श्लाफेंस वायरस को सुला सकता है भाग 1

अमूर्त:

श्लाफेन जीन परिवार कोशिका प्रसार, विभेदन और टी-सेल विकास सहित विभिन्न जैविक कार्यों में शामिल प्रोटीन को एनकोड करता है। श्लाफेन की खोज शुरू में चूहों में की गई थी, और इसका अध्ययन कैंसर जीव विज्ञान के संदर्भ में किया गया है, साथ ही वायरल संक्रमण के दौरान कोशिकाओं की रक्षा करने में उनकी भूमिका का भी अध्ययन किया गया है। यह प्रोटीन परिवार वायरस संक्रमण पर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभाव के माध्यम से एंटीवायरल बाधाएं प्रदान करता है। श्लाफेन आरएनए और डीएनए जीनोम दोनों के साथ वायरस की प्रतिकृति को रोक सकता है। इस समीक्षा में, हम सेलुलर कार्यों और श्लाफेंस और जन्मजात प्रतिरक्षा के बीच उभरते संबंधों का सारांश देते हैं। हम वायरल संक्रमण के खिलाफ मेजबान प्रतिबंध कारकों के रूप में प्रोटीन के इस उभरते परिवार के कार्यों और भेदों पर भी चर्चा करते हैं। श्लाफेन प्रोटीन फ़ंक्शन पर आगे का शोध उन तंत्रों में अंतर्दृष्टि प्रदान करेगा जो आंतरिक और जन्मजात मेजबान प्रतिरक्षा में योगदान करते हैं।

जीन परिवार कोड का प्रतिरक्षा से गहरा संबंध है। एकाधिक जीन परिवार विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करने वाले प्रोटीन और अणुओं को एनकोड करते हैं जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को समन्वयित और सक्रिय करने के लिए मिलकर काम करते हैं।

सबसे महत्वपूर्ण जीन परिवारों में से एक इम्युनोग्लोबुलिन परिवार है, जिसे इम्युनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली के रूप में भी जाना जाता है। यह परिवार आईजीजी, आईजीएम, आईजीए, आईजीई और आईजीडी सहित इम्युनोग्लोबुलिन अणुओं की एक श्रृंखला को एन्कोड करता है। ये इम्युनोग्लोबुलिन अणु विदेशी एंटीजन को बांध सकते हैं और विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को सक्रिय कर सकते हैं। इसके अलावा, इम्युनोग्लोबुलिन परिवार के सदस्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर रिसेप्टर्स से जुड़कर प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को सक्रिय और नियंत्रित भी कर सकते हैं।

एक अन्य महत्वपूर्ण जीन परिवार मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) परिवार है, जिसे हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के रूप में भी जाना जाता है। यह परिवार मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन को एनकोड करता है, जो प्रमुख मानव ऊतकों में मौजूद होते हैं और विदेशी एंटीजन को पहचान सकते हैं और बांध सकते हैं और उन्हें प्रतिरक्षा प्रणाली में टी कोशिकाओं में प्रदर्शित कर सकते हैं, जिससे सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया शुरू हो जाती है।

इसके अलावा, प्रतिरक्षा से संबंधित प्रोटीन को एन्कोड करने वाले कई अन्य जीन परिवार हैं, जैसे कि केमोकाइन परिवार, नाइट्राइट सिंथेज़ परिवार, आदि।

इसलिए, जीन परिवार द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को विनियमित करने और प्रतिरक्षा बढ़ाने के लिए महत्वपूर्ण हैं। कुछ जीनों में उत्परिवर्तन या भिन्नता से असामान्य प्रतिरक्षा कार्य हो सकता है, जिससे ऑटोइम्यून रोग, इम्यूनोडिफ़िशियेंसी रोग और संक्रामक रोग जैसी बीमारियाँ हो सकती हैं। इसलिए, इन बीमारियों की रोकथाम और उपचार के लिए जीन परिवार कोडिंग और प्रतिरक्षा के बीच संबंधों का अध्ययन करना बहुत महत्वपूर्ण है। इसलिए हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर बनाने पर विशेष ध्यान देने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा को बढ़ा सकता है, और मांस में पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित कर सकता है, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के जीवाणुनाशक प्रभाव को बढ़ा सकता है।

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कीवर्ड:

श्लाफ़ेन; एसएलएफएन; सहज मुक्ति; वाइरस; प्रतिबंध कारक; प्रतिरक्षा चोरी.

