सिन्यूक्लिन फाइब्रिल पॉलीमॉर्फिज्म में संरचनात्मक और कार्यात्मक अंतर्दृष्टि भाग 1

अमूर्त:

एकत्रित -सिनुक्लिन (-सिन) का असामान्य संचय विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में देखा जाता है, जिसमें पार्किंसंस रोग (पीडी), मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए), लेवि बॉडी डिमेंशिया (डीएलबी), पार्किंसंस रोग डिमेंशिया (पीडीडी), और यहां तक ​​कि अल्जाइमर रोग (एडी) के उपसमूह भी शामिल हैं जो लेवि-बॉडी जैसी विकृति दिखाते हैं।

सिन्यूक्लिन एक बहुत ही महत्वपूर्ण प्रोटीन है जो मानव मस्तिष्क में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। शोध से सिन्यूक्लिन और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध का पता चला है।

सिन्यूक्लिन, एक न्यूरोनल साइटोप्लाज्मिक एंडोस्केलेटल प्रोटीन के रूप में, मुख्य रूप से रीढ़ की हड्डी और मस्तिष्क में न्यूरॉन्स में पाया जाता है। इसके महत्वपूर्ण संरचनात्मक और जैविक कार्य हैं और यह सिनैप्टिक कनेक्शन को बनाए रख सकता है और सुधार सकता है। संवेदी इनपुट न्यूरॉन्स में सिन्यूक्लिन के संश्लेषण को प्रेरित कर सकता है, जिससे सिनैप्टिक कनेक्शन की प्लास्टिसिटी बढ़ जाती है और सीखने और स्मृति प्रक्रियाओं को बढ़ावा मिलता है।

हाल ही में किए गए शोध से पता चलता है कि सिन्यूक्लिन के स्तर में अवरोध के कारण स्मृति के निर्माण और संरक्षण पर असर पड़ सकता है। सिन्यूक्लिन के घटते स्तर स्मृति में गिरावट से जुड़े हैं और इससे अल्जाइमर रोग जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियाँ हो सकती हैं।

इसलिए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि सिन्यूक्लिन मानव मस्तिष्क में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और इसके और सीखने और स्मृति के बीच एक करीबी रिश्ता है। हमें अपनी याददाश्त को बेहतर ढंग से संरक्षित और बढ़ाने के लिए अपने मस्तिष्क में सिन्यूक्लिन के संश्लेषण को बढ़ावा देने पर ध्यान देना चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टांचे डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक याददाश्त में सुधार करना है। सिस्टांचे डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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ये सिन्यूक्लिनोपैथी अपने नैदानिक ​​और रोगात्मक प्रतिनिधित्व में अंतर प्रदर्शित करते हैं, जो प्रियन विकारों की याद दिलाते हैं। उभरते हुए साक्ष्य बताते हैं कि -सिन स्वयं को इकट्ठा करता है और प्रियन के समान इन विट्रो और इन विवो में संरचनागत रूप से विविध पॉलीमॉर्फ में पॉलीमराइज़ करता है।

एक ही पूर्ववर्ती प्रोटीन से उत्पन्न होने वाले ये -सिन पॉलीमॉर्फ स्ट्रेन-विशिष्ट जैव रासायनिक गुण प्रदर्शित कर सकते हैं और पशु मॉडल में उनके टीकाकरण पर अलग-अलग रोग संबंधी फेनोटाइप को प्रेरित करने की क्षमता रखते हैं। इस समीक्षा में, हम सिन्यूक्लिनोपैथी में नैदानिक ​​और रोग संबंधी परिवर्तनशीलता और -सिन फाइब्रिल पॉलीमॉर्फिज्म के कई पहलुओं पर चर्चा करते हैं, जिसमें उच्च-रिज़ॉल्यूशन आणविक संरचनाओं और मस्तिष्क-व्युत्पन्न उपभेदों का अस्तित्व शामिल है।

वर्तमान समीक्षा -Syn की संरचना - रोगजनक संबंध को चित्रित करने में हाल की प्रगति पर प्रकाश डालती है और बताती है कि कैसे विविध -Syn आणविक बहुरूपता सिन्यूक्लिनोपैथी में मौजूदा नैदानिक ​​विविधता में योगदान करते हैं।

कुंजीशब्द: -सिन्यूक्लिन; एमिलॉयड; पॉलीमॉर्फ्स; सिन्यूक्लिनोपैथीज।

1 परिचय

-सिनुक्लिन (-सिन) का मिसफोल्डिंग और एकत्रीकरण न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जैसे कि पार्किंसंस रोग (पीडी), लेवि बॉडीज के साथ मनोभ्रंश (डीएलबी), पार्किंसंस रोग मनोभ्रंश (पीडीडी), और मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए), जिन्हें कुल मिलाकर सिन्यूक्लिनोपैथी कहा जाता है [1]।

