सिन्यूक्लिन फाइब्रिल बहुरूपता भाग 4 में संरचनात्मक और कार्यात्मक अंतर्दृष्टि
May 20, 2024
7. चरण पृथक्करण और न्यूक्लियेशन: फाइब्रिल बहुरूपता का आणविक आधार
इस खोज के तुरंत बाद कि -सिन एकत्रीकरण न केवल पीडी बल्कि एमएसए और डीएलबी से भी जुड़ा हुआ है, प्रमुख अनुसंधान क्षेत्र मुख्य रूप से नैदानिक और रोगविज्ञानी रूप से विविध न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों का कारण बनने वाली प्रोटीन की क्षमता को समझने पर केंद्रित है।
जैसे-जैसे आपकी उम्र बढ़ती है, आप पाएंगे कि आपकी याददाश्त उतनी अच्छी नहीं है जितनी तब थी जब आप बच्चे थे। कभी-कभी आपको यह भी महसूस हो सकता है कि आपका मस्तिष्क "जंग खा गया" है और नई जानकारी को याद रखना मुश्किल है। लेकिन इस स्थिति को सुधारने के लिए क्या किया जा सकता है? हाल के वर्षों में शोध से पता चला है कि एमएसए (डोपामाइन-सैकराइड कॉम्प्लेक्स) और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है।
एमएसए एक तंत्रिका सर्किट है जिसमें न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन शामिल होता है। डोपामाइन मस्तिष्क में एक महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर है और भावनाओं, प्रेरणा और गति से संबंधित है। सनस्टोन मस्तिष्क में नाभिक होते हैं जो गति को नियंत्रित करते हैं और गति का समन्वय करते हैं। डोपामाइन के साथ संबंध यह है कि जब बेसल शरीर को डोपामाइन द्वारा उत्तेजित किया जाता है, तो यह मस्तिष्क के न्यूरॉन्स के बीच संबंध बढ़ाएगा, इस प्रकार स्मृति के गठन और समेकन को बढ़ावा देगा।
शोध से पता चलता है कि एमएसए को डिजिटल गेम, संगीत प्रशिक्षण, शारीरिक व्यायाम और सामाजिक संपर्क के माध्यम से सक्रिय और उत्तेजित किया जा सकता है। ये तौर-तरीके डोपामाइन की रिहाई को बढ़ाकर मस्तिष्कमेरु द्रव से संबंध को मजबूत कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, स्थिर मस्तिष्क व्यायाम, जैसे सुडोकू और क्रॉसवर्ड पहेलियाँ, स्मृति कौशल में सुधार करने के लिए दिखाए गए हैं। संगीत प्रशिक्षण को एमएसए सर्किट को उत्तेजित करने और स्मृति क्षमताओं को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है। इसके अलावा, शारीरिक व्यायाम और सामाजिक संपर्क का भी एमएसए सक्रियण पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है, जिससे मस्तिष्क स्वास्थ्य और स्मृति में सुधार को बढ़ावा मिलता है।
संक्षेप में, चूंकि एमएसए गतिविधियों का स्मृति पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है, इसलिए एमएसए को उत्तेजित करने वाली गतिविधियों को ढूंढना और उनमें भाग लेना स्मृति में सुधार के लिए एक महत्वपूर्ण कदम है। शारीरिक रूप से सक्रिय रहना, सामाजिक गतिविधियों में भाग लेना और नए कौशल सीखना एमएसए सर्किट को सक्रिय और उत्तेजित कर सकता है, जिससे मस्तिष्क स्वास्थ्य और स्मृति में सुधार को बढ़ावा मिलता है। आइए हम अभी से शुरुआत करें और अपने मस्तिष्क में नई ऊर्जा और जीवन शक्ति का संचार करने के लिए इन गतिविधियों में सक्रिय रूप से भाग लें। