में काम कर सकता है, जो अंततः नियामक मार्गों को प्रभावित कर सकता है और प्रतिकूल सेलुलर और पैथोफिजियोलॉजिकल परिणामों को जन्म दे सकता है जो उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करते हैं। कई निवारक और चिकित्सीय दृष्टिकोणों की उपलब्धता के बावजूद, उच्च रक्तचाप दुनिया भर में बीमारी के बोझ के लिए एक प्रमुख जोखिम कारक बना हुआ है। उच्च रक्तचाप से स्ट्रोक, हृदय रोग, क्रोनिक होने का खतरा काफी हद तक बढ़ जाता हैगुर्दे की बीमारी, और संज्ञानात्मक गिरावट23. अधिकांश उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों को लगातार एंटीहाइपरटेंसिव दवाएं लेने की आवश्यकता होती है, क्योंकि इसका कोई इलाज उपलब्ध नहीं है। तीन या अधिक उच्चरक्तचापरोधी दवाएं लेने के बावजूद लाखों रोगी उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रहते हैं। कई आनुवंशिक, एपिजेनेटिक, जीवन शैली और पर्यावरणीय कारक उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान कर सकते हैं। रक्तचाप विनियमन अंतर्निहित शारीरिक और आणविक तंत्र को समझना और सटीक रोकथाम और उपचार के लिए उप-समूह उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों के लिए इस यंत्रवत समझ का उपयोग करना चिकित्सा और जैव चिकित्सा अनुसंधान में महत्वपूर्ण चुनौतियां हैं।

कीवर्ड:गुर्दा कार्य; गुर्दे की चोट; गुर्दा; गुर्दे की बीमारी; गुर्दे

किडनी/गुर्दे की बीमारी में सुधार करेगा सिस्टांचे

कार्डियक आउटपुट और कुल परिधीय संवहनी प्रतिरोध प्रणालीगत रक्तचाप निर्धारित करते हैं। गुर्दे, प्रतिरोध धमनी, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और प्रतिरक्षा प्रणाली सहित कई अंग और ऊतक, कार्डियक आउटपुट या संवहनी प्रतिरोध को विनियमित करके रक्तचाप के नियमन में योगदान करते हैं। गुर्दे तरल पदार्थ और सोडियम के गुर्दे ट्यूबलर परिवहन को सीधे बदलकर या परोक्ष रूप से बदलकर, शारीरिक द्रव मात्रा और संवहनी प्रतिरोध को नियंत्रित कर सकते हैं।गुर्देहेमोडायनामिक्स या अंतःस्रावी कारक, 5. मानव रक्तचाप असामान्यताओं के मेंडेलियन रूपों के लिए लगभग सभी पहचाने गए कारण जीन में शामिल हैंगुर्दा कार्य78 और उच्च रक्तचाप के सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले पशु मॉडल मौजूद हैंगुर्दाअसामान्यताएं9.इसके आवश्यक ईंधन भरने और हाउसकीपिंग कार्यों के अलावा, मध्यस्थ चयापचय को इसकी नियामक भूमिका के लिए तेजी से पहचाना जाता है जिसमें चयापचय मार्ग और मध्यवर्ती उत्पाद सेल में जीन अभिव्यक्ति, सिग्नल ट्रांसडक्शन और अन्य नियामक मार्गों को प्रभावित करते हैं। मध्यस्थ चयापचय में परिवर्तन कैंसर और हृदय रोग सहित विभिन्न स्थितियों के विकास से जुड़े हैं,12. गुर्दे में, मध्यवर्ती चयापचय और संबंधित सेलुलर कार्य जैसे माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन तीव्र के विकास में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैंगुर्दे की चोटऔर क्रोनिक किडनी डिजीज 3, I में उत्पादित अधिकांश ऊर्जागुर्देगुर्दे के ट्यूबलर परिवहन का समर्थन करने के लिए प्रयोग किया जाता है, जो रक्तचाप के दीर्घकालिक विनियमन के लिए आवश्यक है। में परिवर्तनगुर्देऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय एडीनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) की उपलब्धता और नियामक कार्य के साथ अन्य चयापचय मध्यवर्ती के स्तर को बदलकर ट्यूबलर परिवहन को प्रभावित कर सकता है। इसलिए, रक्तचाप को नियंत्रित करने और उच्च रक्तचाप के विकास के लिए गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय महत्वपूर्ण हो सकता है। इसके अलावा, ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय उच्च रक्तचाप की रोकथाम या उपचार के लिए नए पारंपरिक लक्ष्य प्रदान कर सकता है। इस समीक्षा में, हम गुर्दे के चयापचय और ट्यूबलर परिवहन के साथ इसके जुड़ाव का एक संक्षिप्त अवलोकन प्रदान करते हैं, मानव और पशु मॉडल में अध्ययन को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं जिन्होंने जांच की हैगुर्देरक्तचाप विनियमन और उच्च रक्तचाप में ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय, और इस रोमांचक अनुसंधान क्षेत्र में चुनौतियों और अवसरों की रूपरेखा।

गुर्दे का चयापचयकी संरचना और कार्यगुर्देअत्यधिक विभाजित हैं। की प्राथमिक कार्यात्मक इकाईगुर्देनेफ्रॉन है। मानव गुर्दे में नेफ्रॉन की संख्या औसतन ~ 1 मिलियन होती है। प्रत्येक नेफ्रॉन में एक ग्लोमेरुलस और एक बोमन कैप्सूल होता है जो क्रमिक रूप से एक समीपस्थ नलिका से जुड़ा होता है, हेनले का एक लूप, और एक दूरस्थ घुमावदार नलिका, और कई नेफ्रॉन एक साझा संग्रह वाहिनी में बहते हैं। गुर्दे में ईंधन के रूप में विभिन्न प्रकार के सब्सट्रेट का उपयोग किया जा सकता है। वृक्क सब्सट्रेट चयापचय के लिए प्रासंगिक प्रमुख जैव रासायनिक मार्गों को चित्र 1ए में संक्षेपित किया गया है। अंजीर में दिखाए गए कई चयापचय मार्ग अनुमोदित या जांच दवाओं के लक्ष्य हैं। इन दवाओं के प्रमुख उदाहरण और उनके द्वारा लक्षित मार्ग चित्र 1बी में दिखाए गए हैं। गुर्दे के चयापचय को कई महत्वपूर्ण और कुछ मामलों में अनूठी विशेषताओं की विशेषता है। पिछली समीक्षाओं ने के बीच के जटिल संबंध का पूरी तरह से वर्णन किया हैगुर्देचयापचय और ट्यूबलर परिवहनl6-19. निम्नलिखित खंड इस क्षेत्र में मुख्य बिंदुओं और हाल के अध्ययनों पर प्रकाश डालता है जो उच्च रक्तचाप में गुर्दे के चयापचय की भूमिका को समझने के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक हैं:

सबसे पहले, गुर्दे की उच्च चयापचय दर होती है। मानव में चयापचय दरगुर्देhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >गुर्दे द्वारा खपत ऑक्सीजन का 80 प्रतिशत सक्रिय परिवहन मशीनरी का समर्थन करने के लिए उपयोग किया जाता है, मुख्य रूप से ना प्लस / के प्लस -एटीपीस ट्यूबलर कोशिकाओं के बेसोलेटरल झिल्ली पर स्थित है। Na plus /K plus -ATPase विद्युत रासायनिक प्रवणता उत्पन्न करता है जो प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से नलिका में शेष अधिकांश परिवहन गतिविधियों को संचालित करता है। तीसरा, रक्त प्रवाह और ऊतक ऑक्सीकरण के बीच काफी भिन्न होता हैगुर्दाक्षेत्र। वृक्क प्रांतस्था को एक रक्त प्रवाह प्राप्त होता है जो उसकी चयापचय आवश्यकताओं से अधिक होता है लेकिन ग्लोमेरुली में थोक निस्पंदन के लिए आवश्यक होता है जो पूरे शरीर के चयापचय अपशिष्ट को हटाने के लिए आवश्यक होता है। वृक्क प्रांतस्था में ऑक्सीजन का आंशिक दबाव (PO2) ~ 50 mmHg है। ऊतक PO, वृक्क मज्जा में धीरे-धीरे कम हो जाता है, वृक्क आंतरिक मज्जा में 10-15 mmHg तक पहुंच जाता है। चौथा, ऊर्जा के लिए ईंधन के रूप में उपयोग किए जाने वाले पदार्थ के बीच भिन्न हो सकते हैंगुर्देऔर अन्य अंग। उदाहरण के लिए, सूअरों में धमनी-शिरापरक रक्त के नमूने और आइसोटोप अनुरेखण प्रयोगों से संकेत मिलता है कि साइट्रेट का प्रसार गुर्दे में सबसे प्रमुख रूप से ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड (TCA) चक्र में योगदान देता है और एक हद तक जो ग्लूटामाइन और लैक्टेट के समान है।