प्रोटीन एकत्रीकरण के परिणामस्वरूप, समय के साथ मस्तिष्क में न्यूरोपैथोलॉजिकल परिवर्तन होते हैं और प्रभावित मस्तिष्क क्षेत्र -सिन इम्यूनोपोसिटिव समावेशन निकाय दिखाते हैं [2,3]।

ये समावेशन निकाय सिन्यूक्लिनोपैथी की विशेषताओं को परिभाषित कर रहे हैं और इन्हें पीडी, डीएलबी और पीडीडी में लेवी बॉडीज (एलबी) और लेवी न्यूरिट्स (एलएन) और एमएसए में ग्लियल साइटोप्लाज्मिक समावेशन (जीसीआई) कहा जाता है [1,4]।

एलबीफॉर्मेशन को न्यूरोडीजनरेशन का प्रमुख चालक भी दिखाया गया है [5]। इसमें फाइब्रिलेशन, कोशिका के झिल्लीदार घटकों के साथ अंतःक्रिया और पोस्टट्रांसलेशनल संशोधन (पीटीएम) की परस्पर क्रिया शामिल है [5–7]।

हालांकि सिन्यूक्लिनोपैथी में समावेशन निकाय मस्तिष्क में आकार, आकृति, संरचना और स्थानों में अंतर प्रदर्शित करते हैं [1], सामान्य विशेषता -सिन प्रोटीन के फिलामेंटस समुच्चय की उपस्थिति है। ये -सिन फिलामेंट प्रोटीन के एकत्रीकरण द्वारा निर्मित अत्यधिक व्यवस्थित क्रॉसशीट संरचनाएं हैं [8]। कई इन विट्रो अध्ययनों ने प्रदर्शित किया है कि -सिन अव्यवस्थित अवस्था से क्रॉसशीट-समृद्ध तंतुओं में संरचनात्मक संक्रमण से गुजरता है [9–11], जो रोगग्रस्त रोगियों के मस्तिष्क में समावेशन निकायों में पाए जाने वाले -सिनैमाइलॉयड के समान हैं [12–16]।

हालाँकि, -सिन का एकत्रीकरण एकल-अवस्था रूपांतरण प्रक्रिया नहीं है; इसके बजाय, इसमें कई संरूपण अवस्थाओं का अंतर्रूपांतरण और ओलिगोमेरिक मध्यवर्ती का गठन शामिल है [17]।

ये ऑलिगोमेरिक मध्यवर्ती अत्यधिक विषम, क्षणिक और मेटास्टेबल होते हैं और इन्हें फाइब्रिलेशन मार्ग के दौरान सबसे जहरीली प्रजाति माना जाता है [17]। हालाँकि, इन ऑलिगोमेरिक प्रजातियों की क्षणिक और अत्यधिक विषम प्रकृति उनके संरचना-विषाक्तता संबंध को स्पष्ट करना चुनौतीपूर्ण बनाती है [17]।

इसके विपरीत, एकत्रीकरण प्रक्रिया के अंतिम उत्पाद के रूप में गठित एमिलॉयड फाइब्रिल मुख्य रूप से समुच्चय के प्रियन-जैसे प्रसार में शामिल होते हैं और रोग विकृति विज्ञान के प्रसार में महत्वपूर्ण योगदान देते हैं [18–23]।

फिर भी, ऐसे अध्ययन हुए हैं जिनमें पाया गया है कि फाइब्रिल के इंट्रासेरेब्रल प्रशासन के बाद चूहों में -सिन पैथोलॉजी को प्रेरित करना मुश्किल है [24], संभवतः पूर्ण लंबाई वाले परिपक्व फाइब्रिल के आकार और आयाम के कारण। इसके बजाय, कई समूहों ने सुझाव दिया है कि गैर-फाइब्रिलर या ओलिगोमेरिक प्रजातियाँ -सिन पैथोलॉजी के प्रसार में शामिल हैं [25-27]।

हालांकि, ऑलिगोमर्स की विषाक्त प्रकृति को देखते हुए, ऑलिगोमर्स द्वारा विषाक्तता और प्रसार के बीच संबंध स्थापित करना मुश्किल है। इसलिए, ऑलिगोमर्स और फाइब्रिल्स के परस्पर क्रिया को नियंत्रित करने वाले आणविक तंत्र को पूरी तरह से समझने की आवश्यकता है।

