ट्यूमर जीव विज्ञान भाग 2 में Defensins की भूमिका
May 25, 2023
3. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा संबंधी कार्य प्रासंगिक
ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में अंतर्दृष्टि प्राप्त करना कैंसर-प्रतिरक्षा प्रणाली की बातचीत की समझ में सुधार करने के लिए महत्वपूर्ण है, और इसके बाद प्रतिरक्षा चिकित्सा के प्रभाव शुरू करने के लिए, ए-डिफेन्सिन में केमोटैक्टिक गुण होते हैं (चित्र 3)। a-defensins HNP -1 से 3 का CD4 plus /CD45RA plus naive और CD8 plus T कोशिकाओं, मोनोसाइट्स अपरिपक्व डेंड्राइटिक कोशिकाओं (छवियों), और मस्तूल कोशिकाओं (53-581) पर एक रसायन प्रभाव है। T का रसायन आकर्षण HNPs द्वारा कोशिकाओं andimDCs को पर्टुसिस टॉक्सिन के साथ बाधित किया जा सकता है, यह सुझाव देते हुए कि यह Gxi प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (57) द्वारा मध्यस्थ है। 3-डिफेन्सिन भी प्रतिरक्षा कोशिकाओं (चित्रा 3) के कीमोअट्रेक्ट सबसेट। hBD -1 3 से सीसी केमोकाइन रिसेप्टर 6 (CCR6) के साथ ट्रांसफ़ेक्ट की गई कोशिकाओं को आकर्षित करने में सक्षम थे, जो बताता है कि hBD -1 [59-611 द्वारा Th कोशिकाओं, Treg, imDCs और न्यूट्रोफिल की भर्ती की जा सकती है। hBD -2 और hBD -3 के प्रोटीन भी CC केमोकाइन रिसेप्टर 2 (CCR2) के साथ परस्पर क्रिया करते हैं और CCR2 प्लस परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर सेल (PBMCs) को आकर्षित कर सकते हैं (621.
रोचक बात यह है कि CCR2 और CCR6 ट्यूमर (63सिंथेटिक और त्वचा-व्युत्पन्न hBD-2 मानव परिधीय रक्त T (CD4 plus /CD45RO plus) के स्मृति उपसमुच्चय कीमोअट्रेक्टेड जैसे सूजन वाले ऊतकों में एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं की भर्ती के लिए महत्वपूर्ण रिसेप्टर्स हैं। कोशिकाओं और CD34 प्लस पूर्वज-व्युत्पन्न DCs [59]। इसके अलावा, hBD -2 ने G प्रोटीन-फॉस्फोलिपेज़ C (PLC) मध्यस्थता तरीके से मस्तूल कोशिकाओं को आकर्षित किया (64। दोनों hBD -3 और 4 प्रेरित प्रवासन मोनोसाइट्स, लेकिन न्युट्रोफिल या ईोसिनोफिल नहीं (65,661। दोनों पेप्टाइड्स के लिए यह होता है, दिलचस्प बात यह है कि इंट्रासेल्युलर सीए 'प्लस को जुटाए बिना।
ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट ट्यूमर कोशिकाओं, आसपास की कोशिकाओं, रक्त वाहिकाओं और बाह्य मैट्रिक्स सहित एक विशेष और जटिल वातावरण को संदर्भित करता है। ट्यूमर कोशिकाएं और उनके आस-पास की कोशिकाएं और अणु एक माइक्रोएन्वायरमेंट बनाने के लिए बातचीत कर सकते हैं जो ट्यूमर के विकास और प्रसार का समर्थन करता है।
ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट ट्यूमर के विकास और उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हाल के वर्षों में, अध्ययनों से पता चला है कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं, जिनमें टी लिम्फोसाइट्स, बी लिम्फोसाइट्स, प्राकृतिक किलर कोशिकाएं और डेंड्राइटिक कोशिकाएं शामिल हैं, जो ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की प्रक्रिया में भाग लेती हैं।
हालांकि, ट्यूमर कोशिकाएं और अन्य इम्यूनोसप्रेसिव कोशिकाएं जैसे कि एमडीएससी और एम2 मैक्रोफेज तंत्र के माध्यम से प्रतिरक्षा सहनशीलता पैदा कर सकती हैं जैसे कि इम्यूनोसप्रेसिव अणुओं को स्रावित करना और लिम्फोसाइट कार्य को बाधित करना, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले से बचा जा सके। इसलिए, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट का ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी की सफलता पर बहुत प्रभाव पड़ता है।
