एन्हांस्ड इम्यूनोथेरेपी से संबंधित एंटीकैंसर इम्युनिटी के साथ महिला गैस्ट्रिक कैंसर के मरीजों में सेक्स-बायस्ड एटीआरएक्स म्यूटेशन की एसोसिएशन

अमूर्त

पृष्ठभूमि:

आईसीआई प्रतिक्रिया के लिए आनुवंशिक परिवर्तन आशाजनक बायोमार्कर साबित हुए हैं। हालांकि, आनुवांशिक परिवर्तनों में यौन पूर्वाग्रहों को अक्सर इम्यूनोथेरेपी के क्षेत्र में नजरअंदाज कर दिया गया है, जो विशेष रूप से पुरुष या महिला रोगियों में एंटीकैंसर इम्युनिटी और इम्यूनोथेरेपी प्रभावकारिता को प्रभावित कर सकता है। यहां, हमने एंटीकैंसर इम्युनिटी और इम्यूनोथेरेपी के नैदानिक ​​​​लाभ पर गैस्ट्रिक कैंसर (जीसी) रोगियों के दैहिक उत्परिवर्तन में यौन पक्षपात के प्रभाव का व्यवस्थित रूप से मूल्यांकन किया है।

मानव शरीर में रोगों के आक्रमण का विरोध करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली एक महत्वपूर्ण प्रणाली है। यदि प्रतिरोधक क्षमता कम है, तो यह आसानी से शरीर की रोगों का प्रतिरोध करने की क्षमता को कम कर देगा, जिससे यह विभिन्न रोगों के प्रति संवेदनशील हो जाएगा।

इसलिए अच्छे स्वास्थ्य को बनाए रखने के लिए रोग प्रतिरोधक क्षमता को बढ़ाना बहुत जरूरी है। चिता एक ऐसी चीज है जो हमारे जीवन में रोग प्रतिरोधक क्षमता को बढ़ा सकती है। Cistanche इचिनाकोसाइड और वर्बास्कोसाइड से भरपूर होता है, ये दोनों ही प्रतिरक्षा में सुधार को प्रभावित करते हैं। Cistanche प्रतिरक्षा बढ़ा सकता है और शरीर को बाहरी कीटाणुओं के आक्रमण का बेहतर प्रतिरोध करने में मदद करता है, जिससे शरीर की प्रतिरक्षा में वृद्धि होती है।

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तरीके:

गैस्ट्रिक कैंसर के जीनोमिक और ट्रांसक्रिपटामिक डेटा को द कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) और इंटरनेशनल कैंसर जीनोम कंसोर्टियम (आईसीजीसी) से डाउनलोड किया गया था। हमने cbioportal डेटाबेस से MSKCC ICI-उपचारित कॉहोर्ट का जीनोमिक और क्लिनिकल डेटा भी प्राप्त किया। जीसी पुरुष और महिला-व्युत्पन्न ट्यूमर दैहिक उत्परिवर्तन प्रोफाइल की तुलना माफ़ूल्स आर पैकेज द्वारा की गई थी। IFN- सिग्नलिंग, साइटोलिटिक गतिविधि (CYT), और एंटीजन-प्रेजेंटिंग मशीनरी (APM) सहित एंटीकैंसर इम्युनिटी इंडिकेटर्स के स्कोर की गणना करने के लिए सिंगल सैंपल जीन सेट एनरिचमेंट एनालिसिस (ssGSEA) किया गया था।

परिणाम:

ATRX को पुरुष रोगियों (FDR = 0.0108) की तुलना में महिला GC रोगियों में अधिक बार उत्परिवर्तित पाया गया। एटीआरएक्स उत्परिवर्तन के साथ महिला जीसी रोगियों ने काफी अधिक एमएसआई-उच्च उपप्रकार प्रकट किए, टीएमबी और पीडीएल1 अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ-साथ आईएफएन-सिग्नलिंग, सीवाईटी, और एपीएम के उच्च स्कोर। जीन सेट संवर्धन विश्लेषण (GSEA) ने दिखाया है कि ATRX म्यूटेशन डीएनए क्षति मरम्मत मार्गों को प्रभावित करके इम्यूनोजेनेसिटी और एंटीकैंसर इम्युनिटी को बढ़ा सकता है।

एमएसकेसीसी से आईसीआई-उपचारित कॉहोर्ट में, एटीआरएक्स म्यूटेशन वाले जीसी रोगी लंबे समय तक जीवित रहने से जुड़े थे। सेक्स द्वारा पूरे ICI-उपचारित समूह का स्तरीकरण करते समय, ATRX उत्परिवर्तन वाली महिला रोगियों ने ATRX उत्परिवर्ती पुरुष रोगियों (महिला रोगियों, ATRX MT बनाम WT के HR=0.636, 95 प्रतिशत CI {) की तुलना में काफी बेहतर उत्तरजीविता लाभ प्राप्त किया। {5}}.455–0.890, P=0.023; पुरुष रोगी, ATRX MT बनाम WT के HR=0.929, 95 प्रतिशत CI=0। 596-1.362, पी=0 .712)।

