स्वस्थ वयस्कों में एक AS03-सहायक SARS-CoV-2 पुनः संयोजक प्रोटीन वैक्सीन (CoV2 PreS DTM) की सुरक्षा और प्रतिरक्षण क्षमता: चरण 2 से अंतरिम निष्कर्ष, यादृच्छिक, खुराक-खोज, बहुकेंद्रीय अध्ययन

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सारांश

पार्श्वभूमि

हमने अपना मूल्यांकन कियासार्स-सीओवी-2प्रीफ़्यूज़न स्पाइक रीकॉम्बिनेंट प्रोटीन वैक्सीन (CoV2 preS dTM) अलग-अलग एडजुवेंट्स के साथ, असंबद्ध, और पिछले चरण 1-2 अध्ययन में एक-इंजेक्शन और दो-इंजेक्शन खुराक शेड्यूल में। उस अध्ययन के अंतरिम परिणामों के आधार पर, हमने आगे के नैदानिक ​​विकास के लिए दो-इंजेक्शन शेड्यूल और AS03 सहायक का चयन किया। हालांकि, अपेक्षित एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं से कम, विशेष रूप से वृद्ध वयस्कों में, और दूसरे टीकाकरण के बाद अपेक्षित प्रतिक्रियात्मकता से अधिक। वर्तमान अध्ययन में, हमने चरण 3 के नैदानिक ​​परीक्षण की प्रगति को सूचित करने के लिए AS03 के साथ सहायक CoV2 preS dTM के एक अनुकूलित फॉर्मूलेशन की सुरक्षा और प्रतिरक्षण क्षमता का मूल्यांकन किया।

सिस्टांचे अनुभवपररोग प्रतिरोधक शक्ति

तरीकों

यह चरण 2, यादृच्छिक, समानांतर-समूह, खुराक-आधारित अध्ययन वयस्कों (18 वर्ष से अधिक या उसके बराबर) में किया गया था, जिसमें पूर्व-मौजूदा चिकित्सा स्थितियों वाले लोग शामिल थे, जो प्रतिरक्षित थे (हाल ही में अंग प्रत्यारोपण वाले लोगों को छोड़कर) या कीमोथेरेपी), और जो गंभीर रूप से संभावित रूप से बढ़े हुए जोखिम वाले हैंकोविड-19, संयुक्त राज्य अमेरिका और होंडुरास में 20 नैदानिक ​​अनुसंधान केंद्रों में। जो महिलाएं गर्भवती थीं या स्तनपान करा रही थीं या, प्रसव की क्षमता रखने वालों के लिए, गर्भनिरोधक या संयम के प्रभावी तरीके का उपयोग नहीं कर रही थीं, और जिन्हें COVID-19 टीका प्राप्त हुआ था, उन्हें बाहर रखा गया था। प्रतिभागियों को बेतरतीब ढंग से सौंपा गया था (1:1:1) एक इंटरैक्टिव प्रतिक्रिया प्रौद्योगिकी प्रणाली का उपयोग करते हुए, उम्र के अनुसार स्तरीकरण (18-59 वर्ष और 60 वर्ष से अधिक या उसके बराबर), तेजी से सेरोडायग्नोस्टिक परीक्षण परिणाम (सकारात्मक या नकारात्मक), और उच्च- 5 माइक्रोग्राम (कम खुराक), 10 माइक्रोग्राम (मध्यम खुराक), या 15 माइक्रोग्राम (उच्च खुराक) के दो इंजेक्शन (दिन 1 और दिन 22) प्राप्त करने के लिए जोखिम चिकित्सा स्थितियां (हां या नहीं), निश्चित AS03 सामग्री के साथ CoV2 preS dTM एंटीजन . सभी प्रतिभागियों और परिणाम मूल्यांकनकर्ताओं को समूह असाइनमेंट के लिए नकाबपोश किया गया था; टीके तैयार करने में शामिल नकाबपोश अध्ययन कर्मचारी सुरक्षा परिणामों के आकलन में शामिल नहीं थे। परीक्षण करने वाले सभी प्रयोगशाला कर्मचारियों को इलाज के लिए नकाबपोश किया गया था। प्राथमिक सुरक्षा उद्देश्य प्रत्येक उम्मीदवार के टीके तैयार करने के लिए सभी प्रतिभागियों में सुरक्षा प्रोफ़ाइल का वर्णन करना था। सभी यादृच्छिक प्रतिभागियों के लिए सुरक्षा समापन बिंदुओं का मूल्यांकन किया गया था, जिन्होंने अध्ययन टीका (सुरक्षा विश्लेषण सेट) की कम से कम एक खुराक प्राप्त की थी, और यहां अंतरिम अध्ययन अवधि (43 दिन तक) के लिए प्रस्तुत किया गया था। प्राथमिक इम्युनोजेनेसिटी का उद्देश्य उन प्रतिभागियों में दूसरे टीकाकरण (दिन 36) के 14 दिन बाद D614G वैरिएंट में एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने का वर्णन करना था।सार्स-सीओवी-2भोले जिन्होंने दोनों इंजेक्शन प्राप्त किए, दिन 1 और दिन 36 में नमूने प्रदान किए, उनमें प्रोटोकॉल विचलन नहीं था, और उन्हें 36 दिन से पहले एक अधिकृत COVID-19 टीका नहीं मिला था। तटस्थ एंटीबॉडी को एक स्यूडोवायरस न्यूट्रलाइजेशन परख का उपयोग करके मापा जाता था और प्रस्तुत किया जाता है यहां दूसरी खुराक के 14 दिन बाद तक। एक माध्यमिक इम्युनोजेनेसिटी उद्देश्य के रूप में, हमने गैर-देशी प्रतिभागियों में एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने का आकलन किया। यह परीक्षण क्लीनिकलट्रायल.जीओवी (एनसीटी04762680) के साथ पंजीकृत है और यहां रिपोर्ट किए गए समूह के लिए नए प्रतिभागियों के लिए बंद है।

जाँच - परिणाम

24 फरवरी, 2021 और 8 मार्च, 2021 के बीच नामांकित और बेतरतीब ढंग से सौंपे गए 722 प्रतिभागियों में से, 721 को कम से कम एक इंजेक्शन (कम खुराक=240, मध्यम खुराक=239, और उच्च खुराक=242 मिला। ) किसी भी टीकाकरण के बाद पहले 7 दिनों में कम से कम एक अनुरोधित प्रतिकूल प्रतिक्रिया (इंजेक्शन साइट या प्रणालीगत) की रिपोर्ट करने वाले प्रतिभागियों का अनुपात उपचार समूहों (217 [91 प्रतिशत] 238 के कम खुराक समूह में, 213 [90 प्रतिशत] के बीच समान था। मध्यम-खुराक समूह में 237, और उच्च-खुराक समूह में 239 में से 218 [91 प्रतिशत]); ये प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं क्षणिक थीं, ज्यादातर हल्के से मध्यम तीव्रता की थीं, और दूसरे टीकाकरण के बाद उच्च आवृत्ति और तीव्रता पर हुईं। चार प्रतिभागियों ने तत्काल अवांछित प्रतिकूल घटनाओं की सूचना दी; दो (कम-खुराक समूह और मध्यम-खुराक समूह में से प्रत्येक) को जांचकर्ताओं द्वारा वैक्सीन-संबंधी माना गया और दो (कम-खुराक और उच्च-खुराक समूहों में से प्रत्येक में एक) को असंबंधित माना गया। पांच प्रतिभागियों ने सात टीके से संबंधित चिकित्सकीय रूप से प्रतिकूल घटनाओं में भाग लेने की सूचना दी (दो कम खुराक समूह में, एक मध्यम खुराक समूह में, और चार उच्च खुराक समूह में)। टीके से संबंधित कोई गंभीर प्रतिकूल घटना नहीं हुई और विशेष रुचि की कोई प्रतिकूल घटना नहीं हुई। प्रतिभागियों के बीच भोले toसार्स-सीओवी-2दिन में 36, 158 (98 प्रतिशत) में 162 कम-खुराक समूह में, 166 (99 प्रतिशत) मध्यम-खुराक समूह में 168, और उच्च-खुराक समूह में 166 में से 163 (98 प्रतिशत) में कम से कम एक था। बेसलाइन से D614G वैरिएंट में एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने में दो गुना वृद्धि। कम खुराक वाले समूह के लिए 2189 (95 प्रतिशत सीआई 1744-2746), मध्यम-खुराक समूह के लिए 2269 (1792-2873) और 2895 (2294) के लिए भोले प्रतिभागियों के लिए 36 दिन में एंटीबॉडी ज्यामितीय माध्य टाइटर्स (जीएमटी) को निष्क्रिय करना -3654) उच्च खुराक समूह के लिए। जीएमटी अनुपात (दिन 36: दिन 1) निम्न-खुराक समूह में 107 (95 प्रतिशत सीआई 85-135) थे, मध्यम-खुराक समूह में 110 (87-140), और उच्च में 141 (111-179) थे। खुराक समूह। गैर-देशी वयस्कों में एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने के 21 दिनों के बाद एक इंजेक्शन के बाद वयस्कों में दो इंजेक्शन के बाद टाइटर्स की तुलना में अधिक होने की प्रवृत्ति होती है, जीएमटी के साथ उन प्रतिभागियों के लिए एक इंजेक्शन के 21 दिन बाद जो गैर-देशी 3143 (95 प्रतिशत सीआई 836-) थे। 11 815) कम खुराक वाले समूह में, 2338 (593-9226) मध्यम-खुराक समूह में, और 7069 (1361-36 725) उच्च-खुराक समूह में।