इसके अलावा, एमिलॉयड फाइब्रिल की बहुरूपी प्रकृति ने इस क्षेत्र में एक और जटिलता जोड़ दी है। एमिलॉयड फाइब्रिल और एकत्रीकरण मध्यवर्ती के विस्तृत संरचनात्मक मॉडल से पता चला है कि एमिलॉयड फाइब्रिल आणविक स्तर पर बहुरूपता प्रदर्शित करते हैं, यानी, एक एकल पेप्टाइड या प्रोटीन अलग-अलग, स्व-प्रसारित फाइब्रिलर संयोजनों की एक श्रृंखला बना सकता है [28]।

सेल लाइनों, पशु मॉडल और मानव मस्तिष्क के अर्क से जुड़े जैव रासायनिक और संरचनात्मक अध्ययनों से हाल के निष्कर्षों ने प्रारंभिक साक्ष्य प्रदान किए हैं कि एमिलॉयड फाइब्रिल में संरचनात्मक विविधताएं देखी गई बीमारी विविधताओं के लिए जिम्मेदार हो सकती हैं [29-35]।

बफर संरचना, लवण, तापमान आदि जैसे फाइब्रिल विकास की स्थितियां, इन विट्रो में निर्मित -सिन फाइब्रिल्स की आकृति विज्ञान और जैविक गतिविधि को गहराई से प्रभावित करती हैं [29,31,33,36–38]।

इससे पता चलता है कि घोल की स्थितियों में परिवर्तन पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं के बीच आणविक अंतःक्रियाओं को बदल देता है, जिससे विभिन्न प्रकार के फाइब्रिल बनते हैं। अंतर या अंतर-अवशेष अंतःक्रियाओं के पैटर्न, प्रोटोफिलामेंट बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या, उनकी पैकिंग और अभिविन्यास में अंतर के कारण भी बहुरूपता देखी जा सकती है [39–41]।

एमिलॉयड की बहुरूपी प्रकृति के लिए कई अन्य कारक भी जिम्मेदार हैं; हालाँकि, एक विशेष समाधान की स्थिति विभिन्न तंतु संरचनाओं के गठन की ओर कैसे ले जाती है, इस बारे में हमारी समझ सीमित है। बहुरूपियों के अस्तित्व को प्रियन में तनाव की घटना से जोड़ा गया है, जहाँ PrP प्रोटीन के विभिन्न उपभेद प्रियन रोगों में देखी जाने वाली नैदानिक ​​​​फेनोटाइप की एक श्रृंखला से जुड़े हैं [४२-४४]।

इन विट्रो में, प्रियन उपभेदों को प्रोटीज प्रतिरोध, ग्लाइकोसिलेशन प्रोफ़ाइल, इलेक्ट्रोफोरेटिक गतिशीलता, बीजारोपण क्षमता आदि में अंतर की विशेषता होती है। इन विवो में, उन्हें नैदानिक ​​​​संकेतों और लक्षणों, घाव प्रोफ़ाइल, रोग की शुरुआत और ऊष्मायन अवधि [45-47] के आधार पर प्रतिष्ठित किया जाता है।

बढ़ते प्रमाण बताते हैं कि -सिन भी प्रियन जैसी स्ट्रेन घटना प्रदर्शित करता है, जो अलग-अलग नैदानिक ​​और रोग संबंधी फेनोटाइप [35,48-50] के साथ विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के साथ इसके जुड़ाव की व्याख्या करता है। ली और सहकर्मियों ने पहली बार टौ को अलग-अलग क्रॉस-सीडिंग करने में सक्षम -सिन के सिंथेटिक स्ट्रेन की पीढ़ी को दिखाया [30]।

इस अध्ययन ने -सिन स्ट्रेन [29,32,33,36,49,51–54] से जुड़ी बाद की जांच का आधार बनाया। सॉलिड-स्टेट एनएमआर (एसएसएनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी और क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रायो-ईएम) में हाल की प्रगति ने -सिन फाइब्रिल्स [55–59] में आणविक-स्तर के बहुरूपता को समझने में और योगदान दिया है। इन फाइब्रिल पॉलीमॉर्फ को फाइब्रिल व्यास, ट्विस्ट की उपस्थिति, संख्या और प्रोटोफिलामेंट्स की पैकिंग, साइड-चेन इंटरैक्शन, द्वितीयक और तृतीयक संरचना व्यवस्था आदि के आधार पर पहचाना जा सकता है। [41,57,60,61]।

वाइल्ड-टाइप (WT) -सिन और इसके उत्परिवर्तनीय रूपों के तंतुओं की क्रायो-ईएम संरचनाओं ने इस बारे में भी नई जानकारी प्रदान की है कि -सिन के रोग-संबंधी बिंदु उत्परिवर्ती WT प्रोटीन की तंतु संरचना को कैसे बदलते हैं, जो उत्परिवर्ती के भीतर बहुरूपता का सुझाव देते हैं। इसके अलावा, रोगी-व्युत्पन्न उपभेदों की संरचना को चिह्नित करना और हल करना सिन्यूक्लिनोपैथी में रोग विषमता के लिए जिम्मेदार -सिन उपभेदों के अस्तित्व का प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान कर सकता है।

