2023 में कॉपर आयनों और रीनल फाइब्रोसिस के तंत्र पर अनुसंधान प्रगति

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) तीन महीने से अधिक या उसके बराबर विभिन्न कारणों से होने वाली असामान्य किडनी संरचना या कार्य है। कारण चाहे जो भी हो, सीकेडी की विशेषता प्रगतिशील नेफ्रोन हानि, सूक्ष्म संवहनी क्षति, पुनर्योजी क्षमता में कमी, सूजन, ऑक्सीडेटिव तनाव और चयापचय परिवर्तन हैं, जो अंततः गुर्दे की विफलता और अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी का कारण बनते हैं। महामारी विज्ञान के अध्ययन से पता चलता है कि 1990 से 2019 तक सीकेडी का प्रसार 6.7% से बढ़कर 10.6% हो गया। उनमें से, सीकेडी के 10% से 15% मरीज़ अंतिम चरण की गुर्दे की बीमारी में पहुंच गए और उन्हें आजीवन डायलिसिस उपचार की आवश्यकता पड़ी, जिससे समाज और परिवारों को बहुत नुकसान हुआ। भारी बोझ लाना [1-2]। रीनल फ़ाइब्रोसिस एक सामान्य रोग संबंधी विशेषता और सीकेडी की अंतिम अभिव्यक्ति है। इसकी रूपात्मक विशेषताओं में ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, वृक्क ट्यूबलर शोष, अंतरालीय पुरानी सूजन और निशान गठन शामिल हैं। यह कोलेजन सहित बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स घटकों के अत्यधिक जमाव के कारण होता है। [2~3] तक। सीकेडी अनुसंधान में रीनल फाइब्रोसिस पर शोध हमेशा एक गर्म स्थान रहा है, और हर साल 50% से अधिक शोध रीनल फाइब्रोसिस पर केंद्रित होता है।

गुर्दे की बीमारी के लिए सिस्टैंच पर क्लिक करें

तांबा जीवों के लिए एक आवश्यक ट्रेस धातु तत्व है। एंजाइमों के सहकारक या संरचनात्मक घटक के रूप में, यह विभिन्न जीवन गतिविधियों में भाग लेता है जैसे कोशिका-मुक्त कण सफाई, संयोजी ऊतक संश्लेषण, वर्णक गठन, प्रतिरक्षा विनियमन और न्यूरोमेडिन संश्लेषण [4 ~5]। तांबे का शरीर में सख्त अवशोषण, वितरण और चयापचय तंत्र होता है। बाह्यकोशिकीय तांबे के आयन Cu (II) के रूप में मौजूद होते हैं और सीधे द्विसंयोजक धातु ट्रांसपोर्टर 1 से जुड़ सकते हैं, लेकिन इन तांबे के आयनों का कोशिकाओं द्वारा सीधे उपयोग नहीं किया जा सकता है [6]। आमतौर पर यह माना जाता है कि विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में तांबा ग्रहण करने के मार्ग समान होते हैं। मानव प्रोस्टेट के दो रिडक्टेस 6- ट्रांसमेम्ब्रेन एपिथेलियल एंटीजन 2 और 3 स्तनधारी कोशिकाओं की सतह पर Cu (II) को Cu (I) में कम करने के लिए जिम्मेदार हैं। )[7]. फिर, Cu(Ⅰ) कॉपर ट्रांसपोर्टर 1 (CTR1) से जुड़ सकता है और सेल में स्थानांतरित हो सकता है।