नेफ्रॉन खंड चयापचय और शरीर क्रिया विज्ञानप्रत्येक नेफ्रॉन खंड में अलग-अलग शारीरिक विशेषताएं होती हैं, और सब्सट्रेट उपयोग और चयापचय मार्ग की गतिविधियां नेफ्रॉन खंडों के बीच काफी भिन्न होती हैं और आम तौर पर ऑक्सीजन उपलब्धता (छवि 1 सी) के अनुरूप होती हैं। उन क्षेत्रों में जहां पीओ उच्च होता है, नेफ्रॉन एटीपी का उत्पादन करने के लिए मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण का उपयोग करते हैं, जबकि खंड जहां पीओ , कम है, मुख्य रूप से ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करते हैं। हालांकि, नेफ्रॉन खंडीय चयापचय की वर्तमान समझ मुख्य रूप से उन अध्ययनों पर आधारित है जो विशिष्ट सब्सट्रेट उपयोग, एटीपी उत्पादन, और चूहों, चूहों और अन्य जानवरों के मॉडल से पृथक नेफ्रॉन खंडों में कम संख्या में चयापचय एंजाइमों की बहुतायत या गतिविधियों को मापते हैं। 1}},23. इन निष्कर्षों को विवो में नेफ्रॉन खंडीय चयापचय के लिए एक्सट्रपलेशन के साथ सतर्क रहना चाहिए क्योंकि चयापचय अत्यधिक गतिशील है और सेलुलर परिवेश और शारीरिक संदर्भ पर निर्भर है।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार होगा

समीपस्थ नलिका फ़िल्टर किए गए NaCl और पानी के -65 प्रतिशत और लगभग सभी फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज और अमीनो एसिड21 को पुनः अवशोषित कर लेती है। इस पुनर्अवशोषण का एक हिस्सा पैरासेलुलर स्पेस के माध्यम से निष्क्रिय रूप से हो सकता है। Na plus/K plus -ATPase गतिविधि प्रति यूनिट ट्यूब्यूल सेगमेंट की लंबाई और माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व और समीपस्थ नलिका में एंजाइम बहुतायत हेनले के लूप और डिस्टल कन्फ्यूज्ड ट्यूबल के मोटे आरोही अंग से कम या समान है, लेकिन अन्य की तुलना में अधिक है नेफ्रॉन खंड23. मुक्त फैटी एसिड समीपस्थ नलिका के लिए एक महत्वपूर्ण ऊर्जा स्रोत प्रतीत होता है (चित्र 1C)। अन्य पदार्थ जो समीपस्थ नलिका ईंधन के रूप में उपयोग कर सकते हैं उनमें ग्लूटामाइन, लैक्टेट और कीटोन बॉडीज शामिल हैं।7-19,23। समीपस्थ नलिका में महत्वपूर्ण ग्लूकोनियोजेनेटिक क्षमताएं होती हैंl7-19,23। समीपस्थ नलिका में एटीपी के लिए ग्लूकोनोजेनेसिस Na प्लस / K प्लस -ATPase के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकता है।

हेनले के लूप का मोटा आरोही अंग बिना पानी के पुनःअवशोषित किए बिना फ़िल्टर किए गए NaCl के 20-25 प्रतिशत को पुनः अवशोषित कर लेता है। मोटे आरोही अंगों में ग्लूकोज प्राथमिक ऊर्जा स्रोत हो सकता है, भले ही लैक्टेट, फैटी एसिड और कीटोन बॉडी भी योगदान दे सकते हैं। ग्लाइकोलाइटिक क्षमताएं मोटे आरोही अंग और बाद के नेफ्रॉन खंडों में मौजूद होती हैं और समीपस्थ नलिका में काफी हद तक अनुपस्थित होती हैं7-1923। हेनले लूप के पतले अवरोही और आरोही अंगों में महत्वपूर्ण सक्रिय परिवहन नहीं होता है। डिस्टल कनवल्यूटेड ट्यूब्यूल और कलेक्टिंग डक्ट रिएब्सॉर्ब 5-10 फ़िल्टर किए गए सोडियम का प्रतिशत और अंतिम खंड हैं जो सोडियम उत्सर्जन और मूत्र प्रवाह दर को नियंत्रित कर सकते हैं। कॉर्टिकल कलेक्टिंग डक्ट में सब्सट्रेट का उपयोग गुणात्मक रूप से मोटे आरोही अंग के समान है 17-19,23। मुख्य ऊर्जा स्रोत के रूप में ग्लूकोज का महत्व बढ़ता हुआ प्रतीत होता है, और फैटी एसिड का महत्व कम हो जाता है, क्योंकि एकत्रित वाहिनी वृक्क आंतरिक मज्जा क्षेत्र की ओर बढ़ती है। व्यापक प्रतिलेख और प्रोटिओम विश्लेषणों ने वृक्क क्षेत्रों और नेफ्रॉन खंडों में चयापचय एंजाइमों के mRNA और प्रोटीन प्रचुरता के वैश्विक विचार प्रदान किए हैं 24-27 जो आम तौर पर एंजाइम गतिविधि, प्रोटीन बहुतायत, या सब्सट्रेट उपयोग के पिछले लक्षित विश्लेषणों के परिणामों के अनुरूप हैं।

उच्च रक्तचाप में गुर्दे के चयापचय की भूमिकामानव उच्च रक्तचाप में गुर्दे का चयापचय। ऊतक ऑक्सीकरण का स्तर ऑक्सीजन की आपूर्ति और खपत से निर्धारित होता है और ऊतक चयापचय गतिविधियों को प्रतिबिंबित कर सकता है। ऑक्सीजन की खपत एरोबिक चयापचय द्वारा निर्धारित की जाती है, जो कि गुर्दे में, काफी हद तक ट्यूबलर परिवहन गतिविधि द्वारा निर्धारित की जाती है। गुर्दे के ऊतक क्षेत्रों में ऑक्सीजन की आपूर्ति रक्त प्रवाह द्वारा निर्धारित की जाती है। मनुष्यों में गुर्दे के क्षेत्रीय ऊतक ऑक्सीजनकरण स्तर को रक्त ऑक्सीजन स्तर पर निर्भर चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (बोल्ड-एमआरआई)28 द्वारा मापा जा सकता है। 10 मानदंड वाले विषयों और आठ अनुपचारित उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में एक बोल्ड-एमआरआई विश्लेषण ने संकेत दिया कि एक कम नमक वाले आहार ने उच्च नमक वाले आहार की तुलना में दोनों समूहों में गुर्दे की मज्जा ऊतक ऑक्सीजन के स्तर में वृद्धि की। मानदंड समूह में, गुर्दे की मेडुलरी ऑक्सीजनेशन को सोडियम के समीपस्थ ट्यूबलर पुन: अवशोषण के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया था और डिस्टल सोडियम पुनर्अवशोषण के साथ नकारात्मक रूप से। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों की जांच करने वाले एक अन्य अध्ययन में, यूरोपीय मूल के 29 अमेरिकियों की तुलना में 20 अफ्रीकी अमेरिकियों के समूह में गुर्दे की मज्जा ऊतक ऑक्सीजन का स्तर काफी कम था। फ़्यूरोसेमाइड, जो रोकता है

मोटे आरोही अंग में सोडियम पुनर्अवशोषण, दो समूहों में मज्जा ऊतक ऑक्सीजनकरण को समान स्तर तक बढ़ा देता है, यह सुझाव देता है कि अफ्रीकी अमेरिकियों में मोटे आरोही अंग में अधिक पुनर्अवशोषण गतिविधियां हो सकती हैं और अधिक ऑक्सीपेन का उपभोग कर सकती हैं0। इस पिछले अध्ययन में जांच किए गए व्यक्तियों के लिए नमक संवेदनशीलता स्तर ज्ञात नहीं था, हालांकि, अफ्रीकी अमेरिकियों में रक्तचाप यूरोपीय मूल के अमेरिकियों की तुलना में नमक के प्रति संवेदनशील होने की अधिक संभावना है।