वर्तमान में, ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी ट्यूमर के इलाज का एक महत्वपूर्ण साधन बन गया है, जैसे सीटीएलए -4, पीडी -1, पीडी-एल, और अन्य प्रतिरक्षा जांच चौकी अवरोधक व्यापक रूप से नैदानिक अभ्यास में उपयोग किए जाते हैं। ट्यूमर के इलाज के उद्देश्य को प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं में इम्यूनोसप्रेसिव अणुओं और निरोधात्मक कारकों को रोकना, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य को बढ़ाना और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देना। इसलिए, प्रतिरक्षा प्रणाली पर ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के नियमन और ट्यूमर के विकास के साथ इसके संबंध की गहन समझ ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के अनुसंधान और विकास के लिए नए विचार और दिशा प्रदान कर सकती है। इससे हम प्रतिरक्षा में सुधार के महत्व को देख सकते हैं। Cistanche में प्रतिरक्षा में काफी सुधार करने का प्रभाव है। मांस में पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की प्रतिरक्षा में वृद्धि कर सकते हैं। जीवाणुनाशक प्रभाव।
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डिफेन्सिन न केवल प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करने में सक्षम हैं, बल्कि वे प्रत्यक्ष सक्रिय प्रभाव भी डालते हैं (चित्र 4)। HNP मस्तूल कोशिकाओं के क्षरण को ट्रिगर करते हैं, जिससे हिस्टामाइन की रिहाई होती है, साथ में साइटोकिन्स और केमोकाइन [67] की एक किस्म के साथ। मास्ट कोशिकाओं से जारी मध्यस्थों का बड़ा स्पेक्ट्रम डीसी, ईोसिनोफिल और न्यूट्रोफिल की भर्ती कर सकता है, जबकि सहवर्ती एंडोथेलियल पारगम्यता [68,69] को बढ़ाता है। कीमोअट्रेक्टिंग मोनोसाइट्स के अलावा, HNPs मोनोसाइट-एंडोथेलियल इंटरैक्शन को भी बढ़ाते हैं, जिससे उनके एक्सट्रावेशन और ऊतक में प्रवाह की सुविधा होती है [70]।
एचएनपी मौजूद होने पर मोनोसाइट्स का ऑक्सीडेटिव विस्फोट भी बढ़ जाता है। एचएनपी -1-3 संवर्धित CXCL8 और CXCL5 अभिव्यक्ति और रिलीज [71,72] के साथ वायुमार्ग उपकला कोशिकाओं का उपचार, और ये दोनों CXC-केमोकाइन्स कीमोअट्रेक्ट न्यूट्रोफिल [73,74] के लिए जाने जाते हैं। प्लास्मेसीटॉइड DCs (pDCs) में, HNP -1 को प्रो-इंफ्लेमेटरी टाइप I इंटरफेरॉन (IFNs) और IL -6 को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया है, साथ में एक बढ़ी हुई TLR9 सक्रियता [75,76] के साथ। टाइप I IFNs में (कैंसर) इम्यूनोसर्वेविरेंस, बढ़ती DC परिपक्वता, DC-CD8 प्लस T सेल क्रॉस-प्राइमिंग, T सेल साइटोटॉक्सिसिटी, नेचुरल किलर (NK) सेल साइटोटॉक्सिसिटी, मैक्रोफेज इन्फ्लेमेशन, और बहुत कुछ है [77]। इसके अतिरिक्त, एलपीएस-प्राइमेड मैक्रोफेज में, एचएनपी -1 पाइरोप्टोसिस को बढ़ावा दे सकता है और पी2एक्स7 रिसेप्टर [78] के माध्यम से इन्फ्लामासोम सक्रियण के माध्यम से आईएल -1 रिलीज को बढ़ा सकता है। HNP -1 को ऑक्सीडेटिव तनाव और ऑटोफैगी-संबंधित जीन को बढ़ाने के लिए सूचित किया गया था, और इस बढ़ी हुई एंडोसाइटोसिस के साथ अधिक एंटीजन को संसाधित और प्रस्तुत किया जा सकता है [79]। P2Y6 रिसेप्टर सिग्नलिंग पाथवे के माध्यम से, HNP -1 न्युट्रोफिल एपोप्टोसिस को दबा देता है, उनके जीवनकाल को बढ़ाता है [80]। जर्कट टी कोशिकाएं, जब एचडी -5 और एचएनपी -1 के संपर्क में आती हैं, तो सेल आकार और एक्टिन साइटोस्केलेटन की पुनर्व्यवस्था बदल जाती है।
दोनों पेप्टाइड्स ने फ़ाइब्रोनेक्टिन के लिए कोशिका आसंजन को भी बढ़ाया, और परिणामस्वरूप, Caco -2 HD -5 या HNP -1 के साथ उपचारित कोशिकाओं ने अनुपचारित कोशिकाओं की तुलना में काफी अधिक T कोशिकाओं को बनाए रखा [81]। गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (NSCLC) कोशिकाओं और परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं से युक्त सह-संस्कृतियों को अधिक IFN का उत्पादन करने के लिए दिखाया गया था- जब HNP -1 जोड़ा गया था [82]। चूंकि IFN- एक महत्वपूर्ण सक्रिय प्रतिरक्षा मध्यस्थ है, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में इसकी वृद्धि कैंसर प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। IFN- टी सेल और एनके सेल माइग्रेशन, फ़ंक्शन की हानि और Treg कोशिकाओं के दमन, NK कोशिकाओं की परिपक्वता और एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल [83] द्वारा प्राइमिंग और एंटीजन प्रस्तुति में वृद्धि से जुड़ा हुआ है।