तीन मुख्य प्रोटीन तांबे के आयनों को उपसेलुलर ऑर्गेनेल तक पहुंचाते हैं: (1) सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 1 कॉपर चैपरोन, जो तांबे को SOD1 तक पहुंचा सकता है। (2) साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज कॉपर चैपरोन (COX17), साइटोप्लाज्म और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच शटल, तांबे को दो मार्गों से साइटोक्रोम ऑक्सीडेज तक पहुंचाता है; एक तांबे के आयनों को साइटोक्रोम ऑक्सीडेज लापता प्रोटीन 1 या 2 में स्थानांतरित करता है, दोनों प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली पर स्थित होते हैं, और वे तांबे के आयनों को साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज सबयूनिट 2 की साइट पर स्थानांतरित करते हैं; दूसरा साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज असेंबली प्रोटीन में स्थानांतरित हो जाएगा, साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज असेंबली प्रोटीन कॉपर आयनों को साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज सबयूनिट 1 [8] के कॉपर बी साइट पर पहुंचा सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि वह प्रोटीन जो कॉपर आयनों को साइटोप्लाज्म से माइटोकॉन्ड्रिया तक ले जाता है, एक अज्ञात कॉपर आयन प्रोटीन है [9]। (3) कॉपर ट्रांसपोर्टर एंटीऑक्सीडेंट प्रोटीन 1 सीटीआर1 द्वारा वितरित कॉपर आयन प्राप्त कर सकता है और उन्हें गोल्गी तक पहुंचा सकता है। गोल्गी में प्रवेश करने वाले तांबे के आयन फिर गोल्गी में स्थित तांबे के एंजाइमों को तांबे के आयन के माध्यम से एटीपीस पेप्टाइड और तांबे के आयन को एटीपीस पेप्टाइड का परिवहन करते हैं, जिसमें मुख्य रूप से टायरोसिनेस [10] और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 3 [11], एलओएक्स [12] शामिल हैं। , आदि। जब कोशिका में बहुत अधिक कॉपर आयन होते हैं, तो ATPase पेप्टाइड का परिवहन करने वाला कॉपर आयन/ATPase पेप्टाइड का परिवहन करने वाला कॉपर आयन कोशिका से अतिरिक्त कॉपर आयनों को बाहर निकालने और इंट्रासेल्युलर कॉपर होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए कोशिका झिल्ली में स्थानांतरित हो सकता है [13]।

कॉपर आयन विभिन्न अंगों में फाइब्रोसिस की घटना और विकास से संबंधित हैं। विभिन्न अंग फाइब्रोसिस में, ऊतक तांबे के आयन बढ़ जाते हैं। वांग एट अल. पाया गया कि कॉपर आयन अधिभार ने माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की उत्पत्ति का कारण बना, फाइब्रोसिस-संबंधित जीन अभिव्यक्ति और मायोफाइब्रोब्लास्ट भेदभाव को बढ़ावा दिया [14]। कार्डियोमायोसाइट माइटोकॉन्ड्रिया में तांबे का संचय माइटोकॉन्ड्रियल क्षति, साइटोक्रोम सी रिलीज और सेल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, जो आगे चलकर हृदय क्षति का कारण बनता है और कार्डियक फाइब्रोसिस को बढ़ाता है [15]। विल्सन रोग में, तांबे के आयन माइटोकॉन्ड्रिया में असामान्य रूप से जमा हो जाते हैं। जब कॉपर चेलेटर्स पेनिसिलिन या मीथेनेक्टिन का उपयोग किया जाता है, तो माइटोकॉन्ड्रियल संरचना और कार्य में काफी सुधार होता है, और यकृत फाइब्रोसिस कम हो जाता है [16]। गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में प्लाज्मा कॉपर आयन काफी बढ़ जाते हैं, जो दर्शाता है कि गुर्दे की कार्यप्रणाली ख़राब होने पर शरीर में कॉपर आयन एक निश्चित सीमा तक जमा हो जाते हैं [17]। इसी तरह, चूहे के मधुमेह मॉडल में, चयनात्मक डाइवैलेंट कॉपर आयन चेलेटर्स का उपयोग असामान्य परिवर्तनकारी वृद्धि कारक 1 (टीजीएफ - 1) की सक्रियता को रोक सकता है और गुर्दे की फाइब्रोसिस में सुधार कर सकता है [18]। हालाँकि, वह तंत्र जिसके द्वारा कॉपर आयन गुर्दे की कार्यप्रणाली को नुकसान पहुंचाते हैं और गुर्दे की फाइब्रोसिस का कारण बनते हैं, अज्ञात है।