उच्च रक्तचाप को रोकने के लिए आहार दृष्टिकोण (डीएएसएच) -सोडियम परीक्षण ने यादृच्छिक रूप से रक्तचाप पर 50,100 या 150 मिमी सोडियम सेवन के ~ 30 दिनों के प्रभाव की जांच की। क्रॉसओवर स्टडी डिज़ाइन-2। परीक्षण से पता चला है कि उच्च सोडियम सेवन से रक्तचाप में काफी वृद्धि हुई है। एक लक्षित मेटाबॉलिक विश्लेषण ने कम या उच्च-सोडियम इंटेक पर डीएएसएच-सोडियम विषयों के सबसेट में -एमिनोइसोब्यूट्रिक एसिड (बीएआईबीए), थाइमिन और वेलिन के मेटाबोलाइट और सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर के मूत्र स्तर के बीच एक महत्वपूर्ण उलटा सहसंबंध की पहचान की। BAIBA को पहले फ्रामिंघम हार्ट स्टडी कॉहोर्ट में कार्डियोमेटाबोलिक जोखिम कारकों के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध होने की सूचना मिली थी। DASH-सोडियम प्रतिभागियों में सिस्टोलिक रक्तचाप के साथ सिस्टीन, सिट्रूलाइन, होमोसिस्टीन और लाइसिन और डायस्टोलिक रक्तचाप के साथ सिस्टीन के लिए सकारात्मक सहसंबंधों की पहचान की गई। फ्यूमरेट सहित कई मेटाबोलाइट्स का मूत्र स्तर, एक टीसीए चक्र मध्यवर्ती, प्रतिभागियों को नमक-संवेदनशील या नमक-असंवेदनशील के रूप में वर्गीकृत करने में सक्षम प्रतीत होता है।

ग्लोमेर्युलर निस्पंदन या ट्यूबलर पुन: अवशोषण और मेटाबोलाइट के स्राव में परिवर्तन की अनुपस्थिति में, मेटाबोलाइट के मूत्र और प्लाज्मा स्तरों में परिवर्तन का एक पृथक्करण यह सुझाव देगा कि मेटाबोलाइट के इंट्रारेनल संश्लेषण या अपचय को बदल दिया गया है। अंतर्गर्भाशयी चयापचय सहित एक मेटाबोलाइट का गुर्दे का संचालन, मेटाबोलाइट के प्लाज्मा स्तर को भी प्रभावित कर सकता है। कई अध्ययनों ने सीरम या प्लाज्मा मेटाबोलाइट्स की पहचान की है जो रक्तचाप या उच्च रक्तचाप या घटना उच्च रक्तचाप की भविष्यवाणी से जुड़े हैं35-37। इन मेटाबोलाइट्स में अमीनो एसिड, जैसे ग्लाइसिन और सेरीन, लैक्टेट, फॉस्फोलिपिड और फैटी एसिड शामिल हैं। इन चयापचयों के परिसंचारी स्तरों को निर्धारित करने में गुर्दे की भूमिका और गुर्दे के कार्य पर इन चयापचयों के प्रभाव की जांच की जानी बाकी है।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की खराबी में सुधार होगा

मध्यस्थ चयापचय और उच्च रक्तचाप से जुड़े आनुवंशिक कारक। कई डीएनए अनुक्रम भिन्नताएं जो मध्यस्थ चयापचय या माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को प्रभावित करती हैं, उन्हें उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करने के लिए दिखाया गया है या मनुष्यों में रक्तचाप से जुड़ा हुआ है। यूरिडीन के लिए साइटिडीन को तुरंत माइटोकॉन्ड्रियल टीआरएनएल एंटिकोडन में प्रतिस्थापित करने वाला एक होमोप्लाज्मिक उत्परिवर्तन उच्च रक्तचाप सहित मातृ विरासत में मिली बीमारियों के समूह का कारण बनता है। माइटोकॉन्ड्रियल टीआरएनए प्रोटीन के अनुवाद के लिए आवश्यक हैं, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम द्वारा एन्कोड किए गए इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला के कई घटक शामिल हैं। माइटोकॉन्ड्रियल tRNAs में अन्य उत्परिवर्तन भी कथित तौर पर मातृ विरासत में मिले उच्च रक्तचाप का कारण बनते हैं, और ये उत्परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीजन उपयोग की दक्षता को कम करते हैं।

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 इन स्थानों में एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) में 63 जीनों में गैर-समानार्थी और संभावित रूप से हानिकारक एसएनपी शामिल हैं। कुल मिलाकर, 63 जीनों में से 12 को मध्यस्थ चयापचय या माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन (तालिका 1) में शामिल होने के लिए जाना जाता है। अधिकांश रक्तचाप से जुड़े एसएनपी जीनोम के गैर-कोडिंग क्षेत्रों में हैं और जीन अभिव्यक्ति को प्रभावित करके रक्तचाप को प्रभावित कर सकते हैं। एक अभिव्यक्ति मात्रात्मक विशेषता स्थान (eQTL) एक डीएनए अनुक्रम प्रकार है जिसके लिए भिन्न युग्मों वाले व्यक्ति एक या एक से अधिक ऊतकों में एक जीन के विभिन्न अभिव्यक्ति स्तर दिखाते हैं। कई सौ रक्तचाप से जुड़े एसएनपी गुर्दे के क्षेत्रीय ऊतकों में ईक्यूटीएल हैं या 50 जीनों के लिए जीनोटाइप-टिशू एक्सप्रेशन प्रोजेक्ट में प्रेरित ऊतक हैं जो रक्तचाप विनियमन के शरीर विज्ञान को प्रभावित करने के लिए जाने जाते हैं। कुल मिलाकर, इन 50 जीनों में से 23 को मध्यस्थ चयापचय या माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन (तालिका 2) में शामिल होने के लिए जाना जाता है।

इन माइटोकॉन्ड्रियल या परमाणु डीएनए अनुक्रम विविधताओं और रक्तचाप पर संबंधित चयापचय एंजाइमों के प्रभाव की मध्यस्थता में गुर्दे की विशिष्ट भूमिका की जांच की जानी बाकी है। उच्च रक्तचाप गुर्दे की बायोप्सी के लिए एक संकेत नहीं है, और उच्च रक्तचाप अक्सर अन्य रोग स्थितियों के साथ होता है, जिससे मानव उच्च रक्तचाप के विकास में गुर्दे के आणविक या चयापचय परिवर्तनों की भूमिका का अध्ययन करना मुश्किल हो जाता है। फिर भी, एक जीन अभिव्यक्ति माइक्रोएरे विश्लेषण अमीनो एसिड अपचय और संश्लेषण की पर्याप्त गिरावट को दर्शाता है, और स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस वाले रोगियों से गुर्दे में फैटी एसिड ऑक्सीकरण होता है, जो कई अमीनो एसिड के कम मूत्र उत्सर्जन से जुड़ा होता है। मानव विषयों में किए गए इन उपरोक्त विश्लेषणों से संकेत मिलता है कि उच्च रक्तचाप या रक्तचाप नमक संवेदनशीलता गुर्दे के क्षेत्रीय ऊतक ऑक्सीकरण और ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय, विशेष रूप से अमीनो एसिड चयापचय में परिवर्तन से जुड़ी है। ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय मनुष्यों में रक्तचाप पर दुर्लभ और सामान्य आनुवंशिक रूपों के प्रभाव में योगदान कर सकते हैं।