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच डेजर्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच डेजर्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अद्वितीय प्रभाव हैं, जिनमें से एक स्मृति में सुधार करना है। सिस्टैंच डेजर्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।
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पिछले कुछ वर्षों में, प्रियन स्ट्रेन परिकल्पना सिन्यूक्लिओनोपैथी में देखी गई रोग परिवर्तनशीलता के लिए अग्रणी स्पष्टीकरण के रूप में उभरी है। यद्यपि बायोफिजिकल और जैविक डेटा की एक श्रृंखला -सिन उपभेदों [29,30,32-35,53] के अस्तित्व का समर्थन करती है, यह अभी भी स्पष्ट नहीं है कि ये उपभेद कैसे उत्पन्न होते हैं और वे कारक जो विवो में उनके गठन को संचालित करते हैं।
संभावित उत्तर एकत्रीकरण मार्गों को चित्रित करने और तनाव गठन के अंतर्निहित आणविक चालकों को समझने में निहित हो सकता है। अमाइलॉइड गठन न केवल प्राथमिक न्यूक्लिएशन द्वारा नियंत्रित होता है, बल्कि अधिकांश एकत्रीकरण विकास चरण के माध्यम से माध्यमिक न्यूक्लिएशन घटनाओं पर हावी होता है, जैसा कि पहले चर्चा की गई थी [189]।
इस द्वितीयक न्यूक्लियेशन में समाधान से मोनोमर्स की भर्ती करके मौजूदा बीजों से नए तंतुओं का विस्तार शामिल है। तंतुओं की समाधान स्थितियों में कोई भी परिवर्तन प्राथमिक और माध्यमिक न्यूक्लिएशन घटनाओं की दर को बदल देता है [188,189]। उदाहरण के लिए, अम्लीय पीएच फाइब्रिल सतह पर -सिन मोनोमर्स के बंधन को बढ़ाता है, जिससे द्वितीयक न्यूक्लिएशन दर बढ़ जाती है [189,302]।
चूँकि समुच्चय के बीज-प्रेरित प्रसार को तंतु बीजों के विखंडन और बढ़ाव के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, इससे हमें यह अनुमान लगता है कि तनाव की घटना, कम से कम आंशिक रूप से, द्वितीयक न्यूक्लियेशन का परिणाम है। इसके अलावा, कई प्रजातियाँ एकत्रीकरण गतिकी के विभिन्न चरणों में सह-अस्तित्व में हैं [17,303,304], जो बहुरूपता को निर्धारित करने में एकत्रीकरण मध्यस्थों की भागीदारी का सुझाव देता है।
-सिन मोनोमर के गठनात्मक स्थान के मानचित्रण से -सिन मोनोमर की एक संरचनात्मक उप-जनसंख्या का पता चलता है जो झिल्ली के साथ इसके बंधन को बढ़ावा देता है और विभिन्न ऑलिगोमर्स और फाइब्रिल के गठन को प्रेरित करता है [170]।
हमारी प्रयोगशाला ने हाल ही में प्रदर्शित किया है कि एकत्रीकरण पथ के दौरान विषम न्यूक्लियेशन बहुरूपता की उत्पत्ति का आधार बनता है [252]। हमने समान संयोजन स्थितियों के तहत गठित एकत्रीकरण मध्यवर्ती से दो अलग-अलग बहुरूप, एचएमएफ (हेलिक्स परिपक्व फाइब्रिल) और पीएमएफ (पूर्व-परिपक्व फाइब्रिल) उत्पन्न किए।