सरन्या श्रीधर, अर्नेल जोकिन, मैथ्यू आई बोनापार्ट, अगस्टिन ब्यूसो, ऐनी-लॉर चाबानोन, आइयिंग चेन, रोमन एम चिज़, डेविड डायमर्ट, ब्रैंडन जे एसिंक, बो फू, निकोल ए ग्रुनबर्ग, हेलेन जानोस्किक, माइकल सी कीफर, डोरिस एम रिवेरा एम , या मेंग, नेल्सन एल माइकल, सोनल एस मुंसिफ, ओनिमा ओगबुआगु, वैनेसा एन राबे, रान्डेल सेवरेंस, एनरिक रिवास, नताल्या रोमानायक, नादिन जी रूफेल, लोड शूर्मन, लॉरेंस डी शेर, स्टीफन आर वॉल्श, जूडिथ व्हाइट, दलिया वॉन बारबियर, गाइ डी ब्रुइन, रिचर्ड कैंटर, मैरी-हेलेन ग्रिललेट, मरियम केशटकर-जहरोमी, मार्गुराइट कौत्सुकोस, डेनिस लोपेज़, रोजर मासोटी, सैंड्रा मेंडोज़ा, कैथरीन मोरो, मारिया एंजिल्स सेरेगिडो, शेली रामिरेज़, अनसोयता सैद, फर्नांडा तवारेस-दा-सिल्वा, जियायुआन शि, टीना टोंग, जॉन ट्रेनोर, कार्लोस ए डियाजग्रानाडोस*, स्टीफन सावरिनो*

सनोफी पाश्चर, रीडिंग, यूके (एस श्रीधर डीफिल); चार्ल्स आर ड्रू यूनिवर्सिटी ऑफ मेडिसिन एंड साइंस, लॉस एंजिल्स, सीए, यूएसए (ए जोकिन एमडी); सनोफी पाश्चर, स्विफ्टवाटर, पीए, यूएसए (एमआई बोनापार्ट पीएच.डी., ए चेन पीएच.डी., बी फू पीएच.डी., एच जानोस्किक एमए, वाई मेंग पीएचडी, एन रोमानायक फार्मडी, डी वॉन बारबियर एमएस, जी डी ब्रुइन एमडी, आर कैंटर बीएससी, डी लोपेज एमएससी, आर मासोटी एमएस, सीए डायजग्रानाडोस एमडी, एस सावरिनो एमडी); डेमेडिका, सैन पेड्रो सुला, होंडुरास (ए ब्यूसो एमडी); सनोफी पाश्चर, ल्यों, फ्रांस (एएल चाबानोन फार्माडी, एमएच ग्रिललेट एमडी); सनोफी पाश्चर, कैम्ब्रिज, एमए, यूएसए (आरएम चिज पीएच.डी.); जॉर्ज वाशिंगटन स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड हेल्थ साइंसेज, वाशिंगटन, डीसी, यूएसए (डी डायमर्ट एमडी); मेरिडियन क्लिनिकल रिसर्च, ओमाहा, एनई, यूएसए (बीजे एसिंक एमडी); फ्रेड हचिंसन कैंसर रिसर्च सेंटर, सिएटल, डब्ल्यूए, यूएसए (एनए ग्रुनेनबर्ग एमडी, एस रामिरेज़ एमएस); रोचेस्टर विश्वविद्यालय, स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड डेंटिस्ट्री, रोचेस्टर, एनवाई, यूएसए (एमसी कीफर एमडी, एसएस मुन्सिफ एमडी); इन्वराइम, तेगुसिगाल्पा, होंडुरास (डीएम रिवेरा एम एमडी); वाल्टर रीड आर्मी इंस्टीट्यूट ऑफ रिसर्च, सिल्वर स्प्रिंग, एमडी, यूएसए (एनएल माइकल एमडी); येल यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, न्यू हेवन, सीटी, यूएसए (ओ ओगबागु एमडी); न्यू यॉर्क यूनिवर्सिटी ग्रॉसमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन, न्यूयॉर्क, एनवाई, यूएसए (वीएन राबे एमडी); सिनेक्सस क्लिनिकल रिसर्च लिमिटेड, टेम्पे, एजेड, यूएसए (आर सेवरेंस एमडी); सनोफी पाश्चर, स्यूदाद डी मेक्सिको, मेक्सिको (ई रिवास एमडी); एमोरी यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, अटलांटा, जीए, यूएसए (प्रो एनजी रूफेल एमडी); ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन टीके, वावरे, बेल्जियम (एल शूअरमैन एमडी, एम कौट्सकोस एमएस, एमए सेरेगिडो पीएचडी, एफ तवारेस-दा-सिल्वा एमडी); पेनिनसुला रिसर्च एसोसिएट्स, रोलिंग हिल्स एस्टेट्स, सीए, यूएसए (एलडी शेर एमडी); हार्वर्ड मेडिकल स्कूल, बोस्टन, एमए, यूएसए (एसआर वॉल्श एमडीसीएम); सिनेक्सस, ऑरलैंडो, एफएल, यूएसए (जे व्हाइट एमडी); नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच), रॉकविल, एमडी, यूएसए (एम केश्तकर-जहरोमी एमडी) सनोफी पाश्चर, बोगोटा, कोलंबिया (एस मेंडोज़ा बीएससी); सनोफी पाश्चर, मार्सी एल'एटोइल, फ्रांस (सी मोरो एमएससी, ए सैड बीएससी); टेकडाटा सर्विस कंपनी, किंग ऑफ प्रशिया, पीए, यूएसए (जे शि एमएस); वैक्सीन ट्रांसलेशनल रिसर्च ब्रांच, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ एलर्जी एंड इंफेक्शियस डिजीज, एनआईएच, रॉकविल, एमडी, यूएसए (टी टोंग डीआरपीएच); बायोमेडिकल एडवांस्ड रिसर्च एंड डेवलपमेंट अथॉरिटी, वाशिंगटन, डीसी, यूएसए (जे ट्रेनर एमडी) को पत्राचार: डॉ सरन्या श्रीधर, सनोफी पाश्चर, रीडिंग RG61PT, यूके

शरीर सौष्ठवपररोग प्रतिरोधक शक्ति

व्याख्या

CoV2 preS dTM-AS03 के दो इंजेक्शनों ने वयस्कों में स्वीकार्य सुरक्षा और प्रतिक्रियात्मकता, और मजबूत इम्युनोजेनेसिटी को दिखाया।सार्स-सीओवी-2भोले और गैर-भोले। इन परिणामों ने प्राथमिक टीकाकरण के लिए 10 माइक्रोग्राम प्रतिजन खुराक और बूस्टर टीकाकरण के लिए 5 माइक्रोग्राम प्रतिजन खुराक के चरण 3 के मूल्यांकन में प्रगति का समर्थन किया।

अनुदान

सनोफी पाश्चर और बायोमेडिकल एडवांस्ड रिसर्च एंड डेवलपमेंट अथॉरिटी

परिचय

कोविड-19इसने दुनिया भर में अभूतपूर्व रुग्णता और मृत्यु दर को भड़काया है और इसके उद्भव के 2 वर्षों से अधिक समय से वैश्विक स्वास्थ्य और अर्थव्यवस्थाओं को तबाह करना जारी रखा है। 1,2 COVID-19 टीकों के विकास, निर्माण और वितरण में असाधारण प्रयासों के कारण कई टीकों को बनाया जा रहा है आपातकालीन उपयोग पदनाम3 या पूर्ण अनुमोदन प्रदान किया गया। वैश्विक मांग को पूरा करने, विविध आबादी के लिए अनुकूलित लाभ-जोखिम प्रोफाइल के साथ वैकल्पिक वैक्सीन विकल्पों की पेशकश करने और उभरते वेरिएंट के खिलाफ व्यापक सुरक्षा प्रदान करने के लिए टीके विकसित करने के निरंतर प्रयास आवश्यक हैं।

सनोफी पाश्चर ने ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन के सहयोग से एक सहायक विकसित किया हैसार्स-सीओवी-2एक स्थिर व्यक्त करने के लिए एक बैकोलोवायरस अभिव्यक्ति-वेक्टर प्रणाली का उपयोग करके पुनः संयोजक-प्रोटीन टीकासार्स-सीओवी-2प्रीफ्यूजन स्पाइक (एस) प्रोटीन (CoV2 preS dTM)।4 एक सहायक वैक्सीन फॉर्मूलेशन का उपयोग खुराक को कम करने और सुरक्षा की अधिक चौड़ाई के लाभ प्रदान करता है। चरण 1-2 के अध्ययन में, CoV2 preS dTM उम्मीदवार वैक्सीन की सुरक्षा और प्रतिरक्षण क्षमता AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) या AF03 (सनोफी पाश्चर) के साथ दो एंटीजन खुराक (कम खुराक के लिए 5 माइक्रोग्राम और उच्च खुराक के लिए 15 माइक्रोग्राम) के साथ 18 साल या उससे अधिक उम्र के स्वस्थ वयस्कों में मूल्यांकन किया गया था। उस अध्ययन के डेटा ने आगे के नैदानिक ​​विकास के लिए दो-इंजेक्शन अनुसूची और AS03 सहायक के चयन को सक्षम किया। हालांकि, अपेक्षा से कम एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं, विशेष रूप से पुराने वयस्कों (60 वर्ष से अधिक या उसके बराबर) में, और दूसरे टीकाकरण के बाद अपेक्षा से अधिक प्रतिक्रियात्मकता देखी गई। परीक्षण किए गए चरण 1-2 क्लिनिकल परीक्षण फॉर्मूलेशन में प्रत्याशित एंटीजन सांद्रता (कम खुराक के लिए 1 · 3 माइक्रोग्राम और उच्च खुराक के लिए 2 · 6 माइक्रोग्राम) था, जिसकी हमने परिकल्पना की थी कि कम एंटीबॉडी प्रतिक्रिया में योगदान दिया। वैक्सीन फॉर्मूलेशन में उच्च-प्रत्याशित होस्ट-सेल प्रोटीन सामग्री के कारण बढ़ी हुई प्रतिक्रियाजन्यता की परिकल्पना की गई थी। इस अध्ययन में, हमने CoV2 preS dTM-AS03 के तीन अनुकूलित योगों की सुरक्षा, प्रतिक्रियात्मकता और प्रतिरक्षात्मकता का मूल्यांकन करने का लक्ष्य रखा था। .