1 परिचय

1998 में, श्लाफेन (मनुष्यों के लिए एसएलएफएन; चूहों के लिए एसएलएफएन) जीन को पहली बार म्यूरिन थाइमस विकास के अध्ययन में रिपोर्ट किया गया था। सबसे पहले खोजे गए श्लाफेंस मुरीन जीन Slfn1–4 थे। जब Slfn1 को NIH-3T3 फ़ाइब्रोब्लास्ट में एक्टोपिक रूप से व्यक्त किया जाता है, तो यह G0/G1 कोशिका चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है; इस अवलोकन के कारण जर्मन शब्द "श्लाफेन" शब्द का आविष्कार हुआ जिसका अर्थ है "सोना" [1]।

बाद के शोध में पाया गया कि श्लाफेंस विभिन्न प्रकार के सेलुलर कार्यों में भूमिका निभाते हैं, जिनमें प्रसार-रोधी और कोशिका विभेदन [2-7], कैंसर कोशिका प्रवासन, प्रसार और आक्रमण की रोकथाम [8-11], कैंसर कोशिकाओं को डीएनए-क्षतिग्रस्त करने के प्रति संवेदनशील बनाना शामिल है। दवाएं [12-17], और वायरल प्रतिकृति का निषेध [18-24]। जैसा कि हाल के वर्षों में श्लाफेन परिवार पर अध्ययन का विस्तार हुआ है, यह समझने की दिशा में पर्याप्त प्रगति हुई है कि इस परिवार में प्रोटीन के अलग-अलग कार्य कैसे होते हैं। उत्कृष्ट हालिया समीक्षा लेखों ने कैंसर जीव विज्ञान के क्षेत्र के लिए उनके महत्व का वर्णन किया है [25]।

श्लाफेन प्रोटीन की वायरस और मेजबान प्रतिरक्षा प्रणाली को नियंत्रित करने में भी भूमिका होती है। यहां, हम श्लाफेन परिवार के सदस्यों के बीच वायरोलॉजिकल और इम्यूनोलॉजिकल विशेषताओं को विनियमित करने में उनकी भूमिकाओं के संदर्भ में कार्यात्मक समानताएं और अंतर को संबोधित करते हैं। ये हालिया निष्कर्ष इस उभरते प्रोटीन परिवार में भविष्य के अनुसंधान दिशाओं को प्रेरित करते हैं।

2. श्लाफेन परिवार के सदस्य और प्रोटीन संरचना

श्लाफेन जीन परिवार के सदस्य कई स्तनधारी प्रजातियों में अत्यधिक समरूप हैं। चूहों में गुणसूत्र 11 से नौ श्लाफेन प्रोटीन व्यक्त किए जाते हैं, और मनुष्यों में गुणसूत्र 17 से छह पाए गए हैं (चित्र 1) [3,26]। भले ही एसएलएफएन-जैसा 1 (एसएलएफएन1एल) माउस क्रोमोसोम 4 पर व्यक्त किया गया है, एक राय है कि एसएलएफएन जीन के साथ बेहद कम समानता के कारण इसे 'बोना फ़ाइल श्लाफेन परिवार का सदस्य नहीं माना जाता है [26,27]। इसके अलावा, Slfn6 और Slfn7 को Slfn3 या Slfn4 आइसोफॉर्म या अन्य माउस पैरालॉग्स [1,27] से प्राप्त अनुक्रम माना जाता है।

श्लाफेन के सदस्य तीन अलग-अलग समूहों में आते हैं, जिनमें से प्रत्येक की अपनी विशेषताओं और कार्यों का अनूठा सेट है (चित्र 1)। समूह I में एक भिन्न AAA ATPase-संबद्ध डोमेन है जिसमें एक सामान्य Slfn-बॉक्स क्षेत्र होता है जिसे श्लाफेन कोर डोमेन कहा जाता है, और इसे अन्य दो समूहों [2,28-31] के साथ साझा किया जाता है। श्लाफेन कोर डोमेन घोड़े की नाल के आकार का है और इसमें जिंक फिंगर मोटिफ्स हैं जो श्लाफेन परिवार के सभी सदस्यों के प्रोटीन में अत्यधिक संरक्षित हैं।

