ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रोस्टाग्लैंडीन ई रिसेप्टर की भूमिकाएं और कैंसर थेरेपी में इसके संभावित अनुप्रयोग ⅱ

ट्यूमर उपचार में EP4 का 2 अनुप्रयोग

सामान्यज्वलनशील उत्तरसक्रिय करता हैप्रतिरक्षा वातावरण, लेकिन यह TME में अप्रभावी है। चूंकि PGE 2- EP4 सिग्नलिंग एक नियामक नोड है जो TME में भड़काऊ प्रतिक्रिया और इम्युनोसुप्रेशन को जोड़ने वाला एक नियामक नोड है, उचित EP4 प्रतिपक्षी और एगोनिस्ट का तर्कसंगत विकास और उपयोग रोग के चिकित्सीय प्रभाव में सुधार करने के लिए प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट या TME में भड़काऊ प्रतिक्रिया को विनियमित करने में एक भूमिका निभा सकता है। चूंकि कॉक्स इनहिबिटर और एनएसएआईडी में एंटी-ट्यूमर प्रभाव और साइड इफेक्ट होते हैं, ईपी 4 कॉक्स/पीजी मार्ग का एक महत्वपूर्ण डाउनस्ट्रीम रिसेप्टर है। ट्यूमर की प्रतिरक्षा निगरानी बढ़ाने के लिए EP4 सिग्नलिंग को अवरुद्ध करना कैंसर इम्यूनोथेरेपी के लिए एक नई रणनीति बन गया है।

प्रोस्टेट की समस्याओं के लिए टीसीएम हर्बल सिस्टंच की खुराक

2.1 ड्रग्स

2.1.1 EP4 प्रतिपक्षी

EP4 प्रतिपक्षी को बुनियादी अनुसंधान में विभिन्न प्रकार के कैंसर के खिलाफ प्रभावी दिखाया गया है। EP4 रिसेप्टर चयनात्मक प्रतिपक्षी RQ -15986 को कोलोरेक्टल कैंसर और स्तन कैंसर {29-30］ में एंटी-ट्यूमर प्रभाव दिखाया गया है। इसके अलावा, नए EP4 प्रतिपक्षी ASP7657 ने मानव और माउस प्रयोगों [31] में मौखिक खुराक में अच्छी फार्माकोकाइनेटिक गुण दिखाए, और आगे के नैदानिक ​​परीक्षणों की आवश्यकता है। नए EP4 अवरोधक L001 में मेटास्टेटिक अग्नाशय के कैंसर [32] के रोगियों पर एक चिकित्सीय प्रभाव हो सकता है।
E7046 को एक चरण I नैदानिक ​​अध्ययन में उन्नत घातक ट्यूमर वाले रोगियों द्वारा अच्छी तरह से सहन करने के लिए पुष्टि की गई थी और एक निश्चित कैंसर विरोधी प्रभाव था, लेकिन कोई दुष्प्रभाव नहीं [33]। ओनो -4578, जो पहली बार मानव अध्ययन में प्रवेश किया था, को उन्नत या मेटास्टेटिक ठोस ट्यूमर वाले रोगियों में अच्छी तरह से सहन करने की पुष्टि की गई है, जिसमें मोनोथेरेपी और संयोजन चिकित्सा जिसमें निवोलुमैब [34] शामिल हैं।
नए डिजाइन किए गए चयनात्मक EP4 प्रतिपक्षी कैंसर और भड़काऊ रोगों के उपचार के लिए एक उम्मीदवार दवा होगी, और आगे के विकास और सत्यापन को क्लिनिक में किया जाएगा।

2.1.2 संयोजन चिकित्सा

PGE 2- EP4 मार्ग TME में प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी के चिकित्सीय प्रभाव को विनियमित कर सकता है। Pd -1 वर्तमान में नैदानिक ​​अभ्यास में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले प्रतिरक्षा चेकपॉइंट है। EP4 प्रतिपक्षी MF -766 एंटी-पीडी -1 के साथ संयुक्त विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सहयोग को विनियमित करके एंटी-ट्यूमर गतिविधि को बढ़ा सकते हैं [35]।