कुल मिलाकर, विभिन्न पिछले अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि -सिन के विभिन्न उपभेद सिन्यूक्लिनोपैथी में देखी गई नैदानिक ​​विविधताओं के लिए जिम्मेदार हैं और संभवतः रोग विषमता के साथ -सिन समुच्चय के संबंध की व्याख्या करते हैं [32–35,52,53]।

फिर भी, जीव में बहुरूपता की उत्पत्ति, तंतुओं के तनाव-विशिष्ट गुणों के प्रसार, तथा तनावों के निर्माण को नियंत्रित करने वाले कारकों के बारे में कुछ प्रश्न हैं जिन पर ध्यान देने की आवश्यकता है।

वर्तमान समीक्षा -सिन की बहुरूपी प्रकृति पर केंद्रित है और पीडी और संबंधित विकारों के रोगजनन में इसकी भूमिका का वर्णन करती है। यह उन साक्ष्यों पर चर्चा करता है जो दर्शाते हैं कि -सिन अलग-अलग फाइब्रिल उपभेदों में इकट्ठा हो सकता है और सिन्यूक्लिनोपैथी में रोग विषमता के लिए प्राथमिक चालक हो सकता है।

2. सिन्यूक्लिनोपैथी की नैदानिक ​​और रोगात्मक विशेषताएं

-सिन प्रोटीन का एकत्रीकरण पीडी और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों से जुड़ा हुआ है, जिन्हें सामूहिक रूप से सिन्यूक्लिनोपैथी कहा जाता है। इनमें एमएसए, डीएलबी, पीडीडी और कम लक्षण वाले न्यूरोएक्सोनल डिस्ट्रोफी शामिल हैं [4,48]।

पीडी सभी सिन्यूक्लिनोपैथी में सबसे आम है और दशकों से किए गए -सिन शोध का मुख्य केंद्र रहा है। -सिन सिन्यूक्लिनोपैथी में फाइब्रिलर समावेशन निकायों के रूप में गलत तरीके से मुड़ता है और जमा होता है। हालाँकि, इन समावेशन निकायों की उपस्थिति और स्थान अलग-अलग सिन्यूक्लिनोपैथी में भिन्न होते हैं [62]।

उदाहरण के लिए, पीडी, पीडीडी और डीएलबी में न्यूरोनल समावेशन मौजूद होते हैं, जबकि एमएसए [4] में ग्लियल समावेशन बनते हैं और न्यूरो-एक्सोनल डिस्ट्रोफी में कम विशेषता वाले एक्सोनलस्फेरॉयड [4] होते हैं। सिन्यूक्लिनोपैथी में विविध नैदानिक ​​और रोग संबंधी प्रोफाइल का अस्तित्व एक मौलिक प्रश्न उठाता है कि एक ही प्रोटीन के एकत्रीकरण से विभिन्न रोग कैसे होते हैं।

2.1. पार्किंसंस रोग (पीडी)

पीडी अल्जाइमर रोग (एडी) के बाद दूसरा सबसे व्यापक और जटिल न्यूरोलॉजिकल विकार है [63]। यह एक प्रचलित, जीर्ण और प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है, जो 60 और 80 वर्ष की आयु से अधिक की सामान्य आबादी के लगभग 1% से 4% को प्रभावित करता है [64-66]।

इसमें इओसिनोफिलिक, गोल, साइटोप्लाज्मिक एलबी और एलएन का संचय शामिल है, जो मध्यमस्तिष्क के सब्सटैंशिया निग्रा पार्सकॉम्पैक्टा (एसएनपीसी) क्षेत्र में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के अध:पतन के साथ होता है [3,67]।

डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के नुकसान से न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन [68] के स्तर में कमी आती है, जिसके परिणामस्वरूप असामान्य मस्तिष्क कार्य और मोटर कामकाज में कमी आती है जो पीडी लक्षणों को जन्म देती है। पीडी के नैदानिक ​​​​निदान के लिए चार प्रमुख लक्षण, जैसे ब्रैडीकिनेसिया, आराम करने पर कंपन, आसन अस्थिरता और कठोरता पर विचार किया जाता है [67]।

इन मोटर लक्षणों के अलावा, पीडी रोगियों में अनिद्रा, कब्ज, संज्ञानात्मक शिथिलता, स्वायत्त विफलता और अवसाद जैसे गैर-मोटर लक्षण भी देखे जाते हैं [67]। कई अध्ययनों का दावा है कि रोगियों में ये गैर-मोटर लक्षण और कई गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (जीआई) ट्रैक्ट समस्याएं [69-73] पीडी के शुरुआती चरणों में एंटरिक नर्वस सिस्टम (ईएनएस) को प्रभावित करती हैं।

