SARS-CoV संक्रमण के विरुद्ध इम्यूनोथेरेपी की सुरक्षा और सेरोकनवर्ज़न: क्लिनिकल परीक्षणों की एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण भाग 4
Feb 26, 2024
विशिष्ट रोगज़नक़ों के विरुद्ध प्रतिरक्षा उत्पन्न करने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रशिक्षित करने के बाद सक्रिय प्रतिरक्षा भी स्थानांतरित की जा सकती है, इस प्रकार इसे इम्यूनोथेरेपी के रूप में माना जा सकता है। इम्यूनोथेरेपी, जिसका पता 19वीं शताब्दी के अंत में लगाया जा सकता है [69], कैंसर कोशिकाओं के एक आशाजनक उपचार के रूप में उभरी है। साथ ही संक्रामक रोग [52,70]।
प्रतिरक्षा कोशिकाएं बीमारी के खिलाफ शरीर की मुख्य शक्तियों में से एक हैं। वे शरीर पर आक्रमण करने वाले रोगजनकों की पहचान कर उन पर हमला कर सकते हैं और शरीर को बीमारी से बचा सकते हैं। हालाँकि, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भूमिका यहीं तक सीमित नहीं है। इनका मानव स्मृति से भी गहरा संबंध है।
शोध से पता चलता है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं शरीर के संज्ञानात्मक और स्मृति कार्यों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। प्रतिरक्षा कोशिकाएं न्यूरॉन्स या उनके उत्तेजक पदार्थों पर अपने प्रभाव के माध्यम से न्यूरॉन विकास और रखरखाव को बढ़ावा दे सकती हैं, जिससे मानव स्मृति और व्यवहार प्रभावित होता है। हाल के शोध में यह भी पाया गया है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं मस्तिष्क सर्किट को विनियमित कर सकती हैं और विभिन्न सिग्नलिंग अणुओं और न्यूरोट्रांसमीटरों को जारी करके लोगों की संज्ञानात्मक क्षमता और सोचने की प्रतिक्रिया की गति में सुधार कर सकती हैं।
इसके अलावा, प्रतिरक्षा कोशिकाएं न्यूरॉन्स के साथ बातचीत के माध्यम से मस्तिष्क में सिनैप्टिक कनेक्शन और न्यूरॉन गतिविधि को भी प्रभावित कर सकती हैं। प्रतिरक्षा कोशिकाएं न केवल विदेशी रोगजनकों को पहचानती हैं और नष्ट करती हैं बल्कि मस्तिष्क से न्यूरोनल अपशिष्ट और चयापचय उत्पादों को भी साफ करती हैं। इन कार्यों के प्रदर्शन का लोगों की स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं पर अत्यंत महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है।
इसलिए, हमें अपनी संज्ञानात्मक क्षमताओं और स्मृति में सुधार के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं के महत्व, अच्छे स्वास्थ्य को बनाए रखने और प्रतिरक्षा को बढ़ाने पर ध्यान देना चाहिए। साथ ही, हमें अपने शरीर और मस्तिष्क के स्वास्थ्य के लिए एक अच्छी नींव रखने के लिए स्वस्थ आहार, मध्यम व्यायाम और पर्याप्त नींद जैसी अच्छी जीवन आदतों के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सामान्य कार्य को भी बनाए रखना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनूठे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।
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उदाहरण के लिए, दाता लिम्फोसाइट जलसेक से सेलुलर थेरेपी का उपयोग ग्राफ्ट-बनाम-ल्यूकेमिया प्रतिक्रिया [71-73] लाने के लिए एलोजेनिक हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण के बाद कैंसर की पुनरावृत्ति का इलाज करने के लिए किया जाता है, जहां एंटीजन-अनुभवी टी कोशिकाएं साइटोमेगालोवायरस या एपस्टीन-बार जैसे रोगजनकों को पहचानती हैं। वायरस।