EP4 इनहिबिटर ONO-AE 3-208 एंटी-पीडी -1 के साथ संयुक्त, ग्लाइकोलाइसिस, फैटी एसिड ऑक्सीकरण और ऑक्सीकरण सहित ट्यूमर चयापचय को कम कर सकता है, और चिकित्सीय प्रभाव को बढ़ा सकता है [36]। इसलिए, EP4 रिसेप्टर इनहिबिटर ट्यूमर की घटना और प्रगति को अप्रत्यक्ष रूप से ट्यूमर चयापचय को प्रभावित करके भी विनियमित कर सकते हैं।

2.1.3 EP4 एगोनिस्ट

EP4 रिसेप्टर एगोनिस्ट भी ट्यूमर में महत्वपूर्ण चिकित्सीय प्रभाव हैं। यकृत कैंसर के उपचार से प्रेरित फुलमिनेंट हेपेटाइटिस के लिए, EP4 रिसेप्टर एगोनिस्ट PGE2R-A एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन BCL-XL [37] के ओवरएक्प्रेशन को प्रेरित करके यकृत कोशिकाओं पर एक सुरक्षात्मक प्रभाव दिखा सकता है। हेमटोलॉजिकल ट्यूमर के अध्ययन में, ईपी 4 एगोनिस्ट या कई दवाओं के साथ संयुक्त प्रभाव घातक बी सेल लिम्फोमा [38] की प्रगति को बाधित करने में मदद कर सकते हैं। हालांकि, वर्तमान में EP4 रिसेप्टर एगोनिस्ट्स मुख्य रूप से ऑस्टियोआर्थराइटिस जैसे प्रतिरक्षा प्रणाली रोगों के लिए दवाओं के विकास के लिए नए लक्ष्य हैं और गैर-ट्यूमर रोगों जैसे कि एंटी-थ्रोम्बोटिक थेरेपी {39-40} के उपचार के उपचार के लिए।