पीएमएफ में एक स्थिर अमाइलॉइड कोर नहीं होता है और इसमें -शीट तत्वों के साथ यादृच्छिक कॉइल सामग्री होती है। इसके अलावा, अवशेष 74-79 से संरचित -शीट इसके एनएसी डोमेन (अवशेष 65-80) से अनुपस्थित है, जो पीएमएफ को कम ऑर्डर वाले फाइब्रिल होने का सुझाव देता है। प्रकार. इसके विपरीत, रूपात्मक और संरचनात्मक रूप से अलग एचएमएफ एक स्थिरफाइब्रिल कोर के साथ अधिक कॉम्पैक्ट और सुव्यवस्थित होते हैं [252]।
इनमें अत्यधिक उजागर हाइड्रोफोबिक सतहें होती हैं और ये कम ऑर्डर वाले पीएमएफ की तुलना में संभावित रूप से अधिक जहरीले होते हैं। ये बहुरूप न केवल संरचनात्मक अंतर प्रदर्शित करते हैं बल्कि विभिन्न जैविक गतिविधियाँ भी प्रदर्शित करते हैं [252]।
फॉस्फोलिपिड झिल्ली की उपस्थिति में एकत्रीकरण मध्यवर्ती की पहचान से जुड़े एक समान अध्ययन से पता चला कि प्रीफाइब्रिलर प्रजातियों में 57 से 61 और 71 से 80 [305] अवशेषों के साथ दो लूप क्षेत्र होते हैं। ये मध्यवर्ती फिर अधिकांश एनएसी क्षेत्र और एन-टर्मिनस (अवशेष 38-80) के साथ फाइब्रिलर प्रजातियों में पुनर्व्यवस्थित होते हैं जो अंतिम फाइब्रिलसंरचना का हिस्सा बनते हैं [305]।
ए, पीआरपी और ताऊ के समुच्चय के साथ भी अध्ययन रिपोर्ट किए गए हैं, जहां बहुरूपियों के बीच संरचनात्मक अंतर के कारण विशिष्ट जैविक गुण उत्पन्न होते हैं [28,306-309]। उदाहरण के लिए, रूपात्मक और संरचनात्मक रूप से अलग-अलग ए फाइब्रिल, शांत और उत्तेजित स्थितियों के तहत गठित, प्राथमिक न्यूरॉन्स में विषाक्तता में महत्वपूर्ण अंतर दिखाते हैं, साथ ही शांत फाइब्रिल अन्य की तुलना में अधिक विषाक्त होते हैं [28]।
संरचनात्मक रूप से विविध पीआरपीएससी अनुरूपताओं की श्रृंखला मेजबान सेल ट्रोपिज़्म को प्रदर्शित करती है, जिसमें न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स, या यहां तक कि दोनों को लक्षित करने वाले विशिष्ट उपभेदों के साथ [307,308]। इस प्रकार, एकत्रीकरण पथ में विषम न्यूक्लियेशन से उत्पन्न होने वाले -साइन उपभेद पीडी में नैदानिक और रोग संबंधी भिन्नताएं पैदा कर सकते हैं। वैरिएबलसाइटोटॉक्सिसिटी और विभिन्न प्रियन-जैसे गुणों को प्रदर्शित करके (चित्र 5)।
हाल ही में, प्रोटीन एकत्रीकरण की अवधारणा के एक अधिक मौलिक घटना, अर्थात् तरल-तरल चरण पृथक्करण (एलएलपीएस) के विकास ने क्षेत्र को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किया है और अनुसंधान को एक नई दिशा में निर्देशित किया है [310-314]। प्रोटीन को अलग-अलग स्थितियों में ऊष्मायन किया जाता है, उदाहरण के लिए, पीएच, तापमान और नमक की स्थिति [315-317]।
चरण पृथक्करण घटनाओं को पॉलीइथाइलीन ग्लाइकोल, डेक्सट्रान, या फिकोल जैसे आणविक क्राउडर की उपस्थिति में बढ़ावा दिया जाता है, जो स्थानीय प्रोटीन एकाग्रता को बढ़ाने और बूंद गठन को सुविधाजनक बनाने में सहायता करते हैं [315-318]। इसके बाद, बायोफिजिकल, बायोकेमिकल और स्पेक्ट्रोस्कोपिक तरीकों [315,317] के एक अद्वितीय संयोजन का उपयोग करके गतिशीलता, परिपक्वता और एकत्रीकरण प्रोफ़ाइल की जांच की जाती है।
