किडनी रोग के रोगियों में आनुवंशिक परीक्षण की समीक्षा: एकल न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट की नैदानिक ​​उपज और किडनी फेनोटाइप समूहों के भीतर और भीतर प्रतिलिपि संख्या भिन्नता का मूल्यांकन किया गया

अमूर्तआनुवंशिक किडनी रोगविकारों का एक विविध समूह शामिल है। इन्हें मोटे तौर पर फेनोटाइप समूहों की जन्मजात विसंगतियों में विभाजित किया जा सकता हैगुर्दे और मूत्र पथ, सिलियोपैथिस, ग्लोमेरुलोपैथिस, पथरी विकार, ट्यूबलोइंटरस्टीशियल किडनी रोग, और ट्यूबुलोपैथिस। कई एटियलजि क्रोनिक किडनी रोग का कारण बन सकते हैं जो कि अंतिम चरण के किडनी रोग में प्रगति कर सकते हैं। प्रत्येक व्यक्तिगत बीमारी के दुर्लभ होने के बावजूद, ये आनुवंशिक विकार मिलकर किडनी रोग के मामलों का एक बड़ा हिस्सा बनते हैं। बड़े पैमाने पर समानांतर अनुक्रमण की शुरूआत के साथ, आनुवंशिक परीक्षण अधिक सुलभ हो गया है, लेकिन नैदानिक ​​​​उपज के व्यापक विश्लेषण की कमी है। यह समीक्षा एक व्यवस्थित साहित्य खोज के माध्यम से किडनी रोग फेनोटाइप की पूरी श्रृंखला के भीतर आनुवंशिक परीक्षण की नैदानिक ​​उपज का एक सिंहावलोकन देती है जिसके परिणामस्वरूप 115 लेख शामिल हुए। रोगी, परीक्षण और समूह की विशेषताएं जो नैदानिक ​​परिणाम को प्रभावित कर सकती हैं, उन पर प्रकाश डाला गया है। प्रतिलिपि संख्या भिन्नताओं का पता लगाना और नैदानिक ​​उपज में उनके योगदान का वर्णन सभी फेनोटाइप समूहों के लिए किया गया है। साथ ही, रोगी और परिवार के सदस्यों पर आनुवंशिक निदान का प्रभाव, जो नैदानिक ​​हो सकता है,चिकित्सकीय, और भविष्यसूचक, के माध्यम से दिखाया गया हैलेख शामिल हैं. यह समीक्षा चिकित्सकों को अपने रोगियों में गुर्दे की बीमारी के लिए आनुवंशिक कारण खोजने की प्राथमिक संभावना का अनुमान लगाने की अनुमति देगी।

कीवर्ड:सीकेडी, सीएनवी,नैदानिक ​​उपज, आनुवंशिक परीक्षण, एमपीएस, नेफ्रोजेनेसिस, समीक्षा

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1|परिचय

आनुवंशिक किडनी रोगविकारों का एक विषम समूह बनाते हैं, जो, हालांकि व्यक्तिगत रूप से अधिकतर दुर्लभ होते हैं, एक साथ स्थापित करने के लिए अक्सर और महत्वपूर्ण होते हैं (ग्रुपमैन एट अल।, 2019)। किडनी रोग के रोगियों में आनुवंशिक कारण की पहचान करना रोगियों और उनके परिवार के सदस्यों के लिए आवश्यक है। रोगी के लिए, आनुवंशिक निदान से एटियलजि, वैयक्तिकृत उपचार और रोग निदान और परिवार नियोजन विकल्पों के बारे में परामर्श की संभावना के बारे में ज्ञान हो सकता है। परिवार के सदस्यों को लक्षण-पूर्व परीक्षण और स्क्रीनिंग विकल्पों के बारे में परामर्श दिया जा सकता है। जीवित-संबंधी किडनी दान के लिए आनुवंशिक निदान भी महत्वपूर्ण हो सकता है। आनुवंशिक किडनी रोग की विभिन्न श्रेणियों को प्रतिष्ठित किया जा सकता है (हिल्डेब्रांट, 2010)। एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​प्रस्तुति क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) है जो अंतिम चरण के किडनी रोग (ईएसकेडी) में प्रगति कर सकती है, जिसमें रोग का बोझ अधिक होता है (कोरेश, 2017)। कई एटियलजि इस अंतिम सामान्य समापन बिंदु तक ले जा सकते हैं (ग्रुपमैन एट अल।, 2019)। कुल मिलाकर, आनुवांशिक किडनी रोग में, कई जीनों में रोगजनक वेरिएंट एक एकल फेनोटाइप (आनुवंशिक विषमता) का कारण बन सकते हैं, और एक विशिष्ट जीन में रोगजनक वेरिएंट में कई नैदानिक ​​​​प्रस्तुतियाँ (प्लियोट्रॉपी) हो सकती हैं (स्टोकमैन एट अल।, 2016)।