प्रायोगिक डेटा से पता चलता है कि मिसफोल्डेड -सिन ईएनएस से सीएनएस तक वेगस तंत्रिका (डीएमवी) के पृष्ठीय मोटर नाभिक के संक्रमण के माध्यम से प्रियन-जैसे तरीके से फैलता है [74-76]। हालांकि, ईएनएस में -सिन के मिसफोल्ड और एकत्रीकरण का कारण बनने वाले कारक पूरी तरह से ज्ञात नहीं हैं। रिपोर्ट किए गए कारकों में से एक जीआई ट्रैक्ट के भीतर एंटरोबैक्टीरियासी का उच्च प्रसार है जो कर्ली फाइबर नामक बाह्य कोशिकीय एमिलॉयड का उत्पादन करता है [77]।

इन कर्ली एमिलॉयड का उपयोग बैक्टीरिया द्वारा होस्ट अटैचमेंट, ऊतक आक्रमण और बायोफिल्म उत्पादन के लिए किया जाता है। कर्ली फाइबर की कार्यात्मक भूमिकाओं के बावजूद, कर्ली-उत्पादक एस्चेरिचिया कोली चूहों में जीआई डिसफंक्शन और मोटर इम्पेयरमेंट को प्रेरित करता है, जो -सिन [78] को अधिक व्यक्त करता है।

कर्ली फाइब्रिल्स (CsgA) की एमिलॉयडोजेनिक सबयूनिट -सिन के एकत्रीकरण को परस्पर क्रिया करती है और तेज करती है तथा -सिन से संबंधित व्यवहार संबंधी कमियों को प्रेरित करने के लिए कर्ली अभिव्यक्ति की वास्तव में आवश्यकता होती है [78]। हालांकि, -सिन एकत्रीकरण को बढ़ावा देने और आंत से मस्तिष्क अक्ष के साथ पीडी की उत्पत्ति का पता लगाने में बैक्टीरियल एमिलॉयड की भूमिका को समझने के लिए और अधिक शोध की आवश्यकता है। पिछले कुछ वर्षों में, पीडी के आनुवंशिकी का उल्लेखनीय रूप से अध्ययन किया गया है।

एसएनसीए जीन को छिटपुट और पारिवारिक पीडी से जुड़े प्रमुख जीनों में से एक के रूप में पहचाना गया है [63,79]। पार्किन और एलआरआरके2 में उत्परिवर्तन क्रमशः अप्रभावी और प्रमुख रूप से विरासत में मिली पीडी से जुड़े अन्य सामान्य जीन हैं [63,79]। एसएनसीए जीन का दोहराव [80] और त्रिगुणन [81], -सिन के लिए जीन एन्कोडिंग, पार्किंसनिज़्म की शुरुआती शुरुआत का कारण बनता है।

एसएनसीए जीन [82] के गुणन के साथ-साथ, एकल-बिंदु उत्परिवर्तन भी पारिवारिक ऑटोसोमल पार्किंसनिज़्म से जुड़े हैं। आज तक, सात मिसेंस उत्परिवर्तन पारिवारिक पीडी से जुड़े होने के लिए जाने जाते हैं: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88], A53E [89], और हाल ही में खोजा गया A53V [90]। इन पारिवारिक म्यूटेंट के एकत्रीकरण और एमिलॉयड गठन का इन विट्रो में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है [12,16,91–101]।

A30P, A53E, और G51D WT -Syn के एकत्रीकरण को धीमा कर देते हैं, जबकि E46K, A53T, H50Q, और A53V इसे तेज़ करते हैं [10,91–95,99,101,102]। हालाँकि, इन विट्रो में उनकी एकत्रीकरण दर बीमारी की शुरुआत के साथ सहसंबंधित नहीं होती है, जो इन विवो में ऑलिगोमेराइजेशन और फाइब्रिलेशन के परस्पर क्रिया का सुझाव देती है, जो पीडी के पारिवारिक रूपों में बीमारी की प्रगति और शुरुआत को निर्धारित करती है [103]।

आनुवंशिक कारकों के अलावा, पीडी के लगभग 95% मामले छिटपुट होते हैं [63,104] और सेलुलर और पर्यावरणीय जोखिम कारकों से जुड़े होते हैं। इनमें पॉलीमाइन, चैपरॉन, ग्लाइकोसामिनोग्लाइकन, झिल्ली, धातु आयन, कीटनाशकों और भारी धातुओं के संपर्क आदि की उपस्थिति शामिल है। [6,105-114]। ये जोखिम कारक पीडी रोगजनन से जुड़े -सिन के मिसफोल्डिंग और एकत्रीकरण को विशिष्ट रूप से नियंत्रित करते हैं [94,115]।