अमेज़नपररोग प्रतिरोधक शक्ति

तरीकों

अध्ययन डिजाइन और प्रतिभागी

यह एक सतत चरण 2, यादृच्छिक, संशोधित डबल-ब्लाइंड, समानांतर-समूह, खुराक-आधारित अध्ययन है, जो संयुक्त राज्य अमेरिका और होंडुरास में 20 नैदानिक ​​अनुसंधान केंद्रों में किया गया है, जिसमें लगभग 13 महीने की नियोजित अवधि है। यहां, हम दूसरे टीकाकरण के 43, 3 सप्ताह बाद, और अध्ययन दिवस 36 तक इम्युनोजेनेसिटी डेटा का अध्ययन करने के लिए अंतरिम सुरक्षा और प्रतिक्रियात्मकता डेटा प्रस्तुत करते हैं।

18 वर्ष और उससे अधिक आयु के वयस्क अध्ययन में शामिल होने के पात्र थे। जो महिलाएं गर्भवती थीं या स्तनपान करा रही थीं या प्रसव की क्षमता रखने वालों के लिए, पहली खुराक से कम से कम 4 सप्ताह पहले से दूसरी खुराक के कम से कम 12 सप्ताह बाद तक गर्भनिरोधक या परहेज के प्रभावी तरीके का उपयोग नहीं कर रही थीं, और जिन्हें एक COVID मिला था { {3}} वैक्सीन, बाहर रखा गया था। उच्च जोखिम वाले समूहों में टीके के प्रदर्शन के मूल्यांकन की अनुमति देने के लिए, पूर्व-मौजूदा चिकित्सा स्थितियों वाले व्यक्ति, जो प्रतिरक्षित थे (उन लोगों को छोड़कर जिन्हें पिछले 180 दिनों में ठोस-अंग या अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण या पिछले 90 दिनों में कीमोथेरेपी प्राप्त हुई थी) , और गंभीर COVID-196 के संभावित रूप से बढ़े हुए जोखिम वाले लोग अध्ययन में भाग लेने के पात्र थे। समावेशन और बहिष्करण मानदंड, और गंभीर COVID-19 के बढ़ते जोखिम से जुड़ी मानी जाने वाली चिकित्सा स्थितियों की सूची, परिशिष्ट (पी 4) में पूर्ण रूप से वर्णित है।

अध्ययन गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस के लिए हार्मोनाइजेशन दिशानिर्देशों पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन और हेलसिंकी की घोषणा के सिद्धांतों के अनुपालन में किया गया था। प्रोटोकॉल और संशोधनों को स्थानीय नियमों के अनुसार लागू स्वतंत्र नैतिकता समितियों संस्थागत समीक्षा बोर्डों और नियामक एजेंसियों द्वारा अनुमोदित किया गया था। किसी भी अध्ययन प्रक्रिया को करने से पहले प्रतिभागियों से लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई थी।

रैंडमाइजेशन और मास्किंग

नामांकन शुरू होने से पहले एक स्वतंत्र समूह द्वारा नियोजित रैंडमाइजेशन और एक अंतर्निर्मित इंटरैक्टिव प्रतिक्रिया प्रौद्योगिकी प्रणाली के साथ एक यादृच्छिककरण सूची तैयार की गई थी। रैंडमाइजेशन के तीन स्तरीकरण कारक थे, जिनमें आयु समूह (18-59 वर्ष और 60 वर्ष से अधिक या उससे अधिक), बेसलाइन SARS-CoV -2 रैपिड सेरोडायग्नॉस्टिक परीक्षण सकारात्मकता (COVID द्वारा सकारात्मक या नकारात्मक -19 इम्युनोग्लोबुलिन शामिल हैं। [आईजी] जी और आईजीएम रैपिड टेस्ट कैसेट; हीलजेन साइंटिफिक, ह्यूस्टन, TX, यूएसए), और उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थितियां (हां या नहीं)। प्रत्येक स्तर के भीतर, प्रतिभागियों को बेतरतीब ढंग से 1:1:1 के अनुपात में, छह के ब्लॉक आकार के साथ, 5 कुरूप (कम खुराक), 10 कुरूप (मध्यम खुराक) के दो इंजेक्शन (दिन 1 और दिन 22) प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। , या 15 कुरूप (उच्च खुराक) CoV2 preS dTM प्रतिजन, AS03 सहायक की एक निश्चित खुराक के साथ। SARS-CoV -2 रैपिड सेरोडायग्नॉस्टिक परीक्षण के साथ नकारात्मक परीक्षण करने वाले प्रतिभागियों के एक उपसमूह को अतिरिक्त रूप से आयु और अध्ययन समूह द्वारा स्तरीकृत किया गया था और बेतरतीब ढंग से सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा और म्यूकोसल एंटीबॉडी के मूल्यांकन के लिए नमूने प्रदान करने के लिए सौंपा गया था।

सभी प्रतिभागियों और परिणाम मूल्यांकनकर्ताओं को समूह असाइनमेंट के लिए नकाबपोश किया गया था; टीके तैयार करने में शामिल नकाबपोश अध्ययन कर्मचारी सुरक्षा परिणामों के आकलन में शामिल नहीं थे। इसके अतिरिक्त, अध्ययन के लिए परीक्षण करने वाले सभी प्रयोगशाला कर्मचारियों को उपचार कार्य के लिए नकाबपोश किया गया था।

प्रक्रियाओं

पुनः संयोजक प्रोटीन प्रतिजन CoV2 preS dTM को पहले वर्णित के अनुसार वुहान-हू -1 (D614) संदर्भ तनाव से एस-प्रोटीन अनुक्रम के आधार पर, एक Sanofi पाश्चर मालिकाना कीट-कोशिका बैकोलोवायरस अभिव्यक्ति वेक्टर प्रणाली का उपयोग करके उत्पादित किया गया था। .4 AS03 एडजुवेंट सिस्टम (ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन वैक्सीन, रिक्सेंसर्ट, बेल्जियम) एक तेल में पानी का इमल्शन है जिसमें 11·86 मिलीग्राम टोकोफेरोल और 10·69 मिलीग्राम स्क्वैलिन प्रति है। 0 · 5 एमएल वैक्सीन खुराक। 4,7 CoV2 preS dTM-AS03 वैक्सीन फॉर्मूलेशन दो अलग-अलग शीशियों में प्रस्तुत किए गए थे, एक बहु-खुराक शीशी जिसमें AS03 (दस खुराक के लिए पर्याप्त) और एक एकल-खुराक शीशी जिसमें तीन एंटीजन खुराक समाधानों में से एक होता है। प्रतिजन युक्त शीशी में समान मात्रा में एडजुवेंट इमल्शन मिलाया गया और इंजेक्शन से पहले मिलाया गया। टीकाकरण (0 · 5 एमएल प्रति खुराक) योग्य और प्रशिक्षित अध्ययन कर्मियों द्वारा ऊपरी बांह के डेल्टोइड क्षेत्र में इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन द्वारा प्रशासित किया गया था।