हमारे शोध समूह का शोध मुख्य रूप से रीनल फाइब्रोसिस में कॉपर आयनों और उनके संबंधित मार्गों की भूमिका पर केंद्रित है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में प्लाज्मा कॉपर आयनों में काफी वृद्धि हुई है, यह दर्शाता है कि गुर्दे की कार्यप्रणाली ख़राब होने पर कॉपर आयन शरीर में एक निश्चित सीमा तक जमा हो जाते हैं [17]। हमने इसका प्रारंभिक अन्वेषण किया है। हमने पाया कि एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट के कारण होने वाले वृक्क फाइब्रोसिस के चूहे के मॉडल में, गुर्दे के ऊतकों में तांबे की मात्रा काफी बढ़ गई थी; CTR1 की अभिव्यक्ति फ़ाइब्रोसिस मॉडल और रीनल फ़ाइब्रोसिस वाले रोगियों के किडनी ऊतक दोनों में बढ़ गई थी। इसी तरह के परिणाम टीजीएफ उपचारित वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं और फ़ाइब्रोब्लास्ट में पाए गए। यांत्रिक रूप से, CTR1 का अपग्रेडेशन TGF- 1-Smad3 सिग्नलिंग मार्ग पर निर्भर करता है, और क्रोमेटिन इम्युनोप्रेसेपिटेशन के परिणामों ने यह भी साबित कर दिया है कि Smad गुर्दे के फ़ाइब्रोब्लास्ट में CTR1 के प्रमोटर से बंध सकता है। ऊंचा CTR1 तांबे के इंट्रासेल्युलर प्रवाह में वृद्धि का कारण बनता है। बढ़े हुए इंट्रासेल्युलर कॉपर आयन कोलेजन और इलास्टिन के क्रॉस-लिंकिंग को बढ़ाने के लिए लाइसिल ऑक्सीडेज (LOX) को सक्रिय करते हैं, जिससे रीनल फाइब्रोसिस को बढ़ावा मिलता है। इंट्रासेल्युलर कॉपर आयनों को कम करने के लिए कॉपर आयन चेलेटर अमोनियम टेट्राथियोमोलिब्डेट या डाउन-रेगुलेटिंग सीटीआर1 का उपयोग करने से एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट से प्रेरित गुर्दे की फाइब्रोसिस में सुधार हो सकता है और टीजीएफ द्वारा प्रेरित गुर्दे के फाइब्रोब्लास्ट के सक्रियण को रोका जा सकता है। संक्षेप में, इंट्रासेल्युलर तांबे का संचय LOX को सक्रिय करता है और कोलेजन और इलास्टिन के क्रॉस-लिंकिंग को बढ़ावा देता है, जिससे गुर्दे की फाइब्रोसिस बढ़ जाती है। इंट्रासेल्युलर कॉपर अधिभार को रोकना गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम करने का एक संभावित तरीका हो सकता है [5]। हालाँकि, वृक्क फाइब्रोसिस में, इंट्रासेल्युलर कॉपर आयनों का वितरण अज्ञात है।

17 मार्च, 2022 को एक शोधकर्ता ने शीर्ष अंतरराष्ट्रीय अकादमिक जर्नल साइंस [19] में तांबे से होने वाली मौत से संबंधित एक शोध पत्र प्रकाशित किया। यह अध्ययन मानव कोशिकाओं में पुष्टि करता है कि तांबे पर निर्भर कोशिका मृत्यु एक नए प्रकार की कोशिका मृत्यु है जो ज्ञात कोशिका मृत्यु तंत्र से भिन्न है। जब कोशिका मृत्यु के ज्ञात तरीके (जैसे कि एपोप्टोसिस, पायरोप्टोसिस, फेरोप्टोसिस) अवरुद्ध हो जाते हैं, नेक्रोसिस, आदि), तांबे के आयन अभी भी कोशिका मृत्यु को प्रेरित कर सकते हैं। शोध दल ने कोशिका मृत्यु की इस विधि को नाम दिया- कॉपर डेथ। शोध दल ने तांबे की मृत्यु के तंत्र का और खुलासा किया। यह तांबे पर निर्भर कोशिका मृत्यु माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन में ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र में फैटी एसाइलेटेड घटकों के साथ तांबे के आयनों के सीधे बंधन के माध्यम से होती है, जिससे फैटी एसाइलेटेड प्रोटीन का एकत्रीकरण होता है और बाद में आयरन-सल्फर क्लस्टर प्रोटीन डाउन-विनियमित होते हैं, जिससे प्रोटियोटॉक्सिक होता है। तनाव और अंततः कोशिका मृत्यु।

