SARS-CoV-2 प्राकृतिक संक्रमण के बाद संक्रमण-अवरुद्ध प्रतिरक्षा: विटामिन डी की भूमिका

अमूर्त: 

उद्देश्य और उद्देश्य: प्राकृतिक संक्रमण द्वारा प्रदत्त सार्स-सीओवी -2 के विरुद्ध सुरक्षा की सीमा स्पष्ट नहीं है। SARS-CoV -2 संक्रमण और इसके खिलाफ विकसित होने वाली प्रतिरक्षा के बीच परस्पर क्रिया में विटामिन डी की भूमिका हो सकती है। हमने COVID-19 संक्रमण के बाद बेसलाइन 25(OH) D सामग्री और पुनर्संक्रमण दर और एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर दोनों के बीच सहसंबंध का परीक्षण किया। तरीके एक पूर्वव्यापी अवलोकन सर्वेक्षण जिसमें ल्यूमिट एचएमओ द्वारा बीमित विषयों की एक बड़ी स्वास्थ्य लाभ वाली कोविड -19 आबादी शामिल थी, 1 फरवरी 2020 और 30 जनवरी 2022 के बीच दर्ज की गई थी। समावेशन मानदंड में भर्ती होने से पहले कम से कम एक उपलब्ध 25(OH)D स्तर की आवश्यकता होती है। .

25 (ओएच)डी स्तरों, ब्रेकथ्रू संक्रमण की दर और एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर के बीच संबंध का मूल्यांकन किया गया। परिणाम कुल 10,132 कोविड-19 ठीक हो चुके लोगों को शामिल किया गया, जिनमें से 322 (3.3 प्रतिशत) ने एक साल के फॉलो-अप के भीतर पुन: संक्रमण को बरकरार रखा। ठीक होने के बाद पहले 8 महीनों में, पुन: संक्रमित रोगियों को 25 (ओएच) डी स्तरों की उच्च घटना की विशेषता थी (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

बहुभिन्नरूपी विश्लेषण द्वारा, आयु > 44 वर्ष (या-0.39, 95 प्रतिशत CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) और एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर > 50 AU/mL (0.49, 95 प्रतिशत CI: 0.25–0.96, p=0.04) पुन: संक्रमण से विपरीत रूप से संबंधित थे . ठीक हो चुके विषयों के 3351 उपलब्ध एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स के बीच विटामिन डी के स्तर के साथ कोई सुसंगत संबंध नहीं देखा गया। हालांकि, विटामिन डी की कमी वाले समूह में माध्य एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स समय के साथ बढ़ने लगे। निष्कर्ष कोविड -19 संक्रमण के बाद पहले 8 महीनों के दौरान उच्च पूर्व-संक्रमण 25(OH)D स्तर सुरक्षात्मक COVID -19 प्रतिरक्षा के साथ सहसंबद्ध है, जिसे एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स द्वारा समझाया नहीं जा सकता है। यह प्रभाव इस अवधि से परे फैल गया, एक द्विपक्षीय 25 (ओएच) डी एसोसिएशन का प्रदर्शन करता है जो भविष्य के अध्ययन को वारंट करता है।

कीवर्ड: विटामिन डी; विनोदी प्रतिक्रिया; पुन: संक्रमण; वसूली।

एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी मानव प्रतिरक्षा प्रणाली में एक प्रतिरक्षा अणु है, जो बैक्टीरिया, वायरस या अन्य रोगजनक सूक्ष्मजीवों की सतह पर स्पाइक प्रोटीन को पहचान और बांध सकता है, जिससे रोगजनकों के आक्रमण और प्रसार को रोका जा सकता है। प्रतिरक्षा मानव शरीर की रोगजनक सूक्ष्मजीवों का विरोध करने की क्षमता को संदर्भित करती है। एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी उत्पादन प्रतिरक्षा से निकटता से संबंधित है। जब रोगजनक सूक्ष्मजीव मानव शरीर पर आक्रमण करते हैं, तो प्रतिरक्षा प्रणाली इसकी सतह पर स्पाइक प्रोटीन को पहचान लेगी और संबंधित एंटीबॉडी का उत्पादन करेगी। ये एंटीबॉडी रोगजनक सूक्ष्मजीवों को बेअसर कर सकते हैं और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय कर सकते हैं, जिससे प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और रक्षा को मजबूत किया जा सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि मानव प्रतिरक्षा की ताकत एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी के स्तर से निकटता से संबंधित है। मजबूत प्रतिरक्षा वाले लोगों में आमतौर पर एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी के उच्च स्तर होते हैं, और समय पर रोगजनक सूक्ष्मजीवों से बचाव के लिए जल्दी से एंटीबॉडी प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकते हैं।