निष्कर्ष:

महिला जीसी रोगियों में आईसीआई के लिए अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभ के लिए एटीआरएक्स म्यूटेशन एक संभावित भविष्य कहनेवाला बायोमार्कर के रूप में काम कर सकता है। महिला जीसी रोगियों की बेहतर पहचान करने के लिए आईसीआई प्रतिक्रिया के अन्य बायोमार्कर के संयोजन में एटीआरएक्स म्यूटेशन लागू किया जा सकता है जो आईसीआई थेरेपी से अधिक लाभ प्राप्त करेंगे।

कीवर्ड:

गैस्ट्रिक कैंसर, सेक्स पक्षपात, एटीआरएक्स म्यूटेशन, एंटीकैंसर इम्युनिटी।

पृष्ठभूमि

गैस्ट्रिक कैंसर (जीसी) एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या है। चीन में, जीसी ट्यूमर का दूसरा सबसे आम प्रकार है और 291 के लिए जिम्मेदार है, 000 2015 [1] में घातक परिणाम जिम्मेदार हैं। उन्नत जीसी के लिए वर्तमान उपचार विकल्पों की प्रभावकारिता सीमित है, और इन रोगियों का समग्र अस्तित्व अभी भी खराब है। इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स (ICI) द्वारा प्रस्तुत ट्यूमर इम्यूनोथेरेपी के विकास ने ठोस ट्यूमर के उपचार को फिर से आकार दिया है और मेलेनोमा, नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर, रीनल सेल कार्सिनोमा और आवर्तक स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा जैसे कुछ विकृतियों में प्रभावकारिता सिद्ध की है। सिर और गर्दन [2-5]।

हालांकि आईसीआई ने उन्नत जीसी में प्रारंभिक प्रभावकारिता को प्रोत्साहित करते हुए दिखाया है, आईसीआई के लिए समग्र प्रतिक्रिया मेलेनोमा और गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर [6] जैसे ठोस ट्यूमर के रूप में उल्लेखनीय नहीं हो सकती है। इस प्रकार, आगे जीसी सटीक बायोमार्कर के विकास पर शोध करता है जो आईसीआई की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी कर सकता है अनिवार्य है।

विशिष्ट दैहिक उत्परिवर्तन, जैसे TET1 उत्परिवर्तन, NOTCH उत्परिवर्तन के साथ-साथ TP53 और KRAS अभिकलन, ICI प्रतिक्रिया [7–9] के लिए आशाजनक बायोमार्कर साबित हुए हैं। हालांकि, इम्यूनोथेरेपी के क्षेत्र में सेक्स पूर्वाग्रहों को अक्सर अनदेखा किया जाता है, जो विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों में मौजूद हो सकते हैं। पुरुषों में होने वाले ट्यूमर और कई प्रकार के कैंसर वाली महिलाओं में ली एट अल के बीच दैहिक उत्परिवर्तन प्रोफाइल की तुलना करके। पता चला है कि म्यूटेशन घनत्व और आवृत्ति में बड़े सेक्स पूर्वाग्रह मौजूद हैं, जो भविष्यवाणिय बायोमार्कर प्रदर्शन [10] को प्रभावित करेंगे। इसके अलावा, सेक्स इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को भी प्रभावित कर सकता है।

उदाहरण के लिए, वू एट अल। ने रिपोर्ट किया है कि आईसीआई के साथ उपचार ट्यूमर वाले पुरुष रोगियों के समग्र अस्तित्व और प्रगति-मुक्त अस्तित्व को बढ़ाता है, विशेष रूप से सीटीएलए -4 अवरोधक [11] के साथ इलाज करने वालों के लिए। कॉन्फोर्टी एट अल। क्रमशः दो मेटा-विश्लेषण किए और पाया कि पुरुष रोगी महिला रोगियों की तुलना में अकेले ICI से बड़ा लाभ प्राप्त कर सकते हैं, जबकि महिलाएं ICI प्लस कीमोथेरेपी [12, 13] से पुरुषों की तुलना में अधिक नैदानिक ​​​​लाभ प्राप्त करती हैं। यह साक्ष्य एक परिकल्पना प्रदान करता है कि कुछ लिंग-पक्षपाती बायोमार्कर पुरुष या महिला रोगियों के लिए अधिक उपयुक्त हो सकते हैं।