2.2 EP4 प्रतिपक्षी दवा प्रतिरोध को उलटने/दवा प्रभावकारिता में सुधार के लिए महत्वपूर्ण हैं

EP4 प्रतिपक्षी के उपयोग का विभिन्न प्रकार के ट्यूमर में दवा प्रतिरोध पर एक निरोधात्मक या उलट प्रभाव पड़ता है। प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी (ICB) के लिए कोलोरेक्टल कैंसर प्रतिरोधी के अध्ययन में, नए EP4 प्रतिपक्षी tp -16 ने IMCs (M2 मैक्रोफेज और MDSCs) के कार्य को अवरुद्ध कर दिया और सीडी 4+}} {} { [४१]।
उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों के उपचार के लिए EP4 प्रतिपक्षी AN0025 और Atezolizumab (एंटी-पीडी-एल 1) के संयोजन पर नैदानिक ​​परीक्षण जारी हैं (NCT04975958)। PGE2 अपस्ट्रीम सिंथेज़ PTGES का नॉकआउट ऑक्सिप्लिप्टिन के लिए HT29 कोशिकाओं (OXR) को फिर से संवेदनशील बना सकता है, यह दर्शाता है कि चयनात्मक EP4 रिसेप्टर विरोधी लंबे समय तक उपयोग के बाद ऑक्सिप्लिप्लैटिन के लिए बृहदान्त्र कैंसर के प्रतिरोध में सुधार करेंगे [42]।
दूसरी ओर, PGE2 EP4 रिसेप्टर सक्रियण के माध्यम से इंट्रासेल्युलर शिविर को बढ़ाता है, ग्लूकोकॉर्टिकोइड-प्रेरित जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और मानव टी सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया को डेक्सामेथासोन [43] के प्रति संवेदनशील बनाता है, जिससे बचपन की तीव्र लिम्फोब्लास्टिक लेकेमिया के प्रतिरोध में सुधार होता है।
वर्तमान में, इंजीनियर सेल थेरेपी में सफलताओं ने ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के लिए अधिक साधन प्रदान किए हैं। काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी सेल (सीएआर-टी) थेरेपी टी कोशिकाओं के एंटीजन चिमेरिक प्रौद्योगिकी परिवर्तन के सफल अनुप्रयोग पर आधारित है।
वर्तमान में, CAR-T सेल थेरेपी ने हेमटोलॉजिकल मैलिग्नेंस [44] में नैदानिक ​​अनुप्रयोग में बड़ी सफलता हासिल की है। हालांकि, ठोस ट्यूमर में, टीएमई के अस्तित्व के कारण, इसके नैदानिक ​​अनुप्रयोग प्रभाव में सुधार करने की आवश्यकता है। अकबरी एट अल द्वारा हाल के प्रयोग। ] EP2 और EP4 रिसेप्टर्स की दोहरी नाकाबंदी मेसोकार टी कोशिकाओं पर PGE2 के निषेध को उलट सकती है। इसलिए, PGE 2- EP2/4 सिग्नलिंग पाथवे को बाधित करना जटिल TME में CAR-T कोशिकाओं की प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है और अग्नाशय के कैंसर जैसे ठोस ट्यूमर में CAR-T सेल प्रतिरोध को हल करने के लिए एक बेहतर समाधान प्रदान करता है। EP4 की प्रतिपक्षी भी केमोरैडीथेरेपी में सुधार कर सकती है, जिससे ट्यूमर की पुनरावृत्ति कम हो जाती है। अध्ययनों से पता चला है कि विकिरण-प्रेरित स्तन कैंसर कोशिकाएं मार्कर SCA -1 के उच्च स्तर को व्यक्त करती हैं, जो बढ़ाया माइग्रेशन और मेटास्टेसिस गतिविधि दिखाती है। COX2 इनहिबिटर और EP4 प्रतिपक्षी का उपयोग करने के बाद, विकिरण-प्रेरित कैंसर मेटास्टेसिस को गहराई से बाधित किया जाता है [46]।
इसके अलावा, EP4 प्रतिपक्षी उपचार गैर-कैंसर स्टेम कोशिकाओं में कैंसर स्टेम कोशिकाओं के परिवर्तन को प्रेरित करके और स्तन कैंसर स्टेम कोशिकाओं की संख्या को कम करके कीमोथेरेपी की प्रभावकारिता को बढ़ा सकता है [47]। EP4 प्रतिपक्षी या सेलेकॉक्सिब (COX2 अवरोधक) के साथ उपचार से सिस्प्लैटिन उपचार [48] के लिए मूत्राशय के कैंसर कोशिकाओं की संवेदनशीलता में वृद्धि हो सकती है।
इसके अलावा, नवजात उपचार के बारे में, ईपी 4 प्रतिपक्षी E7046 का एक चरण IB नैदानिक ​​परीक्षण, जो कि रेक्टल कैंसर विषयों के पूर्व -उपचार के लिए रेडियोथेरेपी/केमोरैडीथेरेपी (आरटी/सीआरटी) के साथ संयुक्त रूप से अच्छा सहिष्णुता दिखाया गया है [49]।
सारांश में, EP4 रिसेप्टर लक्षित दवाओं पर शोध केमोरैडीथेरेपी के लिए नए विचार और प्रौद्योगिकियां प्रदान कर सकते हैं।

2.3 ईपी 4 का उपयोग शुरुआती कैंसर स्क्रीनिंग और ट्यूमर निदान के लिए रोग का निदान के लिए एक मार्कर के रूप में किया जा सकता है