व्यापक रूप से समानांतर अनुक्रमण (एमपीएस) की शुरूआत, जिसे पहले अगली पीढ़ी के अनुक्रमण के रूप में जाना जाता था, ने मोनोजेनिक किडनी रोगों (एमकेडी) के परीक्षण को और अधिक सुलभ बना दिया है और इसलिए एमकेडी का निदान करना आसान हो गया है। इससे कई नई अंतर्दृष्टियां सामने आई हैं, लेकिन फेनोटाइप्स के भीतर और भीतर नैदानिक ​​उपज के व्यापक विश्लेषण का अभाव है। किसी विशिष्ट रोगी में आनुवंशिक परीक्षण की संभावित नैदानिक ​​उपज का अनुमान लगाना, आनुवंशिक परीक्षण करते समय मोनोजेनिक रोग के निदान की संभावना निर्धारित करने के लिए आवश्यक है। यह अनुमानित उपज, लागत, उपलब्धता जैसे कारकों के साथ-साथ उदाहरण के लिए परिवार नियोजन या जीवन-संबंधी किडनी दान के संबंध में रोगी और/या माता-पिता की विशिष्ट ज़रूरतों के साथ, आनुवंशिक परीक्षण के संबंध में साझा निर्णय लेने की जानकारी देती है। एकाधिक अध्ययन संभावित आनुवंशिक किडनी रोग फेनोटाइप के लिए आनुवंशिक परीक्षण के अलग-अलग नैदानिक ​​​​उपज की रिपोर्ट करते हैं। रिपोर्ट की गई अलग-अलग नैदानिक ​​पैदावार (ए) रोगी विशेषताओं, (बी) आनुवंशिक परीक्षण विशेषताओं, और/या (सी) समूह विशेषताओं में अंतर का परिणाम हो सकती है। रोगी के कारक जो नैदानिक ​​​​उपज को प्रभावित कर सकते हैं, वे हैं सकारात्मक पारिवारिक इतिहास, एक्स्ट्रारेनल विशेषताएं, सिंड्रोमल प्रस्तुति और गंभीर बीमारी, जिसमें बीमारी की शुरुआत और ईएसकेडी की उपस्थिति (नोअर्स एट अल।, 2022) शामिल हैं। परीक्षण विशेषताएँ जो रिपोर्ट की गई उपज को प्रभावित कर सकती हैं, वे हैं विश्लेषण किए गए जीनों की संख्या (सभी जीनों तक विस्तारित [एक्सोम] या जीनोम-वाइड अधिकतम के रूप में), क्या प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) का मूल्यांकन किया जाता है, क्या कठिन जीनोमिक क्षेत्रों के लिए अतिरिक्त परीक्षण किए जाते हैं ( उदाहरण के लिए, MUC1 और PKD1 का एक्सॉन 1), लेकिन यह भी कि क्या अतिरिक्त वैरिएंट वर्गीकरण के लिए त्रि-विश्लेषण (बच्चे और माता-पिता दोनों का परीक्षण) और पृथक्करण किया जाता है। साथ ही, समूह की विशिष्टताएँ भी महत्वपूर्ण हो सकती हैं। एक नैदानिक ​​समूह (लगातार मामलों में) में, फेनोटाइप अक्सर कम सजातीय होते हैं, और जनसंख्या उन रोगियों के अधिक प्रतिनिधि हो सकते हैं जो किसी के अपने क्लिनिक में देखे जाते हैं। एक अनुसंधान समूह में अलग-अलग समावेशन और बहिष्करण मानदंड लागू किए जाते हैं, मरीजों को अक्सर कई केंद्रों से आनुवंशिक निदान के लिए सबसे अधिक संदिग्ध मामलों का चयन किया जाता है, और नैदानिक ​​​​उपज के परिणाम हमेशा नैदानिक ​​​​सेटिंग के लिए सामान्य नहीं होते हैं। एक अन्य प्रासंगिक चर समूह का आकार हो सकता है।