विभिन्न अमाइलॉइडोजेनिक प्रोटीन के चरण पृथक्करण की घटना को एकत्रीकरण और फाइब्रिल गठन से पहले दिखाया गया है। यह सुझाव दिया गया है कि आंतरिक विकार क्षेत्रों (आईडीआर), प्रियन-जैसे डोमेन (पीएलडी), और कम जटिलता डोमेन (एलसीडी) की उपस्थिति अमाइलॉइडोजेनिकप्रोटीन [310,315,316,319,320] के चरण-पृथक संघनन के गठन को बढ़ावा देती है।
हमारी प्रयोगशाला ने हाल ही में प्रदर्शित किया है कि -Syn का एलएलपीएस प्रारंभिक अंतराल चरण में एक महत्वपूर्ण घटना है और चरण-पृथक परिस्थितियों (भीड़, तनाव, अमाइलॉइड सह-कारकों, आदि की उपस्थिति) के तहत इसके एकत्रीकरण से पहले होता है [315]।
एकत्रीकरण कैनेटीक्स के अंतराल चरण में इन चरण-पृथक बूंदों की उपस्थिति से पता चलता है कि एलएलपी प्रोटीन अणुओं की स्थानीय एकाग्रता [315,320] को बढ़ाकर न्यूक्लियेशन घटनाओं को बढ़ा सकते हैं। इसके अलावा, चरण-पृथक -सिन बूंदें समय के साथ तरल-से-ठोस संक्रमण से गुजरती हैं और परिणामस्वरूप अमाइलॉइड हाइड्रोजेल का निर्माण होता है [315]।
इन अमाइलॉइड हाइड्रोजेल को पहले साइटोटॉक्सिक ऑलिगोमर्स और फ़ाइब्रिल्स [321] को फँसाने के लिए दिखाया गया है, जो इस संभावना को दर्शाता है कि एलएलपीएस के माध्यम से बनने वाले फ़ाइब्रिल्स विषाक्त हो सकते हैं। हालाँकि, सामान्य संयोजन स्थितियों में (चरण पृथक्करण के बिना), -साइन फ़ाइब्रिल्स बहुत कम या कोई साइटोटोक्सिसिटी नहीं दिखाते हैं [322,323]। इससे पता चलता है कि चरण-पृथक्करण और गैर-चरण-पृथक्करण स्थितियों के तहत बनने वाले तंतु भिन्न हो सकते हैं।
इसके अलावा, तनु विलयनों में तंतु निर्माण (प्राथमिक और द्वितीयक न्यूक्लिएशन के माध्यम से होने के लिए जाना जाता है) [189] और संघनन के भीतर (एलएलपीएस के माध्यम से) परस्पर अनन्य घटनाएँ नहीं हैं [324], लेकिन अलग-अलग एकत्रीकरण मार्गों के परिणामस्वरूप अलग-अलग तंतुओं का निर्माण हो सकता है (चित्र) 6).
उदाहरण के लिए, टीडीपी -43, एएलएस/एफटीडी में शामिल एक प्रोटीन, एलएलपीएस के बिना या उसके बिना फाइब्रिलेशन से गुजरता है। फिर भी, दोनों मामलों में फाइब्रिलेशन कैनेटीक्स अलग-अलग हैं, जो एलपीएस [329] की उपस्थिति में फाइब्रिलेशन में जटिल प्रक्रियाओं के शामिल होने का सुझाव देते हैं।
इसलिए, कुछ प्रश्न पूछना अत्यधिक प्रासंगिक होगा जैसे कि क्या चरण पृथक्करण के बिना या उसके बिना बने तंतु संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से एक दूसरे से भिन्न हैं, या, सीधे शब्दों में कहें तो, तंतु बहुरूपता दिखाते हैं। क्या अलग-अलग एलएलपीएस स्थितियों या उत्परिवर्तनों की गठित -साइन फाइब्रिल के तनाव व्यवहार को तय करने में कोई भूमिका होती है?