इसके विपरीत, कमजोर प्रतिरक्षा वाले लोगों में एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी का स्तर कम होता है और रोगजनक सूक्ष्मजीवों द्वारा आक्रमण करने और संक्रमण का कारण बनने की अधिक संभावना होती है। इसलिए, संक्रामक रोगों की रोकथाम और नियंत्रण के लिए एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी स्तर और प्रतिरक्षा में सुधार के तरीके बहुत महत्वपूर्ण हैं। सामान्य तरीकों में टीकाकरण, नियमित व्यायाम और उचित पोषण पूरक शामिल हैं। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार करने की आवश्यकता है। Cistanche में प्रतिरक्षा में काफी सुधार करने का प्रभाव है। मीट ऐश में विभिन्न प्रकार के जैविक रूप से सक्रिय तत्व होते हैं, जैसे कि पॉलीसेकेराइड, दो मशरूम, हुआंग ली, आदि। ये तत्व विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं की प्रतिरक्षा प्रणाली को उत्तेजित कर सकते हैं, जिससे उनकी प्रतिरक्षा गतिविधि बढ़ जाती है।

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1 परिचय

2020 की शुरुआत में COVID -19 महामारी के आगमन के बाद से, इसके नकारात्मक, बहुमुखी प्रभाव के खिलाफ वैश्विक आबादी से निपटने और उसकी रक्षा करने के लिए विश्वव्यापी प्रयास किया गया है। अभूतपूर्व तेजी से विकास और उपन्यास टीकों के आवेदन, और स्वाभाविक रूप से होने वाली प्रतिरक्षा में वृद्धि के बावजूद, दुनिया के कुछ हिस्से अभी भी हैं जहां महामारी व्याप्त है और अन्य जहां लोग आमतौर पर COVID -19 से पुन: संक्रमित होते हैं। यह संक्रमण के खिलाफ टिकाऊ प्रतिरक्षा प्राप्त करने में विफलता के परिणामस्वरूप होता है। प्रतिरक्षण, चाहे संक्रमण के बाद प्राकृतिक हो या टीकाकरण के कारण, समय के साथ कम होने लगता है, इस प्रकार दीर्घकालिक सुरक्षा [1-5] को सीमित कर देता है।

इस जटिल परिदृश्य में, पूरी तरह से टीकाकृत व्यक्तियों की तुलना में ठीक हो चुके रोगियों में प्रतिरक्षा स्मृति की प्रभावकारिता और स्थायित्व के बारे में बहस बढ़ रही है। जबकि अधिकांश अध्ययन टीके से प्रेरित प्रतिरक्षा के सापेक्ष प्राकृतिक प्रतिरक्षा की गैर-हीनता की रिपोर्ट करते हैं, हाल की रिपोर्टों ने पूर्व [6-11] की श्रेष्ठता का दावा किया है। हालांकि, दोनों प्रकार के प्रतिरक्षा प्रेरण का लंबे समय तक चलने वाला सुरक्षात्मक प्रभाव COVID -19 की उत्परिवर्तनीयता द्वारा सीमित है, जिससे मानव प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने की अनुमति मिलती है [12]।

एक मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए एक संभावित पूरक दृष्टिकोण, चाहे जो भी रणनीति अपनाई गई हो या जिस प्रकार का सामना करना पड़ा हो, संभावित प्रतिरक्षा सहायक, मुख्य रूप से विटामिन डी [13] का लाभ उठाना है। विटामिन डी द्वारा प्रतिरक्षण पूर्वसंक्रमण और संक्रमण चरणों के साथ-साथ संक्रमण के बाद और टीकाकरण चरणों को प्रभावित कर सकता है। पूर्व-संक्रामक और संक्रामक चरणों में, 25(ओएच)डी की कमी का संबंध बढ़ी हुई संक्रमण दर और मृत्यु सहित कोविड-19-संबंधी जटिलताओं से है [14,15]। फिर भी, विटामिन डी पूरकता के माध्यम से COVID -19 परिणामों के अनुकूलन का आकलन करने वाले अध्ययनों से समान परिणाम प्राप्त हुए; विटामिन डी प्रतिस्थापन ने खांसी की अवधि को कम कर दिया [16], अस्पताल में रहने की अवधि कम कर दी, और COVID -19 संक्रमण [17] वाले रोगियों में मृत्यु दर में कमी आई।

इसके विपरीत, मध्यम-गंभीर COVID-19 रोग वाले अस्पताल में भर्ती रोगियों को विटामिन डी3 की एक उच्च खुराक देने से कोई प्रभाव नहीं दिखा [18]। अधिग्रहीत प्रतिरक्षा चरण की रिपोर्ट हाल ही में प्रदान की गई है [19], जो SARS-CoV -2 टीकाकरण की सुरक्षात्मक प्रभावकारिता या प्रतिरक्षण क्षमता पर विटामिन डी पूरकता के अशक्त प्रभाव को दर्शाती है।

हम यहां एक बड़े जनसंख्या-आधारित डेटा अध्ययन के परिणामों का वर्णन करते हैं, जो बेसलाइन प्लाज्मा 25 (ओएच)डी सामग्री और एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी स्तर और सार्स-सीओवी -2 बरामद विषयों के बीच पुन: संक्रमण दर दोनों के बीच संबंध का मूल्यांकन करते हैं।