समूह II और III में श्लाफेन कोर डोमेन के बाद एक अतिरिक्त लिंकर डोमेन होता है, जो अमीनो एसिड अनुक्रम पैटर्न SW-(A/S)-(V/G/L)-D-(L/I/) द्वारा परिभाषित SWADL मोटिफ को समाहित करता है। वी) अज्ञात फ़ंक्शन के साथ [3,29]। केवल समूह III प्रोटीन में एक विस्तारित कार्बोक्सिल (सी) - एक टर्मिनल डोमेन होता है जो डीएनए/आरएनए हेलीकॉप्टरों के सुपरफैमिली I से मेल खाता है [2]। श्लाफेन कोर डोमेन में वॉकर मोटिफ का अभाव है। वॉकर ए और बी न्यूक्लियोटाइड बाइंडिंग के लिए संरचनात्मक रूपांकनों का प्रतिनिधित्व करते हैं और एटीपीसेज़ के एएए परिवार में खोजे गए थे [32]।

वॉकर रूपांकनों की अनुपस्थिति के कारण, समूह I और II में श्लाफेन प्रोटीन में ATPase गतिविधि की कमी हो सकती है। कुछ समूह III श्लाफेन सदस्यों के अनुमानित डीएनए/आरएनए हेलिकेज़ डोमेन में वॉकर रूपांकनों के साथ एएए डोमेन हैं जो एंजाइमेटिक रूप से कार्यात्मक प्रतीत होते हैं [18,33,34]। ये मुरीन और मानव श्लाफेन 14 में अधूरे हैं, जिनमें केवल वॉकर बी रूपांकन है [31]। इसके अलावा, कुछ समूह III श्लाफेंस के सी-टर्मिनल विस्तार में एक परमाणु स्थानीयकरण संकेत (एनएलएस) होता है और इसमें परमाणु कार्य हो सकते हैं (चित्र 1) [20,24,25]

प्लैटिपस, एक मोनोट्रीम, को छोड़कर, श्लाफेन परिवार व्यावहारिक रूप से सभी स्तनधारियों में पाया जाता है। श्लाफ़ेन जीन के समान अनुक्रम उभयचर ज़ेनोपस लाविस और मछली प्रजाति कैलोरहिनकुइस मिलि में पाए गए, लेकिन किसी अन्य गैर-स्तनधारी जीव में नहीं। दिलचस्प बात यह है कि ऑर्थोपॉक्सवायरस (ओपीवी) जैसे वैक्सीनिया, वेरियोला (चेचक) और काउपॉक्स वायरस [1] के जीनोम के जैव सूचनात्मक विश्लेषण से श्लाफेंस के समान अनुक्रम पाए गए हैं। कैमलपॉक्स वायरस (सीएमएलवी) के बाद के अनुक्रमण ने 176आर नामक एक और श्लाफेन-जैसे प्रोटीन की पहचान की। इस प्रोटीन में 502 अमीनो एसिड होते हैं और इसमें सी-टर्मिनल अनुक्रम होता है जो म्यूरिन श्लाफेन के श्लाफेन कोर डोमेन के बराबर होता है। इनमें से कुछ वायरल श्लाफेन (वी-एसएलएफएन) जीन एक संपूर्ण ओपन रीडिंग फ्रेम (ओआरएफ) बनाए रखते हैं।

जबकि वी-एसएलएफएन के लिए ओआरएफ कैमलपॉक्स, मंकीपॉक्स, काउपॉक्स, माउसपॉक्स और टैटरैपॉक्स वायरस के जीनोम में बरकरार है, ओआरएफ विखंडन के कारण अन्य ओपीवी, जैसे वैक्सीनिया वायरस (वीएसीवी) में प्रोटीन की अभिव्यक्ति प्रतिबंधित है [1,26 ,35]। वी-एसएलएफएन के अनुक्रम माउस और चूहे समूह I श्लाफेन के समान पाए गए, लेकिन सी-टर्मिनल डोमेन की कमी है। इसका तात्पर्य यह है कि, जबकि ओपीवी के पूर्वज वायरस ने कृंतकों से एक अक्षुण्ण श्लाफेन प्राप्त किया होगा, समय के साथ प्राप्त उत्परिवर्तन के कारण ओआरएफ खंडित हो गया था [26,27]।