उदाहरण के लिए, एफयूएस में रोगजनक उत्परिवर्तन को जंगली प्रकार के प्रोटीन की तुलना में विभिन्न जैवभौतिकीय गुणों को प्रदर्शित करते हुए दिखाया गया है [327]। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि, गैर-चरण-पृथक्करण स्थितियों के समान, जहां विभिन्न समाधान स्थितियां बहुरूपियों को जन्म देती हैं [29], विभिन्न चरण-पृथक्करण स्थितियों के तहत गठित तंतु भी भिन्न हो सकते हैं (चित्र 7)।
उदाहरण के लिए, पीटीएम, पारिवारिक उत्परिवर्तन, छोटे अणुओं या धातु आयनों की उपस्थिति जैसी विभिन्न परिस्थितियों में अलग होने वाला -सिन चरण, बहुरूपता दिखा सकता है और विभिन्न प्रकार के तंतुओं का निर्माण कर सकता है (चित्र 7)।
हालाँकि, इस घटना को अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है क्योंकि इसके लिए बूंदों के अंदर बने तंतुओं के व्यापक लक्षण वर्णन की आवश्यकता होगी। हमारा मानना है कि गठनात्मक रूप से विशिष्ट मध्यवर्ती प्रजातियों का सह-अस्तित्व और एलएलपीएस के साथ या उसके बिना देखे गए एकत्रीकरण मार्गों की एक बड़ी संख्या बहुरूपता की उत्पत्ति का आधार बन सकती है। .
हालाँकि, फाइब्रिलपोलिमॉर्फिज्म में विषम न्यूक्लिएशन और एकाधिक एकत्रीकरण मार्गों के योगदान को चित्रित करने के लिए इस क्षेत्र में अधिक शोध की आवश्यकता है। विभिन्न बायोफिजिकल तकनीकों का विकास और अनुप्रयोग हमें एलएलपीएस और उसके बाद की बूंद परिपक्वता के दौरान होने वाली आणविक घटनाओं के बारे में व्यावहारिक जानकारी प्राप्त करने में मदद कर सकता है।
8. बहुरूपता के नैदानिक और चिकित्सीय निहितार्थ
समीक्षा में चर्चा किए गए अध्ययन निर्णायक सबूत प्रदान करते हैं कि -सिन विशिष्ट संरचनात्मक और जैविक गुणों के साथ विविध बहुरूपता बना सकता है। प्रिऑन के समान, जहां प्रत्येक प्रियन रोग को गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन की एक विशिष्ट संरचना द्वारा एन्कोड किया जाता है, प्रत्येक सिन्यूक्लिनोपैथी भी संभवतः एक अद्वितीय -सिन संरचना से जुड़ी होती है।
हालाँकि, एक ही प्रोटीन के लिए विविध फ़ाइब्रिल संरचनाएं न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के खिलाफ दवा के विकास में कई चुनौतियाँ पैदा करती हैं। इम्यूनोथेरेपी जैसी थेरेपी एक विशेष स्ट्रेन के लिए अत्यधिक विशिष्ट होंगी लेकिन एक अलग स्ट्रेन को पहचानने में विफल हो सकती हैं। इसी तरह, प्रोटीन एकत्रीकरण प्रक्रिया को अवरुद्ध करने या धीमा करने के लिए छोटे चिकित्सीय अणुओं या दवाओं को विकसित करने के लिए कई अनुरूपताओं की जांच की जानी चाहिए। तंतुओं की जटिलता और उनकी बहुरूपता को ध्यान में रखते हुए, मोनोमेरिक-सिन को लक्षित करना एक विकल्प हो सकता है।
हालाँकि, प्रोटीन की आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रकृति के कारण यह भी चुनौतीपूर्ण है। इन चुनौतियों के बावजूद, रोगियों के व्युत्पन्न -सिन उपभेदों का पता लगाना और उनका लक्षण वर्णन करना, सिन्यूक्लिनोपैथियों की गहरी समझ और लक्षण वर्णन के लिए अवसरों की एक खिड़की खोलेगा। यह नए उपचारों के विकास और सिन्यूक्लिनोपैथियों के अधिक मजबूत वर्गीकरण प्रणालियों की सुविधा प्रदान करेगा।