इसी तरह, कोशिका विस्तार या आनुवंशिक रूप से इंजीनियर रोगज़नक़-विशिष्ट टीसी क्लोन द्वारा प्राप्त एंटीजन-विशिष्ट टी कोशिकाओं को संक्रामक रोगों पर लागू किया गया है [74,75]। दोनों परिदृश्यों में, टी सेलरिसेप्टर्स के साथ-साथ सीडी28 सह-उत्तेजक अणुओं के लिए लिगेंड व्यक्त करने वाले कृत्रिम एपीसी को रोगज़नक़-विशिष्ट प्रभावकारी टीसी कोशिकाओं को प्राइम और विस्तारित करने के लिए विकसित किया गया है [76]।
इसके अलावा, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स (सीएआर) को भी टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं जैसे प्रभावकारी कोशिकाओं में आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया है, एक एक्स्ट्रासेल्यूलर रिसेप्टर विशिष्ट एंटीजन को पहचानने के साथ-साथ एक इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग अणु को पहचानता है जो सिग्नल कैस्केड को सक्रिय करेगा [52]।
उपरोक्त सिद्धांतों के अनुरूप, सुरक्षा और प्रभावकारिता के लिए एपीसी और टीसी और एनके कोशिकाओं सहित प्रभावकार लिम्फोसाइटों का उपयोग करने वाले सीओवीआईडी {0}} रोगियों पर नैदानिक परीक्षणों का मूल्यांकन किया गया है।
4. चुनौतियाँ और परिप्रेक्ष्य
यद्यपि टीकाकरण के बाद प्राप्त सक्रिय प्रतिरक्षा रोगजनकों के खिलाफ लंबे समय तक चलने वाली रोगनिरोधी प्रतिरक्षा प्रदान करती है, इसमें कितना समय लगता है यह उपचार के लिए समय सीमा से अधिक हो सकता है।
इसके विपरीत, निष्क्रिय प्रतिरक्षा स्वास्थ्य लाभ दाताओं से प्राप्त हाइपरइम्युनोग्लोबुलिन के दत्तक हस्तांतरण द्वारा तत्काल सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा की अनुमति देती है।
ऐसा कहा जा रहा है कि, ये गैर-निष्क्रिय या उप-निष्क्रिय करने वाले एंटीबॉडी एफसी रिसेप्टर्स को व्यक्त करने वाली लक्ष्य कोशिकाओं में या तो वायरल संक्रमण ला सकते हैं, जिसे एंटीबॉडी-निर्भर वृद्धि (एडीई) भी कहा जाता है, या इम्यूनोपैथोलॉजी संक्रमित कोशिकाओं में प्रतिरक्षा कोशिका-मध्यस्थ साइटोटॉक्सिसिटी को शामिल करती है जो आगे चलकर अतिरंजित प्रतिरक्षा को प्रेरित कर सकती है। प्रतिक्रियाएं, जिन्हें एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी) के रूप में भी जाना जाता है, दोनों का सुझाव SARS-CoV पर पिछले अध्ययनों में दिया गया है।
इसलिए, गंभीर सीओवीआईडी के रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार करने के लिए शुद्धिकरण और तटस्थ एंटीबॉडी के उत्पादन की आवश्यकता होती है। -19। स्वास्थ्य लाभ दान के अलावा, सेलुलर प्रतिरक्षा का सीधा हस्तांतरण पूर्व विवो प्रशिक्षित सक्रिय प्रतिरक्षा के हस्तांतरण के माध्यम से भी प्राप्त किया जा सकता है, जिसे के रूप में भी जाना जाता है इम्यूनोथेरेपी.
उदाहरण के लिए, एक परीक्षण में एस प्रोटीन पेश करने वाली SARSCoV{2}}संक्रमित कोशिकाओं को लक्षित करने और कैंसर इम्यूनोथेरेपी में सीएआर-एनके के उपयोग की नकल करते हुए डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रांसडक्शन को सक्रिय करने के लिए इंजीनियर्ड एसीई {{0}सीएआर-एनके का उपयोग किया गया। [78] .