इसलिए, हमने यह पता लगाने का प्रयास किया कि क्या यौन पक्षपात के साथ विशिष्ट जीन उत्परिवर्तन हैं जो महिला या पुरुष जीसी रोगियों के लिए इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता को प्रभावित करेंगे। इस अध्ययन में, हमने व्यवस्थित रूप से जीसी सोमैटिक म्यूटेशन प्रोफाइल में यौन भिन्नता का मूल्यांकन किया और पाया कि महिला जीसी रोगियों में अधिक बार होने वाले एटीआरएक्स म्यूटेशन उच्च टीएमबी, बढ़ी हुई एंटीकैंसर प्रतिरक्षा और आईसीआई के अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभ से जुड़े थे।

तरीकों

डेटा स्रोत

हमने TCGA से GC रोगियों के स्तर 3 RNA-seq डेटा (n=375), संबंधित क्लिनिकल डेटा (n=443), और दैहिक उत्परिवर्तन प्रोफ़ाइल (n=433) डाउनलोड किए। बिना जीन एक्सप्रेशन प्रोफाइल, सेक्स जानकारी या म्यूटेशन डेटा वाले मरीजों को बाहर रखा गया था। आईसीजीसी डेटासेट से चीनी और जापानी जीसी रोगियों (परियोजना: जीएसीए-सीएन, एन=123; जीएसीए-जेपी; एन=585) ​​की दैहिक उत्परिवर्तन प्रोफ़ाइल भी डाउनलोड की गई थी। टीसीजीए से जीसी रोगियों का एमएसआई स्थिति डेटा पिछले अध्ययन [14] में प्राप्त किया गया था। आईसीआई-उपचारित कॉहोर्ट के जीनोमिक और उत्तरजीविता डेटा को सैमस्टीन एट अल से डाउनलोड किया गया था। [15]।

दैहिक उत्परिवर्तन विश्लेषण

दैहिक उत्परिवर्तन डेटा का विश्लेषण maftools R पैकेज [16] द्वारा किया गया था। mafComapre के कार्य का उपयोग करके पुरुष और महिला GC रोगियों के बीच उत्परिवर्तन प्रोफाइल की तुलना की गई। हमने केवल एक समूह में कम से कम 5 नमूनों में उत्परिवर्तित जीन का परीक्षण किया। 0.05 की झूठी खोज दर (FDR) को महत्व के लिए कट-ऑफ मान माना गया।

PolyPhen{{0}} (Polymorphism Phenotyping v2) एक सॉफ्टवेयर टूल है जो मिसेन म्यूटेशन [17] के कारण प्रोटीन संरचना के नुकसान की संभावना का अनुमान लगा सकता है। प्रोटीन संरचना पर पारस्परिक प्रभाव का और अधिक मूल्यांकन करने के लिए हमने पॉलीफेन -2 सॉफ़्टवेयर का उपयोग किया। प्रोटीन संरचना पर मिसेज़ म्यूटेशन के प्रभाव का आकलन करने वाले अंतिम स्कोर के आधार पर, 0.69 की दहलीज वैल्यू को मिसेज़ म्यूटेशन को सौम्य मिसेज़ म्यूटेशन या डिलेटरियस मिसेंस म्यूटेशन में विभाजित करने के लिए सेट किया गया था।

ट्यूमर म्यूटेशन बोझ (टीएमबी) मात्रा का ठहराव

TMB का अनुमान लगाने के लिए TCGA और ICGC द्वारा निर्धारित दैहिक नामक वैरिएंट का उपयोग किया गया था। बाहरी क्षेत्र का आकार 38 एमबी के रूप में परिभाषित किया गया था। इंटरजेनिक या नॉनकोडिंग क्षेत्रों में पर्यायवाची उत्परिवर्तन और वेरिएंट को टीएमबी के अनुमान से बाहर रखा गया था। जैसा कि पिछले अध्ययन [18] में रेखांकित किया गया था, प्रत्येक नमूने के टीएमबी स्कोर की गणना म्यूटेशन की कुल संख्या के रूप में की गई थी, जिसे एक्सोम क्षेत्र के आकार से विभाजित किया गया था।

साइटोलिटिक गतिविधि (CYT) स्कोर का अनुमान

TGCA से एकत्र किए गए FPKM प्रारूप में जीन एक्सप्रेशन डेटा को पहले ट्रांसक्रिप्शन प्रति मिलियन (TPM) में स्थानांतरित किया गया था। TPM मान तब log2 रूपांतरित किए गए थे। CYT स्कोर को TPM [19] में GZMA और PRF1 अभिव्यक्ति मूल्यों के ज्यामितीय माध्य के रूप में वर्णित किया गया था।