3. प्रतिरक्षा प्रणाली में श्लाफेंस की विनियमित अभिव्यक्ति

श्लाफेन परिवार के सदस्यों को कई उत्तेजनाओं से प्रेरित होने का पता चला है, जिनमें सीपीजी-डीएनए [36], एलपीएस [36-38], और ब्रुसेला, लिस्टेरिया [39] और राइनोवायरस [37] जैसे रोगजनक शामिल हैं। टाइप I आईएफएन और आईएफएन रिसेप्टर्स को श्लाफेन जीन के प्रेरण में शामिल किया गया है, जिसका अर्थ है कि श्लाफेन आईएफएन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) हैं। 2010 में, पहली बार यह बताया गया कि IFN श्लाफेन जीन परिवार के सदस्यों की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है [40]। इस अध्ययन में प्रस्तुत आंकड़ों से पता चलता है कि टाइप I IFN कई माउस श्लाफेन परिवार के सदस्यों का एक शक्तिशाली प्रेरक है, जिसमें समूह I (Slfn1 और Slfn2), समूह II (Slfn3), और समूह III (Slfn5 और Slfn8) के सदस्य शामिल हैं। आईएफएन-सक्रिय स्टेट प्रोटीन और पी38 एमएपी काइनेज इंटरफेरॉन-प्रेरित अभिव्यक्ति के विनियमन में अलग-अलग तरीके से संचालित होते हैं [41]।

माउस भ्रूणीय फ़ाइब्रोब्लास्ट में Stat1 विलोपन में, सभी श्लाफेन जीनों की IFN-निर्भर अभिव्यक्ति पैतृक कोशिकाओं के सापेक्ष कम हो गई थी, Slfn3 में आंशिक कमी से लेकर Slfn1, 2, 5 और 8 में कुल ट्रांसक्रिप्शनल दोष तक। दिलचस्प बात यह है कि, Slfn5 अभिव्यक्ति पूरी तरह से थी Stat3 से स्वतंत्र, लेकिन इसे Stat3 नॉकआउट कोशिकाओं में बढ़ाया गया था। आईएसजी के पूर्ण ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण के लिए पी38 एमएपीके-सक्रिय सिग्नलिंग कैस्केड का कार्य आवश्यक है। हालाँकि, जबकि समूह I और II में श्लाफेन जीन की IFN-निर्भर अभिव्यक्ति के लिए p38 MAPK आवश्यक है, दिलचस्प बात यह है कि समूह III जीन अभिव्यक्ति p38 MAPK पर निर्भर नहीं है।

पी38 एमएपीके की अनुपस्थिति में, एसएलएफएन1, एसएलएफएन2 और कुछ हद तक एसएलएफएन3 की आईएफएन-निर्भर एमआरएनए अभिव्यक्ति को दबा दिया गया था। दूसरी ओर, समूह III श्लाफेन जीन, SLFN5 और SLFN8, IFN द्वारा p38 MAPK-स्वतंत्र तरीके से प्रेरित थे [41]। विशेष रूप से, Slfn5 प्रेरण के लिए न तो Stat3 और न ही p38 MAPK आवश्यक था, यह दर्शाता है कि वैकल्पिक नियामक तंत्र इस प्रक्रिया में शामिल हैं।

प्रकार I IFN द्वारा ISG को शामिल करने के लिए ISG के प्रमोटर क्षेत्र में इंटरफेरॉन-उत्तेजित प्रतिक्रिया तत्वों (ISREs) की उपस्थिति की आवश्यकता होती है, जो ISGF3 प्रतिलेखन कारक, फॉस्फोराइलेटेड STAT1/STAT2 हेटेरोडिमर्स के एक परिसर के बंधन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को सक्षम बनाता है। और आईआरएफ9 [42]। आईएफएन या आईएफएन उत्तेजनाओं द्वारा श्लाफेंस की प्रेरकता एमएक्सए, एक पारंपरिक आईएसजी [37] की तुलना में कम थी।