2. तरीके और मरीज

हमने Leumit Health Services (LHS) के वयस्क सदस्यों के बीच एक जनसंख्या-आधारित अध्ययन किया, जो एक बड़ा इज़राइली राष्ट्रव्यापी स्वास्थ्य रखरखाव संगठन (HMO) है, जो लगभग 730,000 सदस्यों को स्वास्थ्य सेवाएँ प्रदान करता है। एलएचएस के पास एक व्यापक कम्प्यूटरीकृत डेटाबेस है, जो जनसांख्यिकी, चिकित्सा निदान और क्लिनिक के दौरे, अस्पताल में भर्ती होने और बीमित सदस्यों के प्रयोगशाला परीक्षणों के बारे में लगातार अद्यतन होता है।

सामाजिक-आर्थिक स्थिति (SES) को घर के पते के अनुसार परिभाषित किया गया था। इज़राइली केंद्रीय सांख्यिकी ब्यूरो सभी शहरों और बस्तियों को 20 एसईएस स्तरों में वर्गीकृत करता है। 1-9 स्तरों पर वर्गीकरण को निम्न-मध्यम एसईएस माना जाता है, जबकि स्तर 10-20 मध्यम-उच्च एसईएस का प्रतिनिधित्व करते हैं। जातीयता को HMO सदस्यों के घर के पते के अनुसार भी परिभाषित किया गया था और तीन समूहों में वर्गीकृत किया गया था: सामान्य जनसंख्या, अति-रूढ़िवादी यहूदी और अरब।

सभी एलएचएस सदस्यों के पास समान स्वास्थ्य बीमा कवरेज और स्वास्थ्य सेवाओं तक पहुंच है। रोगों के अंतर्राष्ट्रीय वर्गीकरण 10वें संशोधन (आईसीडी-10) के अनुसार प्रासंगिक निदानों को दर्ज या अद्यतन किया जाता है। रजिस्ट्री में पुरानी निदान की वैधता पहले स्थापित की गई है (हमूद एट अल।, 2016; रेनर्ट और पीटरबर्ग, 2001)। अध्ययन आबादी में 18 या उससे अधिक आयु के सभी एलएचएस सदस्य शामिल थे जो निम्नलिखित मानदंडों को पूरा करते थे:

पूर्व टीकाकरण के अभाव में 1 फरवरी 2020 से 30 जनवरी 2022 के बीच प्रलेखित COVID-19 संक्रमण से उबरना;

संक्रमण और भर्ती से पहले कम से कम एक प्लाज्मा 25(OH)D स्तर;

सार्स-सीओवी -2 के लिए आरटी-पीसीआर परीक्षण ने ठीक होने के 3 महीने से अधिक या उसके बराबर प्रदर्शन किया, और बूस्टर इंजेक्शन से पहले, यदि कोई हो।

हमने सभी अध्ययन विषयों के लिए उपलब्ध SARS-CoV-2 सीरोलॉजी और संबद्ध जनसांख्यिकीय और नैदानिक ​​डेटा निकाले। SARS-CoV-2 पुनर्प्राप्ति के बाद RT-PCR परीक्षण ने COVID -19 परीक्षण करने के इज़राइली स्वास्थ्य मंत्रालय के निर्देशों का पालन किया, जो पुष्टि किए गए COVID -19 रोगियों के संपर्क में आने या लक्षणों की उपस्थिति में संकेतित था। कोविड -19 संक्रमण। Allplex 2019-nCoV परख (सीजेन, सियोल, कोरिया गणराज्य) का उपयोग 10 मार्च 2020 तक किया गया था, इसके बाद COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 परख (Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland ). सीरोलॉजिकल परीक्षण के संबंध में, सार्स-सीओवी -2 आईजीजी परीक्षण के संदर्भों को इलाज करने वाले चिकित्सक के विवेक पर छोड़ दिया गया था। परीक्षण के परिणाम टीकाकरण की आवश्यकता निर्धारित करने के उद्देश्य से नहीं थे। एबोट एलिनिटी ™ I सिस्टम (इलिनोइस, आईएल, यूएसए) को एंटीबॉडी परख के लिए नियोजित किया गया था। Abbott Alinity™ सिस्टम ने COVID -19 रोगियों के लिए 99.6 प्रतिशत विशिष्टता और 100 प्रतिशत संवेदनशीलता के साथ आंतरिक परीक्षण द्वारा विश्वसनीय परिणाम दिखाए, प्रारंभिक लक्षणों के 14 दिनों के बाद परीक्षण किया [20]। एबट परख को उत्कृष्ट संवेदनशीलता और विशिष्टता [21] के साथ बाह्य रूप से मान्य किया गया था। सिस्टम द्वारा रिपोर्ट किए गए गुणात्मक परिणाम और सूचकांक मूल्य विश्लेषण में उपयोग किए गए थे।