CIBERSORT के साथ ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं का मूल्यांकन

CIBERSORT एक विसंक्रमण उपकरण है जो एक ट्यूमर बायोप्सी [20] में मानव ल्यूकोसाइट उपसमुच्चय की प्रचुरता का सटीक अनुमान लगा सकता है। हमने जीसी में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अनुपात का मूल्यांकन करने के लिए CIBERSORT विधि और LM22 जीन हस्ताक्षर (22 कार्यात्मक रूप से परिभाषित मानव हेमटोपोइएटिक सबसेट युक्त एक मान्य ल्यूकोसाइट जीन हस्ताक्षर मैट्रिक्स) का उपयोग किया। P <0.05 की कसौटी पर, CIBERSORT से प्रतिरक्षा कोशिका संरचना के परिणामों को सटीक माना गया।

एकल नमूना जीन सेट संवर्धन विश्लेषण (जीएसए)

एसएसजीएसईए की विधि जीन सूची में जीन के रैंक की तुलना प्रतिलेख [21] में अन्य सभी जीनों के रैंक के साथ तुलना करके प्रति नमूना एक जीन सेट संवर्धन स्कोर की गणना करती है। हमने इस दृष्टिकोण को कम्प्यूटेशनल रूप से IFN- सिग्नलिंग और एंटीजन-प्रेजेंटिंग मशीनरी (APM) [22, 23] का आकलन करने के लिए नियोजित किया। हमने पहले से परिभाषित 7 जीन एपीएम हस्ताक्षर का उपयोग किया है जिसमें एमएचसी वर्ग I जीन और एंटीजन को प्रसंस्करण और लोड करने में शामिल जीन शामिल हैं। IFN- सिग्नलिंग को KEYNOTE -012 [6] और KEYNOTE -059 [24] से उन्नत GC के दो नैदानिक ​​परीक्षणों से जीन सेट का उपयोग करके स्कोर किया गया था। एसएसजीएसईए की पद्धति को जीएसवीए आर पैकेज [25] में लागू किया गया था। जीन सूची को अतिरिक्त फाइल 1 में दिखाया गया था।

जीन सेट संवर्धन विश्लेषण

जीन सेट संवर्धन विश्लेषण (GSEA) javaGSEA एप्लिकेशन (संस्करण 4.0.3) द्वारा कार्यान्वित किया गया था। GSEA का उपयोग ATRX उत्परिवर्तन स्थिति से जुड़े प्रमुख मार्गों की पहचान करने के लिए किया गया था। GSEA के लिए एनोटेट जीन सेट (c2.cp. Kegg.v7.1.symbols.gmt) को संदर्भ जीन सेट के रूप में चुना गया था। एफडीआर <0.25 और पी <0.05 को दहलीज मानदंड माना जाता था।

सांख्यिकीय विश्लेषण

समूहों के बीच उत्तरजीविता के अंतर का मूल्यांकन करने के लिए कापलान-मीयर विश्लेषण में लॉग-रैंक परीक्षण किया गया था। विलकॉक्स टेस्ट या क्रुस्कल-वालिस टेस्ट पोस्ट हॉक पेयर वाइज बोनफेरोनी करेक्शन के साथ उपसमूहों में अंतर का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया गया था। समूहों के बीच नैदानिक ​​​​विशेषताओं के वितरण की तुलना करने के लिए ची-स्क्वायर परीक्षण या फ़िशर सटीक परीक्षण लागू किया गया था। स्वतंत्र प्रागैतिहासिक मूल्य वाले कारकों की पहचान करने के लिए यूनीवेरिएट और मल्टीवेरेट कॉक्स रिग्रेशन विश्लेषण किए गए थे। P <0.05 को कट-ऑफ मानदंड के रूप में चुना गया था।

सभी सांख्यिकीय विश्लेषण आर सॉफ्टवेयर (संस्करण 3.6.2) के साथ किए गए थे। बॉक्सप्लॉट और हिस्टोग्राम के आंकड़े ग्राफपैड प्रिज्म (संस्करण 8.0.1) द्वारा निर्मित किए गए थे।

परिणाम

पुरुष और महिला जीसी रोगियों में दैहिक भिन्नता

हमने पहले महिला और पुरुष जीसी रोगियों के बीच टीसीजीए कॉहोर्ट से दैहिक उत्परिवर्तन की आवृत्ति की तुलना की। आश्चर्यजनक रूप से, झूठी खोज दर (एफडीआर=0.0108) (छवि 1 ए) को समायोजित करने के बाद पुरुष रोगियों की तुलना में महिला रोगियों में केवल एटीआरएक्स उत्परिवर्तन उल्लेखनीय रूप से अधिक पाया गया।