मैटइंस्पेक्टर प्रोग्राम [43] का उपयोग करके प्रतिलेखन कारक बाइंडिंग साइटों के विश्लेषण से पता चला कि एमएक्सए में छह आईएसआरई साइटें हैं, जबकि अधिकांश मानव श्लाफेन जीन में सिर्फ एक कैनोनिकल आईएसआरई [37] है। हालाँकि श्लाफेन परिवार एसटीएटी कॉम्प्लेक्स द्वारा विनियमित शास्त्रीय आईएसजी के समूह से संबंधित है, कुछ श्लाफेन को गैर-विहित आईएफएन मार्गों या अपरिभाषित तंत्रों के माध्यम से व्यक्त किया जाता है। IFN सक्रियण की अनुपस्थिति में, प्राथमिक फ़ाइब्रोब्लास्ट और कैंसर कोशिकाओं सहित विभिन्न कोशिकाओं में श्लाफेन का उल्लेखनीय स्तर व्यक्त किया जाता है [18,20,44]।

IFN के प्रति श्लाफेन अभिव्यक्ति की संवेदनशीलता कोशिका प्रकार के अनुसार भिन्न होती है। उदाहरण के लिए, सामान्य मेलानोसाइट्स की तुलना में घातक मेलेनोमा में SLFN5 अभिव्यक्ति दब जाती है। दूसरी ओर, IFN उत्तेजना ने SLFN5 अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय वृद्धि की, जबकि SLFN11, SLFN12 और SLFN13 प्रभावित नहीं हुए [40]। इसके विपरीत, IFN उत्तेजक, जैसे कि पॉली I: C और 50 pppdsRNA, ने माउस मैक्रोफेज RAW 264.7 कोशिकाओं में Slfn5 अभिव्यक्ति को थोड़ा बढ़ाया, लेकिन उल्लेखनीय रूप से नहीं, जबकि Slfn14 अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई थी [19]।

Slfn2 जीन के 50 -फ़्लैंकिंग क्षेत्र में, अनुमानित NF-κB बाइंडिंग साइट की एक प्रति और AP-1 बाइंडिंग अनुक्रम की दो प्रतियां पाई जाती हैं। यह प्रदर्शित किया गया है कि मैक्रोफेज के सीपीजी-डीएनए और एलपीएस उपचार के लिए प्रमोटर तत्व [36] के भीतर एनएफ-κबी और एपी1 की कार्यात्मक बातचीत की आवश्यकता होती है। JASPAR (jaspar.cgb.ki.se) के साथ Slfn4 के प्रमोटर क्षेत्र को स्कैन करने से AP1 और PU की उपस्थिति का पता चला। 1 बाइंडिंग अनुक्रम, साथ ही IFN प्रतिक्रिया तत्वों STAT1 और IRF1 बाइंडिंग अनुक्रमों की दो प्रतियां [38]।

इसके अलावा, प्रमोटर के भीतर एक Gli1 बाइंडिंग साइट भी मौजूद है। Gli1, एक हेजहोग सिग्नलिंग प्रभावक, Slfn4 प्रमोटर के सक्रियण के लिए आवश्यक है, जिसका अर्थ है कि IL1 या TNF [45] को व्यक्त करने वाले मैक्रोफेज की उपस्थिति में Slfn4 की भूमिका महत्वपूर्ण है। कैंसर कोशिकाओं में, सीपीजी प्रमोटर द्वीप हाइपरमेथिलेशन के माध्यम से जीन अभिव्यक्ति का एपिजेनेटिक निषेध एक लगातार घटना है [46]। कई अध्ययनों ने SLFN11 जीन प्रमोटर [14,46-49] के हाइपरमेथिलेशन की सूचना दी है। प्रमोटर सीपीजी द्वीप हाइपरमेथिलेशन द्वारा एसएलएफएन11 को शांत करना कैंसर कीमोथेरेपी के लिए प्लैटिनम यौगिकों के अधिक प्रतिरोध से जुड़ा हुआ है [14]। CpG प्रमोटर द्वीप का हाइपरमेथिलेशन SLFN11 जीन अभिव्यक्ति को निष्क्रिय कर देता है।