बेसलाइन चिकित्सीय स्थितियां जिन्हें COVID -19 संक्रमण की गंभीरता या वयस्क आबादी में एंटीबॉडी स्तर से जुड़ा हुआ माना जाता है, जिनमें मोटापा, मधुमेह मेलेटस, उच्च रक्तचाप, अस्थमा, क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज, इस्केमिक हृदय रोग, दुर्दमता की उपस्थिति शामिल है , क्रोनिक किडनी डिजीज दर्ज की गई। मोटापे को बीएमआई > 30 किग्रा/एम2 के रूप में परिभाषित किया गया था। एलएचएस दिशानिर्देशों के अनुसार, रात भर के उपवास के बाद विटामिन डी परीक्षण एकत्र किए गए और डायसोरिन केमिलुमिनेसेंस परख [22-25] का उपयोग करके संग्रह के 4 घंटे के भीतर प्रसंस्करण के लिए बर्फ पर केंद्रीय प्रयोगशाला में ले जाया गया। विटामिन डी के स्तर के वर्गीकरण के लिए, अधिकांश वैज्ञानिक समाजों के आम सम्मेलन को अपनाया गया, जिसमें 20 एनजी/एमएल से कम मान विटामिन डी की कमी का प्रतिनिधित्व करता है, 21-29 एनजी/एमएल की सांद्रता अपर्याप्त मानी जाती है, और मान> 30 एनजी/एमएल पर्याप्त दर्शाता है। स्तर। अध्ययन प्रोटोकॉल को LHS इंस्टीट्यूशनल रिव्यू बोर्ड (13-21-LEU) द्वारा अनुमोदित किया गया था।

सांख्यिकीय विश्लेषण

अध्ययन में सभी मापदंडों के लिए माध्य, मानक विचलन, माध्यिका और प्रतिशतक के संदर्भ में वर्णनात्मक आँकड़े प्रस्तुत किए गए थे। समूहों के बीच अंतर (सकारात्मक पीसीआर बनाम नकारात्मक पीसीआर, एंटीबॉडी टिटर <50 बनाम एंटीबॉडी टिटर 50 से अधिक या बराबर) क्रमशः निरंतर और श्रेणीबद्ध मापदंडों के लिए टी-टेस्ट या फिशर सटीक परीक्षणों द्वारा प्रस्तुत किए गए थे। दूसरे टीकाकरण से विटामिन डी के स्तर और समय अंतराल के अनुसार समूहों (सकारात्मक पीसीआर या नकारात्मक पीसीआर) के भीतर अंतर की गणना पियर्सन ची-स्क्वायर के साथ की गई थी। चूंकि एंटीबॉडी स्तरों के वितरण सामान्य रूप से वितरित नहीं किए गए थे (कोलमोगोरोव-स्मिरनोव परीक्षण द्वारा), हमने लॉग-ट्रांसफ़ॉर्म फ़ंक्शन का उपयोग किया। विटामिन डी, पीसीआर स्थिति, एंटीबॉडी स्तर, और रिकवरी से गुजरे समय अंतराल के बहु-स्तरीय आकलन की गणना कई तुलनाओं के साथ क्रुस्कल-वालिस परीक्षणों का उपयोग करके की गई। अविभाज्य विश्लेषण से उनके महत्व के आधार पर बहुभिन्नरूपी विश्लेषण के लिए मापदंडों को उम्मीदवारों के रूप में चुना गया था। सकारात्मक पीसीआर से जुड़े स्वतंत्र मापदंडों के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए बहुभिन्नरूपी उपस्कर प्रतिगमन मॉडल का मूल्यांकन किया गया था। एक पी-मूल्य <0.05 महत्वपूर्ण माना जाता था। IBM®SPSS संस्करण 28 का उपयोग सभी सांख्यिकीय विश्लेषणों के लिए किया गया था।

3। परिणाम

अध्ययन अवधि के दौरान, उपलब्ध बेसलाइन प्लाज्मा 25(ओएच)डी स्तरों वाले और पिछले टीकाकरण के बिना 28,605 स्वास्थ्य लाभ वाले लोगों की पहचान की गई। इस समूह में, समावेशन मानदंडों को पूरा करने वाले 10,132 विषयों में अध्ययन दल शामिल था। कोहोर्ट चयन के लिए उपयोग किए गए प्रवाह आरेख को चित्र 1 में प्रदर्शित किया गया है, जबकि समावेशन में उनकी विशेषताओं को तालिका 1 में दिखाया गया है। 4 महीने (आईक्यूआर: 1-7)। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, परीक्षण के सभी प्रतिभागियों का सार्स-सीओवी -2 के लिए आरटी-पीसीआर परीक्षण किया गया था, जो ठीक होने के 3 महीने से अधिक या उसके बराबर था। कुल मिलाकर, 8.6 महीने (6.2-11.3) के औसत अनुवर्ती पर पुन: संक्रमण दर 3.3 प्रतिशत थी। दूसरे शब्दों में, अध्ययन आबादी का 96.7 प्रतिशत 6.7 महीने (3.8-9.3) के माध्य पर आरटी-पीसीआर नकारात्मक था।