उच्च रक्तचाप के पशु मॉडल में गुर्दे का चयापचय।उच्च रक्तचाप अनुसंधान के लिए पशु मॉडल आवश्यक हैं क्योंकि किसी भी इन विट्रो प्रयोगात्मक प्रणाली के साथ रक्तचाप विनियमन को पर्याप्त रूप से मॉडल करना संभव नहीं है। उच्च रक्तचाप के कई पशु मॉडल में गुर्दे के चयापचय का अध्ययन किया गया है, विशेष रूप से डाहल नमक-संवेदनशील (एसएस) चूहे और अनायास उच्च रक्तचाप से ग्रस्त चूहे (एसएचआर)। एसएस चूहा मानव नमक-संवेदनशील उच्च रक्तचाप का सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला आनुवंशिक मॉडल है। एसएस चूहे उच्च नमक वाले आहार के संपर्क में आने पर दिनों के भीतर रक्तचाप में तेजी से और प्रगतिशील वृद्धि प्रदर्शित करते हैं। गुर्दे, वृक्क मज्जा सहित, एसएस चूहों में नमक-प्रेरित उच्च रक्तचाप के विकास में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं। SHRs उम्र के साथ रक्तचाप में क्रमिक और सहज वृद्धि प्रदर्शित करते हैं।

मेटाबोलिक मार्ग उच्च रक्तचाप के पशु मॉडल से गुर्दे के वैश्विक, अज्ञेय विश्लेषण के प्रमुख निष्कर्ष हैं, उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस के साथ मानव गुर्दे की बायोप्सी के निष्कर्षों के समान। वृक्क बाहरी मज्जा के RNA-seq विश्लेषण ने नौ पथों की पहचान की जिन्हें SS चूहों के बीच 0.4 प्रतिशत नमक वाले आहार पर और सात दिनों के बाद उसी आहार पर 4 प्रतिशत नमक युक्त आहार पर बदल दिया गया था। नौ में से सात रास्ते अमीनो एसिड चयापचय में शामिल थे, और दूसरा पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर) सिग्नलिंग था, जो सेलुलर चयापचय का एक शक्तिशाली नियामक है। वृक्क बाहरी मज्जा का एक और आरएनए-सीक्यू विश्लेषण 0 .4 प्रतिशत नमक आहार पर एसएस चूहों की तुलना करता है और 4 प्रतिशत नमक आहार पर 14 दिनों के बाद आठ मार्गों की पहचान करता है जिसमें पीपीएआर सिग्नलिंग और एमिनो एसिड चयापचय में शामिल पांच मार्ग शामिल हैं। .

ऑक्सीजन चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेरगेटिक्स।रेनल हाइपोक्सिया उच्च रक्तचाप में हो सकता है और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त गुर्दे की चोट के विकास में योगदान कर सकता है। क्या गुर्दे में ऑक्सीजन चयापचय में परिवर्तन उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान देता है, यह कम स्पष्ट है। SHR9,50 में वृक्क ऑक्सीजन चयापचय को बदल दिया जाता है। प्रीहाइपरटेन्सिव SHR51 में रीनल इनर मेडुलरी ब्लड फ्लो कम हो जाता है। PO2 बाहरी कॉर्टिकल समीपस्थ और डिस्टल कनवल्यूटेड नलिकाओं में काफी कम है, लेकिन मानक विस्टार क्योटो (WKY) चूहों की तुलना में SHR के अपवाही धमनी में नहीं है। SHR की किडनी ट्यूबलर सोडियम पुन:अवशोषण की एक इकाई के लिए उच्च ऑक्सीजन खपत के साथ ऑक्सीजन उपयोग दक्षता में तेज कमी दर्शाती है-2। नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) कई माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइमों को रोककर ऑक्सीजन की खपत को कम कर सकता है, जिसमें एकोनिटेज, इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन कॉम्प्लेक्स I और Il, और साइटोक्रोम ऑक्सीडेज 53 शामिल हैं, एंडोजेनस NO प्रोडक्शन के स्टिमुलेटर WKY में रीनल कॉर्टिकल ऑक्सीजन की खपत को SHR5 की तुलना में अधिक प्रमुखता से कम करते हैं। SHR और WKY के बीच के इस अंतर को सुपरऑक्साइड मेहतर टेम्पोल द्वारा समाप्त किया जा सकता है। SHR55 से प्राथमिक संस्कृति में वृक्क समीपस्थ नलिका कोशिकाओं में बेसल ऑक्सीजन की खपत दर, एटीपी संश्लेषण से जुड़ी ऑक्सीजन की खपत दर और अधिकतम और आरक्षित श्वसन अधिक हैं। पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनेज के अवरोधक डाइक्लोरोएसेटेट के साथ उपचार, 3-4 सप्ताह पुराने SHR और WKY चूहों में पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज गतिविधि और सिस्टोलिक रक्तचाप को बढ़ाता है।

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, जो स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया का संकेत दे सकता है, हेनले के लूप के मेडुलरी मोटे आरोही अंगों में माइटोकॉन्ड्रिया के काफी छोटे अंश के लिए खाता है, लेकिन समीपस्थ नलिकाओं में एक बड़ा अंश, एसएस चूहों में नमक-असंवेदनशील कंसोमिक SS.13BN चूहों की तुलना में और स्प्रैग-डावले (एसडी) चूहे 6 एल। ये परिवर्तन पर्याप्त उच्च रक्तचाप और खुले गुर्दे की चोट के विकास से पहले होते हैं। अक्षुण्ण मज्जा मोटी आरोही अंग कोशिकाओं की ऑक्सीजन खपत दर और वृक्क बाहरी मज्जा से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया की राज्य 3 श्वसन एसएस चूहों की तुलना में एसएस चूहों में कम है। 13 बीएन चूहों ने 7 दिनों के लिए 8 प्रतिशत NaCl आहार खिलाया।62। मेडुलरी मोटी आरोही अंगों से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया के प्रोटीन विश्लेषण ने कई प्रोटीनों की पहचान की, जो दो चूहे के उपभेदों के बीच अंतर रूप से व्यक्त किए गए हैं, रीनल कॉर्टेक्स या मेडुला से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया की एटीपी सामग्री हैं

SS और SS.13BN चूहों के बीच समान 0.4 प्रतिशत नमक आहार पर, जबकि माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता और एटीपी उत्पादन दर SSrats63 में कम है। 7 या 21 दिनों के लिए 4 प्रतिशत NaCl आहार के साथ उपचार के परिणामस्वरूप निम्न अनुपात में कमी आई एटीपी/एडीपी, जीटीपी/जीडीपी, और एनएडीएच/एनएडी प्लस ग्लोमेरुली में, लेकिन एसएस चूहों के कोर्टिकल ऊतक नहीं। इन अध्ययनों से पता चलता है कि उच्च रक्तचाप मॉडल के गुर्दे में माइटोकॉन्ड्रिया में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तन हो सकते हैं। वृक्क ऑक्सीजन चयापचय या माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेरगेटिक्स में परिवर्तन से सब्सट्रेट चयापचय मध्यस्थों के स्तर में परिवर्तन हो सकता है, जो बदले में रक्तचाप विनियमन को प्रभावित करता है, जैसा कि इस लेख के बाद के खंडों में चर्चा की गई है। वृक्क ऑक्सीजन चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेरगेटिक्स में परिवर्तन से प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) उत्पादन (छवि 2) में भी परिवर्तन हो सकता है। अत्यधिक आरओएस, विशेष रूप से सुपरऑक्साइड और हाइड्रोजन पेरोक्साइड, उच्च रक्तचाप के पशु मॉडल के गुर्दे में मौजूद है और कई तंत्रों के माध्यम से उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान दे सकता है, जैसे कि जैव उपलब्धता में कमी 6.65, एनएडीपी (एच) ऑक्सीडेज को अपग्रेड किया जाता है और आरओएस मैला ढोने वाले एंजाइम उच्च नमक वाले आहार पर एसएस चूहों के गुर्दे में सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज और कैटेलेज को डाउनग्रेड किया जाता है। माइटोकॉन्ड्रिया में, इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला से इलेक्ट्रॉन "रिसाव" O2 की एक-इलेक्ट्रॉन कमी और सुपरऑक्साइड की पीढ़ी 69-71 का कारण बन सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान दे सकता है और माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित एंटीऑक्सिडेंट उच्च रक्तचाप को कम कर सकते हैं 72-76। अनकूपिंग प्रोटीन (यूसीपी) एटीपी उत्पन्न किए बिना आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में प्रोटॉन रिसाव की अनुमति देता है और एटीपी उत्पादन और वृद्धि के लिए ऑक्सीजन उपयोग को कम कर सकता है। प्राणवायु की खपत। रेडॉक्स-सेंसिटिव चैपरोन डीजे -1 के लिए चूहे की नल उच्च रक्तचाप और वृक्क UCP2 अभिव्यक्ति के अपग्रेडेशन को प्रदर्शित करता है। एक siRNA के रीनल सबकैप्सुलर इन्फ्यूजन द्वारा UCP2 नॉकडाउन उच्च रक्तचाप को बढ़ाता है और इन चूहों में सीरम NO मेटाबोलाइट स्तर बढ़ाता है। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त पशु मॉडल में वृक्क ऑक्सीजन चयापचय और माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेरगेटिक्स में परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन को कैसे बदल सकता है, इसकी जांच की जानी बाकी है।