यह मिथाइलेशन दो मुख्य डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, डीएनएमटी1 और डीएनएमटी3बी [14] द्वारा उत्प्रेरित होता है। तथ्य यह है कि मोनोसाइट्स में DNMT3B अभिव्यक्ति बहुत कम है, या मुश्किल से पता लगाने योग्य है [50], इसका मतलब यह हो सकता है कि मोनोसाइट्स में SLFN11 अभिव्यक्ति का ऊंचा स्तर हाइपरमेथिलेशन से संबंधित है। जर्मिनल सेंटर बी सेल विभेदन अध्ययन से यह भी ज्ञात होता है कि हिस्टोन संशोधक, जैसे कि EZH2 और HDACs, SLFN11 की एपिजेनेटिक अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं [48]।

इसके अलावा, SLFN11 अभिव्यक्ति और बी सेल वंश-विशिष्ट दमनकारी PAX5 में लगभग पूर्ण उलटा सहसंबंध दिखाया गया है [48]। एक संभावित PAX5 बाइंडिंग साइट (GCGTGAC) SLFN11 के प्रमोटर क्षेत्र में मौजूद है, जो सुझाव देती है कि PAX5 B कोशिकाओं में SLFN11 के दमनकर्ताओं में से एक हो सकता है।

श्लाफेन सदस्यों को चूहों में थाइमोसाइट विकास और परिधीय टी-सेल सक्रियण के विभिन्न चरणों में व्यक्त किया जाता है। सीडी4 और सीडी8 डबल-पॉजिटिव से सिंगल-पॉजिटिव परिपक्वता चरणों में संक्रमण के दौरान एसएलएफएन1 और एसएलएफएन2 में काफी वृद्धि हुई है। हालाँकि, टी सेल सक्रियण [1,2,51] के बाद दोनों जीनों की अभिव्यक्ति का स्तर कम हो जाता है। थाइमोसाइट विकास के दौरान एकल-सकारात्मक टी कोशिकाओं में एसएलएफएन3 अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। Slfn3 को CD4 प्लस CD25− कोशिकाओं की तुलना में प्राकृतिक CD4 प्लस CD25 प्लस नियामक T कोशिकाओं में भी उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है। सक्रियण पर सीडी4 प्लस सीडी25- टी कोशिकाओं में एसएलएफएन3 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, लेकिन एंटी-सीडी3/सीडी28 उत्तेजना के साथ सक्रियण के बाद सीडी4 प्लस सीडी25 प्लस टी कोशिकाओं में कमी आ जाती है। टीजीएफ-उत्तेजना सीडी4 प्लस टी सेल सबसेट में एसएलएफएन3 अभिव्यक्ति को भी कम कर देती है, जिससे पता चलता है कि एसएलएफएन3 टी सेल सक्रियण का एक नया मार्कर हो सकता है [52]। Slfn4 का पता जल्दी चल जाता है और थाइमोसाइट विकास के दौरान कम हो जाता है, जो Slfn1 [1,2] के विपरीत घटना को दर्शाता है।

मैक्रोफेज सक्रियण के दौरान Slfn4 mRNA स्तर को अपग्रेड किया जाता है, जबकि विभेदन के दौरान उन्हें डाउनरेगुलेट किया जाता है। माइलॉयड वंश में संवैधानिक Slfn4 अभिव्यक्ति द्वारा मायलोपोइज़िस बाधित है, जिसका अर्थ है कि मैक्रोफेज भेदभाव के दौरान Slfn4 जीन अभिव्यक्ति का डाउनरेगुलेशन महत्वपूर्ण है, और Slfn4 इस वंश के न्यूनाधिक के रूप में कार्य कर सकता है [38]। अन्य समूहों के विपरीत, समूह III में Slfn5, 8, 9, और 10 थाइमोसाइट विकास के दौरान मात्रात्मक रूप से नहीं बदलते हैं। हालाँकि, टी सेल सक्रियण के दौरान, Slfn5 और Slfn8 अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण गिरावट आई, जबकि Slfn9 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई और Slfn10 अभिव्यक्ति अपेक्षाकृत स्थिर रही [2]। चूँकि SLFN14 को टी कोशिकाओं में अत्यधिक निम्न स्तर पर व्यक्त किया जाता है, इसलिए इसे टी कोशिका भाग्य से जोड़ने की संभावना नहीं है [37]।