प्रतिरक्षा कोशिकाओं का एक बढ़ा हुआ प्रवाह, एंटीजन प्रस्तुति में वृद्धि, और मरने वाले ट्यूमर कोशिकाओं के कारण अधिक एंटीजन रिलीज से मजबूत एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में परिणाम की उम्मीद की जा सकती है। इस प्रकार, मानव-रक्षा दोनों प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष रूप से प्रतिरक्षा गतिविधि को बढ़ाते हैं जहां वे व्यक्त या जारी किए जाते हैं, जिसमें ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट भी शामिल है।
एक और दिलचस्प बातचीत जो ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रासंगिक हो सकती है, वह है डिफेंसिन और पूरक कारकों के बीच की बातचीत, हालांकि परस्पर विरोधी बातचीत मॉडल प्रस्तावित किए गए हैं। सबसे पहले, HNP -1 को सक्रिय पूरक कारक 1 (C1) और C1 अवरोधक (C1i) परिसरों से जोड़ने की सूचना दी गई है। C1i द्वारा C1 की प्रारंभिक निष्क्रियता आवश्यक है, क्योंकि C1i संभावित रूप से C1 की रचना को बदलकर डिफेंसिन बाइंडिंग की अनुमति देता है। वे C1-C1i कॉम्प्लेक्स HNP-C1-C1i कॉम्प्लेक्स के सेलुलर तेज को उत्तेजित करके मानव प्लाज्मा में अपने शारीरिक सांद्रता पर डिफेंसिंस को बांध सकते हैं और साफ कर सकते हैं, इस प्रकार यह डिफेंसिन रीसाइक्लिंग विधि के रूप में काम करता है। यह उत्थान आसपास के ऊतक [84] को अवांछित साइटोटोक्सिक चोट को रोक सकता है।
हालांकि, बाद की एक रिपोर्ट में बताया गया है कि HNP -1 विशेष रूप से C1q के कोलेजन-जैसे डंठल को बांधता है, इसकी हेमोलिटिक गतिविधि को रोकता है। इस बाद की रिपोर्ट में अपटेक-रीसायकल परिकल्पना का विरोध किया गया है, और यह सुझाव दिया गया है कि एचएनपी -1 न्यूट्रोफिल के माइक्रोएन्वायरमेंट में एक पूरक अवरोधक के रूप में कार्य करता है जो डिफेंसिन [85] को रिलीज करता है। वैकल्पिक रूप से, जब HNP -1 से 3 को एक प्लेट से जोड़ा गया था, C1q शास्त्रीय पूरक मार्ग को ट्रिगर कर सकता है और C4b को प्लेट [86] से बाँध सकता है। एलिसा-आधारित प्रणाली में अतिरिक्त शोध ने दावा किया कि समाधान में एचएनपी -1 मैनोज-बाइंडिंग लेक्टिन (एमबीएल) और सी1क्यू दोनों को बांधता है। उन परिणामों की व्याख्या शास्त्रीय और लेक्टिन मार्ग [87] दोनों के निषेध के रूप में की गई थी।
इसलिए, सतह-बाध्य या तरल-चरण HNP -1 के बीच कार्रवाई के तरीके में अंतर प्रतीत होता है। सरफेस-बाउंड HNP-1 बाध्यकारी और पूरक को सक्रिय करके एक ऑप्सोनिन के रूप में कार्य कर सकता है, जबकि तरल चरण HNP-1 को सीरम प्रोटीन, जैसे C1-C1i कॉम्प्लेक्स द्वारा अधिशोषित किया जा सकता है, या कार्य कर सकता है एक पूरक अवरोधक [84-87] के रूप में। HNP -1 एकमात्र डिफेंसिन नहीं है जो C1q को बांधता है, क्योंकि hBD -2 को हाल ही में पूरक प्रणाली के अनियंत्रित सक्रियण के खिलाफ सूजन वाले ऊतक की रक्षा करते हुए, C1q के लिए दृढ़ता से बाध्य करके शास्त्रीय पूरक मार्ग को बाधित करने के लिए वर्णित किया गया था [88 ]। हालाँकि, hBD -2 ने वैकल्पिक मार्ग को प्रभावित नहीं किया। डिफेंसिंस और पूरक कारकों के बीच की बातचीत को और अधिक जांच की जरूरत है। यदि डिफेंसिंस पूरक प्रणाली को सक्रिय करते हैं, तो इसके परिणामस्वरूप ऊतक में अधिक सूजन हो जाती है जहां वे जारी होते हैं, जिससे अधिक ऊतक क्षति होती है और ट्यूमर कोशिकाओं से संभावित एंटीजन रिलीज होता है। हालांकि, अगर डिफेंसिंस पूरक प्रणाली को बाधित करते हैं, तो यह ऊतकों की रक्षा करने का एक तरीका हो सकता है, लेकिन इसका मतलब यह है कि ट्यूमर कोशिकाएं भी इस सुरक्षा से लाभान्वित हो सकती हैं।