टीसीए चक्र।वृक्क प्रांतस्था और मज्जा के प्रोटीन विश्लेषण ने फ्यूमरेज़ को एक ऐसे प्रोटीन के रूप में पहचाना जिसने SS और SS.13BN चूहों के बीच अभिव्यक्ति में सबसे महत्वपूर्ण अंतर दिखाया। फ्यूमरेज़ टीसीए चक्र में फ्यूमरेट को एल-मैलेट में परिवर्तित करता है। फ्यूमरेज़, Fh को एनकोड करने वाले जीन में SS एलील और BN एलील के बीच एक न्यूक्लियोटाइड अंतर होता है, जिसके परिणामस्वरूप SS चूहों में अमीनो एसिड स्थिति 481 में लाइसिन और BN और SS -13BN चूहों में ग्लूटामिक एसिड की उपस्थिति होती है। एसएस चूहों में फ्यूमरेज़ बहुतायत में एक स्पष्ट प्रतिपूरक वृद्धि के बावजूद, गुर्दे में कुल फ्यूमरेज़ गतिविधि एसएस चूहों में SS.13BN चूहों 78, 79 की तुलना में काफी कम है। एसएस चूहों में फ्यूमरेज़ का ट्रांसजेनिक ओवरएक्प्रेशन नमक से प्रेरित हाइपर टेंशन को बढ़ाता है। एसडी चूहों में रीनल फ्यूमरेज़ की खराबी एक siRNA का उपयोग करके सीधे रीनल मेडुलरी इंटरस्टिटियम में पहुंचाई जाती है जो नमक से प्रेरित उच्च रक्तचाप को बढ़ा देती है। SS.13BN चूहों में एक फ्यूमरेट अग्रदूत के अंतःशिरा जलसेक के परिणामस्वरूप गुर्दे की मज्जा में एक फ्यूमरेट अतिरिक्त होता है, जो कि SS चूहों में देखा जाता है और SS.13BN चूहों में नमक से प्रेरित उच्च रक्तचाप को बढ़ाता है। गुर्दे की मज्जा H2O2 SS चूहों में नमक-प्रेरित उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करती है। फ्यूमरेट विवो में वृक्क मज्जा में H2O2 के स्तर को बढ़ाता है और इन विट्रो में सुसंस्कृत मानव वृक्क उपकला कोशिकाओं को बढ़ाता है, जिसका तंत्र अस्पष्ट 78,82 रहता है। एनएडीपीएच ऑक्सीडेज-व्युत्पन्न आरओएस फ्यूमरेज़ को डाउनरेगुलेट कर सकता है और माउस ग्लोमेरुली83 में फ्यूमरेट को बढ़ा सकता है, संभावित रूप से फ्यूमरेट और आरओएस के बीच एक दुष्चक्र बना सकता है।

एल-मैलेट को मैलेट डिहाइड्रोजनेज द्वारा ऑक्सालोसेटेट में परिवर्तित किया जाता है। टीसीए चक्र में साइट्रेट बनाने के लिए ऑक्सालोसेटेट को एसिटाइल-सीओए के साथ जोड़ा जा सकता है, लेकिन इसे एस्पार्टेट ट्रांसएमिनेस के माध्यम से एस्पार्टेट में भी परिवर्तित किया जा सकता है। एस्पार्टेट को आर्गिनिनोसुकेट सिंथेज़ द्वारा साइट्रलाइन के साथ जोड़ा जा सकता है ताकि आर्गिनिनोसुकेट बनाया जा सके, जिसे एल-आर्जिनिन में परिवर्तित किया जाता है और आर्गिनिनोसुकेट लाइसेस द्वारा फ्यूमरेट किया जाता है। एल-आर्जिनिन NO सिंथेज़ (NOS) के लिए NO और citrulline की पीढ़ी के लिए सब्सट्रेट है। वृक्क NO अपने वासोडिलेटरी प्रभाव के माध्यम से उच्च रक्तचाप के विकास के साथ-साथ कई नेफ्रॉन खंडों में सोडियम पुनःअवशोषण के प्रत्यक्ष अवरोध से बचाता है। एल-आर्जिनिन, व्यवस्थित रूप से या सीधे रीनल इंटरस्टिटियम में दिया जाता है, एसएस चूहों में उच्च रक्तचाप को काफी हद तक कम कर देता है 86,87। SS.13BN चूहों की तुलना में SS चूहों के गुर्दे में Aspartate, citrulline, L-arginine, और NO स्तर कम हो जाते हैं। एसएस चूहों में एल-मैलेट या एस्पार्टेट के साथ मौखिक अनुपूरण गुर्दे में इन मेटाबोलाइट्स की कमी को उलट देता है और नमक से प्रेरित उच्च रक्तचाप को कम करता है। Nos3 में एक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन जिसके परिणामस्वरूप eNOS की अगुणित क्षमता SS चूहों में उच्च रक्तचाप और गुर्दे की चोट को बढ़ा देती है। इन चूहों में फ्यूमरेज़ का ट्रांसजेनिक ओवरएक्प्रेशन NO और वृक्क बाहरी मज्जा में L-आर्जिनिन / साइट्रलाइन के अनुपात को बढ़ाता है और उच्च रक्तचाप और गुर्दे की चोट को समाप्त करता है जिसे Nos3 विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। इसके अलावा, मौखिक मैलेट अनुपूरण H2O2 के उच्च-नमक-प्रेरित उन्नयन और एसएस चूहों के वृक्क मज्जा में लिपिड पेरोक्सीडेशन को दर्शाता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एसएस चूहों में फ्यूमरेज़ अपर्याप्तता, NO को कम करके और गुर्दे में H2O2 को बढ़ाकर नमक के प्रति संवेदनशील उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान कर सकती है (चित्र 2)। नमक के प्रति असंवेदनशील मनुष्यों या जानवरों में, एक उच्च नमक आहार गुर्दे के चयापचय में अनुकूली प्रतिक्रिया प्राप्त कर सकता है जो उच्च रक्तचाप के विकास को रोकता है। नमक के प्रति संवेदनशील व्यक्तियों में पहले से मौजूद दोष, जैसे कि फ्यूमरेज़ अपर्याप्तता, उच्च नमक के सेवन के लिए ऐसी अनुकूली प्रतिक्रियाओं में बाधा उत्पन्न कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप उच्च रक्तचाप का विकास होता है।