मानव श्लाफेन परिवार प्रतिरक्षा कोशिका प्रसार और टी-सेल परिपक्वता से भी जुड़ा हुआ है। SLFN14 को छोड़कर, सभी मानव श्लाफेन प्रोटीन मूल रूप से मोनोसाइट्स, मोनोसाइट-व्युत्पन्न डेंड्राइटिक कोशिकाओं (एमओडीसी), और टी कोशिकाओं [37] में व्यक्त किए जाते हैं। टी कोशिकाओं में एसएलएफएन5 और मोनोसाइट्स और एमओडीसी में एसएलएफएन11 का अभिव्यक्ति स्तर उल्लेखनीय रूप से उच्च है। SLFN5 और SLFN11 की अभिव्यक्ति moDC भेदभाव के दौरान थोड़ी बदल जाती है।

SLFN12L और SLFN13 की अभिव्यक्ति आराम के समय मोनोसाइट्स में अपेक्षाकृत मामूली होती है, लेकिन moDCs में विभेदन के दौरान बढ़ी हुई प्रतीत होती है, जबकि SLFN12 की अभिव्यक्ति स्पष्ट रूप से कम हो जाती है [37]। इस प्रकार, प्रत्येक श्लाफेन परिवार प्रोटीन का डाउनरेगुलेशन और अपग्रेडेशन moDC फ़ंक्शन में इन प्रोटीनों के लिए अलग-अलग आवश्यकताओं का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

दिलचस्प बात यह है कि श्लाफेन परिवार [53] के भीतर ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण के लिए एक नियामक प्रतिक्रिया तंत्र प्रतीत होता है। नॉकआउट द्वारा Slfn3 की हानि से इलियल म्यूकोसा में Slfn4, Slfn8 और Slfn9 की अभिव्यक्ति कम हो जाती है जबकि Slfn1 और Slfn5 में वृद्धि होती है। इसके अलावा, Slfn3 की कमी से Slfn4 की अभिव्यक्ति कम हो जाती है और थाइमस और प्लीहा में Slfn8 और Slfn9 की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, जहां प्रतिरक्षा कोशिकाएं परिपक्व होती हैं और/या बढ़ती हैं [53]। श्लाफ़ेन परिवार के सभी सदस्यों के प्रमोटरों में क्रुप्पेल-जैसे कारक -6 (केएलएफ6) प्रतिलेखन कारक के बंधन के लिए क्षेत्र शामिल हैं।
एनएफएटी-संबंधित कारक आईएनजी4, जेडएनएफ333 और केएलएफ4 के भी अधिकांश श्लाफेन प्रमोटरों से जुड़े होने की भविष्यवाणी की गई है। केएलएफ परिवार के ये प्रतिलेखन कारक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सेल भेदभाव और प्रसार में अलग-अलग भूमिका निभाते हैं और अलग-अलग अभिव्यक्ति पैटर्न रखते हैं [54]। इससे पता चलता है कि केएलएफ और श्लाफेन परिवारों के सदस्यों में फीडबैक लूप हो सकते हैं जो विभिन्न तरीकों से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल और प्रतिरक्षा सेल भाग्य के नियामक के रूप में कार्य करते हैं [53]।

4. श्लाफेन म्यूटेंट की प्रतिरक्षण क्षमता

यह देखा गया है कि इलेक्ट्रा म्यूटेंट म्यूरिन एसएलएफएन2 का एक समरूप उत्परिवर्तन है और वायरल और बैक्टीरियल संक्रमणों के प्रति संवेदनशीलता प्रदान करता है [55]। म्यूरिन साइटोमेगालोवायरस (एमसीएमवी) संक्रमण के बाद चूहों की मृत्यु दर जंगली प्रकार के नियंत्रण चूहों की तुलना में काफी अधिक थी [55]। इलेक्ट्रा फेनोटाइप वाले चूहों में, सीडी8 प्लस और सीडी4 प्लस टी लिम्फोसाइट्स विस्तार करने में विफल रहते हैं। जंगली प्रकार की कोशिकाओं की तुलना में, इन कोशिकाओं में एपोप्टोसिस की दर अधिक थी।