प्राथमिक अविभाज्य विश्लेषण से पता चला है कि कम उम्र (p <{{0}}। 0001), अरब जातीयता (p <0.0001), अस्थमा (p=0। 018), निम्न सामाजिक आर्थिक स्थिति (p <0.001), BMI <25 (p=0.004), और एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स <50 AU/mL (p=0.051) सकारात्मक रूप से थे COVID-19 पुन: संक्रमण से संबद्ध। दिलचस्प बात यह है कि सीवीए (पी=0.045) और हाइपरलिपिडिमिया (पी <0.001) का इतिहास पुन: संक्रमण के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था। चित्रा 2 रिकवरी के बाद अलग-अलग समय अंतराल पर विटामिन डी के स्तर और पीसीआर स्थिति (सकारात्मक या नकारात्मक) के बीच संबंध को दिखाता है।

ठीक होने के बाद पहले 8 महीनों के दौरान, पीसीआर-पॉजिटिव समूह, यानी, पुन: संक्रमित लोगों को कम 25 (ओएच)डी (ओएच) की उच्च घटना की विशेषता थी (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

विटामिन डी स्तर श्रेणी से संबंधित प्रत्येक विशिष्ट अवधि में संक्रमण दर तालिका 2 में दिखाई गई है। 7-8 महीने तक, विटामिन डी का स्तर कम होता है (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 एनजी/एमएल) और दोनों कम (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 एनजी/एमएल) विटामिन डी स्तर: संक्रमण दर संख्यात्मक रूप से सहसंबद्ध; हालांकि, यह विटामिन डी के स्तर (पी=एनएस) के ब्रैकेट के साथ महत्वपूर्ण रूप से संबंधित नहीं था।

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 वर्ष (0.387, 95 प्रतिशत CI: 0.17–0.87, p=0.021), एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर > 50 AU/mL (0.49, 95 प्रतिशत CI: 0.25–0.97, p=0.039) और पुन: संक्रमण की संभावना।

ठीक हो चुके 3351 रोगियों में से, जिनके पास एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी परीक्षण उपलब्ध थे, 3248 रोगियों (96.9 प्रतिशत) का आरटी-पीसीआर परीक्षण नकारात्मक था, जबकि 103 (3.1 प्रतिशत) पुन: संक्रमित हुए थे। पुनर्प्राप्ति से बीता हुआ समय के एक समारोह के रूप में तत्कालीन स्पाइक एंटीबॉडी स्तरों को ट्रैक करना दर्शाता है कि कुल मिलाकर, समय के साथ मूल्य स्थिर या स्तर बंद रहता है (चित्र 3)। पुनर्प्राप्ति से बीता हुआ समय और एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी स्तरों के बीच जुड़ाव को निर्धारित करने के लिए फिट किया गया एक रेखीय प्रतिगमन मॉडल समीकरण 676 प्लस 66.7x समय (महीनों में) प्राप्त करता है। समीकरण टाइटर्स की समग्र स्थिरता को दिखाता है, समय के साथ पूरी तरह से स्पाइक एंटीबॉडी स्तरों में गैर-महत्वपूर्ण वृद्धि के साथ। इसके बाद, हमने औसत एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी टाइटर्स और बेसलाइन प्लाज्मा 25OH द्वारा स्तरीकृत पुनर्प्राप्ति से बीता हुआ समय) डी स्तरों (चित्र 4) के बीच संबंध का मूल्यांकन किया। कमी विटामिन डी के स्तर (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

कुल मिलाकर, हमने सकारात्मक आरटी-पीसीआर विषयों (44 प्रतिशत) के बीच एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी <50 एयू/एमएल वाले रोगियों का काफी अधिक अनुपात पाया, जबकि एंटी-पीसीआर वाले विषयों में पॉजिटिव आरटी-पीसीआर की कम घटनाएं देखी गईं। -स्पाइक एंटीबॉडी टाइटर्स> 50 एयू/एमएल (30 प्रतिशत, पी <0.05)। तदनुसार, एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी <50 AU/mL स्तर वाले विषयों में पुन: संक्रमण की घटना 4.5 प्रतिशत थी, जबकि एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी टिटर> 50 AU/mL (p=0) की उपस्थिति में 2.5 प्रतिशत की घटना थी। .02)।

4। चर्चा

COVID-19 संक्रमण की रोकथाम का मुख्य आधार टीकाकरण या पिछले COVID-19 संक्रमण के बाद प्राप्त प्रतिरक्षात्मक स्मृति है। दुर्भाग्य से, महामारी में 30 महीने से अधिक समय यह साबित करता है कि प्रतिरक्षा अल्पकालिक है, मुख्य रूप से COVID -19 की परिवर्तनशील प्रकृति और अधिग्रहीत प्रतिरक्षा [1–5] के तेजी से घटने का परिणाम है। इस संदर्भ में, प्रतिरक्षा न्यूनाधिक के रूप में 25(OH)D की सहायक भूमिका का बार-बार सुझाव दिया गया है। हमने प्रीइंफेक्शन 25(OH)D सीरम लेवल और एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी टिटर दोनों के बीच एक संभावित जुड़ाव का मूल्यांकन करने के लिए एक एकीकृत स्वास्थ्य सेवा संगठन के 10,132 COVID-19 स्वास्थ्य लाभ करने वाले व्यक्तियों को शामिल करते हुए एक डेटा सेट का उपयोग किया, जो ह्यूमोरल इम्युनिटी और रीइंफेक्शन का प्रतिनिधित्व करता है। दर।