इस समीक्षा में, हमारा लक्ष्य संभावित आनुवंशिक किडनी रोग फेनोटाइप की पूरी श्रृंखला के भीतर और उसके पार आनुवंशिक परीक्षणों की नैदानिक ​​उपज निर्धारित करना है। विभिन्न पैदावार को प्रभावित करने वाले रोगी, परीक्षण और समूह विशेषताओं पर प्रकाश डाला गया है। हम एक विस्तृत और सूक्ष्म अवलोकन प्रदान करते हैं जो नैदानिक ​​​​अभ्यास के लिए संभावित रूप से उपयोगी जानकारी के साथ विभिन्न प्रकाशनों के अर्थ को समझने में मदद कर सकता है। हम एकत्रित अध्ययनों के आधार पर आनुवंशिक निदान के नैदानिक ​​प्रभाव पर भी प्रकाश डालते हैं और हम दिखाते हैं कि पिछले कुछ वर्षों में आनुवंशिक परीक्षण दृष्टिकोण कैसे विकसित हुए हैं।

तालिका 1 PubMed खोज j सेट (1) और (2) को संचालित करने के लिए उपयोग किए गए शब्दों के सेट को बूलियन ऑपरेटर "AND" का उपयोग करके एक खोज में संयोजित किया गया था, सेट (1) और (3) सेट शब्दों के लिए भी ऐसा ही किया गया था। शीर्षक/सार

(1) किडनी या रीनल या एलपोर्ट या एडीपीकेडी या एआरपीकेडी या कैकुट या सिलियोपैथी या नेफ्रोनोफाइटिस या नेफ्रोल* या नेफ्रोन* या नेफ्रोजेनिक या ग्लोमेरुली* या यूरोल* या मूत्र पथ या ट्यूबलोपैथी* या नेफ्रोटिक

(2) नैदानिक ​​उपज या उपज या आनुवंशिक परीक्षण या WES या WGS या संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण या संपूर्ण-एक्सोम अनुक्रमण या संपूर्ण एक्सोम या संपूर्ण जीनोम या संपूर्ण-एक्सोम या संपूर्ण-जीनोम या जीन पैनल या जीन पैनल या मल्टीजीन पैनल या मल्टीजीन पैनल या संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण या एमपीएस या बड़े पैमाने पर समानांतर अनुक्रमण या बड़े पैमाने पर समानांतर अनुक्रमण या एनजीएस या अगली पीढ़ी का अनुक्रमण या अगली पीढ़ी का अनुक्रमण या एक्सोमिक अनुक्रमण या जीनोमिक अनुक्रमण या लक्षित जीन अनुक्रम* या लक्षित अनुक्रम* या लक्षित पैनल*

(3) सीएनवी या कॉपी नंबर वैरिएंट या कॉपी नंबर भिन्नता या कॉपी नंबर भिन्नता या एसएनपी सरणी या एसएनपी-सरणी या सरणी-सीजीएच या सरणी सीजीएच

2|विधि

2.1|अध्ययन चयन

समीक्षा प्रश्न का उत्तर देने के लिए एक व्यवस्थित साहित्य खोज की गई: "किसी भी प्रकार की किडनी की बीमारी में आनुवंशिक परीक्षण की नैदानिक ​​उपज क्या है और कौन से रोगी, समूह और परीक्षण की विशेषताएं नैदानिक ​​उपज को प्रभावित करती हैं?" यह समीक्षा किसी समीक्षा डेटाबेस में पंजीकृत नहीं थी. PubMed डेटाबेस को तालिका 1 में प्रदर्शित शब्दों का उपयोग करके 2 अप्रैल, 2021 को खोजा गया था। दो समीक्षकों ने स्वतंत्र रूप से रेयान (ओज़ानी, हम्माडी, फेडोरोविज़, और एल्मागार्मिड, 2016) का उपयोग करके पूर्व निर्धारित समावेशन मानदंडों के आधार पर लेखों का चयन किया। असहमतियों का समाधान आम सहमति से या तीसरे समीक्षक की मदद से किया गया।

ये सभी समावेशन मानदंड अनिवार्य थे: (ए) पिछले 10 वर्षों में प्रकाशित मूल लेख, (बी) मानव प्रतिभागी, (सी) आनुवंशिक परीक्षण की रिपोर्ट की गई नैदानिक ​​उपज या घटाया जा सकता है, (डी) रोगियों को किसी प्रकार की किडनी की बीमारी थी, और (ई) ) कम से कम 30 असंबद्ध रोगियों का समूह। गुर्दे के कैंसर पर ध्यान केंद्रित करने वाली कलाकृतियों को बाहर रखा गया था। स्नोबॉलिंग द्वारा अतिरिक्त लेखों की पहचान की गई और उन्हें शामिल किया गया।