-डिफेन्सिन का (प्रतिरक्षा) कोशिकाओं पर व्यापक प्रभाव पड़ता है (चित्र 5)। माइग्रेशन के आगमन के बाद, hBD -2 हिस्टामाइन रिलीज, इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस मोबिलाइज़ेशन, और साइक्लोऑक्सीजिनेज -1 मास्ट कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थता वाले प्रोस्टाग्लैंडीन D2 उत्पादन को भी ट्रिगर कर सकता है [89]। पर्टुसिस टॉक्सिन द्वारा इन प्रभावों को समाप्त किया जा सकता है, यह सुझाव देते हुए कि hBD -2 G i आश्रित तरीके से इन प्रभावों की मध्यस्थता करता है [89]। स्विस अल्बिनो चूहों से काटे गए मैक्रोफेज और स्तन कैंसर कोशिकाओं पर आधारित एक ट्यूमर मॉडल में, मैक्रोफेज के एचबीडी -2 उपचार ने भड़काऊ साइटोकिन्स (आईएफएन-, इंटरल्यूकिन 1 (आईएल -1)) और ट्यूमर नेक्रोसिस की अभिव्यक्ति में वृद्धि की। कारक (TNF-)) और केमोकाइन्स (CXCL1, CXCL5, और CCL5)। hBD -2-उत्तेजित मैक्रोफेज और ट्यूमर कोशिकाओं की सह-संस्कृतियों में, अस्थिर मैक्रोफेज [90] के साथ सह-संस्कृतियों की तुलना में मृत ट्यूमर कोशिकाओं के उच्च अनुपात का पता चला था। जब एचबीडी -3 को मानव वायुमार्ग की चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में जोड़ा गया था, तो कल्चर सुपरनेटेंट में प्रिनफ्लेमेटरी केमोकाइन सीएक्ससीएल8 की उल्लेखनीय वृद्धि मापी गई थी। यह तब नहीं देखा गया जब hBD-1 जोड़ा गया था। इसके अलावा, CXCL8 उत्पादन CCR6 द्वारा और बाह्य सिग्नल-विनियमित किनेज 1/2 माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-टर्मिनल किनसे माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज (JNK MAPK) और परमाणु कारक के माध्यम से मध्यस्थ किया गया था। -κB (NF-κB) सिग्नलिंग पाथवे।
\ इसके अलावा, hBD -3 एक साथ वायुमार्ग की चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं के प्रेरित एपोप्टोसिस, माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों [91] द्वारा पारस्परिक रूप से विनियमित। hBD -3 को एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल के टोल-जैसे रिसेप्टर्स (TLRs) TLR1 और TLR2 पर कार्य करने की भी सूचना मिली थी, जो मोनोसाइट्स और परिपक्व DC में NF-κB पाथवे को सक्रिय करता है, अंततः भड़काऊ मध्यस्थों की जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है [92 ]। माउस Flt -3- प्रेरित डेंड्राइटिक कोशिकाओं और मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में, hBD -3 भी बैक्टीरिया डीएनए [93] की प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए TLR9 के साथ स्पष्ट रूप से बातचीत कर सकते हैं। मानव लैंगरहैंस सेल-जैसे डीसी (एलसी-डीसी) के साथ एक मॉडल में, यह दिखाया गया है कि इन एलसी-डीसी में एचबीडी -3 प्रेरित परिपक्वता, बढ़ी हुई सीसीआर7 अभिव्यक्ति, और टी हेल्पर टाइप 1 (टीएच1) तिरछा कार्य करता है। इसके अलावा, hBD 3-ने भोले मानव T कोशिकाओं द्वारा LC-DCs प्रेरित प्रसार और IFN- रिलीज को प्रेरित किया। इसी तरह के प्रभाव मानव त्वचा के उत्खनन से प्राथमिक प्रवासी डीसी के साथ देखे गए, जो इस परिकल्पना को मजबूत करता है कि एचबीडी -3 अंतर्जात सहायक [94] के रूप में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के एकीकरण में योगदान देता है।
4. (पशु) मॉडल में प्रतिरक्षा-उत्तेजक प्रभावों का प्रमाण