माइटोकॉन्ड्रिया न केवल महत्वपूर्ण तांबे के भंडार हैं बल्कि कोशिका के भीतर तांबे का उपयोग करने वाले मुख्य अंग भी हैं। क्योंकि गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं को शरीर के तरल पदार्थ और एसिड-बेस संतुलन को बनाए रखने के लिए बड़ी मात्रा में एटीपी की आवश्यकता होती है। इसलिए, गुर्दे माइटोकॉन्ड्रिया से भरपूर होते हैं। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि एपोप्टोटिक ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाएं पैराक्राइन प्रोफाइब्रोटिक कारकों या प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के माध्यम से गुर्दे की फाइब्रोसिस को बढ़ावा दे सकती हैं। एपोप्टोसिस को अंतर्जात और बहिर्जात मार्गों में विभाजित किया गया है, और माइटोकॉन्ड्रिया कोशिकाओं की अंतर्जात एपोप्टोसिस प्रक्रिया में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया में तांबे के अधिभार और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, सेल एपोप्टोसिस और वृक्क फाइब्रोसिस के बीच संबंध की सूचना नहीं दी गई है। माइटोकॉन्ड्रिया में कॉपर होमोस्टैसिस की भूमिका और नियामक तंत्र को स्पष्ट करने की आवश्यकता है।

हमारा नवीनतम प्रकाशित शोध साबित करता है कि कॉपर आयन संचय माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन श्रृंखला कॉम्प्लेक्स IV की गतिविधि को प्रभावित करता है, जिससे कोशिका क्षति होती है और गुर्दे की फाइब्रोसिस बढ़ जाती है [20]। टीएम चेलेटर्स से उपचार के बाद माइटोकॉन्ड्रियल संरचना में सुधार किया जा सकता है। यह अध्ययन माइटोकॉन्ड्रिया में कॉपर आयन अधिभार द्वारा मध्यस्थ माइटोकॉन्ड्रियल क्षति पर केंद्रित है, विशिष्ट तंत्र को स्पष्ट करता है जिसके द्वारा फाइब्रोटिक स्थितियों के तहत माइटोकॉन्ड्रिया में तांबा आयनों का संचय माइटोकॉन्ड्रियल संरचनात्मक और कार्यात्मक क्षति, सेल एपोप्टोसिस और श्वसन की गतिविधि को रोककर गुर्दे की फाइब्रोसिस में शामिल होता है। श्रृंखला जटिल IV. आणविक तंत्र. साथ ही, यह अध्ययन इंट्रामाइटोकॉन्ड्रियल अधिभार को कम करने में अत्यधिक व्यक्त तांबे ट्रांसपोर्टर COX17 की महत्वपूर्ण भूमिका की पड़ताल करता है और गुर्दे की फाइब्रोसिस के प्रारंभिक प्रतिपूरक तंत्र की समझ को व्यापक बनाता है।

यद्यपि बढ़े हुए तांबे के आयन कोशिका क्षति के विभिन्न रूपों और अलग-अलग डिग्री का कारण बन सकते हैं, यह ध्यान देने योग्य है कि अध्ययनों से साबित हुआ है कि मध्यम सेलुलर तांबे की मृत्यु फ़ाइब्रोब्लास्ट की सक्रियता को रोककर फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस को कम कर सकती है [21]। इसलिए, कॉपर आयन अधिभार और रीनल फाइब्रोसिस के बीच संबंध और प्रभावकारी तंत्र आगे की खोज के योग्य हैं।

सिस्टैंच गुर्दे की बीमारी का इलाज कैसे करता है?

सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी हर्बल दवा है जिसका उपयोग किडनी रोग सहित विभिन्न स्वास्थ्य स्थितियों के इलाज के लिए सदियों से किया जाता रहा है। यह सिस्टैंच डेजर्टिकोला के सूखे तनों से प्राप्त होता है, जो चीन और मंगोलिया के रेगिस्तान का मूल पौधा है। सिस्टैंच के मुख्य सक्रिय घटक फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड, इचिनाकोसाइड और एक्टियोसाइड हैं, जिनका किडनी के स्वास्थ्य पर लाभकारी प्रभाव पाया गया है।

किडनी रोग, जिसे गुर्दे की बीमारी भी कहा जाता है, एक ऐसी स्थिति है जिसमें गुर्दे ठीक से काम नहीं कर रहे हैं। इसके परिणामस्वरूप शरीर में अपशिष्ट उत्पादों और विषाक्त पदार्थों का संचय हो सकता है, जिससे विभिन्न लक्षण और जटिलताएँ पैदा हो सकती हैं। सिस्टैंच कई तंत्रों के माध्यम से गुर्दे की बीमारी के इलाज में मदद कर सकता है।