2.2|डेटा निकालना

डेटा निष्कर्षण पूर्वनिर्धारित डेटा फ़ील्ड का उपयोग करके किया गया था। अध्ययनों को निम्नलिखित किडनी रोग फेनोटाइप समूहों में बांटा गया था: ऑटोसोमल प्रमुख ट्यूबलोइंटरस्टीशियल किडनी रोग (एडीटीकेडी), गुर्दे और मूत्र पथ की जन्मजात विसंगतियां (सीएकेयूटी), सिलियोपैथिस (ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक किडनी रोग [एडीपीकेडी] और अन्य/मिश्रित सिलियोपैथिस में विभाजित) , ग्लोमेरुलोपैथी (नेफ्रोटिक सिंड्रोम [एनएस] और अन्य/मिश्रित), नेफ्रोलिथियासिस/यूरोलिथियासिस, टौओपैथिस, ईएसकेडी, और मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप। सभी अध्ययनों, विवरणों के लिए।

रोगी की विशेषताओं, समूह की विशेषताओं और किए गए आनुवंशिक परीक्षण के आधार पर निकाले गए। निकाले गए समूह का विवरण शामिल रोगियों की संख्या, फेनोटाइप और समूह के प्रकार (नैदानिक ​​समूह या अनुसंधान समूह) थे। एक समूह को एक नैदानिक ​​समूह माना जाता था यदि समूह एक स्पष्ट रूप से परिभाषित नैदानिक ​​सेटिंग (उदाहरण के लिए, किडनी प्रत्यारोपण प्राप्त करने वाले सभी लगातार मरीज़) और/या एक नैदानिक ​​सेटिंग से आनुवंशिक परीक्षण परिणामों पर रिपोर्टिंग (उदाहरण के लिए, जीन के लिए संदर्भित सभी मरीज़) से लिया गया था पैनल परीक्षण)। मरीजों की जो विशेषताएं निकाली गईं उनमें शामिल हैं: पारिवारिक मामलों का प्रतिशत, सजातीयता का प्रतिशत, बाह्य लक्षण वाले मामलों का प्रतिशत, बीमारी की शुरुआत की उम्र, और ईएसकेडी वाले लोगों का प्रतिशत। आनुवंशिक परीक्षण के लिए, निकाले गए विवरण में शामिल हैं: जांच किए गए जीन की संख्या और क्या एकल न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट (एसएनवी) और/या सीएनवी विश्लेषण किया गया था। सीएनवी विश्लेषण को निष्पादित माना जाता था, भले ही केवल एक जीन का मूल्यांकन किया गया हो। सीएनवी को यहां विलोपन या दोहराव के रूप में परिभाषित किया गया था जो पारंपरिक अनुक्रमण द्वारा उठाए जाने के लिए बहुत बड़े हैं। सीएनवी विश्लेषण के प्रकार सहित आनुवंशिक परीक्षण के प्रकार (उदाहरण के लिए, एमपीएस-आधारित मल्टीजीन पैनल, एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता [एसएनपी] सरणी, संपूर्ण एक्सोम अनुक्रमण [डब्ल्यूईएस], संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण [डब्ल्यूजीएस], आदि) निकाले गए थे। नैदानिक ​​उपज या तो कागज से अपनाई गई थी या डेटा से गणना की गई थी। संभावित रोगजनक वेरिएंट और रोगजनक वेरिएंट को नैदानिक ​​​​उपज में शामिल किया गया था जब तक कि वेरिएंट वर्गीकरण पर विवरण लेखकों द्वारा निर्दिष्ट नहीं किया गया था। उस मामले में, लेखकों द्वारा रिपोर्ट की गई उपज निकाली गई थी। यदि लेखकों ने वेरिएंट का वर्णन करने के लिए एक असामान्य शब्द का उपयोग किया है (यानी, [संभावना] रोगजनक की तुलना में एक और शब्द, उदाहरण के लिए, "संभवतः रोग पैदा करने वाला" या "संभावित रूप से रोगजनक") यह शब्द और संबंधित उपज निकाली गई थी। प्रत्येक लेख में वेरिएंट का आकलन करने के लिए उपयोग किए जाने वाले मानदंड भी नोट किए गए थे। उम्मीदवार के जीन को नैदानिक ​​उपज में शामिल नहीं किया गया था, लेकिन "उल्लेखनीय" के तहत हाइलाइट किया गया था। नैदानिक ​​उपज की गणना की गई और मिश्रित फेनोटाइप वाले समूहों में प्रति फेनोटाइप नोट किया गया। जब उस समूह के संबंध में विवरण उपलब्ध थे, जहां से परीक्षण की गई जनसंख्या प्राप्त की गई थी, तो बड़े समूह के लिए निकाले गए नैदानिक ​​उपज की भी गणना की गई थी (उदाहरण के लिए, जब प्रत्यारोपण रोगियों के एक विशिष्ट उपसमूह का आनुवंशिक रूप से परीक्षण किया गया था, तो नैदानिक ​​उपज को संपूर्ण समूह के लिए निकाला गया था) प्रत्यारोपित रोगियों का समूह)। यदि रिपोर्ट की गई, तो अज्ञात महत्व के भिन्न प्रकार वाले मामलों का प्रतिशत निकाला गया। हमने पूरी तरह से सीएनवी के आधार पर उपज की गणना की और निर्धारित किया कि रिपोर्ट की गई नैदानिक ​​उपज का कितना प्रतिशत सीएनवी द्वारा समझाया जा सकता है। जब अध्ययन ने एक मरीज की विशेषता की सूचना दी जिसने नैदानिक ​​​​उपज पर सकारात्मक प्रभाव डाला, तो इस पर ध्यान दिया गया। कोई अतिरिक्त प्रासंगिक विवरण भी निकाला गया। अंत में, हमने उन जीनों की संख्या स्थापित की जो नैदानिक ​​उपज के शीर्ष 50% के लिए जिम्मेदार थे। जिम्मेदार जीनों को तब तक नोट किया गया जब तक कि जीन केवल एक सकारात्मक मामले के लिए जिम्मेदार नहीं थे और/या अंतिम प्रतिशत के लिए कई जीन जिम्मेदार थे।