टी सेल सक्रियण संकेतों के जवाब में, इस उत्परिवर्तन को एपोप्टोसिस का कारण माना जाता है [9]। इलेक्ट्रा चूहों ने लिम्फोसाइटिक कोरियोमेनिनजाइटिस वायरस के संक्रमण के जवाब में टी कोशिकाओं का स्तर काफी कम दिखाया। इलेक्ट्रा टी कोशिकाएं, हाल ही में सक्रिय टी कोशिकाओं के समान, सेलुलर निष्क्रियता को बनाए रखने और पोस्ट-माइटोटिक चरण में प्रवेश करने में विफल रहती हैं। टी कोशिकाएं अपनी प्रसार क्षमता खो देती हैं और प्रसार/सक्रियण संकेतों के जवाब में मर जाती हैं, जिसके परिणामस्वरूप इलेक्ट्रा उत्परिवर्ती चूहों में टी सेल आबादी कम हो जाती है [9]।

क्रोमोसोम 17 [56] पर एसएलएफएन11, एसएलएफएन12, और एसएलएफएन13 जीन के बड़े विषमयुग्मजी नुकसान वाले एक मरीज की रिपोर्टें आई हैं। इस मरीज में टी-सेल प्रसार और सेल चक्र विनियमन में पर्याप्त असामान्यताएं पाई गईं। दिलचस्प बात यह है कि मरीज को ऊपरी जांघ मर्केल सेल कार्सिनोमा था, जो एक प्रकार का वायरल संक्रमण से जुड़ा कार्सिनोमा था, और टी सेल लिंफोमा का निदान होने के कारण उसे कैंसर के प्रति संवेदनशील माना जाता था।

मरीज के रक्त और प्लाज्मा में पर्याप्त एपस्टीन-बार वायरस और टॉर्क टेनो वायरस डीएनए था, जो दर्शाता है कि मरीज वायरल संक्रमण के प्रति संवेदनशील था। रोगी में सामान्य सीडी4 प्लस/सीडी8 प्लस प्रतिरक्षा कोशिका वितरण और भोली और स्मृति कोशिकाओं का एक विशिष्ट वितरण था, लेकिन असामान्य टी कोशिका प्रसार और अत्यधिक टी कोशिका मृत्यु थी [56]।

एसएलएफएन14 में उत्परिवर्तन को मैक्रोथ्रोम्बोसाइटोपेनिया और अत्यधिक रक्तस्राव [57-61] से जोड़ा गया है। इसके अलावा, इन उत्परिवर्तन वाले रोगियों में प्लेटलेट फ़ंक्शन कम हो जाता है [61]। यह SLFN14 उत्परिवर्तन एक प्रजाति-विशिष्ट फेनोटाइप प्रस्तुत करता है, जिसमें मनुष्यों में प्लेटलेट असामान्यताएं और चूहों में गंभीर माइक्रोसाइटिक एरिथ्रोसाइटोसिस होता है [62]।

इस प्रकार, SLFN14 स्तनधारी हेमटोपोइजिस में एक आवश्यक खिलाड़ी हो सकता है और विशेष प्रजातियों में प्लेटलेट और एरिथ्रोइड वंश प्रतिबद्धता निर्धारित करने में भूमिका निभा सकता है। इसके अलावा, प्लेटलेट्स को अब विभिन्न प्रकार की जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं में भूमिका के लिए जाना जाता है, जो प्लेटलेट्स की केवल हेमोस्टैटिक और थ्रोम्बोलाइटिक एजेंटों की क्लासिक अवधारणा से कहीं आगे है [63]। इसलिए, यह प्रदर्शित किया जा सकता है कि एसएलएफएन14 प्लेटलेट गठन और कार्य विनियमन के माध्यम से प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण में गहराई से शामिल है।

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