उच्च विटामिन डी स्तरों और COVID-19 संक्रमण की प्राथमिक रोकथाम के बीच एक सुरक्षात्मक संबंध पहले बताया गया है [26]। वर्तमान अध्ययन की एक महत्वपूर्ण खोज रिकवरी के बाद पहले 8 महीनों में पुन: संक्रमण की रोकथाम में 25 (ओएच)डी की प्रासंगिकता है। ठीक हुआ कोहोर्ट वस्तुतः पिछले आरटी-पीसीआर पॉजिटिव रोगियों के एक सजातीय समूह का प्रतिनिधित्व करता है, जो पहले से ही विटामिन डी के निम्न स्तर [26] से जुड़ा हुआ है। दिलचस्प बात यह है कि कम से कम 25 (ओएच)डी सामग्री स्थापित होने के बावजूद एक कमजोर समूह होने के बावजूद, वर्तमान अध्ययन में पुन: संक्रमित विषयों ने गैर-पुनर्संक्रमित समूह के सापेक्ष कम से कम 25(ओएच)डी स्तर प्रदर्शित किए, कम से कम पहले 8 महीनों के दौरान ठीक होने के बाद

कोविड -19 टीकाकरण शुरू होने से पहले एलएचएस [27] के एक पिछले अध्ययन में, हमने पाया कि वृद्धावस्था ठीक होने वाले विषयों में पुन: संक्रमण के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध है। वृद्धावस्था सामाजिक दूरी [28] सहित COVID -19 निवारक उपायों के उच्च पालन से जुड़ी थी। यह व्यवहार पुराने विषयों में कम संक्रमण दर की व्याख्या कर सकता है। इसी तरह, एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर> 50 AU/mL संक्रमण के कम जोखिम से जुड़ा था। बरामद समूह में से अधिकांश ने पुन: संक्रमण के दौरान मामूली लक्षणों को बनाए रखा, कम प्रारंभिक एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी टाइटर्स (3-4 महीने) के साथ कम विटामिन डी स्तर (पी=एनएस) के साथ संयमित हास्य प्रतिक्रिया की व्याख्या की।

समय के साथ, कमी वाले विटामिन डी समूह में औसत एंटीबॉडी टाइटर्स में वृद्धि हुई, जबकि उच्च 25 (ओएच) डी स्तरों वाले विषयों में संयमित वृद्धि देखी गई। इस संदर्भ में, कई अध्ययनों ने सीरम 25 (ओएच)डी और वायरस एंटीबॉडी टाइटर्स [29-31] के बीच विपरीत संबंध की सूचना दी है। यंत्रवत् रूप से, विटामिन डी को इम्युनोग्लोबुलिन [32-35] के उत्पादन में बाधा डालने के लिए दिखाया गया है, जो वायरस द्वारा प्रेरित हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करता है। दीर्घावधि में निरंतर सकारात्मक एंटीबॉडी विकास लंबे-कोविड -19 मामलों [36] की लगातार घटना (30-60 प्रतिशत) को प्रतिबिंबित कर सकता है, संभवतः सार्स-सीओवी -2 एंटीजन की थोड़ी मात्रा के कारण या पूर्ण वायरल निकासी की कमी [37]।

विभिन्न विटामिन डी श्रेणियों (चित्रा 4) में पहले 8 महीनों के बाद की रिकवरी के दौरान एंटीबॉडी टाइटर्स के परिमाण में न्यूनतम विषमता के बावजूद, हमने इस अवधि के दौरान विटामिन डी के स्तर की कमी के साथ पुन: संक्रमण के खिलाफ अवर सुरक्षा पाई। यह अवलोकन इंगित करता है कि इस स्तर पर विटामिन डी का एक संभावित सुरक्षात्मक प्रभाव इम्युनोग्लोबुलिन द्वारा मध्यस्थ नहीं किया जा सकता है; फिर भी, कम विटामिन डी और पुन: संक्रमण के बीच संबंध 9-12-महीने की अवधि के दौरान उलटा या अनुपस्थित प्रतीत होता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कम विटामिन डी (0-20 एनजी/एमएल) विषयों में उच्च एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर द्वारा देर से स्वास्थ्य लाभ का प्रभुत्व था। इस स्तर पर बढ़ी हुई विनोदी प्रतिक्रिया, कम से कम आंशिक रूप से, पुन: संक्रमण के जोखिम को कम कर सकती है।