2.3|डेटा विज़ुअलाइज़ेशन

एक सारांश तालिका में प्रति फेनोटाइप समूह में नैदानिक ​​उपज पर समूह, रोगी और परीक्षण विशेषताओं और परिणामों को मिलाकर डेटा को संक्षेप में प्रस्तुत किया गया था। सभी अध्ययनों के अधिक विस्तृत विवरण प्रत्येक रोग समूह के अनुसार अलग-अलग तालिकाओं में संक्षेपित किए गए थे। हमने सबसे पहले एक ही अध्ययन में नैदानिक ​​परिणाम पर सकारात्मक प्रभाव डालने वाले रोगी की विशेषताओं को देखा और सारांश तालिका में इसका वर्णन किया। इसके बाद, हमने विभिन्न अध्ययनों के बीच रोगी, समूह और परीक्षण विशेषताओं के प्रभाव का आकलन किया। इन विशेषताओं के प्रभाव को देखने के लिए सभी अध्ययनों में एक ही अध्ययन के भीतर दो मात्रात्मक चर के बीच संबंध को देखने के लिए एसपीएसएस (संस्करण 26, आईबीएम, न्यूयॉर्क, एनवाई) का उपयोग करके स्कैटर प्लॉट, बॉक्स प्लॉट और पाई चार्ट बनाए गए थे। अत्यधिक परिवर्तनशील अध्ययनों से प्राप्त डेटा की अत्यधिक व्याख्या से बचने के लिए, हमने केवल डेटा का एक दृश्य प्रतिनिधित्व चित्रित करने और सांख्यिकीय परीक्षण नहीं करने का निर्णय लिया।

3|परिणाम

पबमेड खोज से 5,361 कागजात प्राप्त हुए। शीर्षक, सार और पूर्ण पाठ की स्क्रीनिंग के बाद, 98 पेपर बचे, जो समावेशन मानदंडों को पूरा करते थे। स्नोबॉलिंग के माध्यम से सत्रह लेखों को अतिरिक्त रूप से पहचाना और शामिल किया गया।

तालिका 2 प्रति रोग समूह में रिपोर्ट की गई पैदावार का अवलोकन देती है। प्रति रोग समूह, प्रति अध्ययन अलग-अलग रोगी, परीक्षण और समूह विशेषताओं के साथ 4 से 25 लेख शामिल किए गए थे। प्रत्येक रोग समूह के भीतर और विभिन्न रोग समूहों के बीच नैदानिक ​​​​उपज व्यापक रूप से भिन्न होती है (तालिका 2; चित्र 1 ए)। हम CAKUT रोग समूह में सबसे कम नैदानिक ​​उपज और सिलियोपैथी समूह में उच्चतम नैदानिक ​​उपज पाते हैं और इस समूह के भीतर ADPKD समूह के लिए और भी अधिक उपज पाते हैं। हालाँकि, CAKUT रोग समूह में, हमने केवल CNVs (चित्रा 1 बी) के आधार पर उच्चतम नैदानिक ​​​​उपज पाया। जब हम बड़े समूह की उपज को देखते हैं, तो हम अक्सर प्रारंभिक रिपोर्ट की तुलना में कम उपज पाते हैं, जैसा कि हम उम्मीद करते हैं (तालिका 2)। ये मान मूल जनसंख्या के लिए न्यूनतम नैदानिक ​​उपज का प्रतिनिधित्व करते हैं।