सीएआर-टी थेरेपी के विपरीत, जिसमें अनियमित पर्याप्त विषाक्त प्रभाव चिकित्सकीय रूप से देखे गए हैं, सक्रिय एसीई 2-सीएआर-एनके को असंक्रमित/स्वस्थ कोशिकाओं से जोड़कर दबाया जा सकता है। विशेष रूप से, असंक्रमित कोशिकाओं द्वारा व्यक्त एमएचसी I अणुओं को एनके कोशिकाओं के निरोधात्मक रिसेप्टर्स द्वारा पहचाना जा सकता है, इसके बाद स्वस्थ कोशिकाओं में निरोधात्मक संकेत संचरण और साइटोटॉक्सिसिटी उन्मूलन होता है जो किलर इम्युनोग्लोबुलिन जैसे रिसेप्टर्स जैसे कि KIR2DL और KIR3DL, या CD94 सहित सी-टाइप लेक्टिन रिसेप्टर्स द्वारा सुगम होते हैं। /एनकेजी2ए और सीडी94/एनकेजी2बी [79]।
इस प्रकार, एलोजेनिक एसीई {{0} सीएआर-एनके प्रत्यारोपण गंभीर सीओवीआईडी {4}} वाले रोगियों के लिए एक ऑफ-द-शेल्फ उत्पाद हो सकता है, हालांकि इसमें फिर से व्यापक समय और लागत लगती है। इस मेटा-विश्लेषण की कई सीमाएं हैं।
सबसे पहले, चूंकि प्रत्येक प्रतिभागी के लिए एंटीबॉडी प्रतिक्रिया या सीरोरूपांतरण दर चरण 2 में उपलब्ध थी, लेकिन चरण 3 नैदानिक परीक्षणों में नहीं, सीओवीआईडी के जोखिम पर दीर्घकालिक प्रभावकारिता और सीरम स्तर की {{4%) दिन की प्रभावकारिता हासिल नहीं की जा सकती थी। एक ही समय में एक ही चरण के नैदानिक परीक्षणों पर रिपोर्ट के माध्यम से।
इस प्रकार, हमारे अध्ययन में केवल सेरोकनवर्जन स्तर पर चर्चा की गई, लेकिन जनसंख्या प्रभावकारिता पर नहीं। इसके अलावा, हालांकि नैदानिक परीक्षणों की 27 रिपोर्टों के माध्यम से, हमने प्रोटीन, डीएनए, आरएनए और वायरल वेक्टर टीकों के बीच एई के सेरोकनवर्जन और जोखिम को देखा, जबकि डिलीवरी सिस्टम जैसे कि लिपोसोम-एनकैप्सुलेटेड आरएनए टीके एंटीबॉडी प्रतिक्रिया और व्यक्तिगत टीकों की सुरक्षा दोनों में सुधार कर सकते हैं [80 ].