हालांकि एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टिटर <50 AU/mL (73.9 प्रतिशत) के साथ अधिकांश परीक्षण निम्न सीरम 25(OH)D स्तरों वाले रोगियों में हुए, हमें बेसलाइन 25(OH)D स्तरों के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं मिला। और एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स का अनुपात <50 AU/mL, और प्रत्येक समय बिंदु पर हमने एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स का लगभग 30 प्रतिशत <50 AU/mL देखा, तथाकथित "नॉन-रेस्पॉन्डर्स" (चित्र) 5). ध्यान दें, पर्याप्त 25 (ओएच) डी समूह ने लंबी अवधि में एंटी-स्पाइक प्रोटीन एंटीबॉडी टाइटर्स <50 एयू/एमएल के साथ परीक्षणों का उच्चतम प्रतिशत दिखाया, एक बार फिर एंटीबॉडी उत्पादन पर विटामिन डी के संभावित बाधा प्रभाव का प्रदर्शन किया।

संक्रमण के बाद 12 महीनों में समग्र पुनर्संक्रमण दर वर्तमान दीक्षांत समूह में केवल 3.2 प्रतिशत थी, ठीक होने के 10 महीने बाद एक प्रलेखित उछाल के साथ। दिलचस्प बात यह है कि उच्च बेसलाइन विटामिन डी के स्तर और मापा एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी के काफी उच्च स्तर और सफलता में वृद्धि के बावजूद, टीकाकरण के बाद (पहले गैर-संक्रमित) व्यक्तियों के बीच इसी अवधि के दौरान सफलता संक्रमण दर 6.9 प्रतिशत [34] थी। टीकाकरण के 5-6 महीने बाद ही संक्रमण का दस्तावेजीकरण किया गया था। उपरोक्त अवलोकन प्रतिरक्षा पहेली की जटिलता को साबित करते हैं। विटामिन डी और एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी पहेली के केवल दो मापने योग्य टुकड़े हैं। फिर भी, हमने समय के साथ टीकाकरण वाले समूह में पर्याप्त एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी क्षय देखा, जैसा कि स्वाभाविक रूप से संक्रमित समूह में निरंतर स्तर के विपरीत था। यह स्वीकार करते हुए कि एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी प्रतिरक्षा को बेअसर करने की क्षमता का प्रत्यक्ष उपाय नहीं हैं, हम अनुमान लगाते हैं कि दीक्षांत समारोह में एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी टिटर के बनाए हुए स्तर का सुरक्षात्मक जुड़ाव निरंतर, बहुआयामी प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रिया का एक सहसंबंध है। प्राकृतिक प्रतिरक्षा के जटिल ढांचे के भीतर पहेली के लापता टुकड़े सेलुलर प्रतिरक्षा और अन्य एंटीबॉडी प्रकार हैं जो कई एपिटोप्स को लक्षित करते हैं।

इस संबंध में, टी कोशिकाएं सार्स-सीओवी -2 सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा [38,39] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। प्राकृतिक संक्रमण के दौरान स्पाइक प्रोटीन के अलावा अन्य इम्युनोजेनिक एपिटोप्स को लक्षित करने का लाभ [40,41] से पहले बताया गया था; इसलिए, वायरल संरचना के अन्य अपरिवर्तनीय घटकों, या वायरस के कई हिस्सों को लक्षित करना वैक्सीन अनुकूलन के लिए रोमांचक रास्ते बन रहे हैं।

5. अध्ययन सीमाएँ

कुछ अध्ययन सीमाओं का उल्लेख करने की आवश्यकता है। सबसे पहले, वर्तमान अध्ययन में विटामिन डी पूरकता का इतिहास उपलब्ध नहीं था। इस संबंध में, स्वास्थ्य मंत्रालय ने अप्रैल 2020 में पूरी आबादी के लिए अद्यतन पोषण संबंधी दिशानिर्देश प्रकाशित किए, जिसमें 800-1000 आईयू के दैनिक विटामिन डी पूरक की खपत की सिफारिश की गई थी। विटामिन डी पूरक के रूप में एक आम ओवर-द-काउंटर खरीद है, पूर्वव्यापी अध्ययन डिजाइन संभवतः इस सिफारिश के पालन का आकलन नहीं कर सका। दूसरा, वर्तमान अध्ययन एक क्रॉस-सेक्शनल डिज़ाइन का है जो COVID -19 संक्रमण के बाद अलग-अलग समय बिंदुओं पर एकत्र किए गए विभिन्न व्यक्तियों से बिंदु मान प्रदान करता है। प्रतिरक्षा के इष्टतम पूर्वानुमान के लिए एंटीबॉडी के कैनेटीक्स, परिमाण और स्थायित्व को बेहतर ढंग से समझने के लिए आरोग्य चरण में व्यक्तियों से कई अनुक्रमिक नमूनों का उपयोग करके एक अनुदैर्ध्य अध्ययन डिजाइन की आवश्यकता होती है।