अनुपूरक तालिका 1 में, रोग समूहों को अधिक विस्तार से प्रस्तुत किया गया है। ध्यान देने योग्य विवरण सहित रोगी, समूह और परीक्षण विशेषताओं का वर्णन प्रति व्यक्तिगत अध्ययन में किया गया है। जब प्रति फेनोटाइप उपलब्ध हो तो नैदानिक ​​उपज (विशेष रूप से अनुपूरक तालिका 1h में मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप को कवर करते हुए) और एक बड़ी मूल आबादी के लिए निकाली गई नैदानिक ​​उपज शामिल की जाती है।

ईएसकेडी आबादी पर पांच अध्ययनों की रिपोर्ट दी गई है जो प्रत्यारोपण सर्जरी के लिए प्रतीक्षा सूची में थे या किडनी प्रत्यारोपण प्राप्त कर चुके थे (पूरक तालिका 1 जी)। इन अध्ययनों में नैदानिक ​​उपज अध्ययन के समय आनुवंशिक रूप से परीक्षण किए गए रोगियों में 0.5% (मूल्यांकन किए गए 20 जीनों में केवल पूर्ण जीन विलोपन) से लेकर 50.9% तक थी। जब इसे किडनी प्रत्यारोपण (प्रतीक्षा-सूचीबद्ध) रोगियों के अलग-अलग एक्सट्रपोलेटेड समूहों में एक्सट्रपलेशन किया गया तो उपज 12.5 से 24.6% तक थी।

अलग-अलग रोग समूहों के दस अध्ययनों में अज्ञात मूल के गुर्दे की बीमारी (जिन रोगियों में नैदानिक ​​फेनोटाइप किसी विशिष्ट निदान की ओर इशारा नहीं करता है) पर रिपोर्ट की गई है। फेनोटाइप समूहों में ADTKD (1), ESKD (3), और मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप (6) शामिल हैं। एडीटीकेडी के लिए जांच किए गए अज्ञात कारण से पारिवारिक नेफ्रोपा वाले रोगियों की आबादी में नैदानिक ​​​​उपज 29.5% थी। अनसुलझे एटियलजि के ईएसकेडी की जांच करने वाले अध्ययनों में, नैदानिक ​​उपज 11.6 से 44.4% तक थी। मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप वाले छह अध्ययनों में अज्ञात मूल की नेफ्रोपैथी वाले रोगियों में उपज पांच अध्ययनों में 17.1 से 56.3% तक थी और एक अध्ययन में 0% की उपज की सूचना दी गई थी (केवल पांच रोगियों में अज्ञात मूल की नेफ्रोपैथी थी) 204 रोगियों का एक समूह)। तालिका 3 विभिन्न अध्ययनों द्वारा उजागर आनुवंशिक निदान के नैदानिक ​​प्रभाव का एक सिंहावलोकन देती है, जिसे नैदानिक ​​प्रभाव, चिकित्सीय प्रभाव और पूर्वानुमान संबंधी प्रभाव में विभाजित किया गया है।

चित्र 1 रोग श्रेणियों में नैदानिक ​​उपज। (ए) रोग श्रेणी के अनुसार नैदानिक ​​उपज। "मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप्स" समूह के भीतर विशिष्ट फेनोटाइप्स का उपविभाजन संबंधित अलग-अलग रोग समूहों में नहीं जोड़ा जाता है क्योंकि इस समूह में अध्ययन के भीतर प्रत्येक फेनोटाइप में रोगी/परीक्षण/समुद्री लक्षण उपलब्ध नहीं होते हैं। कोष्ठकों के बीच सम्मिलित अध्ययनों की संख्या। (बी) नैदानिक ​​उपज केवल प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) का पता लगाने पर आधारित है। कोष्ठक के बीच सीएनवी विश्लेषण करने वाले अध्ययनों की संख्या। (सी) समग्र नैदानिक ​​उपज का प्रतिशत (ए) सीएनवी (बी) द्वारा समझाया गया। कोष्ठकों के बीच अध्ययनों की कुल संख्या। यह उपपैनल (बी) और (ए) के बीच का अनुपात है, जो दर्शाता है कि प्रति अध्ययन नैदानिक ​​उपज में सीएनवी परीक्षण ने कितना योगदान दिया है