इस प्रकार, अनुकूलित डिलीवरी वाले भविष्य के टीके हमारे मेटा-विश्लेषण में अनुमान से बेहतर सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं।
अंत में, मधुमेह मेलेटस, क्रोनिक किडनी रोग, आमवाती रोगों या बच्चों वाले प्रतिभागियों सहित पहले से मौजूद पुरानी बीमारियों वाले प्रतिभागियों पर रिपोर्टिंग की सीमित संख्या में नैदानिक परीक्षणों के कारण, हम इन उपसमूहों पर प्रत्येक टीके की सुरक्षा और सेरोकनवर्जन प्रभावकारिता निर्धारित नहीं कर सके।
प्र. 5। निष्कर्ष
संक्षेप में, प्रभावी नई दवाओं के बिना, संक्रमण से बचाव के लिए प्रतिरक्षा में हेरफेर को एक आशाजनक विकल्प माना गया है।
चूंकि रोग की प्रगति के विभिन्न चरणों में SARS-CoV के खिलाफ लड़ने के लिए रोगनिरोधी और चिकित्सीय प्रतिरक्षा महत्वपूर्ण है, प्रतिरक्षा में हेरफेर करने के लिए रणनीतियों की सुरक्षा और सेरोकनवर्जन का मूल्यांकन करने के लिए नैदानिक परीक्षण शुरू किए गए हैं।
इन परीक्षणों में स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं में SARS-CoV के खिलाफ विषम प्रतिरक्षा के लिए ऑफ-द-शेल्फ बीसीजी टीके शामिल हैं और वायरल प्रसार को रोकने या सीओवीआईडी में संक्रमित कोशिकाओं को खत्म करने के लिए स्वस्थ दाताओं या पूर्व विवो प्रशिक्षित प्रतिरक्षा कोशिकाओं से इम्युनोग्लोबुलिन का सीधा हस्तांतरण शामिल है। 4%) रोगियों, साथ ही पारंपरिक टीकों में निष्क्रिय वायरस या रोगजनकों के सबयूनिट होते हैं जो स्वस्थ वयस्कों में विशिष्ट प्रोफिलैक्सिस के लिए Th-निर्भर बी मेमोरी मार्ग प्राप्त करते हैं (चित्रा 4)।
वर्तमान प्रणालीगत समीक्षा और मेटा-विश्लेषण में शामिल नैदानिक परीक्षणों में वैक्सीन-प्रेरित सक्रिय प्रतिरक्षा की ओर रुझान प्रमुख थे।
इन टीकों के लिए SARS-CoV के विरुद्ध हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की प्रभावकारिता आशाजनक थी, हालांकि आरएनए-आधारित टीकों और वायरल वेक्टर-आधारित टीकों के लिए प्रणालीगत प्रतिकूल घटनाएं अभी भी स्पष्ट थीं।
न्यूनतम प्रतिकूल प्रभावों के साथ COVID के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के प्रभावी हेरफेर के अंतर्निहित तंत्र की जांच करने के लिए आगे के अध्ययनों की आवश्यकता है।
6. सामग्री और विधियाँ
यह अध्ययन डायग्नोस्टिक टेस्ट एक्यूरेसी स्टडीज [81] की व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण और महामारी विज्ञान दिशानिर्देशों में अवलोकन संबंधी अध्ययनों के मेटाएनालिसिस [82] के लिए पसंदीदा रिपोर्टिंग आइटम द्वारा आयोजित किया गया था। मरीज़ या जनता इस शोध के डिज़ाइन, संचालन, रिपोर्टिंग या प्रसार योजनाओं में शामिल नहीं थे। समावेशन और बहिष्करण मानदंड चित्र 5 में प्रदर्शित किए गए हैं।
व्यवस्थित समीक्षा के लिए, हमने राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एनआईएच) क्लिनिकल ट्रायल डेटाबेस (https://clinicaltrials.gov/ 25 मई 2021 को एक्सेस किया गया) पर पंजीकृत क्लिनिकल परीक्षणों को शामिल किया, जिसमें 25 मई 2021 तक कीवर्ड टीकाकरण और प्रतिरक्षा शामिल थे। ये खोज रणनीति या तो "कोविड-19" और "प्रतिरक्षा", या "कोविड-19" और "वैक्सीन" था (चित्र 5)।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि इन परीक्षणों में सीओवीआईडी थैरेपी (चित्रा 5) विकसित करने के लिए प्रतिरक्षा-संवर्द्धक तंत्र शामिल हैं, चार लेखकों (केएसएम, सीसीएल, केजेएल, और एलटीडब्ल्यू) ने परीक्षणों की जांच की और 389 योग्य परीक्षणों की पहचान की, जिन्होंने सीधे तौर पर प्रतिरक्षा में हेरफेर किया, जिसमें 32 भी शामिल हैं। परीक्षण जिन्होंने टीकाकरण के माध्यम से प्रशिक्षण प्रतिरक्षा को प्रेरित किया, 249 परीक्षण जिन्होंने टीकाकरण के माध्यम से सक्रिय प्रतिरक्षा को प्रेरित किया, 59 परीक्षण जिन्होंने निष्क्रिय प्रतिरक्षा को स्थानांतरित किया, और 59 परीक्षण इम्युनोमोड्यूलेशन या इम्यूनोथेरेपी के आधार पर एंटीवायरल प्रतिरक्षा में वृद्धि (पूरक तालिका एस 2).