एक एकल पलटन के कारण होने वाले आकस्मिक पूर्वाग्रह से बचने के लिए, हमने आगे GACA-CN और GACA-JP के सहवास में ATRX उत्परिवर्तन के यौन पूर्वाग्रहों को सत्यापित किया। जीएसीए-सीएन और जीएसीए-जेपी में एटीआरएक्स की उत्परिवर्तन आवृत्ति क्रमशः 31.7 प्रतिशत (39/123) और 6.3 प्रतिशत (37/585) थी। जीएसीए-सीएन (महिला 40.5 प्रतिशत बनाम पुरुष 27.9 प्रतिशत, फिशर का सटीक परीक्षण, पी=0.206) और जीएसीए-जेपी (महिला 11.0 प्रतिशत बनाम महिला 11.0 प्रतिशत) में एटीआरएक्स उत्परिवर्तन के साथ महिला रोगियों का अनुपात पुरुष 4.3 प्रतिशत, फिशर का सटीक परीक्षण, P=0.004) दोनों पुरुष रोगियों की तुलना में अधिक थे (चित्र 1b)।

इसके बाद, हमने यह जांचने का प्रयास किया कि क्या आईसीजीसी की अन्य कैंसर परियोजनाओं में एटीआरएक्स उत्परिवर्तन में यौन असमानता पाई जा सकती है। हमने 5 प्रतिशत से कम ATRX उत्परिवर्तन आवृत्ति वाले सेक्स-प्रतिबंधित ट्यूमर और कैंसर परियोजनाओं को बाहर कर दिया। उल्लेखनीय रूप से, कैंसर की आधी परियोजनाओं (50 प्रतिशत, 17/34) ने एटीआरएक्स म्यूटेशन (छवि 1 सी, अतिरिक्त फ़ाइल 2) में महत्वपूर्ण सेक्स अंतर दिखाया। अधिकांश कैंसर परियोजनाओं (88.2 प्रतिशत, 30/34) में एटीआरएक्स की उत्परिवर्तन आवृत्ति पुरुष रोगियों की तुलना में महिला रोगियों में अधिक थी, हालांकि कुछ कैंसर परियोजनाओं में अंतर ने सांख्यिकीय महत्व नहीं दिखाया। इसके अलावा, हमने PolyPhen-2 सॉफ़्टवेयर द्वारा प्रोटीन संरचना पर ATRX मिसेंस म्यूटेशन के संभावित प्रभाव का मूल्यांकन किया। टीजीसीए कॉहोर्ट (अतिरिक्त फ़ाइल 3) में सभी प्रकार के एटीआरएक्स म्यूटेशनों में महिला रोगियों में घातक मिसेज़ म्यूटेशन प्रमुख थे। कुल मिलाकर, इन परिणामों से संकेत मिलता है कि गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों में ATRX उत्परिवर्तन यौन पूर्वाग्रह मौजूद हो सकता है।

ATRX म्यूटेशन और क्लिनिकल फीचर्स के बीच संबंध

हमने पहले ATRX उत्परिवर्ती प्रकार और जंगली प्रकार के रोगियों (तालिका 1) के बीच नैदानिक ​​​​विशेषताओं के वितरण की तुलना की। उल्लेखनीय रूप से, ATRX जंगली प्रकार के रोगियों (चित्र। 2a) की तुलना में ATRX उत्परिवर्ती रोगियों में से अधिकांश माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता-उच्च (MSI-H) ट्यूमर थे। फिर हम यह जांचने के लिए आगे बढ़े कि क्या एटीआरएक्स म्यूटेशन जीसी रोगियों के समग्र अस्तित्व को प्रभावित कर सकता है। कापलान-मायर विश्लेषण में लॉग-रैंक परीक्षण ने प्रदर्शित किया कि एटीआरएक्स उत्परिवर्ती रोगी जंगली रोगियों (छवि 2 बी) की तुलना में बेहतर समग्र अस्तित्व की ओर बढ़े। जीएसीए-सीएन के रोगियों के कापलान-मेयर विश्लेषण ने भी एक समान परिणाम दिखाया (चित्र 2 सी)।