3.1|नैदानिक ​​उपज को प्रभावित करने वाली विशेषताएं

3.1.1|रोगी विशेषताएँ

एक निश्चित अध्ययन के भीतर नैदानिक ​​​​उपज को प्रभावित करने वाले रोगी की विशेषताओं को देखते हुए हमने पाया कि कई अध्ययनों ने सकारात्मक पारिवारिक इतिहास (n=18 अध्ययन), सजातीयता (n=12), एक्स्ट्रारेनल के आधार पर नैदानिक ​​​​उपज पर सकारात्मक प्रभाव डाला है। विशेषताएं (एन=16), बीमारी की प्रारंभिक शुरुआत (एन=14), और ईएसकेडी (एन=8) जैसा कि तालिका 2 और अनुपूरक तालिका 1 में वर्णित है। कुछ अतिरिक्त विशेषताओं का भी उल्लेख किया गया है , जैसे कि विशिष्ट फेनोटाइप, कम पोस्टट्रांसप्लांट पुनरावृत्ति, और स्टेरॉयड-प्रतिरोधी एनएस (एसआरएनएस) फेनोटाइप (तालिका 2) के लिए इम्यूनोस्प्रेसिव्स की प्रतिक्रिया की कमी।

जब हम अध्ययनों के बीच इन्हीं चरों (पारिवारिक इतिहास, बाह्य लक्षण, रोग की प्रारंभिक शुरुआत और ईएसकेडी) का आकलन करते हैं, तो हम स्पष्ट रूप से देखते हैं कि पारिवारिक मामलों के उच्च प्रतिशत वाले समूहों में और बाह्य गुर्दे के मामलों के उच्च प्रतिशत वाले समूहों में, निदान उपज अधिक है (चित्र 2ए,बी)। हालाँकि, हम रक्त-संबंध के उच्च प्रतिशत या ईएसकेडी के उच्च प्रतिशत (चित्रा 2सी,डी) वाले समूहों में यह समान स्पष्ट पैटर्न नहीं देखते हैं। जब हम वयस्क-शुरुआत के मामलों के उच्च प्रतिशत वाले समूहों को देखते हैं, तो हमें नैदानिक ​​उपज के निम्न और उच्च प्रतिशत दोनों मिलते हैं (चित्र 2ई)। जिन समूहों में वयस्क-शुरुआत के मामले नहीं हैं, उनमें हम वही देखते हैं, जिसमें कम-उपज वाले अध्ययनों का एक बड़ा हिस्सा CAKUT समूह द्वारा समझाया गया है। सीएनवी विश्लेषण के महत्व को चित्र 2एफ में दर्शाया गया है, जहां वयस्क-शुरुआत बीमारी की तुलना में बचपन-शुरुआत बीमारी में उच्च नैदानिक ​​​​उपज देखा जाता है।

3.1.2|समूह विशेषताएँ

चित्र 3ए में, हम नैदानिक ​​उपज के संबंध में एक समूह में परीक्षण किए गए रोगियों की संख्या दिखाते हैं। हमने पाया कि बड़े समूहों में नैदानिक ​​उपज कम हो जाती है। जब हम नैदानिक ​​समूहों बनाम अनुसंधान समूहों में नैदानिक ​​उपज का प्रतिनिधित्व करने वाले बॉक्सप्लॉट की तुलना करते हैं तो कोई स्पष्ट अंतर मौजूद नहीं होता है (चित्रा 3बी)। हमने परीक्षण किए गए क्लिनिकल कॉहोर्ट में डायग्नोस्टिक यील्ड का उपयोग किया, न कि एक्सट्रपोलेटेड कॉहोर्ट का, क्योंकि डेटा हमेशा एक्सट्रपोलेटेड कॉहोर्ट के लिए उपलब्ध नहीं था।

3.1.3|परीक्षण विशेषताएँ चित्र 4 अध्ययनों के बीच परीक्षण विशेषताओं को दर्शाता है। ऐसा प्रतीत होता है कि विश्लेषण किए गए जीनों की संख्या जितनी अधिक होगी निदान उपज उतनी ही कम होगी (चित्र 4ए)। जब अनुक्रमण दृष्टिकोण को नैदानिक ​​उपज से संबंधित किया गया, तो हमने पाया कि एकल जीन परीक्षण में कई जीनों (2-10) का परीक्षण करने की तुलना में कम नैदानिक ​​उपज थी, और हमने छोटे जीन पैनलों के साथ भी ऐसा ही पाया (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|सीएनवी विश्लेषण