2.2. मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए)

एमएसए एक दुर्लभ छिटपुट न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है और पार्किंसनिज़्म या सेरिबेलर अटैक्सिया [116,117] के लक्षणों के साथ एक स्वायत्त विफलता के साथ उत्तरोत्तर क्रॉनिक हो जाती है। रोग की व्यापकता प्रति 100,000 जनसंख्या पर 2.4-4.9 मामले हैं [117]।

एमएसए दोनों लिंगों को समान रूप से प्रभावित करता है, और 60 वर्ष से अधिक आयु के लोगों में यह घटना अधिक प्रचलित है [118,119]। एमएसए अन्य सिन्यूक्लिनोपैथी की तुलना में अधिक विनाशकारी और आक्रामक न्यूरोलॉजिकल विकार है क्योंकि पीडी (~12 वर्ष) की तुलना में बहुत कम रोग अवधि (6-9 वर्ष) के साथ अधिक तेजी से नैदानिक ​​प्रगति होती है [117,119]। पीडी से पीड़ित कई रोगियों में शव परीक्षण के बाद एमएसए पाया जाता है [120]।

एमएसए का यह गलत निदान दो विकारों के लक्षणों के ओवरलैप होने के कारण होता है, जो यह दर्शाता है कि एमएसए की व्यापकता अनुमान से कहीं अधिक है [117]। एमएसए को पहले तीन नैदानिक ​​सिंड्रोम, स्ट्रिएटोनिग्रल डिजनरेशन, ओलिवोपोंटोसेरेबेलर एट्रोफी और शाइ-ड्रैगर सिंड्रोम द्वारा वर्णित किया गया था, जिन्हें पहले अलग-अलग विकार माना जाता था [121,122]।

बाद में, यह पाया गया कि ये सिंड्रोम अक्सर चिकित्सकीय और रोगात्मक रूप से एक साथ मौजूद होते हैं और एक आम अंतर्निहित बीमारी का आभास देते हैं, जिसे MSA कहा जाता है। चिकित्सकीय रूप से, MSA रोगियों में पार्किंसनिज़्म, सेरिबेलर अटैक्सिया, प्रगतिशील स्वायत्त विफलता और पिरामिडल संकेतों जैसे लक्षणों के कई संयोजन दिखाई देते हैं।

इसके आधार पर, उन्हें दो मुख्य नैदानिक ​​उपप्रकारों में वर्गीकृत किया जाता है: (i) पार्किंसोनियन उपप्रकार (MSA-P), जिसमें पार्किंसनिज़्म एक प्रमुख विशेषता है, और (ii) सेरिबेलर उपप्रकार (MSA-C), जिसमें सेरिबेलर अटैक्सिया एक प्रमुख विशेषता है [123-125]। MSA-P और MSA-C की घटना क्रमशः 2:1 से 4:1 तक होती है [126-128]।

हालाँकि, MSA-C उपप्रकार मुख्य रूप से जापानी आबादी में पाया जाता है और प्रबल होता है [118]। MSA की हिस्टोपैथोलॉजिकल पहचान मस्तिष्क में ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में बनने वाले GCI की उपस्थिति है, जो -सिन के साथ मजबूत इम्युनोरिएक्टिविटी दिखाते हैं [129]। यह इसे अन्य सिन्यूक्लिनोपैथी से पैथोलॉजिकल रूप से अलग बनाता है क्योंकि यह पीडी और डीएलबी के विपरीत ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में -सिन प्रोटीन का असामान्य संचय दिखाता है, जहां न्यूरॉन्स में -सिन समावेशन पाए जाते हैं [130]।

हालाँकि कुछ MSA रोगियों ने न्यूरॉन्स के नाभिक और कोशिका द्रव्य में -सिन समुच्चय की उपस्थिति दिखाई है [131], ये न्यूरोनल समावेशन MSA में GCI की तुलना में कम प्रचलित हैं। इसके अलावा, ग्लियाल कोशिकाओं में -सिन के असामान्य संचय का तंत्र स्पष्ट नहीं है, क्योंकि परिपक्व ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में -सिनिन की कोई अभिव्यक्ति नहीं है या न्यूनतम है [132-135]।

कुछ रिपोर्टों ने न्यूरॉन्स से ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स तक -सिन के संचरण/स्थानांतरण की संभावना का सुझाव दिया है [136,137]। हालाँकि, यह तंत्र पूरी तरह से ज्ञात नहीं है, और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में -सिन समावेशन की सटीक उत्पत्ति अस्पष्ट बनी हुई है।