इस संदर्भ में, पीएमसीए [330], रीयल-टाइम क्वैकिंग-प्रेरित रूपांतरण परख (आरटी-क्विक) [331] और हैन्डैमाइलॉइड बर्स्ट इंड्यूसर (हानाबी) [332] जैसी अत्यधिक संवेदनशील तकनीकों ने मरीजों के सीएसएफ से -सिनैग्रिगेट्स को बढ़ाने में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। दिमाग. PMCA और RT-QuIC का उपयोग क्रमशः PD/MSA और PD/DLB रोगी-व्युत्पन्न -Syn उपभेदों के बीच भेदभाव करने के लिए किया गया है [52,333]।
इन तकनीकों को नियोजित करने से समय के साथ रोग की प्रगति की निगरानी करने में मदद मिलेगी और सिन्यूक्लिनोपैथी के शुरुआती और विशिष्ट निदान में मदद मिलेगी। इसके अलावा, पीडी और संबंधित विकारों में देखे गए नैदानिक और रोग संबंधी अंतर और रोगी-से-रोगी विविधता इस बात पर प्रभाव डाल सकती है कि सिन्यूक्लिनोपैथी रोगियों का इलाज कैसे किया जाना चाहिए। अब तक, सभी पीडी रोगियों को एक ही प्रकार का उपचार मिलता है, और रोगियों के बीच कोई अंतर नहीं किया जाता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि उन्हें बीमारी कैसे हुई है और उनमें क्या लक्षण हैं।
इसलिए, हम अनुमान लगाते हैं कि रोगजनक-सिन प्रजातियों को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन की गई दवाओं और चिकित्सीय एजेंटों में रोगग्रस्त मानव मस्तिष्क में मौजूद विभिन्न बहुरूपताओं या उपभेदों के खिलाफ एकल गठन-आधारित दवा या दवाओं के कॉकटेल का उपयोग शामिल हो सकता है। इसके अलावा, कई प्रमुख मापदंडों पर केस-दर-केस आधार पर विचार किया जाना चाहिए, जैसे रोग प्रोफ़ाइल, पैथोलॉजिकल और क्लिनिकल लक्षण, शामिल प्रोटीन उपभेदों के प्रकार और प्रकृति, और सिन्यूक्लिनोपैथी वाले रोगियों का इलाज करते समय रोग की प्रगति दर।
इसलिए, संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करना और गठनात्मक-आधारित दवाओं को डिजाइन करना पीडी और संबंधित विकारों के खिलाफ दवाएं विकसित करने की दिशा में अगला बड़ा कदम है। एस्ट्रेन के प्रसार और रोग फेनोटाइप के बीच संबंध स्थापित करने से न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों से निपटने के लिए प्रभावी रणनीति विकसित करने में मूल्यवान अंतर्दृष्टि प्रदान की जाएगी।
एक और चुनौती न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के इलाज के लिए मस्तिष्क तक दवाएं पहुंचाना है, मुख्य रूप से प्रतिबंधात्मक रक्त-मस्तिष्क बाधाओं के कारण असफलताओं का सामना करना पड़ रहा है [32]। नैनोकैरियर, प्रत्यक्ष दवा वितरण विधियों, रक्त-मस्तिष्क बाधा के क्षणिक व्यवधान और स्टेम सेल थेरेपी [33-37] के माध्यम से दवा वितरित करने के कई प्रयास किए गए हैं। हालाँकि, कोई भी उपचार वर्तमान चुनौतियों पर पूरी तरह से काबू पाने में सक्षम नहीं है [32]।
9. समापन टिप्पणियाँ और खुले प्रश्न
-सिन का प्रियन जैसा तनाव व्यवहार अभी भी एक रहस्यमय घटना है। यह आश्चर्य की बात है कि बिना किसी उचित संरचना के एक ही प्रोटीन कई अलग-अलग तरीकों से कैसे मुड़ सकता है और ऐसी संरचनाएं अपना सकता है जिसके परिणामस्वरूप विभिन्न विकृति हो सकती है।
-Syn बहुरूपता और उपभेदों पर प्रभावशाली मात्रा में काम करने के बाद भी, कई अनुत्तरित प्रश्नों की और जांच की आवश्यकता है। उदाहरण के लिए, दी गई सेलुलर और पर्यावरणीय परिस्थितियों में -Syn स्ट्रेन के गठन को क्या प्रेरित करता है? ये उपभेद विभिन्न कोशिका प्रकारों और मस्तिष्क क्षेत्रों को कैसे लक्षित करते हैं? क्या -सिन उपभेद मेजबान कारकों के आधार पर समय के साथ विकसित होते हैं, बदलते हैं या अनुकूलित होते हैं?