कई अध्ययन इस बात की पुष्टि करते हैं कि HNPs murine मॉडल में शक्तिशाली इम्युनोएडजुवेंट्स हैं। CD4 प्लस Th 1- और Th 2- टाइप साइटोकिन्स और B और T सेल इंटरैक्शन [95] के प्रचार के माध्यम से ओवलब्यूमिन (OVA) के साथ इन डिफेंसिन की इंट्रानैसल डिलीवरी प्रणालीगत इम्युनोग्लोबुलिन G (IgG) प्रतिक्रियाओं को बढ़ाती है। एक अन्य अध्ययन में, चूहों में एचएनपी के इंट्रापेरिटोनियल सह-इंजेक्शन ने एंटीजन-विशिष्ट आईजी उत्पादन को बढ़ा दिया, यह पुष्टि करते हुए कि न्यूट्रोफिल द्वारा जारी किए गए डिफेंसिन जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [96] दोनों में योगदान कर सकते हैं। स्थापित CT26 कोलन कैंसर और 4T1 स्तन कैंसर चूहों के मॉडल में, HNP -1 के एक गुप्त रूप की इंट्राट्यूमोरल अभिव्यक्ति के कारण imDCs पर कीमोटैक्टिक और सक्रिय प्रभाव पड़ता है, महत्वपूर्ण ट्यूमर विकास अवरोध के साथ जोड़ा जाता है, CTL घुसपैठ में वृद्धि होती है और विशिष्ट हास्य प्रतिरक्षा में वृद्धि होती है। प्रतिक्रियाएं [97]। प्रत्यारोपित मानव पेपिलोमावायरस-पॉजिटिव (एचपीवी प्लस) केराटिनोसाइट्स में एचएनपी -2 का प्रशासन, जो चूहों में नियोप्लास्टिक घावों का गठन करता है, कैंसर के विकास में देखे गए प्रतिरक्षा परिवर्तन को ट्यूमर [98] में मानव डीसी को अंतःशिरा में भर्ती करके देखा जाता है।
इसके अतिरिक्त, एचबीडी -2 युक्त संलयन निर्माण के साथ डीएनए प्रतिरक्षण चूहों में एक अन्यथा गैर-इम्युनोजेनिक लिम्फोमा एंटीजन के खिलाफ शक्तिशाली विनोदी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप एक सफल सुरक्षात्मक और चिकित्सीय एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा [62] होती है। जब HNPs या hBDs को C57BL/6 चूहों, HNP -1 और hBD -2 में OVA के साथ आंतरिक रूप से सह-प्रशासित किया गया था, तो HNP {{11) के दौरान काफी अधिक OVA-विशिष्ट IgG, निम्न IgM और निम्न IFN- को प्रेरित किया गया था। }} प्रेरित निम्न आईजीजी और उच्च आईजीएम, और एचबीडी -1 प्रेरित उच्च आईजीजी, उच्च आईजीएम और उच्च आईएल -10 [99]। चूहों में एचबीडी -2 के चमड़े के नीचे के प्रशासन ने अच्छी सहनशीलता दिखाई और एचबीडी -2 तेजी से रक्तप्रवाह में प्रवेश कर गया, अगर इस पद्धति के माध्यम से चिकित्सा कभी भी एक विकल्प बन जाती है तो प्रणालीगत प्रभावों की अनुमति देता है [100]।
डिफेंसिन के ये प्रतिरक्षा-सक्रिय या एंटी-ट्यूमर प्रभाव न केवल चूहों में देखे गए हैं। ड्रोसोफिला में, उदाहरण के लिए, जब CRISPR/Cas9 द्वारा दोनों एलील्स से डिफेंसिन जीन (डीईएफ़) को हटा दिया गया था, तो कुत्ते के ट्यूमर की वृद्धि को रोका नहीं गया था और कम ट्यूमर कोशिका मृत्यु देखी गई थी। यह फल मक्खी डिफेंसिन सामान्य रूप से प्रतिरक्षा ऊतकों में व्यक्त की जाती है, और यह ट्यूमर कोशिकाओं में असामान्य फॉस्फेटिडाइलेसेरिन अभिव्यक्ति द्वारा स्वस्थ और ट्यूमर कोशिकाओं के बीच विचार करने के लिए प्रतीत होता है, जो पहले वर्णित एक सिद्धांत की पुष्टि करता है। ट्यूमर कोशिकाओं पर इस फॉस्फेटिडिलसेरिन एक्सपोजर के लिए टीएनएफ कारक होमोलॉग ईगर की आवश्यकता थी, जो डिफेंसिन [101] द्वारा मान्यता की अनुमति देता है। यांग एट अल। अनुमान लगाया गया है कि डिफेंसिन संभवतः रोगाणुओं को मारने के बाद एंटीजेनिक माइक्रोबियल झिल्लियों से बंधते हैं, जिससे डिफेंसिन-एंटीजन कॉम्प्लेक्स बनते हैं। इस तरह के परिसरों को तब imDCs द्वारा आंतरिक किया जा सकता है, संभवतः एक डिफेंसिन-रिसेप्टर-मध्यस्थ तरीके से, इन कोशिकाओं की प्रतिजन प्रस्तुति में सुधार। इसे ध्यान में रखते हुए, इस तरह के परिसरों को अन्य (ट्यूमर से संबंधित) प्रतिजनों के साथ भी बनाया जा सकता है, ट्यूमर [102] की समग्र इम्यूनोजेनेसिटी पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, -डिफेन्सिन को एंजियोजेनेसिस को बाधित करने के लिए भी सूचित किया गया है, उदाहरण के लिए पैथोलॉजिकल रेटिनल नियोवास्कुलराइजेशन और विभिन्न एंजियोजेनेसिस टेस्ट जैसे स्प्राउट फॉर्मेशन एसे और चिकन कोरियोएलेंटोइस मेम्ब्रेन (सीएएम) परख [103,104]।
5. कैंसर में डिफेंसिंस की अभिव्यक्ति