इसके अलावा, एटीआरएक्स म्यूटेशन से उत्तरजीविता लाभों का बेहतर मूल्यांकन करने के लिए, हमने आगे टीसीजीए डेटाबेस में गैर-जीसी कॉहोर्ट्स में पूर्वानुमान परिणामों पर एटीआरएक्स म्यूटेशन के प्रभाव का पता लगाया। हमने एलजीजी (39.2 प्रतिशत), यूसीईसी (24.3 प्रतिशत), एसएआरसी (16.9 प्रतिशत), जीबीएम (10.4 प्रतिशत), सीईएससी (10.4 प्रतिशत), सहित 10 प्रतिशत से अधिक की एटीआरएक्स उत्परिवर्तन आवृत्ति वाले गैर-गैस्ट्रिक कैंसर समूह का चयन किया है। सीओएडी (10.3 प्रतिशत)। इसी तरह, हमने पाया कि UCEC के रोगियों में ATRX म्यूटेशन भी लंबे समय तक समग्र अस्तित्व (अतिरिक्त फ़ाइल 4) से जुड़ा था। अंत में, हमने ATRX अभिव्यक्ति पर ATRX म्यूटेशन के प्रभाव का मूल्यांकन किया। हमने पाया कि ATRX उत्परिवर्ती ट्यूमर में ATRX की अभिव्यक्ति कम थी, हालांकि यह अंतर सांख्यिकीय महत्व (चित्र 2d) को प्रकट नहीं करता था। सारांश में, ATRX उत्परिवर्तन को MHS-H उपप्रकार और GC रोगियों में बेहतर उत्तरजीविता के साथ सहसंबद्ध किया गया था।

ATRX म्यूटेशन बढ़े हुए ट्यूमर म्यूटेशन बोझ और PDL1 की उच्च अभिव्यक्ति से जुड़ा है

ट्यूमर म्यूटेशन बोझ (TMB) और PDL1 अभिव्यक्ति इम्यूनोथेरेपी की प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करने के दो सामान्य संकेतक थे। हमने क्रमशः टीसीजीए, जीएसीए-सीएन और जीएसीए-जेपी से प्रत्येक जीसी रोगी के टीएमबी की गणना की। जैसा कि चित्र 3a में दिखाया गया है, उच्च TMB को ATRX उत्परिवर्ती GC रोगियों में TCGA (औसत TMB 16.61 बनाम 2.526, P <0। 0001), GACA-CN (माध्यिका TMB) के सहवास से देखा गया था। 1.974 बनाम 1.211, पी=0.0001) और जीएसीए-जेपी (माध्यिका टीएमबी 27.82 बनाम 2.421, पी <0.0001)। हमने तब TCGA कॉहोर्ट में ATRX म्यूटेशन के साथ या उसके बिना GC रोगियों के बीच PDL1 की अभिव्यक्ति की तुलना की। ATRX उत्परिवर्ती रोगियों ने जंगली रोगियों (चित्र 3b) की तुलना में PDL1 (औसत अभिव्यक्ति 2.027 बनाम 1.098, P=0.0244) की उच्च अभिव्यक्ति को परेशान किया।

एटीआरएक्स म्यूटेशन में संभावित सेक्स अंतर को देखते हुए, हम आगे सेक्स द्वारा स्तरीकृत टीएमबी और पीडीएल1 एक्सप्रेशन के साथ एटीआरएक्स म्यूटेशन के सहसंबंध का पता लगाते हैं (सब1: एटीआरएक्स म्यूटेशन वाली महिला मरीज; सब2: एटीआरएक्स म्यूटेशन के बिना महिला मरीज; सब3: एटीआरएक्स म्यूटेशन वाले पुरुष मरीज; Sub4: ATRX उत्परिवर्तन के बिना पुरुष रोगी)। GACA-CN और GACA-JP के सहवास में, ATRX म्यूटेशन वाले महिला और पुरुष दोनों रोगियों में ATRX जंगली प्रकार के रोगियों (चित्र 3c) की तुलना में अधिक TMB था। हालांकि, टीसीजीए के सहवास में, केवल एटीआरएक्स म्यूटेंट-प्रकार की महिला रोगियों ने एटीआरएक्स म्यूटेशन के बिना अन्य रोगियों की तुलना में उच्च टीएमबी दिखाया। एटीआरएक्स उत्परिवर्तन के साथ या बिना पुरुष रोगियों के बीच टीएमबी में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं है। इसके अलावा, एटीआरएक्स म्यूटेशन वाले महिला और पुरुष रोगियों के बीच तीन समूहों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं देखा गया। टीसीजीए कॉहोर्ट में चार उपसमूहों के बीच पीडीएल 1 अभिव्यक्ति की तुलना करते समय, हमने पाया कि एटीआरएक्स म्यूटेंट महिला रोगियों में पीडीएल 1 की अभिव्यक्ति एटीआरएक्स म्यूटेशन (छवि 3 डी) के बिना रोगियों की तुलना में अधिक थी।

सामान्य तौर पर, इन परिणामों ने सुझाव दिया कि ATRX उत्परिवर्तन वाले रोगी, विशेष रूप से महिला GC रोगी, उच्च TMB और PDL1 अभिव्यक्ति के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे।

ATRX म्यूटेशन वाली महिला GC रोगियों में बढ़ी हुई एंटीकैंसर प्रतिरोधक क्षमता दिखाई देती है