प्रत्येक टीकाकरण से पहले रक्त के नमूने और नासॉफिरिन्जियल स्वैब एकत्र किए गए थे ताकि यह स्थापित किया जा सके कि प्रतिभागियों को SARS-CoV -2 संक्रमण (भोला या गैर-भोला) था या नहीं। प्रतिभागियों को दिन 1 और दिन 22 या दिन 1 या 22 दिन में भोले या गैर-देशी के रूप में वर्गीकृत किया गया था, जो कि एंटी-एस एंटीबॉडी (Elecsys Anti-SARS-CoV -2 S का पता लगाने के लिए Elecsys Electrochemiluminescence immunoassays का उपयोग करके रक्त के नमूनों का आकलन करते हैं। परख; रोश, इंडियानापोलिस, आईएन, यूएसए) अध्ययन दिवस 1 पर और अध्ययन दिवस 1 और 22 पर एंटी-न्यूक्लियोकैप्सिड एंटीबॉडी (एलेक्सिस एंटी-एसएआरएस-सीओवी -2 एन; रोश) का पता लगाने के लिए; और अध्ययन के दिनों में न्यूक्लिक-एसिड एम्प्लीफिकेशन टेस्ट (NAAT; एबॉट रियलटाइम SARS-CoV -2 परख; एबॉट मॉलिक्यूलर, डेस प्लेन्स, आईएल, यूएसए) का उपयोग करके नासॉफिरिन्जियल स्वैब में SARS-CoV -2 न्यूक्लिक एसिड का पता लगाना। 1 और 22. निर्माताओं के निर्देशों के अनुसार विश्लेषण किया गया। हमने अध्ययन के दिन 1 और 22 में प्रतिभागियों को SARS-CoV-2 के लिए भोले के रूप में परिभाषित किया, यदि उन्होंने अध्ययन दिन 1 पर एंटी-एस एंटीबॉडी के लिए नकारात्मक परीक्षण किया और एंटी-न्यूक्लियोकैप्सिड एंटीबॉडी और SARS-CoV-2 दोनों के लिए न्यूक्लिक 1 और 22 दिनों में एसिड; हमने प्रतिभागियों को गैर-देशी के रूप में परिभाषित किया है यदि उन्होंने अध्ययन के दिनों 1, 22, या दोनों (परिशिष्ट पी 5) में तीन परीक्षणों में से कम से कम एक पर सकारात्मक परीक्षण किया है।

इम्यूनोजेनेसिटी आकलन के लिए दिन 387 तक सभी अध्ययन यात्राओं में प्रतिभागियों से रक्त के नमूने एकत्र किए जाएंगे; दिन 1, दिन 22, और दिन 36 में इम्युनोजेनेसिटी आकलन यहां प्रस्तुत किए गए हैं। SARS-CoV-2 D614G वैरिएंट और बीटा (B.1.351) वैरिएंट के खिलाफ न्यूट्रलाइज़िंग-एंटीबॉडी टाइटर्स को एक स्यूडोवायरस न्यूट्रलाइज़ेशन परख के साथ मापा गया, जिसमें एचआईवी -1 स्यूडोविरियन का उपयोग किया गया, जो कि पूर्ण लंबाई वाले S प्रोटीन को व्यक्त करता है। संबंधित संस्करण, 8 मोनोग्राम बायोसाइंसेज लैबकॉर्प (दक्षिण सैन फ्रांसिस्को, सीए, यूएसए) में। स्यूडोवायरस न्यूट्रलाइजेशन परख को परिशिष्ट पी 6 में विस्तार से वर्णित किया गया है। एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने की गणना सीरम कमजोर पड़ने के पारस्परिक के रूप में की गई थी जिसके परिणामस्वरूप 50 प्रतिशत तटस्थता हुई थी। बाध्यकारी एंटीबॉडी प्रोफाइल का आकलन SARS-CoV -2 एंटी-एस प्रोटीन IgG एंटीबॉडी को एक अप्रत्यक्ष एलिसा (नेक्सलिस, लवल, कनाडा) के साथ मापकर किया गया था, जैसा कि पहले बताया गया है। संदर्भ मानक (006 / GCN4 / Std / 01 / 2020) को संक्रमण के कम से कम 14 दिनों के बाद बिना किसी लक्षण वाले रोगियों से COVID-19 दीक्षांत सीरम (क्यूबेक, कनाडा) के चार 5 एमएल नमूनों को पूल करके तैयार किया गया था। हमने 69 वैध मानक वक्रों से 1142 ईयू/एमएल की मनमानी एकाग्रता के रूप में, अर्ध-अधिकतम प्रभावी एकाग्रता (ईसी 50) के ज्यामितीय माध्य के आधार पर ईयू/एमएल में एकजुट होने की स्थापना की। D614G के प्रति एंटीबॉडी और बाध्यकारी एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को सभी प्रतिभागियों में 1, दिन 22 और दिन 36 पर मापा गया।

बीटा संस्करण के लिए एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को निष्क्रिय करने के लिए 36 दिन में मापा गया था। ट्रूकल्चर सिस्टम (नियम-आधारित चिकित्सा, ऑस्टिन) का उपयोग करके SARS-CoV -2 S एंटीजन (स्पाइक-जीसीएन 4; नेक्सेलिस) के साथ पूरे रक्त के नमूनों को पूर्व विवो उत्तेजित किया गया था। , TX, यूएसए) जैसा कि पहले बताया गया है। एक माइक्रोस्फीयर-आधारित मल्टीप्लेक्स इम्युनोसे (TruCulture OptiMAP परख; नियम-आधारित चिकित्सा) का उपयोग इंटरफेरॉन (IFN), ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF), इंटरल्यूकिन (IL) की विशिष्ट सांद्रता का मूल्यांकन करने के लिए किया गया था। {9}}, IL-4, IL-5, और IL-13 मान्य साइटोकाइन-प्रोफाइलिंग पैनल पर। ल्यूमिनेक्स प्लेटफॉर्म (ल्यूमिनेक्स कॉर्पोरेशन, ऑस्टिन, टेक्सास, यूएसए) पर रिएक्शन प्लेट्स का विश्लेषण किया गया था, और साइटोकाइन सांद्रता की गणना एक मानक वक्र का उपयोग करके अनुकूलित सॉफ्टवेयर (नियम-आधारित मेडिसिन प्लेट रीडर संस्करण 2.1.5.8; प्लेट व्यूअर संस्करण 5.1.1.2) के साथ की गई थी। प्रत्येक समय बिंदु पर विशिष्ट साइटोकिन उत्पादन के लिए।

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >इंजेक्शन एरिथेमा और सूजन के लिए 100 मिमी; या बुखार के लिए 39·0 डिग्री से अधिक या उसके बराबर]) और जांचकर्ता द्वारा अध्ययन टीके की गंभीरता और संबद्धता के लिए मूल्यांकन किया गया था। मेडिकल डिक्शनरी फॉर रेगुलेटरी एक्टिविटीज (MedDRA) सिस्टम ऑर्गन क्लास और पसंदीदा शब्द अवांछित प्रतिकूल घटनाओं के लिए दर्ज किया गया था। टीके से संबंधित मानी जाने वाली प्रतिकूल घटनाओं को प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के रूप में प्रलेखित किया गया था।

परिणामों

प्राथमिक सुरक्षा उद्देश्य प्रत्येक उम्मीदवार के टीके तैयार करने के लिए सभी प्रतिभागियों में सुरक्षा प्रोफ़ाइल का वर्णन करना था। इस अंतरिम विश्लेषण में, हम 43 दिन (दूसरे इंजेक्शन के 21 दिन बाद) तक प्राथमिक सुरक्षा समापन बिंदुओं का वर्णन करते हैं, जिसमें प्रत्येक इंजेक्शन के 30 मिनट के भीतर अवांछित प्रणालीगत प्रतिकूल घटनाएं शामिल हैं, इंजेक्शन-साइट प्रतिक्रियाएं (दर्द, पर्विल और सूजन) की मांग की गई है। और प्रत्येक इंजेक्शन के बाद 7 दिनों तक प्रणालीगत प्रतिक्रियाएं (बुखार, सिरदर्द, अस्वस्थता, मायलगिया, गठिया, और ठंड लगना), अंतिम इंजेक्शन के 21 दिनों के बाद तक अवांछित प्रतिकूल घटनाएं, और चिकित्सकीय रूप से प्रतिकूल घटनाओं, एसएई, और प्रतिकूल घटनाओं में भाग लिया। अध्ययन के दौरान विशेष रुचि। विशेष रुचि की प्रतिकूल घटनाओं में एनाफिलेक्टिक प्रतिक्रियाएं, सामान्यीकृत आक्षेप, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, और संभावित प्रतिरक्षा-मध्यस्थता विकार शामिल हैं। माध्यमिक सुरक्षा उद्देश्य (कहीं और प्रस्तुत किए जाने के लिए) प्रयोगशाला-पुष्टि रोगसूचक COVID-19 थे और सीरोलॉजिकल रूप से पुष्टि किए गए SARS-CoV{{ 11}} संक्रमण।

प्राथमिक इम्युनोजेनेसिटी का उद्देश्य सार्स-सीओवी -2 अनुभवहीन प्रतिभागियों में दूसरे टीकाकरण (36 दिन पर) के 14 दिनों के बाद D614G वैरिएंट को बेअसर करने वाली एंटीबॉडी प्रतिक्रिया का वर्णन करना था। माध्यमिक इम्युनोजेनेसिटी उद्देश्यों में भोले प्रतिभागियों में बाध्यकारी एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं का आकलन करना और एंटीबॉडी को बाध्य करना और गैर-भोले प्रतिभागियों में एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करना शामिल था। एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बाध्यकारी एंटीबॉडी के लिए एंटीबॉडी या ज्यामितीय माध्य सांद्रता (जीएमसी) को निष्क्रिय करने के लिए ज्यामितीय माध्य टाइटर्स (जीएमटी) के आधार पर वर्णित किया गया था। हमने टीकाकरण (दिन 36) बनाम प्रचलितता (दिन 1) के बाद जीएमटी अनुपात (जीएमटीआर) और जीएमसी अनुपात (जीएमसीआर) की गणना की, प्रत्येक पोस्टवाकेशन समय बिंदु पर बेसलाइन से एंटीबॉडी टाइटर्स में कम से कम दो गुना या चार गुना वृद्धि वाले प्रतिभागियों का अनुपात। , और उत्तरदाताओं के अनुपात। बेसलाइन पर क्वांटिफिकेशन (एलएलओक्यू) की निचली सीमा से नीचे एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने वाले प्रतिभागियों में, उत्तरदाताओं को दिन के सापेक्ष टीकाकरण के बाद टाइटर्स में कम से कम दो गुना वृद्धि के साथ परिभाषित किया गया था। एलएलओक्यू से अधिक बेसलाइन टाइटर्स वाले प्रतिभागियों में , उत्तरदाता वे थे जिन्होंने दिन 1 के सापेक्ष टीकाकरण के बाद टाइटर्स में कम से कम चार गुना वृद्धि की थी। परख के एलएलओक्यू (1:40) के नीचे प्रीवैकेशन टाइटर्स को एलएलओक्यू का आधा मूल्य सौंपा गया था।

सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (एक खोजपूर्ण उद्देश्य) के लिए, दिन 1 से 36 दिन में व्यक्तिगत साइटोकिन्स में गुना बढ़ जाता है और दिन 1 से 22 दिन की गणना दिन 22 या दिन 36 माप को दिन 1 माप से विभाजित करके की जाती है; साइटोकाइन जोड़े (जैसे, IFN से IL -4) ​​के लिए गुना वृद्धि के अनुपात और उनके 95 प्रतिशत CI की गणना की गई। अन्य खोजपूर्ण इम्युनोजेनेसिटी उद्देश्यों को कहीं और प्रस्तुत किया जाना है, जिसमें बाध्यकारी एंटीबॉडी को बेअसर करने के अनुपात का मूल्यांकन और म्यूकोसल एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं का मूल्यांकन शामिल है। हमने एक खोजपूर्ण उद्देश्य के रूप में बीटा संस्करण के लिए 36 वें दिन तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं का भी आकलन किया।

एक पोस्ट-हॉक विश्लेषण में, D614G वैरिएंट के खिलाफ एंटीबॉडी और बाध्यकारी एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करना मानव दीक्षांत-सीरम नमूनों (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington) के एक पैनल में मापा गया था। एनसी, यूएसए; 79 नमूने) एक ही प्रयोगशाला में, और एक समसामयिक समय सीमा के भीतर, समय के साथ परख परिवर्तनशीलता को कम करने के लिए एक ही assays का उपयोग कर रहे थे। उन दानदाताओं से दीक्षांत नमूने प्राप्त किए गए जो COVID-19 से ठीक हो गए थे (नैदानिक ​​​​गंभीरता के साथ हल्के से लेकर गंभीर तक) और जो नमूना संग्रह के समय स्पर्शोन्मुख थे, जैसा कि पहले बताया गया है। प्रत्येक प्रतिजन-खुराक समूह के लिए आयु वर्ग के अनुसार दीक्षांत सीरम टाइटर्स की गणना की गई।

सांख्यिकीय विश्लेषण सभी नियोजित विश्लेषण वर्णनात्मक थे। प्रति समूह 160 मूल्यांकन योग्य प्रतिभागियों का एक नमूना आकार, जो SARS-CoV के लिए भोले थे-2, एक वास्तविक GMTR मानकर 0·73 के टीके समूहों के बीच न्यूनतम देखे गए GMTR को सक्षम करने का अनुमान लगाया गया था। 1 का और 0·67 का एसडी (स्यूडोवायरस न्यूट्रलाइजेशन परख के लिए अनुमानित) 95 प्रतिशत संभावना के साथ। 15 प्रतिशत की एट्रिशन दर को मानते हुए और अध्ययन आबादी के 20 प्रतिशत पर SARS-CoV -2 रैपिड सेरोडायग्नोस्टिक परीक्षण द्वारा सकारात्मक परीक्षण करने वालों के अनुपात को कैप करते हुए, कुल 720 प्रतिभागियों (प्रत्येक समूह में 240) का कुल अध्ययन आकार था योजना बनाई।

सुरक्षा विश्लेषण सेट में सुरक्षा अंतराल का मूल्यांकन किया गया था, जिसमें सभी यादृच्छिक रूप से असाइन किए गए प्रतिभागियों को शामिल किया गया था जिन्हें अध्ययन टीका की कम से कम एक खुराक प्राप्त हुई थी और जिनके डेटा का विश्लेषण वास्तव में प्राप्त टीका के अनुसार किया गया था। प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में इम्यूनोजेनेसिटी का मूल्यांकन किया गया था, जिसमें वे प्रतिभागी शामिल थे जिन्होंने दोनों इंजेक्शन प्राप्त किए, दिन 1 और दिन 36 में रक्त के नमूने प्रदान किए, उनके पास निर्धारित प्रोटोकॉल विचलन नहीं था, और उन्हें पहले एक अधिकृत COVID-19 टीका नहीं मिला था। दिन 36; वैक्सीन समूह के अनुसार डेटा का विश्लेषण किया गया था जिसमें प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से सौंपा गया था।

पूर्ण विश्लेषण सेट में वे सभी प्रतिभागी शामिल थे जिन्हें कम से कम एक अध्ययन इंजेक्शन मिला था। प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट के बेतरतीब ढंग से चयनित सबसेट में सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा का विश्लेषण किया गया था। एक विशिष्ट समापन बिंदु के साथ प्रतिभागियों के अनुपात की गणना करने के लिए, उस समापन बिंदु के लिए उपलब्ध डेटा के साथ सेट किए गए विश्लेषण से प्रतिभागियों की संख्या का उपयोग हर के रूप में किया गया था। मुख्य सुरक्षा मानकों के लिए पूर्वनिर्धारित उपसमूह विश्लेषण आयु समूह (18-59 वर्ष और 60 वर्ष से अधिक या उससे अधिक), आधारभूत SARS-CoV -2 अनुभवहीन स्थिति (दिन 1 पर अनुभवहीन और दिन में गैर-भोले) द्वारा किए गए थे। 1), और उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थितियां (हां या नहीं)।

इम्यूनोजेनेसिटी उपसमूह विश्लेषण आयु समूह और उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थितियों द्वारा किया गया था। जीएमटी, जीएमसी, जीएमटीआर और जीएमसीआर के लिए 95 प्रतिशत सीआई की गणना लॉग-ट्रांसफ़ॉर्म किए गए टाइटर्स के सामान्य सन्निकटन का उपयोग करके की गई थी। कम से कम दो गुना या चार गुना वृद्धि या उत्तरदाताओं के अनुपात के लिए 95 प्रतिशत सीआई की गणना क्लॉपर-पियर्सन विधि के साथ की गई थी।10

कम से कम दो गुना या चार गुना वृद्धि वाले प्रतिभागियों के अनुपात में अंतर के लिए 95 प्रतिशत सीआई और निरंतरता सुधार के बिना न्यूकॉम्ब-विल्सन स्कोर पद्धति का उपयोग करके उत्तरदाताओं की गणना की गई थी। एसएएस संस्करण 9.4 या बाद के संस्करण का उपयोग करके सांख्यिकीय विश्लेषण किए गए थे।

परिणाम

24 फरवरी, 2021 और 8 मार्च, 2021 के बीच तीन अध्ययन समूहों में से एक को नामांकित और बेतरतीब ढंग से सौंपे गए 722 प्रतिभागियों में से, 721 को कम से कम एक इंजेक्शन (कम खुराक समूह 240, मध्यम-खुराक समूह 239, और उच्च-खुराक समूह) प्राप्त हुआ। 242)। कुल 22 यादृच्छिक रूप से असाइन किए गए प्रतिभागियों ने 43 दिन तक अध्ययन बंद कर दिया, प्रतिकूल घटना (आंकड़ा 1) के कारण कोई भी नहीं। सुरक्षा विश्लेषण सेट में प्रतिभागियों की आयु 18-95 वर्ष (360 आयु 18-59 वर्ष, 361 आयु 60 वर्ष से अधिक या उसके बराबर) थी; आधारभूत जनसांख्यिकीय विशेषताओं को उपचार समूहों (तालिका 1) और आयु स्तर (परिशिष्ट पीपी 7–8) में संतुलित किया गया था। कुल मिलाकर, 721 प्रतिभागियों में से 437 (61 प्रतिशत) में कम से कम एक उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थिति थी (पूर्ण विश्लेषण सेट; परिशिष्ट पी 9)।

किसी भी टीकाकरण के बाद पहले 7 दिनों में कम से कम एक अनुरोधित प्रतिकूल प्रतिक्रिया (इंजेक्शन साइट या प्रणालीगत) की रिपोर्ट करने वाले प्रतिभागियों का अनुपात उपचार समूहों के बीच समान था, किसी भी तीव्रता के लिए (217 [91 प्रतिशत] 238 में से कम खुराक वाले समूह में, 213 [90 प्रतिशत] मध्यम-खुराक समूह में 237 का, और 218 [91 प्रतिशत] 239 का उच्च-खुराक समूह में) और ग्रेड 3 तीव्रता (52 [22 प्रतिशत] के लिए 238 कम-खुराक समूह में, 49 [ मध्यम-खुराक समूह में 237 का 21 प्रतिशत, और उच्च-खुराक वाले समूह में 239 का 45 [19 प्रतिशत]; परिशिष्ट पीपी 10-12)। सबसे अधिक सूचित अनुरोधित इंजेक्शन-साइट प्रतिक्रिया इंजेक्शन-साइट दर्द (आंकड़ा 2 ए) थी, और सबसे अधिक बार सूचित की जाने वाली प्रणालीगत प्रतिक्रियाएं अस्वस्थता, सिरदर्द और मायलगिया (आंकड़ा 2 बी) थीं। ग्रेड 3 अनुरोधित प्रतिक्रियाएं क्षणिक थीं, जिनमें से अधिकांश टीकाकरण के दिन या उसके अगले दिन होती हैं (परिशिष्ट पीपी 28-31) और बिना चिकित्सकीय सहायता के 2 दिनों के भीतर हल करना।