2.3. लेवी बॉडीज़ के साथ डिमेंशिया (डीएलबी)

डीएलबी पीडी [138-140] के बाद दूसरी सबसे आम सिन्यूक्लिनोपैथी है। एडी, पीडीडी, संवहनी मनोभ्रंश और अन्य सिन्यूक्लिनोपैथी के साथ ओवरलैपिंग लक्षणों के कारण डीएलबी की घटना और व्यापकता दर सटीक नहीं है।

यह अनुमान लगाया गया है कि इसकी व्यापकता लगभग 0.4% है, यानी, बुज़ुर्गों में प्रति 100,000 आबादी में 400 लोग [141], जो सभी डिमेंशिया मामलों का 5% है और प्रति 1000 आबादी में 1-4 लोग हैं [142]। शुरुआत में, DLB को डिमेंशिया सिंड्रोम के रूप में पहचाना गया था [143]। बाद में, DLB रोगियों के समावेशन निकायों को -सिन [3] के लिए अत्यधिक प्रतिरक्षात्मक पाया गया। उसके बाद, इसे सिन्यूक्लिनोपैथी के मुख्य प्रकारों में से एक के रूप में वर्गीकृत किया गया।

जबकि पीडी की विशेषता मोटर क्षमताओं में गिरावट है, डीएलबी मुख्य रूप से मनोभ्रंश की विशेषता है। इसके बजाय, एक डीएलबी रोगी पार्किंसनिज़्म से पीड़ित हो सकता है या नहीं भी हो सकता है [144]। पीडी के विपरीत, डीएलबी रोगियों में एलबी मुख्य रूप से स्थानीयकृत होते हैं और रोगग्रस्त मस्तिष्क के कॉर्टिकल न्यूरॉन्स के साइटोप्लाज्म में वितरित होते हैं [145]। कॉर्टिकल एलबी ईोसिनोफिलिक, गोल होते हैं, और आम तौर पर शास्त्रीय एलबी में देखी जाने वाली हेलो संरचना की कमी होती है।

चिकित्सकीय रूप से, यह मनोभ्रंश, स्मृति हानि, पार्किंसनिज़्म और व्यवहार, नींद और स्वायत्त शारीरिक और संज्ञानात्मक कार्यों में परिवर्तन [143] द्वारा विशेषता है। कई डीएलबी रोगी कॉर्टिकल क्षेत्र में महत्वपूर्ण ए जमाव के साथ-साथ एलबी के गठन को भी दर्शाते हैं [146,147]। कई सम्मोहक साक्ष्य ए और -सिन के बीच सहक्रियात्मक संबंध का समर्थन करते हैं [148-154]।

इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि -सिन और ए क्रॉस-सीड कर सकते हैं, हेटेरो-ऑलिगोमर्स बना सकते हैं, और एक दूसरे के एकत्रीकरण को बढ़ावा दे सकते हैं [148,151,152,154]। नतीजतन, एडी पैथोलॉजी और डिमेंशिया वाले रोगियों में बीमारी की अवधि कम और तेजी से गिरावट देखी गई है [155,156]।

हाल ही में किए गए एक अध्ययन ने सह-विकृति विज्ञान के प्रभाव का प्रत्यक्ष प्रायोगिक साक्ष्य प्रदान किया है, जहाँ A पट्टिकाओं ने प्रचुर मात्रा में A विकृति वाले चूहों में -Syn के बीजारोपण और प्रसार को बढ़ावा दिया [157]। फिर भी, नैदानिक ​​और रोग संबंधी अध्ययनों से पता चलता है कि DLB AD की तुलना में PDD के साथ अधिक ओवरलैप करता है [158]। कुल मिलाकर, सिन्यूक्लिनोपैथी -Syn के असामान्य जमाव से जुड़ी हुई है, लेकिन नैदानिक ​​और रोग संबंधी फेनोटाइप के संदर्भ में अभी भी भिन्न है।

कई अध्ययनों के बावजूद, इस क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विचलन का कारण एक पहेली बना हुआ है। 3. -सिन का मिसफोल्डिंग और एकत्रीकरण मोनोमेरिक -सिन एक आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रोटीन है और पीएच, तापमान, आयनिक शक्ति, चिपचिपाहट आदि जैसे समाधान की स्थितियों से प्रभावित कई अनुरूपण अवस्थाओं को अपनाने की प्रवृत्ति रखता है। [9]

उदाहरण के लिए, अल्कोहल (इथेनॉल) या फ्लोरोअल्कोहल (टीएफई या एचएफआईपी) की उपस्थिति -सिन की -शीट या -हेलिकल आंशिक रूप से मुड़ी हुई संरचनाओं के गठन को प्रेरित करती है, जो कि सांद्रता और उपयोग किए गए अल्कोहल के प्रकार पर निर्भर करता है [9]। -सिन को सबसे पहले टॉरपीडो कैलिफ़ोर्निका, एक इलेक्ट्रिक रे [159] से कोलीनर्जिक पुटिका के खिलाफ उठाए गए एंटीसेरा से अलग किया गया था।