जब कैंसर में डिफेंसिन की अभिव्यक्ति पर विश्व स्तर पर अधिक देखा जाता है, तो दोनों - और -डिफेन्सिन के लिए सामान्य और ट्यूमर के ऊतकों के बीच एक अंतर अभिव्यक्ति प्रतीत होती है। कैंसर जीनोम एटलस से 31 कैंसर प्रकारों में 10 000 से अधिक रोगियों की कॉपी-नंबर प्रोफाइल का एकीकृत विश्लेषण इंटरफेरॉन (आईएफएन) गतिविधि, डिफेंसिन जीन और इम्यूनोथेरेपी प्रतिरोध के बीच लिंक की पुष्टि करता है। टाइप- I IFN और - और -डिफेंसिन जीन को लगभग 20 कैंसर प्रकारों में उच्च आवृत्तियों के साथ समरूप रूप से हटा दिया गया था, और IFNs के समरूप विलोपन को कुछ प्रकार के कैंसर में काफी कम समग्र और रोग-मुक्त जीवित रहने के समय से जोड़ा गया था। विशेष रूप से IFNs (HDI) और डिफेंसिंस (HDD) के समरूप विलोपन का अनुपात रुचि का था, क्योंकि सबसे आम कैंसर प्रकारों में HDI/HDD अनुपात दुर्लभ कैंसर प्रकारों की तुलना में काफी अधिक थे, यह सुझाव देते हुए कि HDI/HDD एक आणविक है इन कैंसर के कार्सिनोजेनेसिस में शामिल तंत्र। यह HDI/HDD अनुपात मस्तिष्क के निम्न-श्रेणी के ग्लियोमा, ग्लियोब्लास्टोमा, अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा और मेसोथेलियोमा में सबसे अधिक था।
इसके विपरीत, एक उच्च HDD/HDI अनुपात वाले कैंसर प्रोस्टेट एडेनोकार्सिनोमा, कोलन एडेनोकार्सिनोमा, रेक्टम एडेनोकार्सिनोमा, लीवर हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा और मूत्र कार्सिनोसार्कोमा हैं। इन दो समूहों के बीच एचडीआई और एचडीडी की अधिक समान मात्रा वाले कैंसर हैं, और इनमें मूत्राशय यूरोटेलियल कार्सिनोमा, फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा, फेफड़े के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा, स्तन आक्रामक कार्सिनोमा, डिम्बग्रंथि सीरस सिस्टेडेनोकार्सिनोमा, सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा, त्वचा त्वचीय मेलेनोमा शामिल हैं। , इसोफेजियल कार्सिनोमा, सार्कोमा और पेट एडेनोकार्सिनोमा [105]। जीन एक्सप्रेशन एनालिसिस ने ऑन्कोजेनिक और सेल-साइकल पाथवे की सक्रियता और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पाथवे में शामिल जीनों के दमन के संकेत दिखाए, जब IFN और डिफेंसिन जीन का एक समरूप विलोपन था, जो डिफेन्सिन के एक निश्चित ट्यूमर-दबाने वाले प्रभाव का सुझाव देता है जो विलोपन होने पर समाप्त हो जाता है। [105]। यह प्रतिरक्षा उत्तेजक प्रभाव डिफेंसिन परिवारों (और) के बीच भिन्न होता है, लेकिन परिवारों के अंदर भी अंतर देखा जाता है।
चूंकि एचएनपी -1 से 3 ट्यूमर प्रकार (फेफड़े, मौखिक स्क्वैमस सेल, बहुत एपिडर्मॉइड, मूत्राशय, गुर्दे कोलोरेक्टल, स्तन, सिर, और गर्दन के कैंसर) की एक उच्च विविधता में वृद्धि हुई है [106], यह सुलझाना दिलचस्प है इन वातावरणों में उनके प्रतिरक्षात्मक कार्य। गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर रोगियों के प्रीट्रीटमेंट ट्यूमर बायोप्सी में, मास स्पेक्ट्रोमेट्री इमेजिंग से पता चला है कि एचएनपी -1 से 3 में एंटी-पीडी-(एल)1 इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया के लिए अतिरिक्त संभावित बायोमार्कर के रूप में भूमिका हो सकती है। इन बायोमाकर्स ने अकेले पीडी-एल1 एक्सप्रेशन [82] से बेहतर चिकित्सा प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी की।
हालांकि, अन्य-डिफेन्सिन भी कैंसर में प्रासंगिक हैं। मानव गैस्ट्रिक कैंसर में -डिफेंसिन 5 (डीईएफए 5) का अभिव्यक्ति स्तर काफी हद तक कम हो गया था। जब गैस्ट्रिक कैंसर सेल लाइनों में DEFA5 को फिर से ओवरएक्सप्रेस किया जाता है, तो यह सेल प्रसार और कॉलोनियों के निर्माण की क्षमता को बहुत कम कर देता है। नग्न चूहों के साथ इन विवो ट्यूमर मॉडल में ट्यूमर के विकास के इस दमन की पुष्टि की जा सकती है। यंत्रवत् रूप से, DEFA5 सीधे BMI1 को बांधता है, CDKN2a ठिकाने पर इसके बंधन को कम करता है, बाद में p16 और p19 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, दो साइक्लिन-आश्रित किनेज अवरोधक [107]। इसके विपरीत, स्वस्थ ऊतकों की तुलना में