हमने साइटोलिटिक गतिविधि (CYT) [26], IFN- सिग्नलिंग [6], एंटीजन-प्रेजेंटिंग मशीनरी (APM) [27], और ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं [28] सहित कई सिद्ध इम्यूनोथेरेपी-संबंधी कारकों का सहारा लिया। कैंसर विरोधी प्रतिरक्षा। हमने एंटीकैंसर इम्युनिटी के साथ ATRX म्यूटेशन के जुड़ाव का पता लगाने के लिए ssGSEA की विधि का उपयोग किया है। हालांकि ATRX म्यूटेशन वाले रोगियों में एंटीकैंसर इम्युनिटी का स्कोर ATRX म्यूटेशन वाले रोगियों की तुलना में अधिक था, लेकिन अंतर ने सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण (चित्र 4 ए) प्रदर्शित नहीं किया।

हालांकि, जब सेक्स द्वारा स्तरीकृत एंटीकैंसर इम्युनिटी पर एटीआरएक्स म्यूटेशन के प्रभाव का आकलन किया गया, तो हमने पाया कि एटीआरएक्स म्यूटेशन वाली महिला रोगियों ने एटीआरएक्स म्यूटेशन (छवि 4 बी) के बिना रोगियों की तुलना में इम्यूनोथेरेपी से संबंधित कारकों के उच्च स्कोर दिखाए। ATRX म्यूटेंट और जंगली पुरुष रोगियों के बीच एंटीकैंसर इम्युनिटी स्कोर में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। इसके अलावा, ATRX उत्परिवर्तन वाली महिला रोगियों ने ATRX उत्परिवर्ती पुरुष रोगियों की तुलना में इम्यूनोथेरेपी-संबंधित संकेतकों के उच्च स्कोर प्रकट किए।

अंत में, हमने ATRX उत्परिवर्ती महिला रोगियों (Sub1), ATRX जंगली महिला रोगियों (Sub2), ATRX उत्परिवर्ती पुरुष रोगियों (Sub3), और ATRX जंगली पुरुष रोगियों (Sub4) के बीच घुसपैठ करने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अनुपात की जांच करने के लिए CIBERSORT विधि का उपयोग किया। एटीआरएक्स म्यूटेशन से पीड़ित महिला रोगियों में टी कूपिक हेल्पर सेल, एम 1 मैक्रोफेज और सक्रिय डेंड्राइटिक सेल काफी समृद्ध थे, जबकि डेंड्राइटिक कोशिकाओं को आराम देने का अनुपात अन्य रोगियों (छवि 4 सी) की तुलना में काफी कम था। टी फॉलिक्युलर हेल्पर सेल, एम1 मैक्रोफेज और सक्रिय डेंड्राइटिक सेल एंटीजन प्रेजेंटेशन मशीनरी से जुड़े हैं, जो एटीआरएक्स म्यूटेशन वाली महिला रोगियों में बढ़े हुए एपीएम के अनुरूप था।

अंत में, ATRX म्यूटेशन वाली महिला GC रोगियों ने ATRX जंगली रोगियों या उत्परिवर्ती पुरुष रोगियों की तुलना में मजबूत एंटीकैंसर प्रतिरक्षा दिखाई। एटीआरएक्स उत्परिवर्ती महिला रोगियों में टी कूपिक सहायक कोशिकाओं, एम 1 मैक्रोफेज और सक्रिय डेंड्राइटिक कोशिकाओं के संवर्धन ने भी उपरोक्त परिणाम का समर्थन किया।

महिला रोगियों में एंटीकैंसर इम्युनिटी पर एटीआरएक्स म्यूटेशन का प्रभाव सेक्स-आधारित प्रतिरक्षा विषमता से प्रभावित नहीं होता है

यह जांचने के लिए कि क्या महिला रोगियों में एंटीकैंसर इम्युनिटी पर एटीआरएक्स म्यूटेशन का प्रभाव सेक्स-आधारित प्रतिरक्षा विषमता के कारण था, हमने पुरुष और महिला रोगियों के बीच उपरोक्त एंटीकैंसर इम्युनिटी कारकों की तुलना की। केवल टीएमबी ने लिंग अंतर प्रदर्शित किया, और महिला रोगियों में पुरुष रोगियों की तुलना में अधिक टीएमबी था (अतिरिक्त फ़ाइल 5)। हालाँकि, महिलाओं और पुरुषों के बीच TMB में अंतर तब गायब हो गया जब हम ATRX उत्परिवर्तन (अतिरिक्त फ़ाइल 5) के साथ महिला नमूनों को बाहर कर देते हैं। इन परिणामों से पता चला कि ATRX उत्परिवर्ती महिला रोगियों में बढ़ी हुई एंटीकैंसर प्रतिरक्षा सेक्स-आधारित प्रतिरक्षा विषमता से प्रभावित नहीं थी।