उच्च आक्रमण और उच्च मेटास्टेसिस के कारण कैंसर में बहुत अधिक पुनरावृत्ति दर होती है। ट्यूमर कोशिकाओं के असीमित प्रसार और आक्रमण और मेटास्टेसिस सबसे कठिन उपचार कठिनाइयों हैं। इसलिए, कैंसर की मृत्यु दर को कम करने के लिए शुरुआती कैंसर स्क्रीनिंग और उपचार प्रभावी उपाय हैं और कैंसर की रोकथाम और नियंत्रण के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं।
EP4, एक नए रोगनिरोधी कारक के रूप में, घातक ट्यूमर के उपचार में मदद करता है। गर्भाशय लेयोमोमा में EP4 अभिव्यक्ति का उपयोग कीमोथेरेपी प्रतिरोध [50] के जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने के लिए किया जा सकता है। EP4 भी vulvar कैंसर [51] के लिए एक नकारात्मक रोगनिरोधी कारक है। वर्तमान में, डीएनए मिथाइलेशन बायोमार्कर और रेडियोलॉजिकल फीचर मॉडल के आधार पर फेफड़े के घातक घावों पर शोध लगातार विकसित हो रहा है। EP4 रिसेप्टर, PTGER को एन्कोडिंग करने वाले जीन पर एपिजेनेटिक शोध के आधार पर, PTGER के मिथाइलेशन का उपयोग कैंसर निदान के लिए एक आधार के रूप में भी किया जा सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि प्लाज्मा डीएनए में PTGER4 मेथिलिकेशन का पता लगाने का उपयोग बायोमार्कर के रूप में किया जा सकता है, जो कि उच्च-जोखिम वाले फेफड़ों के कैंसर की स्क्रीनिंग में क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी रोग और सौम्य फेफड़ों की बीमारी वाले रोगियों के लिए नैदानिक ​​निर्णय लेने का समर्थन करने के लिए किया जा सकता है [52]।
रक्त मार्करों का संयुक्त पता लगाना फेफड़ों के कैंसर के निदान दर को बढ़ा सकता है [53]। इसके अलावा, PTGER4 और ZNF43 के ऊतक-विशिष्ट डीएनए मेथिलिकरण संकेतक प्रैग्नेंसी के निर्णय और आक्रामक कोलोरेक्टल कैंसर के समय पर हस्तक्षेप के लिए सहायक हैं [54]। क्या PTGER4 में कैंसर प्रैग्नेंसी के लिए एक प्रासंगिक मार्कर बनने की क्षमता है, विभिन्न ट्यूमर में इसके प्रदर्शन के आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

3 सारांश

सेल इंजीनियरिंग प्रौद्योगिकी और संयुक्त चिकित्सा की विविध प्रगति के आधार पर, लोगों को ट्यूमर प्रतिरक्षा से संबंधित तंत्र का पता लगाने की आवश्यकता है। EP4 वर्तमान में एक आदर्श ट्यूमर-संबंधित चिकित्सीय लक्ष्य है, और ट्यूमर निदान, उपचार और रोग का निदान पर इसका प्रभाव महत्वपूर्ण और ध्यान के योग्य है। वर्तमान सीमा यह है कि प्रोस्टाग्लैंडिंस और उनके डाउनस्ट्रीम संकेतों को लक्षित करके टीएमई के इम्युनोसप्रेशन को कैसे दूर किया जाए, जिससे इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता बढ़ जाती है। विभिन्न EP4 अवरोधकों/एगोनिस्ट की दीर्घकालिक सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए अभी भी अधिक नैदानिक ​​परीक्षणों की आवश्यकता है। इसके अलावा, EP4 प्रतिपक्षी/एगोनिस्ट की प्रभावकारिता व्यक्तिगत मतभेदों के कारण भिन्न हो सकती है, और विभिन्न ट्यूमर और गैर-ट्यूमर रोगों पर नियामक प्रभाव आगे के अध्ययन के योग्य हैं। अन्य तरीकों के साथ संयोजन चिकित्सा भी भविष्य में आगे के अध्ययन के योग्य एक दिशा है।

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