कोलोरेक्टल कैंसर में DEFA5 और DEFA6 अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई है। इसके अलावा, DEFA5 कोलोरेक्टल कैंसर के बेहतर पूर्वानुमान से जुड़ा हो सकता है, जबकि DEFA6 खराब रोगनिदान से जुड़ा हो सकता है। सामान्य म्यूकोसा की तुलना में एडेनोमा में DEFA6 की अभिव्यक्ति भी काफी बढ़ जाती है और कार्सिनोमा में थोड़ी वृद्धि होती है। अधिक डेटा की आवश्यकता है, लेकिन DEFA5 और DEFA6 में कोलोरेक्टल कैंसर [108] के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने के लिए विशिष्टता और संवेदनशीलता की एक आशाजनक डिग्री है।
-डिफेन्सिन के लिए, सामान्य तौर पर, एचबीडी -1 अधिकांश ट्यूमर के ऊतकों में डाउनरेगुलेटेड लगता है, यह सुझाव देता है कि इसमें कुछ प्रकार की एंटी-ट्यूमर गतिविधि है। रोगी साथियों के डेटासेट बताते हैं कि कोलोरेक्टल कैंसर [109] में hBD -1 ट्रांसक्रिप्शन कम हो जाता है। मानव बृहदान्त्र कैंसर सेल लाइनों और सामान्य मानव कॉलोनिक प्राथमिक कोशिकाओं के ऑर्गेनॉइड में, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) को बाधित करने से एचबीडी -1 की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, जबकि ईजीएफआर को एमएपीके किनेज़ 1/2 (एमईकेके1/2) के माध्यम से सक्रिय किया गया - ERK1/2 मार्ग का विपरीत प्रभाव पड़ा [109]। इसी तरह, जब लिवर कैंसर डेटासेट की -डिफेंसिन अभिव्यक्ति के लिए जांच की गई थी, तो एचबीडी -1 को काफी हद तक डाउनग्रेड किया गया था, ई-कैडरिन के साथ शीर्ष सकारात्मक सहसंबद्ध जीन और हेपेटोसाइट विकास कारक-विनियमित टाइरोसिन किनसे सब्सट्रेट के रूप में शीर्ष नकारात्मक सहसंबद्ध जीन के रूप में सुझाव दिया गया था। लिवर कैंसर के विकास में इस पेप्टाइड की सुरक्षात्मक भूमिका [110]। बेसल सेल कार्सिनोमा, स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा, रीनल सेल कार्सिनोमा (एपोप्टोसिस को बढ़ावा देना), कोलन कैंसर, और प्रोस्टेटिक कार्सिनोमा [111–117] में स्वस्थ ऊतकों की तुलना में hBD -1 का स्तर भी कम था।
इसने अनुमान लगाया कि hBD -1 एक ट्यूमर दबाने वाला जीन है, और प्रोस्टेट कैंसर सेल लाइनों में इसकी अभिव्यक्ति को शामिल करने से वास्तव में सेल की वृद्धि कम हो गई [118]। ओरल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में, hBD -1 ट्यूमर के प्रवासन और आक्रमण को दबा सकता है और एक संभावित रोगसूचक बायोमार्कर [119] के रूप में कार्य कर सकता है। ओरल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में DEFB1 जीन एक्सप्रेशन का डाउनरेगुलेशन खराब पूर्वानुमान के साथ संबंधित है, और एक जीन सेट संवर्धन विश्लेषण के अनुसार, इसकी एंटी-ट्यूमर गतिविधि बाह्य मैट्रिक्स रीमॉडेलिंग, रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज (RTK)/फॉस्फॉइनोसाइटाइड {{6} को प्रभावित करने वाले मार्गों से जुड़ी है। }kinase (PI3K)/Akt/मैकेनिस्टिक टारगेट ऑफ़ रैपामाइसिन (mTOR) सिग्नलिंग, केराटिनाइज़ेशन, और साइटोकाइन सिग्नलिंग [120]। दिलचस्प बात यह है कि ऐसे एंटी-ट्यूमर गुणों को एचबीडी -3 में नियुक्त नहीं किया जा सकता है, क्योंकि इसकी अभिव्यक्ति सर्वाइकल कार्सिनोमा और एचबीडी -3 में अपग्रेड होती है, यहां तक कि एनएफ-κबी सिग्नलिंग [121] द्वारा सर्वाइकल कैंसर सेल के विकास को बढ़ावा देने लगता है। hBD -3 मानव पेपिलोमावायरस से जुड़े सिर और गर्दन के कैंसर [122] में ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले वातावरण को बढ़ावा देने से भी जुड़ा है।