कुल मिलाकर, चार प्रतिभागियों (परिशिष्ट पीपी 10-12) में चार तत्काल अवांछित प्रतिकूल घटनाओं की सूचना दी गई थी: दो का मूल्यांकन अन्वेषक द्वारा टीके से संबंधित होने के लिए किया गया था (कम खुराक वाले समूह में ग्रेड 1 लिम्फैडेनोपैथी और मध्यम-खुराक समूह में ग्रेड 1 पैरास्थेसिया) , इंजेक्शन साइट के समान) और दो असंबंधित होने के लिए (कम खुराक समूह में ग्रेड 1 प्रीसिंकोप और उच्च खुराक समूह में ग्रेड 3 उच्च रक्तचाप)। लिम्फैडेनोपैथी का मामला 5 दिनों के भीतर दवा के साथ हल हो गया, जबकि अन्य प्रतिकूल घटनाएं 1 दिन के भीतर अनायास हल हो गईं।

किसी भी टीकाकरण के बाद 21 दिनों तक कम से कम एक अवांछित प्रतिकूल घटना (या प्रतिकूल प्रतिक्रिया) की रिपोर्ट करने वाले प्रतिभागियों का अनुपात एंटीजन खुराक समूहों (परिशिष्ट पीपी 10-12) में समान था। उच्च खुराक समूह (241 बनाम पांच [2 प्रतिशत] के 240 में से 24% और मध्यम खुराक में 240 में से छह [3 प्रतिशत] में उच्च खुराक समूह (19 [8 प्रतिशत] में सबसे अधिक बार रिपोर्ट किया गया था। समूह), जैसा कि ग्रेड 3 अवांछित प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं थीं (एक [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

उच्च खुराक समूह में छह प्रतिभागियों और कम खुराक समूह में से एक ने अवांछित प्रतिकूल घटनाओं की सूचना दी, जिसमें मेडड्रा ने उच्च रक्तचाप, ऊंचा सिस्टोलिक रक्तचाप, आवश्यक उच्च रक्तचाप, या उच्च रक्तचाप की पसंदीदा शर्तों को पसंद किया। ये अवांछित प्रतिकूल घटनाएं टीकाकरण के तुरंत बाद हुईं, 1-2 दिनों के भीतर स्वयं-समाधान हो गईं, और किसी भी अन्य संबंधित लक्षणों के बिना हुई, लेकिन एक मामले में; ग्रेड 3 उच्च रक्तचाप वाले एक प्रतिभागी को धब्बेदार दाने और सिरदर्द (सभी का अध्ययन टीके से संबंधित माना जाता है) और चिंता (असंबंधित के रूप में मूल्यांकन किया गया) था। उपचार समूहों (परिशिष्ट पीपी 10-12) के बीच कोई स्पष्ट अंतर नहीं होने के साथ, 721 प्रतिभागियों में से 62 (9 प्रतिशत) में चिकित्सकीय रूप से उपस्थित प्रतिकूल घटनाओं की सूचना मिली थी। इनमें से सात ग्रेड 3 प्रतिकूल घटनाओं (पांच प्रतिभागियों द्वारा रिपोर्ट की गई) का मूल्यांकन अन्वेषक द्वारा वैक्सीन से संबंधित होने के लिए किया गया था (दो कम खुराक वाले समूह में, एक मध्यम-खुराक समूह में, और चार उच्च-खुराक समूह में) ) और तीन (संबंधित नहीं) को गंभीर (दो मध्यम-खुराक समूह में और एक उच्च-खुराक समूह में) के रूप में मूल्यांकन किया गया था। ग्रेड 3 चिकित्सकीय रूप से उपस्थित प्रतिकूल घटनाओं को कम खुराक समूह (240 के चार [2 प्रतिशत]) और मध्यम-खुराक समूह (दो [241] की तुलना में उच्च खुराक समूह (241 का आठ [3 प्रतिशत)) में अधिक बार देखा गया।<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में 611 प्रतिभागियों में से, 598 (98 प्रतिशत) के पास पहले दिन और 22: 521 (85 प्रतिशत) में एसएआरएस-सीओवी -2 अनुभवहीन स्थिति निर्धारित करने के लिए पर्याप्त जानकारी थी और 77 (13 प्रतिशत) अनुभवहीन थे और 77 (13 प्रतिशत) ) गैर भोले। उपचार समूहों में भोले और गैर-भोले प्रतिभागियों की संख्या संतुलित थी: कम खुराक समूह में 201 प्रतिभागियों में से 168 (84 प्रतिशत), मध्यम खुराक समूह में 207 में से 177 ({19}} प्रतिशत), और 176 उच्च खुराक समूह में 203 में से (87 प्रतिशत) अनुभवहीन थे, और कम खुराक वाले समूह में 28 (14 प्रतिशत), मध्यम खुराक वाले समूह में 26 (13 प्रतिशत) और उच्च खुराक वाले समूह में 23 (11 प्रतिशत) थे। खुराक समूह गैर-भोले थे।

प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में भाग लेने वालों में, जो SARS-CoV-2 भोले थे, दूसरे इंजेक्शन (दिन 36) के 14 दिन बाद D614G वैरिएंट में एंटीबॉडी GMT को बेअसर करते हुए 2189 (95 प्रतिशत CI 1744–2746) थे। कम खुराक समूह, 2269 (1792–2873) मध्यम खुराक समूह में, और 2895 (2294–3654) उच्च खुराक समूह में। जीएमटीआर दिन 36 की तुलना दिन 1 से करते हैं 1 0 7 (95 प्रतिशत सीआई 85-135) कम खुराक वाले समूह में, 11 {{70}} (87-140) मध्यम- खुराक समूह, और उच्च खुराक समूह में 141 (111-179)। 162 प्रतिभागियों में से 158 (98 प्रतिशत) मध्यम-खुराक समूह में 168 के 166 (99 प्रतिशत) और 163 (98 प्रतिशत) की कम खुराक वाले समूह में उत्तरदाताओं (बेसलाइन से एंटीबॉडी टिटर को बेअसर करने में दो गुना या अधिक वृद्धि) थे। उच्च खुराक समूह (तालिका 2) में 166 का। दूसरे इंजेक्शन (दिन 36) के बाद एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने से कम आयु वर्ग में एंटीजन खुराक के साथ वृद्धि हुई, लेकिन वृद्ध वयस्कों में नहीं; प्रत्येक खुराक समूह (आंकड़ा 3 ए) के भीतर पुराने वयस्कों की तुलना में युवा वयस्कों के लिए टाइटर्स अधिक थे, जबकि एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने में कम से कम दो गुना या चार गुना वृद्धि वाले प्रतिभागियों का अनुपात आयु समूहों (तालिका 2) के बीच समान था। पोस्ट-हॉक विश्लेषण में, 36 दिन में एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने का परिमाण दीक्षांत सेरा पैनल (2140, 95 प्रतिशत सीआई 1543-2967; तालिका 2) में देखे गए टाइटर्स के समान था, जिसमें वैक्सीन-प्रेरित न्यूट्रलाइजिंग-एंटीबॉडी टाइटर्स का अनुपात था। युवा वयस्कों में 1·38, 1·85, और 2·40 के दीक्षांत समारोह पैनल में और कम खुराक, मध्यम-खुराक और उच्च के लिए वृद्ध वयस्कों में 0·76, 0·65, और 0·81 के लिए - खुराक समूह, क्रमशः। पहले इंजेक्शन के 22 दिन बाद, एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने से बेसलाइन से न्यूनतम वृद्धि देखी गई, चाहे एंटीजन खुराक समूह की परवाह किए बिना, दोनों आयु वर्ग (आंकड़ा 3 ए; परिशिष्ट पी 20) के लिए।

कम से कम एक उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थिति के साथ सार्स-सीओवी -2 अनुभवहीन प्रतिभागियों में, डी614जी संस्करण में एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करना दोनों आयु वर्ग में एंटीजन-खुराक समूहों में समान था। प्रतिभागियों में जो उच्च जोखिम वाली चिकित्सा स्थितियों के बिना अनुभवहीन थे, युवा वयस्कों में बढ़ती एंटीजन खुराक के साथ उच्च तटस्थ-एंटीबॉडी टाइटर्स देखे गए थे। दो खुराक के बाद, उच्च-जोखिम की स्थिति वाले लोगों में एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करना मध्यम-खुराक और उच्च-खुराक समूहों में कम से कम एक उच्च-जोखिम वाली चिकित्सा स्थिति वाले लोगों की तुलना में अधिक था, विशेष रूप से कम आयु वर्ग में; यह खोज कम खुराक वाले समूह (परिशिष्ट पी 21) में नहीं देखी गई थी।