गुर्दे में अन्य TCA चक्र घटक भी रक्तचाप के नियमन में शामिल हो सकते हैं। चूहों और चूहों में सक्सेनेट का अंतःशिरा इंजेक्शन रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के सक्रियण के माध्यम से उच्च रक्तचाप को प्रेरित करता है, और यह प्रतिक्रिया जीपीआर 91- की कमी वाले चूहों में समाप्त कर दी जाती है। सक्सेनेट रिसेप्टर GPR91 की सक्रियता, डिस्टल कन्फ्यूज्ड ट्यूब्यूल में मैक्युला डेंसा कोशिकाओं से रेनिन रिलीज को ट्रिगर कर सकती है, 91। सर्कुलेट-आईएनजी सक्सेनेट SHR92 में रक्तचाप की ऊंचाई के साथ जुड़ा हुआ है। प्लाज्मा में वृद्धि होती है, लेकिन एसएस चूहों के वृक्क मज्जा में नहीं, एसएस की तुलना में, 13 बीएन चूहों 78,93 डीएनए मेथिलिकरण और वृक्क मज्जा में डीमिथियेशन एसएस चूहों में उच्च रक्तचाप के विकास में शामिल हैं, 95. डीएनए डीमेथिलेशन दस द्वारा उत्प्रेरित -ग्यारह ट्रांसलोकेस को ए-कीटोग्लूटारेट की आवश्यकता होती है। गुर्दे में परिसंचारी साइट्रेट ऊर्जा का एक महत्वपूर्ण स्रोत हो सकता है। इन प्रगति के बावजूद, उच्च रक्तचाप के विकास में गुर्दे में इन टीसीए चक्र मध्यवर्ती की सटीक भूमिका की जांच की जानी बाकी है। कार्बोहाइड्रेट चयापचय। समीपस्थ नलिका में सामान्य रूप से कम, यदि कोई हो, ग्लाइकोलाइटिक गतिविधि2325 है। हालांकि, SHR से प्राथमिक संस्कृति में समीपस्थ नलिका कोशिकाओं ने WKY चूहों से कोशिकाओं की तुलना में एक उच्च कोशिकीय एसिड-इफिकेशन दर दिखाई, जो SHR में उन्नत ग्लाइ-कोलिटिक गतिविधि और क्षमता का सुझाव देती है? 5। रीनल कॉर्टिकल होमोजेनेट में लैक्टेट का स्तर WKY5 की तुलना में SHR में थोड़ा अधिक होता है। ग्लूकोज अपचय के ग्लाइकोलाइसिस और पेंटोस फॉस्फेट मार्ग में कई मेटाबोलाइट्स और एंजाइम, जिनमें 3-फॉस्फो-ग्लिसरेट, 6-फॉस्फोग्लुकोनेट, और राइबुलोज-5-फॉस्फेट शामिल हैं, को एसएस चूहों के गुर्दे में ऊंचा किया जाता है। एक उच्च नमक आहार (छवि 2) 2 प्रतिशत 6. पेंटोस फॉस्फेट मार्ग एनएडीपी से एनएडीपीएच का उत्पादन करता है। एनएडीपीएच / एनएडीपी अनुपात एसएस चूहों में अधिक होता है जिन्हें उच्च नमक वाला आहार दिया जाता है। एनएडीपीएच एनएडीपीएच ऑक्सीडेज की गतिविधि के लिए एक सीमित कारक है जो सुपरऑक्साइड का उत्पादन करता है, और 6-फॉस्फोग्लुकोनेट डिहाइड्रोजनेज सीधे एनएडीपीएच ऑक्सीडेज कॉम्प्लेक्स के साथ बातचीत कर सकता है97-9।

ग्लाइकोलाइसिस के एक साइड उत्पाद के रूप में मिथाइलग्लॉक्सल (एमजी) का उत्पादन किया जा सकता है। एमजी लाइसिन, आर्जिनिन और प्रोटीन के क्वस्टीन अवशेषों के साथ प्रतिक्रिया कर अपरिवर्तनीय उन्नत ग्लाइकेशन एंड प्रोडक्ट्स बना सकता है। WKY चूहों की तुलना में SHR101.MG रक्तचाप बढ़ाता है और 1 प्रतिशत NaCl आहार पर SS चूहों में गुर्दे की चोट और ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ाता है, और इन प्रभावों को एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर कैंडेसेर्टन 102 द्वारा देखा गया था। इंसुलिन के उच्च प्लाज्मा स्तर वृक्क ट्यूबलर सोडियम पुनर्अवशोषण को उत्तेजित करके उच्च रक्तचाप में योगदान कर सकते हैं। क्या यह इंसुलिन प्रतिरोध एसएस चूहों में सोडियम प्रतिधारण या उच्च रक्तचाप में योगदान देता है, यह स्पष्ट नहीं है। उपवास प्लाज्मा ग्लूकोज और प्लाज्मा इंसुलिन का स्तर, वृक्क इंसुलिन रिसेप्टर mRNA स्तर, और इंसुलिन-बाध्यकारी पैरामीटर SS और SR चूहों के बीच समान हैं जिन्हें या तो कम या उच्च-नमक चाउ खिलाया जाता है। विशेष रूप से, एसएस चूहों में इंसुलिन प्रतिरोध के अंतर्निहित तंत्र में कैनोनिकल इंसुलिन सिग्नलिंग शामिल नहीं था। 0।

अमीनो एसिड चयापचय। अमीनो एसिड के स्तर में प्रणालीगत परिवर्तन उच्च रक्तचाप, और फ़्यूड और सोडियम होमियोस्टेसिस से जुड़े होते हैं। नियंत्रण6 की तुलना में युवा उच्च रक्तचाप से ग्रस्त पुरुषों के एक समूह में बड़ी संख्या में अमीनो एसिड के निम्न प्लाज्मा स्तर देखे गए। चूहों में खारा पीने के साथ उच्च नमक वाले आहार का एक संयुक्त उपचार, यकृत और कंकाल की मांसपेशियों में ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय में व्यापक परिवर्तन का कारण बनता है, जिसमें मांसपेशियों में अमीनो एसिड अपचय शामिल है। एसएस चूहों प्लाज्मा अमीनो एसिड के स्तर और कंकाल की मांसपेशियों में महत्वपूर्ण परिवर्तन प्रदर्शित करते हैं। अमीनो एसिड चयापचय SS.13BN चूहों के साथ तुलना में या एक उच्च नमक आहार के जवाब में, विशेष रूप से ग्लाइसिन, सेरीन, और थ्रेओन इन मेटाबडलिज़्म और एलिन, 3पार्टेट, और ग्लूटामेट चयापचय9109। मेटाबोलाइट का सीरम लेवेक, जिसमें कई अमीनो एसिड और टीसीए चक्र शामिल हैं। मध्यवर्ती, Shgwy circdian yriatign pattems को सूचित किया गया है जो कि SHR और WKY चूहों -10 के बीच हो सकता है।

एवरल अमीनो एसिड का रेनलमेटाबड्लिज्म, हूड प्रीर रील्टरी मैकेनिज्म को प्रभावित करके हाइपरकेन्शन के विकास में योगदान कर सकता है। इन अमीनो एसिड का रीनल एनर्जी मेटाबॉलिज्म के साथ संबंध काफी हद तक एक एमिनो सहायता है, ग्लूटामाइन के अपवाद के साथ, नोआर्मली ऊर्जा का एक प्रमुख स्रोत नहीं है। गुर्दे हालांकि, यह माना जाता है कि जब गुर्दे की चयापचय संबंधी असामान्यताएं होती हैं तो अमीनो एसिड का उपयोग गुर्दे में ईंधन के रूप में किया जाता है। एल-आर्जिनिन का उच्चरक्तचापरोधी प्रभाव, संभवतः NO उत्पादन को बढ़ाकर, पशु मोडेक में अच्छी तरह से स्थापित है। WKY'Ill-ll3 की तुलना में SHR में कोई उत्पादन और एंडोथेलियल एनओएस एक्सप्रेशन कम नहीं होता है। लार्जिनिन और एंटीऑक्सिडेंट के साथ प्रसवकालीन आहार अनुपूरक SHRl14 में बूड प्रेशर को कम करता है। एल-आर्जिनिन एबोन, हालांकि, SHR87,15 में हाइपरटेन-सियन को क्षीण नहीं कर सकता है। .Renal kevel af Larginine और NO SS Rat79 में कम होते हैं। वृक्क बाहरी मज्जा में एनओएस सक्रियता एसएस चूहों में कम होती है, जो एसएस 13 एन चूहों के साथ छह सप्ताह के उच्च नमक वाले डाईफ के साथ कैंप किए जाते हैं। न्यूरोनल एनओएस की गतिविधियां एसएस आरटीएस में एसआर चूहों की तुलना में कम होती हैं, जो कि उच्च-एक डीसीएल 6 के फर वेस्क होते हैं। लार्जिनिन, रीनल मेडुलरी इंटरसिशियल इन्फ्यूजन*6, इंट्रावेनस इन्फ्यूसिकनएल17,1,इंट्रापेरिटाइनल इंजेक्शन37 या ओरल प्लीमेंटेशन37I3i3 के माध्यम से प्रशासित, NO के gReratbn को बढ़ाता है और SS rt में उच्च रक्तचाप को कम करता है।