इसके अलावा, SARS-CoV -2 संक्रमण के लिए सीरोलॉजिकल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का परिमाण अत्यधिक परिवर्तनशील है, जिसमें एंटीजन एक्सपोज़र, चर वायरल लोड ट्रैजेक्ट्रीज़, रोग की गंभीरता, रोगी की आयु और सह-रुग्णता में अंतर को जिम्मेदार ठहराया गया है। ध्यान दें, इनमें से अधिकतर कारकों को समान टीकाकरण के संदर्भ में कम किया जा सकता है। अंत में, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि कई एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी बेअसर नहीं कर रहे हैं, और उनका कुल टिटर एंटीबॉडी [42] को बेअसर करने के प्रत्यक्ष उपाय के बजाय एक सहसंबंध है। पिछले अध्ययनों ने समय के साथ एंटीबॉडी के स्तर को बेअसर करने के प्रगतिशील क्षय को दिखाया है, यहां तक ​​कि सीरोलॉजिकल रूप से मापा एंटी-स्पाइक एंटीबॉडी [43] के स्तर को बनाए रखा है। फिर भी, पूर्व विटामिन डी की कमी और कोविड -19 के लिए सकारात्मक आरटी-पीसीआर के बीच वर्तमान अध्ययन में पर्याप्त सहयोग से पता चलता है कि अधिकांश बरामद व्यक्ति जिन्होंने सार्स-सीओवी -2 संक्रमण के लिए सकारात्मक परीक्षण किया था, उन्हें कम 25( OH)D मान जब COVID -19 को अनुबंधित करता है। हालांकि, यह सीमा बहुत बड़े रोगी अध्ययनों में विशिष्ट है, जहां सूक्ष्म व्यक्तिगत विवरण, कभी-कभी महत्वपूर्ण, उपलब्ध नहीं होते हैं। बड़े पैमाने पर किए गए इन अध्ययनों के पीछे तर्क यह है कि रोगियों की बड़ी संख्या के कारण अलग-अलग विविधताएं परस्पर एक-दूसरे को रद्द कर देती हैं।

6। निष्कर्ष

COVID-19 के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया जटिल है, और सुरक्षा के विश्वसनीय संबंध खराब रूप से स्थापित हैं। वर्तमान अध्ययन स्वास्थ्य लाभ के दौरान पुन: संक्रमण पर विटामिन डी के पूर्व-संक्रमण स्तरों के संभावित प्रभाव पर जोर देता है और इम्युनोग्लोबुलिन टिटर की सीमा COVID -19 के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा की भविष्यवाणी करने के लिए एक स्टैंड-अलोन मानदंड के रूप में कार्य करता है। अंत में, निष्कर्ष संक्रमण के खिलाफ सुरक्षा की इस जटिल प्रक्रिया में काम करने वाले अतिरिक्त अचूक प्रतिरक्षा घटकों के महत्व को रेखांकित करते हैं।

लेखक का योगदान: RAF, EM, MM, AR, AK, और S.-RM ने परियोजना को डिज़ाइन किया और शोध प्रश्नों में योगदान दिया; RAF, GL, EM, FM और MM ने डेटा माइनिंग की और परिणामों का विश्लेषण किया; आरएएफ, एमएम, एआर, और एस-आरएम ने पांडुलिपि लिखी और संपादित की; आरएएफ, जीएल, एफएम, एआर और एस-आरएम ने दृश्य रूपों में परिणाम प्रस्तुत किए; आरएएफ, एआर, एके और एस.-आरएम ने परियोजना की निगरानी की और परियोजना के डिजाइन में योगदान दिया। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

फंडिंग: कोई मानदेय नहीं: पांडुलिपि तैयार करने के लिए किसी भी लेखक को कोई अनुदान या अन्य प्रकार का भुगतान नहीं दिया गया।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का बयान: अध्ययन प्रोटोकॉल को शमीर मेडिकल सेंटर इंस्टीट्यूशनल रिव्यू बोर्ड (013-21-LEU) द्वारा अनुमोदित किया गया था। यह अध्ययन हेलसिंकी की घोषणा द्वारा आयोजित किया गया था।

सूचित सहमति वक्तव्य: पूर्वव्यापी डिजाइन और विषयों के लिए कम जोखिम के कारण सूचित सहमति की आवश्यकता को हमारे अध्ययन के नैतिक अनुमोदन के हिस्से के रूप में माफ कर दिया गया था।

डेटा उपलब्धता कथन: यह अध्ययन वास्तविक दुनिया के रोगी डेटा पर आधारित है, जिसमें जनसांख्यिकी और सहरुग्णता कारक शामिल हैं, जिन्हें रोगी की गोपनीयता संबंधी चिंताओं के कारण संप्रेषित नहीं किया जा सकता है।

हितों का टकराव: लेखक वित्तीय या गैर-वित्तीय प्रतिस्पर्धी हितों, या इस लेख के लेखकत्व और/या प्रकाशन से संबंधित हितों के संभावित टकराव की घोषणा नहीं करते हैं।

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