प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में भोले प्रतिभागियों के बीच दूसरे इंजेक्शन (दिन 36) के 14 दिन बाद बाध्यकारी एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं एंटीजन-खुराक समूहों में उच्च थीं, पहले इंजेक्शन (दिन 21) और उच्च बाध्यकारी-एंटीबॉडी सांद्रता के बाद न्यूनतम वृद्धि देखी गई थी। प्रत्येक एंटीजन-खुराक समूह के लिए वृद्धावस्था समूह की तुलना में कम आयु वर्ग (परिशिष्ट पीपी 22-23; आंकड़ा 4 ए)।

प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में भाग लेने वालों में, जो दिन 1 या दिन 22, या दोनों में गैर-देशी थे, एंटीबॉडी टाइटर्स (आंकड़ा 3B; परिशिष्ट पीपी 24–25) को निष्क्रिय कर रहे थे और D614G संस्करण में एंटीबॉडी सांद्रता (आंकड़ा 4B) को बढ़ा दिया था। सभी एंटीजन खुराक समूहों में एकल इंजेक्शन (दिन 22) के 21 दिनों के बाद दोनों आयु वर्ग में दस गुना से अधिक, जैसे कि प्रत्येक एंटीजन खुराक समूह में प्रतिभागियों में 22 टाइटर्स जो गैर-देशी थे, उन प्रतिभागियों की तुलना में अधिक थे जो दो खुराक (दिन 36) के बाद भोले थे। वृद्धावस्था के स्तर की तुलना में कम आयु वर्ग में उच्च अनुमापांक और अधिक वृद्धि देखी गई। जीएमटी दूसरे इंजेक्शन के बाद और बढ़ गया, हालांकि कुछ हद तक, प्रत्येक समूह में लगभग सभी प्रतिभागियों ने एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने और दिन 36 (परिशिष्ट पीपी 22-25) तक एंटीबॉडी सांद्रता को कम से कम चार गुना वृद्धि हासिल की।

बीटा संस्करण के लिए तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया का मूल्यांकन केवल 36 दिन (परिशिष्ट पीपी 26, 32) में किया गया था। प्रति-प्रोटोकॉल विश्लेषण सेट में भोले प्रतिभागियों में, GMT कम-खुराक और मध्यम-खुराक समूहों के बीच समान थे, और उच्च-खुराक समूह में थोड़ा अधिक था, जिसमें टाइटर्स D614G संस्करण की तुलना में लगभग दस गुना कम थे। उम्र के साथ बीटा संस्करण के प्रति एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करने का पैटर्न D614G वैरिएंट की प्रतिक्रियाओं के समान था, जिसमें पुराने वयस्कों की तुलना में युवा वयस्कों में उच्च टाइटर्स थे। गैर-भोले प्रतिभागियों में, बीटा-संस्करण जीएमटी भी कम-खुराक और मध्यम-खुराक समूहों के बीच समान थे, उच्च-खुराक समूह (परिशिष्ट पीपी 26 और 32) के लिए उच्च अनुमापांक के साथ।

सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा के मूल्यांकन के लिए बेतरतीब ढंग से सौंपे गए 120 प्रतिभागियों में से, डेटा 104 के सबसेट के लिए उपलब्ध थे: कम-खुराक समूह में 36 प्रतिभागियों, मध्यम-खुराक समूह में 31, और उच्च-खुराक समूह में 37। टीकाकरण के बाद Th1 और Th2 साइटोकिन्स में वृद्धि देखी गई, पहले इंजेक्शन की तुलना में दूसरे इंजेक्शन के बाद साइटोकिन्स में अधिक वृद्धि हुई (परिशिष्ट p 27)। आईएफएन, आईएल -2, और टीएनएफ साइटोकिन्स में टीकाकरण से पहले 22 और दिन 36 तक वृद्धि आईएल -4, आईएल -5, और आईएल -13 के लिए वृद्धि से अधिक थी। , Th1 के अनुपात के साथ: Th2 साइटोकिन्स 1 से अधिक, सेल-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं में कोई Th 2- सेल पूर्वाग्रह का सुझाव नहीं देता है (परिशिष्ट पीपी 33-34)।

मैका जिनसेंग सिस्टैंचेपररोग प्रतिरोधक शक्ति

बहस

इस अध्ययन में, AS03-सहायक SARS-CoV-2 पुनः संयोजक-प्रोटीन वैक्सीन, CoV2 preS dTM-AS03 के दो इंजेक्शनों ने एक स्वीकार्य सुरक्षा और प्रतिक्रियाजन्यता प्रोफ़ाइल, और अनुकूल तटस्थ एंटीबॉडी और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दिखाया। वयस्कों में जो सार्स-सीओवी -2 भोले और गैर-भोले थे, तीनों एंटीजन खुराक समूहों के लिए, और दोनों छोटे (18-59 वर्ष) और पुराने (60 वर्ष से अधिक या बराबर) आयु वर्ग में।

अंतरिम अध्ययन अवधि के दौरान कोई सुरक्षा चिंताओं की पहचान नहीं की गई थी। वर्तमान अध्ययन में, स्थानीय और प्रणालीगत अनुरोधित प्रतिक्रियाएं दूसरे इंजेक्शन के बाद और कम उम्र के स्तर में अधिक बार रिपोर्ट की गईं, जो हमारी पिछली टिप्पणियों4 और अन्य COVID-19 टीकों के अनुरूप हैं। पिछले चरण 1-2 परीक्षण में परीक्षण किए गए योगों की तुलना में वर्तमान अध्ययन में अनुकूलित योगों के साथ अक्सर और दुधारू थे। 4 हमने अन्य टीकों की रिपोर्ट के विपरीत, भोले और गैर-भोले व्यक्तियों के बीच एक समान प्रतिक्रियात्मकता प्रोफ़ाइल देखी। सेरोपोसिटिव टीकों में अनुरोधित प्रतिक्रियाओं की उच्च दर। 15,16 एएस 03- एडजुवेंटेड टीकों ने महामारी इन्फ्लुएंजा टीकों के लिए और हमारे पिछले चरण 1 में जांच की गई सीओवी 2 प्रीएस डीटीएम फॉर्मूलेशन के लिए, संबंधित गैर-सहायक टीकों की तुलना में लगातार बढ़ी हुई प्रतिक्रियात्मकता दिखाई है। 2 अध्ययन.4 ध्यान दें, दो वैक्सीन खुराक के बाद स्थानीय और प्रणालीगत प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं वाले प्रतिभागियों का अनुपात h . था हमारे अध्ययन में पहले की तुलना में एएस 03- एडजुवेंटेड महामारी इन्फ्लूएंजा टीके 18,19 और एएस के चरण 1 परीक्षणों में 03- एडजुवेंटेड सार्स-सीओवी-2 वायरस-जैसे कण वैक्सीन 14 और एएस के साथ देखे गए थे। 03-CHO कोशिकाओं में उत्पादित सहायक पुनः संयोजक पूर्ण-लंबाई वाला S प्रोटीन टीका;13 हालांकि, अनुपात SARS-CoV-2 mRNA-1273 वैक्सीन के नैदानिक ​​अध्ययन में देखे गए समान थे। दो टीके की खुराक।20 हालांकि हमारे अध्ययन में एक प्लेसबो समूह शामिल नहीं था, जो प्रतिक्रियाजन्यता की रिपोर्टिंग को प्रभावित कर सकता है, इन टिप्पणियों को एक साथ लिया गया था ताकि यह सुझाव दिया जा सके कि सहायक और प्रतिजन का संयोजन उम्मीदवार SARS-CoV की प्रतिक्रियात्मकता प्रोफ़ाइल में योगदान देता है।{{ 33}} टीके। उच्च रक्तचाप की क्षणिक, स्व-समाधान करने वाली घटनाएं जो लक्षणों से जुड़ी नहीं हैं (एक प्रतिभागी को छोड़कर) टीकाकरण के तुरंत बाद देखी गईं, जो टीकाकरण के समय प्रक्रिया से संबंधित नॉरएड्रेनाजिक निर्वहन के अनुरूप हो सकती हैं। 21,22

लगभग सभी (97 प्रतिशत से अधिक या उसके बराबर) प्रतिभागी जो सार्स-सीओवी थे-2 अनुभवहीन थे, उन्होंने 36 दिन में एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने में चार गुना वृद्धि प्राप्त की, चाहे उनकी उम्र कोई भी हो, उच्च स्तर की उपस्थिति की परवाह किए बिना। -जोखिम चिकित्सा स्थिति, या प्रतिजन खुराक। निष्क्रिय अध्ययन आबादी में 36 दिन में देखी गई तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया की परिमाण मानव स्वस्थ सेरा के पैनल के समान थी। अन्य उम्मीदवार SARS-CoV-2 टीकों के प्रारंभिक चरण के अध्ययनों ने भी वैक्सीन-एलिसिटेड एंटीबॉडी टाइटर्स के लिए समान परिणाम दिखाए हैं और जिन्हें दीक्षांत प्लाज्मा नमूनों में मापा गया है, 23-26 जिन्होंने प्रभावकारिता परीक्षणों के लिए उनके आगे के नैदानिक ​​विकास का समर्थन किया; हालांकि, अन्य सार्स-सीओवी-2 टीकों के साथ सीधी तुलना इस समय संभव नहीं है क्योंकि विभिन्न प्रयोगशालाओं और विभिन्न परीक्षणों का उपयोग किया गया था।