सीएनवी का मूल्यांकन अक्सर रोग समूहों CAKUT, सिलियोपैथी, टाओपैथिस, ESKD और मिश्रित किडनी रोग फेनोटाइप में किया गया था। नेफ्रोलिथियासिस/यूरोलिथियासिस में, सीएनवी का कभी मूल्यांकन नहीं किया गया। केवल CNV परीक्षण पर आधारित नैदानिक ​​उपज CAKUT रोगियों में सबसे अधिक थी, इसके बाद मिश्रित फेनोटाइप और सिलियोपैथिस वाले रोग समूह का स्थान था। नैदानिक ​​उपज में सीएनवी का योगदान भी CAKUT और सिलियोपैथी समूहों में सबसे अधिक था। जब अध्ययनों ने सीएनवी और एसएनवी दोनों का मूल्यांकन किया, तो हमने CAKUT और टाओपैथियों (चित्रा 1 सी) में सीएनवी का उच्चतम प्रतिशत पाया। एचएनएफ1बी विलोपन के कारण गिटेलमैन (जैसे) ट्यूब्यूलोपैथी ने बाद वाले में सीएनवी के उच्च प्रतिशत को समझाया। विभिन्न सीएनवी परीक्षण दृष्टिकोणों का उपयोग किया गया, एकल जीन परीक्षण और सरणी-आधारित सीएनवी परीक्षण (पूरक चित्रा 3) द्वारा प्राप्त उच्चतम उपज के साथ।

3.2|कोर जीन

सभी शामिल अध्ययनों में, जैसा कि चित्र 5 में दिखाया गया है, स्पष्ट किए गए मामलों के एक बड़े प्रतिशत के लिए सीमित संख्या में जीन जिम्मेदार थे। हमने पाया कि कम से कम 50% हल किए गए मामलों के लिए अधिकतम 10 जीन जिम्मेदार थे, अक्सर केवल एक से चार तक। जीन जिम्मेदार. फेनोटाइप समूहों एडीटीकेडी और एपीडीकेडी में, केवल एक जीन (क्रमशः यूएमओडी या एमयूसी1 और पीकेडी1) एक अध्ययन में रिपोर्ट की गई उपज के 50% के लिए जिम्मेदार था। लेकिन विविध किडनी रोग फेनोटाइप वाले फेनोटाइप समूहों में भी, हमने पाया कि अधिकतम 10 जीनों में भिन्नताएं 50% नैदानिक ​​उपज के लिए जिम्मेदार हैं। 50% की शीर्ष उपज के लिए जिम्मेदार जीन पैनल (बी) में प्रदर्शित किए जाते हैं। प्रति अध्ययन विवरण अनुपूरक तालिका 3 में पाया जा सकता है।

चित्र 2 स्कैटरप्लॉट नैदानिक ​​​​उपज और रोगी विशेषताओं के बीच संबंध दिखाते हैं। किंवदंती कई अध्ययनों का वर्णन करती है जिनके लिए इस विशिष्ट रोगी विशेषता पर डेटा उपलब्ध था। रंग उस रोग समूह को दर्शाते हैं जिससे अध्ययन प्राप्त किया गया था। प्रत्येक बिंदु एक अध्ययन के लिए दर्शाता है कि उस समूह में किसी विशिष्ट विशेषता का प्रतिशत क्या था और उसी अध्ययन से क्या नैदानिक ​​उपज प्राप्त हुई थी। (ए) नैदानिक ​​उपज के संबंध में सकारात्मक पारिवारिक इतिहास वाले मामलों का प्रतिशत। (बी) नैदानिक ​​​​उपज के संबंध में एक्स्ट्रारीनल विशेषताओं वाले मामलों का प्रतिशत। (सी) नैदानिक ​​उपज के संबंध में सजातीय परिवार से मामलों का प्रतिशत। (डी) नैदानिक ​​उपज के संबंध में अंतिम चरण की किडनी रोग (ईएसकेडी) वाले मामलों का प्रतिशत। (ई) नैदानिक ​​उपज के संबंध में वयस्कों में बीमारी की शुरुआत वाले मामलों का प्रतिशत। (एफ) केवल प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (सीएनवी) के आधार पर नैदानिक ​​​​उपज के संबंध में वयस्कों में बीमारी की शुरुआत वाले मामलों का प्रतिशत।

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