एचबीडी {{0}} के लिए, झूठे-नकारात्मक बायोप्सी मामलों को कम करने के प्रयास में, सामान्य रूप से सामान्य प्रोस्टेट ग्रंथियों में प्रोस्टेट एडेनोकार्सिनोमा की उपस्थिति की भविष्यवाणी करने की इसकी क्षमता की जांच की गई। ग्लीसन पैटर्न 3 और 4 के साथ क्रमशः 95.6 प्रतिशत और 90.0 प्रतिशत प्रोस्टेट एडेनोकार्सिनोमा मामलों में, एचबीडी -1 अभिव्यक्ति का नुकसान देखा गया था। एक गलत-नकारात्मक समूह में, बेसल कोशिकाओं में एचबीडी -1 अभिव्यक्ति का नुकसान प्रारंभिक नकारात्मक बायोप्सी [123] के साथ उच्च जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने के लिए एक अच्छा बायोमार्कर था। hBD -1 से 4 की अभिव्यक्ति को साइटोस्टैटिक एजेंटों द्वारा भी बदल दिया जाता है। सामान्य तौर पर, जब विभिन्न कैंसर सेल लाइनों में जोड़ा जाता है, तो परीक्षण किए गए साइटोस्टैटिक एजेंटों ने उनकी अभिव्यक्ति को काफी हद तक दबा दिया, विन्क्रिस्टिन को छोड़कर, जिसके कारण स्तन कैंसर सेल लाइन में एचबीडी -1 और एचबीडी -4 का एक महत्वपूर्ण उत्थान हुआ। (MCF7) और डॉक्सोरूबिसिन जिसने एक एपिडर्मॉइड कार्सिनोमा सेल लाइन (A431) [124] में hBD -3 और hBD -4 की अभिव्यक्ति को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा दिया।
अंत में, जब विकिरण चिकित्सा या कीमोथेरेपी प्राप्त करने वाले मौखिक और ऑरोफरीन्जियल कैंसर रोगियों को दोनों /-डिफेन्सिन की तैयारी दी गई थी, तो रेडियोथेरेपी पर अधिक स्पष्ट प्रभाव के साथ, डिफेंसिंस का एक सहायक प्रभाव था। शोधकर्ताओं का दावा है कि एक प्रतिरक्षा एजेंट के रूप में डिफेंसिंस का उपयोग उन्हें इन मानक एंटी-ट्यूमर उपचारों [125] की अधिक अनुकूल सहनशीलता प्रोफ़ाइल प्राप्त करने की अनुमति देता है। इम्यूनोथेरेपी के संबंध में, शारीरिक व्यायाम आपके सामान्य स्वास्थ्य और प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए फायदेमंद माना जाता है, और प्रारंभिक साक्ष्य इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि व्यायाम इम्यूनोथेरेप्यूटिक रेजिमेंस प्राप्त करने वाले रोगियों की प्रतिरक्षात्मक फिटनेस में सुधार करेगा [126]। इसे ध्यान में रखते हुए, यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि एलीट बास्केटबॉल एथलीटों में, HNP-1 और HBD-1 में प्रशिक्षण गहनता के साथ उत्तरोत्तर वृद्धि हुई, जबकि व्यायाम में यह वृद्धि प्रतिरक्षा कोशिकाओं के स्तर को नहीं बदलती [127 ]।
6। निष्कर्ष
अंत में, डिफेंसिंस केवल रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स की तुलना में बहुत अधिक हैं। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में दो अलग-अलग तरीकों से उनकी महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है। सबसे पहले, उनका ट्यूमर कोशिकाओं पर सीधा साइटोटॉक्सिक प्रभाव होता है, जो ट्यूमर एंटीजन की रिहाई के साथ होता है। दूसरा, प्रतिरक्षा मध्यस्थों के रूप में उनकी भूमिका को नजरअंदाज नहीं किया जाना चाहिए, क्योंकि वे कई प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में केमोकाइन और साइटोकिन रिलीज का कारण बनते हैं, और संभवतः IFN- उत्पादन के माध्यम से विभिन्न प्रकार की एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं में मध्यस्थता करते हैं, एक पुल बनाते हैं। सहज और अनुकूली प्रतिरक्षा के बीच।
लेखक योगदान:
लेखन - मूल मसौदा तैयार करना, समीक्षा करना और संपादित करना, एलए; अवधारणा और पर्यवेक्षण, एसएस और पीपी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ा और स्वीकार किया है।
अनुदान:
इस शोध को KU ल्यूवेन के C1 फंडिंग (अनुदान C16/17/010) द्वारा समर्थित किया गया था। इसके अलावा, एलए को एसबी पीएचडी द्वारा समर्थित किया जाता है। FWO-Vlaanderen की फैलोशिप (अनुदान संख्या 1S40823N)।
संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य:
स्वीकार्य नहीं है।
सूचित सहमति वक्तव्य:
स्वीकार्य नहीं है।
डेटा उपलब्धता विवरण:
इस अध्ययन में कोई नया डेटा नहीं बनाया गया या उसका विश्लेषण नहीं किया गया। डेटा साझाकरण इस आलेख पर लागू नहीं होता है।
हितों का टकराव:
ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।
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