सबसे पहले, सिस्टैंच में मूत्रवर्धक गुण पाए गए हैं, जिसका अर्थ है कि यह मूत्र उत्पादन को बढ़ा सकता है और शरीर से अपशिष्ट उत्पादों को खत्म करने में मदद कर सकता है। यह किडनी पर बोझ से राहत देने और विषाक्त पदार्थों के निर्माण को रोकने में मदद कर सकता है। डाययूरेसिस को बढ़ावा देकर, सिस्टैंच उच्च रक्तचाप को कम करने में भी मदद कर सकता है, जो किडनी रोग की एक आम जटिलता है।

इसके अलावा, सिस्टैंच में एंटीऑक्सीडेंट प्रभाव पाया गया है। मुक्त कणों के उत्पादन और शरीर की एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा के बीच असंतुलन के कारण होने वाला ऑक्सीडेटिव तनाव, गुर्दे की बीमारी की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ये मुक्त कणों को बेअसर करने और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने में मदद करते हैं, जिससे किडनी को नुकसान से बचाया जा सकता है। सिस्टैंच में पाए जाने वाले फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड्स मुक्त कणों को हटाने और लिपिड पेरोक्सीडेशन को रोकने में विशेष रूप से प्रभावी रहे हैं।

इसके अतिरिक्त, सिस्टैंच में सूजनरोधी प्रभाव पाया गया है। गुर्दे की बीमारी के विकास और प्रगति में सूजन एक अन्य महत्वपूर्ण कारक है। सिस्टैंच के एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन को कम करने में मदद करते हैं और सूजन के अनिवार्य मार्गों की सक्रियता को रोकते हैं, जिससे किडनी में सूजन कम होती है।

इसके अलावा, सिस्टैंच में इम्यूनोमॉड्यूलेटरी प्रभाव दिखाया गया है। गुर्दे की बीमारी में, प्रतिरक्षा प्रणाली ख़राब हो सकती है, जिससे अत्यधिक सूजन और ऊतक क्षति हो सकती है। सिस्टैंच टी कोशिकाओं और मैक्रोफेज जैसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के उत्पादन और गतिविधि को संशोधित करके प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को विनियमित करने में मदद करता है। यह प्रतिरक्षा विनियमन सूजन को कम करने और किडनी को और अधिक क्षति से बचाने में मदद करता है।

इसके अलावा, कोशिकाओं के साथ गुर्दे की नलियों के पुनर्जनन को बढ़ावा देकर सिस्टैंच गुर्दे के कार्य में सुधार करता पाया गया है। वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं अपशिष्ट उत्पादों और इलेक्ट्रोलाइट्स के निस्पंदन और पुनर्अवशोषण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। गुर्दे की बीमारी में, ये कोशिकाएं क्षतिग्रस्त हो सकती हैं, जिससे गुर्दे की कार्यप्रणाली क्षतिग्रस्त हो सकती है। इन कोशिकाओं के पुनर्जनन को बढ़ावा देने की सिस्टैंच की क्षमता उचित गुर्दे के कार्य को बहाल करने और समग्र गुर्दे के स्वास्थ्य में सुधार करने में मदद करती है।

किडनी पर इन प्रत्यक्ष प्रभावों के अलावा, सिस्टैंच का शरीर के अन्य अंगों और प्रणालियों पर लाभकारी प्रभाव पाया गया है। स्वास्थ्य के प्रति यह समग्र दृष्टिकोण गुर्दे की बीमारी में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह स्थिति अक्सर कई अंगों और प्रणालियों को प्रभावित करती है। यह दिखाया गया है कि इसका लीवर, हृदय और रक्त वाहिकाओं पर सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है, जो आमतौर पर गुर्दे की बीमारी से प्रभावित होते हैं। इन अंगों के स्वास्थ्य को बढ़ावा देकर, सिस्टैंच किडनी के समग्र कार्य को बेहतर बनाने और आगे की जटिलताओं को रोकने में मदद करता है।

निष्कर्षतः, सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी हर्बल दवा है जिसका उपयोग सदियों से गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए किया जाता रहा है। इसके सक्रिय घटकों में मूत्रवर्धक, एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी, इम्यूनोमॉड्यूलेटरी और पुनर्योजी प्रभाव होते हैं, जो गुर्दे के कार्य को बेहतर बनाने में मदद करते हैं और गुर्दे को आगे की क्षति से बचाते हैं। , सिस्टैंच का अन्य अंगों और प्रणालियों पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है, जिससे यह गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए एक समग्र दृष्टिकोण बन जाता है।