अन्य प्रोटीन, लिगेंड, झिल्ली या सह-कारकों की उपस्थिति तनाव निर्माण को कैसे प्रभावित करती है? क्या -सिन उपभेदों में एक-दूसरे के साथ क्रॉस-देखने की क्षमता होती है और परिणामस्वरूप मिश्रित विकृति उत्पन्न होती है? क्या -साइन स्ट्रेन एक-दूसरे के प्रसार में हस्तक्षेप करते हैं और उसे अवरुद्ध करते हैं, प्रिऑन की तरह?
क्या यह संभव है, या क्या हमारे पास निदान के प्रारंभिक चरण में पीडी और एमएसए उपभेदों के बीच भेदभाव करने के लिए पर्याप्त संवेदनशील तकनीकें हैं? कई अन्य अमाइलॉइडोजेनिक प्रोटीनों में प्रियन स्ट्रेन घटना के विस्तार को ध्यान में रखते हुए, स्ट्रेन जीव विज्ञान में प्रमुख आणविक घटनाओं को समझना और प्रभावी रणनीतियों को डिजाइन करना भी आवश्यक हो सकता है।
लेखक का योगदान: संकल्पना, एसएम, और एसकेएम जांच (साहित्य समीक्षा); एसएम;एलजी; आरबी और एएसएस; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एसएम; एलजी; आरबी और एएसएस; लेखन-समीक्षा एवं संपादन, एसएम; एलजी; आरबी; एएसएस और एसकेएम; विज़ुअलाइज़ेशन, एसएम; परियोजना प्रशासन, एसएम, और एसकेएम; पर्यवेक्षण, एसएम, और एसकेएम; फंडिंग अधिग्रहण, एसकेएम, एसएम और एसकेएम समान रूप से संबंधित लेखकों का योगदान दे रहे हैं। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।
वित्त पोषण: इस शोध को भारत सरकार के जैव प्रौद्योगिकी विभाग (डीबीटी) [बीटी/पीआर22749/बीआरबी/10/1576/2016] द्वारा वित्त पोषित किया गया था।
संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।
सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।
डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं।
आभार: लेखक वित्तीय सहायता के लिए भारत सरकार के जैव प्रौद्योगिकी विभाग (डीबीटी) को धन्यवाद देते हैं। आंकड़े बनाने में मदद के लिए हम प्रदीप कडू को धन्यवाद देते हैं। एसएम अपनी फेलोशिप के लिए भारत के विश्वविद्यालय अनुदान आयोग की आभारी हैं।
हितों का टकराव: लेखक हितों का कोई टकराव नहीं होने की घोषणा करते हैं।
लघुरूप
-सिन्यूक्लिन (-सिन), पार्किंसंस रोग (पीडी), मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए), डिमेंशिया विद लेवी बॉडी (डीएलबी), पार्किंसंस डिजीज डिमेंशिया (पीडीडी), लेवी बॉडीज (एलबी), लेवी न्यूराइट्स (एलएन), अल्जाइमर रोग (एडी) ), ग्लियाल साइटोप्लाज्मिक इंक्लूजन (जीसीआई), पोस्ट-ट्रांसलेशनल मॉडिफिकेशन (पीटीएम), वाइल्ड-टाइप (डब्ल्यूटी), क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रायो-ईएम), सॉलिड-स्टेट एनएमआर (एसएसएनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी; ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (टीईएम), परमाणु बल माइक्रोस्कोपी (एएफएम), वृत्ताकार द्वैतवाद (सीडी), वेगस तंत्रिका के पृष्ठीय मोटर नाभिक (डीएमवी), एंटरिक तंत्रिका तंत्र (ईएनएस); -सिन्यूक्लिन ( syn); -सिन्यूक्लिन ( -सिन); प्रोटीन मिसफोल्डिंग चक्रीय प्रवर्धन (पीएमसीए); तरल-तरल चरणपृथक्करण (एलएलपीएस)।
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