परमाणु लिफ़ाफ़े और प्रीसिनेप्टिक टर्मिनल पर इसके स्थान के कारण, इसे सिन्यूक्लिन [159,160] नाम दिया गया था। -सिन प्रोटीन को मानव गुणसूत्र 4q21.3-q22 [160] पर मैप किए गए SNCA जीन द्वारा एनकोड किया जाता है। -सिन की खोज यूएडा एट अल [161] ने अल्जाइमर के रोगियों के मस्तिष्क से एमिलॉयड प्लेक के अध्ययन के दौरान की थी, जिसमें उन्होंने प्लेक में एक गैर-एमिलॉयड-घटक (NAC) की पहचान की थी, जो एक पूर्ववर्ती प्रोटीन, NACP [161] से प्राप्त हुआ था। यह यकृत को छोड़कर सभी ऊतकों में पाया गया था, और सबसे अधिक सांद्रता मस्तिष्क में पाई गई थी [161]।

बाद में, यह पाया गया कि एनएसीपी एक मूल रूप से असंरचित और -सिन का मानव समरूप है [162–164]। व्यापक जैवभौतिकीय और संरचनात्मक लक्षण वर्णन से पता चला कि -सिन एक 140 एमिनो एसिड प्रोटीन है जिसका आणविक भार ~ 14.4 kDa और pKa 4.7 है [165]।

यह मस्तिष्क में न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज, वेसिकल ट्रैफिकिंग और एसएनएआरई कॉम्प्लेक्स असेंबली में शामिल होने के लिए जाना जाता है, हालांकि इसकी सटीक शारीरिक भूमिका अभी भी अस्पष्ट है [160,165]। -सिन में तीन डोमेन होते हैं, एन-टर्मिनल, एनएसी और सी-टर्मिनल डोमेन (चित्र 1 ए)।

-सिन (अवशेष 1-60) का एन-टर्मिनल एक एम्फीपैथिक, लाइसिन-समृद्ध और लिपिड-बाइंडिंग डोमेन है, जो झिल्ली के साथ परस्पर क्रिया करता है [109]। इसमें 11 एए रिपीट होते हैं, जिसमें संरक्षित केटीकेईजीवी हेक्सामेरिक मोटिफ्स [109] शामिल हैं। ये रिपीट प्रजातियों के साथ-साथ तीन सिन्यूक्लिन सदस्यों के बीच भी संरक्षित हैं। हालाँकि -सिन जलीय घोल में अव्यवस्थित रहता है, लेकिन यह नकारात्मक रूप से आवेशित छोटे यूनिलेमेलर पुटिकाओं या डिटर्जेंट मिसेल [109,166,167] के साथ जुड़ने पर एन-टर्मिनस को शामिल करने वाली एक हेलिकल संरचना को अपनाता है।

दिलचस्प बात यह है कि Syn के सभी पारिवारिक उत्परिवर्तन N-टर्मिनस क्षेत्र [83–90] (चित्र 1B) में भी होते हैं। -Syn (अवशेष 61–95) का NAC डोमेन प्रोटीन का हाइड्रोफोबिक कोर बनाता है और एकत्रीकरण के लिए प्रवण होता है। यह डोमेन -Syn को अव्यवस्थित अवस्था से -शीट-रिचफाइब्रिल्स [168,169] में बदलने के लिए जिम्मेदार है। NAC प्रोटीन के झिल्ली-बंधन डोमेन का भी हिस्सा है [167]।

-सिन मोनोमर के अनुरूप समूह में वास्तव में ऐसी संरचनाएँ होती हैं जो -सिन की झिल्ली-बद्ध अवस्था के समान होती हैं [170]। इनमें आंशिक रूप से मुड़े हुए हेलिक्स होते हैं जिनमें 1XQ8 मॉडल [170] के समान N-टर्मिनस और NAC डोमेन शामिल होते हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि एकत्रीकरण के शुरुआती चरणों में भी इस तरह की तह मौजूद हो सकती है।

सी-टर्मिनल डोमेन (अवशेष 95-140) लचीला होता है और मुख्य रूप से नकारात्मक रूप से आवेशित अमीनो एसिड से बना होता है [165]। अव्यवस्थित कार्बोक्सी-टर्मिनल भाग -सिन प्रोटीन के परमाणु स्थानीयकरण और धातु, छोटे अणुओं और प्रोटीन के साथ इसकी अंतःक्रिया में भी शामिल होता है [171-175]।

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