हमारे अध्ययन में गैर-देशी वयस्कों में, एक एकल इंजेक्शन ने D614G न्यूट्रलाइज़िंग-एंटीबॉडी टाइटर्स को सांद्रता में बढ़ा दिया, जो वयस्कों में दो इंजेक्शन के बाद देखे गए थे जो भोले थे और दीक्षांत सीरा में मापे गए लोगों से अधिक थे। हमारे निष्कर्ष BNT162b2 या mRNA -1273 SARS-CoV -2 वैक्सीन की एकल खुराक के बाद देखी गई मजबूत एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं के अनुरूप हैं, जो SARS-CoV -2 सेरोपोसिटिव थे।16 , 27-29 प्रतिभागियों में पहली खुराक के बाद प्रतिक्रियाओं में परिवर्तनशीलता पर ध्यान देना दिलचस्प है, जो संभावित रूप से पिछले संक्रमण और प्राइमिंग में परिवर्तनशीलता के साथ-साथ संक्रमण और टीकाकरण के बीच अंतराल की अवधि के कारण गैर-देशी थे। सुरक्षा के सहसंबंधों के बारे में जानकारी दुर्लभ है। 30

हालांकि, हाल ही के काम ने वैक्सीन में एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करने के अनुपात को दीक्षांत सीरा और मनाया वैक्सीन प्रभावकारिता के बीच सहसंबंध को परख और दीक्षांत सीरा में अंतर के लिए जिम्मेदार ठहराया है। इन मॉडलों में, 1 का अनुपात एक वैक्सीन प्रभावकारिता के साथ सहसंबंधित है। 80–90 प्रतिशत और 0·8 के अनुपात 70-80 प्रतिशत की वैक्सीन प्रभावकारिता के साथ सहसंबद्ध हैं। ये मॉडल एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं और समरूप वेरिएंट के खिलाफ प्रभावकारिता, या छोटे बहाव वाले वेरिएंट को बेअसर करने पर आधारित थे। वर्तमान अध्ययन में, भोले-भाले युवा वयस्कों के समूहों में एंटीबॉडी टाइटर्स को निष्क्रिय करने वाले सेरा को निष्क्रिय करने का अनुपात 1 · 38 से 2 · 40 तक था, और पुराने वयस्कों में 0 · 65 और 0 · 81 के बीच जो भोले थे।

हमारे अध्ययन में देखा गया बीटा संस्करण के लिए कम प्रतिक्रियाएं, अन्य अधिकृत या जांच संबंधी COVID टीकों के डेटा के अनुरूप, 33-35 एंटीबॉडी टाइटर्स को बेअसर करने का सुझाव देती हैं और विषम वेरिएंट के खिलाफ अनुमानित वैक्सीन प्रभावकारिता कम होने की संभावना है। 32 दीक्षांत सीरा के साथ ये तुलना होनी चाहिए सावधानी के साथ व्याख्या की जाए क्योंकि वे खोजपूर्ण हैं और हमारे पास इस अध्ययन में इस्तेमाल किए गए दीक्षांत सीरा के दाताओं के बारे में दुर्लभ जानकारी है। यहां वर्णित अंतरिम आंकड़ों के आधार पर, CoV2 preS dTM-AS03 कैंडिडेट वैक्सीन चरण 3 प्रभावकारिता मूल्यांकन (NCT04904549) में आगे बढ़ गया है। चूंकि प्रतिक्रियात्मकता और सुरक्षा प्रोफाइल एंटीजन खुराक समूहों में समान थे, इसलिए चरण 3 प्रभावकारिता मूल्यांकन में प्रगति के लिए एंटीजन खुराक का विकल्प काफी हद तक वयस्कों में देखे गए इम्यूनोजेनेसिटी प्रोफाइल पर निर्भर था जो भोले थे। एक मोनोवैलेंट वैक्सीन के लिए 10 माइक्रोग्राम एस एंटीजन खुराक का चयन, 5 माइक्रोग्राम से अधिक खुराक, भिन्न परिसंचरण के संभावित प्रभाव को कम कर सकता है क्योंकि यह उन व्यक्तियों में भिन्न उपभेदों के खिलाफ उच्च क्रॉस-रिएक्टिव एंटीबॉडी टाइटर्स प्रदान करता है जो भोले हैं, हालांकि हमने नहीं किया बीटा संस्करण के लिए एक स्पष्ट खुराक-प्रतिक्रिया संबंध देखें।

अनुमानित वैक्सीन प्रभावकारिता घटता के उपर्युक्त मॉडल के आधार पर, हम एंटीजन खुराक समूहों के बीच वैक्सीन सुरक्षा में किसी भी संभावित अंतर को सीमित करने की उम्मीद करेंगे। इसके अलावा, एक महामारी के संदर्भ में, एक कम एंटीजन खुराक टीके की आपूर्ति में पर्याप्त वृद्धि में तब्दील हो जाएगी। चरण 3 के अध्ययन में, 5 माइक्रोग्राम डी614जी एंटीजन और 5 माइक्रोग्राम बीटा एंटीजन युक्त एक द्विसंयोजक एएस03-सहायक वैक्सीन का मूल्यांकन किया जा रहा है। क्योंकि इस अध्ययन में अनुभवहीन आबादी में 5 माइक्रोग्राम की खुराक ने दीक्षांत सीरा के समान समरूप न्यूट्रलाइजिंग-एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं प्रदान कीं, यह उम्मीद की जाती है कि एक समान समरूप प्रतिक्रिया एक द्विसंयोजक वैक्सीन के बीटा घटक द्वारा प्राप्त की जाएगी।

वैश्विक टीकों की मांग को पूरा करने के लिए, विशेष रूप से बूस्टर टीकों के लिए, खुराक के अंश को एक महत्वपूर्ण रणनीति के रूप में सुझाया गया है। SARS-CoV-2 गैर-भोले प्रतिभागियों में 5 माइक्रोग्राम प्रतिजन-खुराक निर्माण के एकल इंजेक्शन के बाद देखी गई मजबूत तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं बताती हैं कि AS03 सहायक के साथ 5 माइक्रोग्राम CoV2 preS dTM एंटीजन की एक खुराक हो सकती है पहले से प्राइमेड व्यक्तियों को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त है। इस चरण 2 के अध्ययन में संशोधन किया गया है ताकि बूस्टर वैक्सीन के रूप में एक 5 माइक्रोग्राम प्रतिजन खुराक का मूल्यांकन करने के लिए पहले से टीका लगाए गए व्यक्तियों के समूह को शामिल किया जा सके।

इस अध्ययन में प्रतिभागियों की संख्या ने दुर्लभ एसएई और विशेष रुचि की प्रतिकूल घटनाओं के आकलन को सीमित कर दिया, हालांकि अनुवर्ती चरण 3 के अध्ययन के लिए निरंतर अनुवर्ती और बड़े नमूना आकार की भर्ती आगे सुरक्षा मूल्यांकन के लिए एक मजबूत डेटासेट प्रदान करेगी। यद्यपि हम बीटा संस्करण के प्रति एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करने की रिपोर्ट करते हैं, जिस समय हमने अध्ययन को डिजाइन किया था, उस समय चिंता का एक प्रमुख रूप, हम स्वीकार करते हैं कि हमने डेल्टा संस्करण या ओमाइक्रोन संस्करण के लिए एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को बेअसर करने का मूल्यांकन नहीं किया है, जो तब से प्रमुख बन गए हैं चिंता के परिसंचारी रूप। अन्य सीमाओं में यह शामिल है कि इस अंतरिम विश्लेषण से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के स्थायित्व पर जानकारी उपलब्ध नहीं है, और यह कि एंटीजन खुराक 5 माइक्रोग्राम से कम है, जो कि प्राइमेड व्यक्तियों को बढ़ावा देने के लिए ब्याज की हो सकती है, का मूल्यांकन यहां नहीं किया गया था।

संक्षेप में, CoV2 preS dTM-AS03 वैक्सीन उम्मीदवार की दो खुराक ने वयस्कों में एक स्वीकार्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल और मजबूत इम्युनोजेनेसिटी दिखाई, जो SARS-CoV -2 के लिए भोले थे, जिनमें 60 वर्ष और उससे अधिक आयु के व्यक्ति और उच्च- जोखिम चिकित्सा शर्तों। इन परिणामों के आधार पर, CoV2 preS dTM-AS03 वैक्सीन उम्मीदवार के दो फॉर्मूलेशन, एक मोनोवैलेंट D614G, और एक द्विसंयोजक D614G और एक बीटा वैरिएंट वैक्सीन, चरण 3 परीक्षणों में प्रभावकारिता मूल्यांकन से गुजर रहे हैं। इसके अलावा, पिछले SARS-CoV -2 संक्रमण के साक्ष्य के साथ प्रतिभागियों में देखी गई एकल वैक्सीन खुराक के बाद उच्च न्यूट्रलाइजिंग टाइटर्स और स्वीकार्य सुरक्षा कम एंटीजन खुराक के साथ एक फॉर्मूलेशन विकसित करने की संभावना और एकल-खुराक टीकाकरण रणनीति का संकेत देती है। , उन वयस्कों के लिए बूस्टर के रूप में उपयोग के लिए जिन्हें पहले प्राइम किया गया था।

सिस्टैंच विर्कुंगपररोग प्रतिरोधक शक्ति

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