गुर्दे एल-आर्जिनिन गुर्दे में अंतर्जात संश्लेषण से लार्जिनिन का संचार कर सकते हैं। एल-आर्जिनिन का परिसंचारण मुख्य रूप से प्रोटीन-डेरिव्ड एल-आर्जिनिन और भोजन में मुक्त एल-आर्जिनिन के आंतों के अवशोषण से आता है। अंतर्जात एल-आर्जिनिन मुख्य रूप से यूरिया साइके के माध्यम से यकृत और गुर्दे में संश्लेषित होता है। यकृत में संश्लेषित लार्जिनिन नहीं पहुंचता है उच्च गतिविधि df हेपाटी arginase2212 के कारण प्रभावी रूप से सिस्टेरिक परिसंचरण। SS चूहों में वृक्क लार्जिनिन के निचले स्तर का परिणाम, आंशिक रूप से, फ्यूमरेज़ अपर्याप्तता से और साइट्रलाइन और एस्पार्टेट से एल-आर्जिनिन पुनर्जनन की क्रमिक कमी के रूप में होता है। इस आर्टिके (Fi 2) में। एल-आर्जिनिन ट्रांसपार्ट, जिसे एल-लाइसिन द्वारा कॉम्पिडिटिव रूप से बाधित किया जा सकता है, एसडी चूहों और कोव रीनल नो बायोवाई में एंजियोटेंसिन -प्रेरित रीनल कॉर्टिकल वेसोकॉन्स्ट्रिक्शन में शामिल होता है। SHRI24 में अम्लता, सिट्रूलाइन और एस्पार्टेट, किलनी में अंतर्जात एल-आर्जिनिन संश्लेषण के सब्सट्रेट हैं। Citrulline एक गैर-आवश्यक अमीनो एसिड है जो मुख्य रूप से आंतों के ग्लूटामाइन के टूटने से प्राप्त होता है। लीवर साइट्रलाइन को ग्रहण नहीं करता है 23-2; हालांकि, गुर्दे ड्रक्यूलेटिंग साइट्रलाइन ले सकते हैं और इसे एल-आर्जिनिन में बदल सकते हैं। Argininaucdineate synthase साइट्रुइन में एक दर-सीमित एंजाइम है-NO gdk.ad cmescn है और गतिविधि को citruline -2 द्वारा शामिल किया जा सकता है। Citrulline गुर्दे की संख्या में सुधार करता है और SS और SHR चूहों में उच्च रक्तचाप को कम करता है 71213, ग्लाइसिन का चयापचय, ग्लूटाथिकन (जीएसएच, एक महत्वपूर्ण एंटीक्सीडेंट, और ग्लूटाथियोन डाइस्यूलाइड (जीएसएसजी) (छवि 2) के होमियोस्टिस को प्रभावित करके ग्लूटमेट, और सिस्टीन को हाइपरटेन्सिक के विकास में शामिल किया जा सकता है। जीएसएच के संश्लेषण को सिस्टीन एवलिटी और जीएसएच/ जीएसएसजी फीडहुड इनहिबिशन131. सिस्टीन, डिलेवरड एक्स इसके स्थिर एनालॉग एन-एसिटाइल गीटीन, में मनुष्यों और जानवरों के मॉडल में एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव होते हैं और मेवार्क सीधे या ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने के लिए जीएसएच के माध्यम से होता है।32. रीनलमेडुला चूहों में ग्लाइसिन और ग्लूटामेट के स्तर की तुलना एसएस में की जाती है। SS1sEN 2 के साथ। गुर्दे में GSH/GSSG का अनुपात कम होता है, विशेष रूप से गुर्दे की मज्जा, Ss13EN2 की तुलना में SS RT का। ग्लूटाथियोन rductase h downreguhkd और ghutathione peroxidase upregu-hzd वें में एसएस आरटीएस ओनाहिघ-आह डे (9 प्रतिशत .) के ई kkneys

टॉरिन3 के ट्यूबलर पुनर्अवशोषण को नियंत्रित करके गुर्दे एक अन्य गाइसीन से संबंधित अमीनो एसिड, टॉरिन के शरीर की फली को प्रभावित करते हैं। टॉरिन मनुष्यों में उच्च रक्तचाप को कम करता है और SSrats और SHR सहित कई पशुमोडक 34-B7। टॉरिन अकाटिये तनाव को कम करता है और गुर्दे में कैकेरिन को बढ़ाता है। कैटेडडामाइन्स, इनड्यूडिंग डोपैरिन, नैरेपीनेफ्रिन और एपिनेफ्रिन, रीनल हेमोडी-नैमिक्स, रीनल ट्यूबलर ट्रांसपोर्ट और ब्लड प्रेशर सीटीचोल को नियंत्रित करने में एक महत्वपूर्ण रोक लगाते हैं। माइंस अमीनो एसिड टायरोसिन के चयापचय उत्पाद हैं। वृक्क समीपस्थ नलिकाएं और निष्क्रिय रूप से डिस्टल नेफ्रॉन टाइरोइन उत्पाद 3ए-डायहाइड्रॉक्सीफेनिलानिन को ग्रहण कर सकता है और इसे डोपामाइन13 में परिवर्तित कर सकता है।

बीएआईबीए के मूत्र संबंधी, थाइमिन या ब्रांकेड-चेन एमिनो सीआईडी ​​वेलाइन के कैटाब्दी चयापचय द्वारा उत्पादित एनोनप्रोटीन एमिनो एसिड, निम्न-और हिश-जीडियम इंटेके ए 5 डिस्कस्ड इयरियर इन थायरटिल में मनुष्यों में सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध हैं। BAIBA sgnificnth SS Rat33 में slt- प्रेरित उच्च रक्तचाप को कम करता है। Alnine-gyaxyt एमिनो-ट्रांसफरेज़ -2 (AGXT2), BAIBA AGXT2 के मेटाबोलिज्म में शामिल एंजाइमों में से एक है, जो NOS AGXT2 नॉकआउट चूहों के एक अंतर्जात अवरोधक, असममित डाइमिथाइलार्जिनिन को नष्ट कर सकता है, असममित डाइमिथाइलर्जिनिन को बढ़ाता है और NO को कम करता है और उच्च रक्तचाप विकसित करता है। . एक उच्च आहार के साथ एसएस चूहे का उपचार ग्लैमेनराल्फ में वेलिन और एक अन्य शाखित.धैन एमिनो एसिल ल्यूइन को डाउनरेगुलेट करता है।

आहार प्रोटीन की मात्रा और स्रोत उच्च रक्तचाप के विकास को प्रभावित करते हैं47]4Qul. यह जांच की जानी बाकी है कि क्या वृक्क चयापचय में परिवर्तन, अमीनो एसिड मेटाबोलिज्म को प्रेरित करते हुए, उच्च रक्तचाप के विकास में तानाशाही प्रोटीन के प्रभाव में योगदान करते हैं। लिपिड मेकबोइज़्म। मोटापा सहानुभूति तंत्रिका तंत्र और रेनिन-एंजजोटेंसिन-एडोस्टेरोन प्रणाली के सक्रियण के माध्यम से गुर्दे के कोष को बदलकर उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान कर सकता है। मोटापा कई आर्गन प्रणालियों में बायोएनेरगेटिक्स में असामान्यताओं के साथ जुड़ा हुआ है, और फैटी एसिड का ऑक्सीकरण, ए गुर्दे के लिए प्रमुख ईंधन, गुर्दे की चोट के विकास में फंसाया गया है। हालांकि, उच्च रक्तचाप के विकास में लिपिड के वृक्क जैव-ऊर्जावान चयापचय का उतार-चढ़ाव स्पष्ट रूप से स्पष्ट नहीं है। ब्लड प्रेशर, ट्राइग्लिसराइड्स की रेनल टिश्यू सामग्री, और ट्यूबलर कोशिकाओं में लिपिड ड्रॉपकेट्स लॉन्ग-इवांस तोकुशिमा ओटुला आरटी की तुलना में ओत्सुका लॉन्ग-इवांस टीडकुशिमा फैटी चूहों में अधिक होते हैं। क्लसियम चैनल ब्लॉकर, बेनिडिपिन, एंजियोटेंसिन टाइप 1 रिसेप्टर होडर, लासार्टन, डक्टकॉव ब्लड प्रेशर के साथ उपचार, किडनी में आईपिड एक्यूमुलेटियन को कम करता है, और कार्निटाइन पामिटॉयलट्रांससेरेज़ की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है-]43.एलपोर्ट सिंड्रोम चूहों में हाइपरटेन्सियन विकसित होता है और चॉकस्ट्रोल संचय समाप्त होता है। , डायनामिन -3 और एलडीएल रिसेप्टर अपग्रुलेशन, और रीनल ट्यूब्यूल में डिएक्टिव मिचोन्ड्रा। ऑस्कोपोंटी गेन डीकशन टेड्यूस रीनल एक्सप्रेस्डोनोफ डायनामिन -3 और एलडीएल रीप्टो और एल्पार्ट सिंड्रोम चूहों में रक्तचाप को कम करता है।