जहां तक बैसिलस कैलमेट-गुएरिन (बीसीजी) टीकाकरण नीति वाले या उसके बिना देशों में पंजीकृत सीओवीआईडी{0}} मामलों पर महामारी विज्ञान डेटा का सवाल है, हमने जॉन्स हॉपकिन्स सेंटर फॉर सिविक इम्पैक्ट में 12 सितंबर को पंजीकृत संबंधित सीओवीआईडी{1}मृत्यु दर का अनुमान लगाया है। [4] और तदनुसार बीसीजीवर्ल्ड एटलस [9] में सूचीबद्ध उच्च आय वाले देशों के बीच बीसीजी कार्यक्रमों का मूल्यांकन किया गया।
यह निर्धारित करने के लिए कि क्या, COVID के जोखिम वाली आबादी में -19 या COVID के रोगियों में, प्रोटीन टीके, RNA टीके, वायरल वेक्टर सहित चार अलग-अलग प्रकार के टीकों के साथ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया और सुरक्षा में कोई अंतर है या नहीं टीके, और निष्क्रिय टीके, हमने यह व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण किया। विशेष रूप से, एंटीबॉडी प्रतिक्रिया को टीकाकरण के बाद सेरोकनवर्ज़न स्तरों के रूप में परिभाषित किया गया था, और सुरक्षा को टीकाकरण के बाद की प्रतिकूल घटनाओं (एई) के रूप में परिभाषित किया गया था, जिसमें अपेक्षित प्रणालीगत प्रतिक्रियाएं, अपेक्षित स्थानीय प्रतिक्रियाएं और अनचाही एई शामिल थीं।
सक्रिय प्रतिरक्षा (चित्रा 5) को बढ़ाने में क्लिनिकल परीक्षणों के जारी परिणामों के मेटा-विश्लेषण के लिए, हमने 25 मई 2021 तक प्रकाशित लेखों के लिए पबमेड, एम्बेस, स्कोपस और नियंत्रित परीक्षणों के कोक्रेन सेंट्रल रजिस्टर की खोज की, जिसमें शामिल क्लिनिकल परीक्षणों की संख्या शामिल थी। परीक्षणों को एनआईएच क्लिनिकल ट्रायल डेटाबेस पर पंजीकृत किया गया और परीक्षण किए गए परीक्षणों की सुरक्षा और सीरोरूपांतरण का प्रदर्शन करने वाले 27 मूल लेखों की पहचान की गई।
27 प्रकाशित लेखों में प्रोटीन-आधारित टीकों के लिए पांच [18-22], आरएनए-आधारित टीकों के लिए छह [23-28], डीएनए-आधारित टीकों के लिए एक [29], वायरल वैक्टर के लिए आठ [30-37], छह के लिए शामिल हैं। निष्क्रिय वायरस [38-43], और एक वायरस-जैसे कणों (वीएलपी) के लिए [44]। चार लेखकों (केएसएम, सीसीएल, केजेएल, और एलटीडब्ल्यू) ने अध्ययन जनसांख्यिकी और प्राथमिक और माध्यमिक दोनों परिणामों पर डेटा निकाला।
प्राथमिक परिणाम समग्र सुरक्षा था जो टीकाकरण के बाद के एई द्वारा (1) प्रणालीगत एई जैसे बुखार और थकान, (2) स्थानीय प्रतिक्रियाजन्यता या स्थानीय एई जैसे दर्द और कोमलता, और (3) विश्व के बाद वर्गीकृत अप्रत्याशित या अनचाहे एई के संदर्भ में प्रदर्शित की गई थी। स्वास्थ्य संगठन मार्गदर्शन [11,83,84]। द्वितीयक परिणाम इम्युनोजेनेसिटी था, जैसा कि सीरोकनवर्ज़न पर डेटा द्वारा प्रकट हुआ था।
सांख्यिकीय विश्लेषण