उपवास करने वाले Ss चूहों में कीटोन बॉडी-हाइड्रॉक्सीब्यूरेट के सीरम स्तर में कमी करने के लिए एक उच्च-स्लेट ने कैड किया। -हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट प्रीक्योरर, 1. के पोषक तत्वों की आपूर्ति। 3- एसएस चूहों में ब्यूटेनिड, टाइनेट आरसीनल इनल्मिनेशन और हाइपरटेन्सो, यह सुझाव दिया गया है कि वोडियुलुको कोट्रांसपोर्टर 2 (एसजीएलटी2इनहबार्स) के कार्डियोवास्कुलर और रीनल बेनिफिट्स इनहिबिटर के हिस्से में हो सकते हैं। एमवीकार्डियल और रीनल फ्यूल मेटाबिडिज्म में फीट और ग्लूकोज ऑक्सीकरण से कीटोन बोलि तक। यह मुझे पता नहीं है कि एमी एसएच एसएचएफटी एसजीएलटी के बीबूड प्रेशर-लोअरिंग प्रभाव के अनुरूप है? वृक्क हेमोडायनियम और ट्यूबलर परिवहन पर उनके प्रभावों के माध्यम से रक्तचाप के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका। 'इन मेटाबोलाइट्स में एराकिडोनिक एसिड के साइटोक्रोम P450 मेटाबोलाइट्स शामिल हैं 20-हाइड्रॉक्सीकोसेटेट्राएनोइक एसिड और एपॉक्सीकोसैट्रिएनोइक एसिड, साइक्लोऑक्सीजिनेज मेटाबोलाइट्स प्रोस टैगलैंडिन E2, और प्रोस्टाग्लैंडीन I2। A2, और लिपोक्सीजेनेस मेटाबोलाइट्स ल्यूकोट्रिएन्स, हाइड्रॉक्सीकोसेटेट्राएनोइक एसिड और लिपोक्सिन। उच्च रक्तचाप के विकास में इन चयापचयों में से ई की समीक्षा कहीं और की गई है147-149।

सारांश और दृष्टिकोणसारांश में, हाल के अध्ययनों ने उच्च रक्तचाप (छवि 3) के विकास में गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय की भूमिका के बारे में हमारी समझ में कई महत्वपूर्ण प्रगति की है। सबसे पहले, कई दुर्लभ और सामान्य अनुवांशिक रूप जो मनुष्यों में रक्तचाप को प्रभावित करते हैं, ऊर्जा या सब्सट्रेट चयापचय को प्रभावित करके ऐसा कर सकते हैं। दूसरा, उच्च रक्तचाप या रक्तचाप नमक संवेदनशीलता मानव और अच्छी तरह से स्थापित पशु मॉडल दोनों में गुर्दे के ऊतक ऑक्सीकरण और सब्सट्रेट चयापचय, विशेष रूप से अमीनो एसिड चयापचय में परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है। तीसरा, गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय तंत्र की एक श्रृंखला के माध्यम से उच्च रक्तचाप के विकास को प्रभावित कर सकता है, कुछ अप्रत्याशित। उदाहरण के लिए, TCA चक्र एंजाइम या बिचौलिए अमीनो एसिड के स्तर को बदलकर उच्च रक्तचाप को प्रभावित कर सकते हैं, NO या ROSor अनाथ रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी 78,7989।वृक्क ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय गुर्दे के हेमोडायनामिक्स और ट्यूबलर परिवहन से निकटता से जुड़े हुए हैं। गुर्दे के ट्यूबलर परिवहन या हेमोडायनामिक्स में परिवर्तन ऊर्जा की मांग या ऑक्सीजन की आपूर्ति को बदल सकता है, जिससे गुर्दे की ऊर्जा चयापचय में परिवर्तन हो सकता है। इस लेख में समीक्षा किए गए उभरते सबूत बताते हैं कि रिवर्स भी हो सकता है (चित्र 3)। यही है, गुर्दे की ऊर्जा और उप-स्तर चयापचय में परिवर्तन गुर्दे के ट्यूबलर परिवहन और हेमोडायनामिक्स को प्रभावित कर सकता है और इस तरह रक्तचाप का नियमन और उच्च रक्तचाप का विकास हो सकता है। गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय के ये परिवर्तन अंतर्निहित असामान्यताओं के परिणामस्वरूप हो सकते हैं, आनुवंशिक दोष पैदा कर सकते हैं, पर्यावरणीय तनावों का जवाब देने के लिए गुर्दे के प्रयास, जैसे उच्च नमक का सेवन, या आंतरिक और बाहरी कारकों का संयोजन। वृक्क ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय के परिवर्तन ऊर्जा की मांग को पूरा कर सकते हैं, लेकिन नियामक तंत्र को परेशान कर सकते हैं, जैसे कि NO स्तर और रेडॉक्स संतुलन, जिसके परिणामस्वरूप वृक्क ट्यूबलर परिवहन और हेमोडायनामिक्स की विकृति और उच्च रक्तचाप-सियन का विकास होता है। यह एक पेचीदा संभावना है कि गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय तंत्र के माध्यम से रक्तचाप को प्रभावित कर सकते हैं जो अकेले बायोएनेरगेटिक्स पर निर्भर नहीं हैं।

Fig.3 में दिखाए गए नियामक मॉडल की पूरी जांच के लिए फिजियोलॉजिस्ट, बायोकेमिस्ट, जेनेटिक-सिस्ट और कम्प्यूटेशनल बायोलॉजिस्ट के ठोस प्रयासों और एक आणविक सिस्टम मेडिसिन अप्रोच 94,150,151 की आवश्यकता है। आगे बढ़ते हुए, जानवरों और मनुष्यों के गुर्दे और नेफ्रॉन खंडों में विवो चयापचय प्रोफाइल और गतिशीलता को बेहतर ढंग से समझने के लिए प्राथमिक महत्व होगा, और आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारकों की जांच जो इन्हें प्रभावित करके उच्च रक्तचाप के विकास की ओर ले जाती है। चयापचय प्रक्रियाएं किसी भी उच्च-उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नियामक विकारों की पहचान करने में मदद कर सकती हैं जो इस तरह की चयापचय संबंधी असामान्यताओं के परिणामस्वरूप होती हैं। अंततः, यह जांचना महत्वपूर्ण होगा कि क्या इन चयापचय संबंधी असामान्यताओं को लक्षित करना उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों के कुछ उपसमूहों के लिए एक लाभप्रद चिकित्सीय दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकता है। हाल के अध्ययनों ने इन सवालों पर प्रकाश डालना शुरू कर दिया है, लेकिन हाइपर-टेंशन के विकास में गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय की भूमिका का अध्ययन काफी हद तक खुला क्षेत्र बना हुआ है। अनुसंधान के कई रोमांचक क्षेत्र उच्च रक्तचाप में गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय की भूमिका का पता लगाने के लिए अतिरिक्त अवसर प्रदान करते हैं (चित्र 3)। मोटापा, मधुमेह और अन्य प्रणालीगत चयापचय संबंधी विकार उच्च रक्तचाप से निकटता से संबंधित हैं। मधुमेह के लिए नए उपचार, जैसे कि SGLT2 अवरोधक, का रक्तचाप को कम करने वाले महत्वपूर्ण प्रभाव हैं। रक्तचाप को प्रभावित करने के लिए आंत माइक्रोबायोटा में परिवर्तन भी दिखाया गया है। यह समझना दिलचस्प होगा कि प्रणालीगत चयापचय संबंधी विकार या परिवर्तित आंत माइक्रोबायोटा वाले रोगियों में व्यापक चयापचय गड़बड़ी में गुर्दे की ऊर्जा और सब्सट्रेट चयापचय शामिल हो सकता है और क्या वृक्क चयापचय की भागीदारी उच्च रक्तचाप के विकास और प्रगति में भूमिका निभा सकती है। रोगी।