ग्राफपैड प्रिज्म सॉफ्टवेयर (सीए, यूएसए) का उपयोग करके हस्तक्षेप और नियंत्रण समूह के बीच अंतर (मतलब ± एसडी) की तुलना करने के लिए छात्र के टी-टेस्ट का उपयोग किया गया था। p <{1}}.05 का मान सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था। प्रोटीन-, आरएनए-, वायरलवेक्टर- और निष्क्रिय वायरस-आधारित टीकों का मेटा-विश्लेषण 95% आत्मविश्वास अंतराल (सीआई) के साथ पूल्ड ऑड्स अनुपात (ओआरएस) के लिए रेवमैन5 सॉफ्टवेयर (कोक्रेन सहयोग) का उपयोग करके एक यादृच्छिक प्रभाव मॉडल के साथ किया गया था [85 ].
अनुपूरक सामग्री: निम्नलिखित https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1 पर ऑनलाइन उपलब्ध हैं, तालिका S1: उच्च आय वाले देशों के बीच COVID मामलों और CG कार्यक्रमों पर महामारी विज्ञान डेटा, तालिका S2 : SARSCoV-2 वायरस संक्रमण के विरुद्ध प्रतिरक्षा वृद्धि के लिए नैदानिक परीक्षण; चित्र S1: महामारी विज्ञान के विश्लेषण से पता चला कि बीसीजी टीकाकरण नीतियों वाले उच्च आय वाले देशों में सीओवीआईडी के लिए तुलनात्मक रूप से कम मृत्यु दर है; चित्र S2: टीकों की सुरक्षा के लिए वन भूखंड और सारांश अनुमान, स्थानीय प्रतिकूल घटनाओं (एई) के व्युत्क्रम के रूप में परिभाषित; चित्र S3: टीकों की सुरक्षा के लिए वन भूखंड और सारांश अनुमान, अनचाहे एई के व्युत्क्रम के रूप में परिभाषित।
लेखक का योगदान: संकल्पना, केएस-केएम और एल.-टीडब्ल्यू; कार्यप्रणाली, केएस-केएम, सी.-सीएल, के.-जेएल, जेसी-सीडब्ल्यू, और एल.-टीडब्ल्यू; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, केएस-केएम, और एल.-टीडब्ल्यू; लेखन-समीक्षा और संपादन, केएस-केएम, वाई.-टीएल और एल.-टीडब्ल्यू; फंडिंग अधिग्रहण, केएस-केएम, वाई.-टीएल, और एल.-टीडब्ल्यू सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।
फ़ंडिंग: इस कार्य को आंशिक रूप से ताइवान के विज्ञान और प्रौद्योगिकी मंत्रालय (MOST: 108-2813-C-040-040-B से KSM और 109-2326-B-002-016-MY3 से LTW) की फ़ंडिंग द्वारा समर्थित किया गया था। , चुंगशान मेडिकल यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल, ताइवान (CSH-2020-C-011 से YTL), और इंटरनेशनल टीम फॉर इम्प्लांटोलॉजी से एक शोध अनुदान (फंड संख्या 1577_2021 से KSM)।
संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।
सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।
डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं।
आभार: लेखक प्रस्तुत आंकड़ों पर रचनात्मक चर्चा और टिप्पणियों के लिए रफी अहमद (एमोरी विश्वविद्यालय) और माइकल कैरिन (कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन डिएगो, सीए, यूएसए) को धन्यवाद देते हैं।
हितों का टकराव: लेखक कोई प्रतिस्पर्धी हित नहीं होने की घोषणा करते हैं।
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