ATRX म्यूटेशन का स्वतंत्र रोगसूचक विश्लेषण

उपरोक्त इम्यूनोथेरेपी-संबंधी कारकों के पूर्वानुमान संबंधी मूल्यों को निर्धारित करने के लिए हमने सबसे पहले कापलान-मायर विश्लेषण किया। TMB और PDL1 अभिव्यक्ति को X-टाइल टूल के आधार पर उच्च और निम्न समूहों में विभाजित किया गया था। जैसा कि चित्र 5 में दिखाया गया है, TMB और PDL1 अभिव्यक्ति ने रोगियों के अस्तित्व पर प्रभाव डाला। TMB और PDL1 के उच्च समूह ने बेहतर परिणाम का संकेत दिया। इसके बाद हमने एटीआरएक्स म्यूटेशन के स्वतंत्र रोग-संबंधी मूल्य की जांच करने के लिए बाद के विश्लेषण में टीएमबी और पीडीएल1 अभिव्यक्ति को शामिल किया। Univariate और बहुभिन्नरूपी कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण ने स्पष्ट किया कि ATRX उत्परिवर्तन स्वतंत्र रोगनिरोधी कारक (तालिका 2) था।

डीएनए क्षति की मरम्मत पर एटीआरएक्स म्यूटेशन का प्रभाव

हमने एटीआरएक्स म्यूटेशन के कार्यात्मक संदर्भ का विश्लेषण करने के लिए जीएसईए का प्रदर्शन किया। KEGG पाथवे विश्लेषण से पता चला है कि ATRX म्यूटेशन मुख्य रूप से बेस एक्सिशन रिपेयर (BER), न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER) और होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन रिपेयर (HRR) (चित्र 6a) में समृद्ध था। एटीआरएक्स म्यूटेशन का जैविक कार्य डीएनए क्षति मरम्मत (डीडीआर) में महत्वपूर्ण रूप से शामिल था। हमने एटीआरएक्स उत्परिवर्ती और जंगली रोगियों के बीच बीईआर, एनईआर और एचआरआर के मार्ग को चिह्नित करने के लिए एसएसजीएसईए का उपयोग किया। जैसा कि चित्र 6बी में दर्शाया गया है, बीईआर (माध्यिका स्कोर 0.8734 बनाम 0.7909, पी=0.{{10}} 002), NER (माध्यिका स्कोर 0.4333 बनाम 0.3605, P = 0.044), और HRR (माध्यिका स्कोर 0.7618 बनाम 0.6898, P = 0.0098) ATRX उत्परिवर्ती में काफी समृद्ध थे रोगियों। इसके अलावा, हमने सेक्स द्वारा स्तरीकृत BER, NER और HRR पाथवे पर ATRX म्यूटेशन के प्रभाव का पता लगाना जारी रखा। एटीआरएक्स म्यूटेशन वाली केवल महिला रोगियों ने एटीआरएक्स म्यूटेशन (छवि 6 सी) के बिना अन्य रोगियों की तुलना में बीईआर, एनईआर और एचआरआर के उच्च स्कोर प्रकट किए।

इसके अलावा, हमने एटीआरएक्स उत्परिवर्ती और जंगली रोगियों के बीच अभिव्यक्ति के अंतर की जांच करने के लिए इन तीन मार्गों में समृद्ध कोर जीन को चुना। दिलचस्प बात यह है कि जंगली प्रकार के रोगियों (चित्र। 6d) की तुलना में अधिकांश कोर जीन एटीआरएक्स उत्परिवर्ती प्रकार के रोगियों में अत्यधिक व्यक्त किए गए। सेक्स स्तरीकरण के बाद, इन डीडीआर से संबंधित कोर जीनों की अभिव्यक्ति का स्तर अन्य दो जंगली प्रकार के उपसमूहों (अतिरिक्त फ़ाइल 6) की तुलना में एटीआरएक्स उत्परिवर्तन के साथ महिला और पुरुष रोगियों के उपसमूहों में अधिक था।

एक साथ लिया गया, इन परिणामों ने ATRX उत्परिवर्ती रोगियों में DDR मार्गों के संभावित संवर्धित सक्रियण को निहित किया। उच्च TMB और DDR प्रणाली की सक्रियता ATRX उत्परिवर्ती रोगियों में भयंकर उत्परिवर्तन और इसी प्रतिपूरक DDR सक्रियण की संभावना का संकेत दे सकती है।

एटीआरएक्स म्यूटेशन आईसीआई के अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभों से जुड़ा है

यह जांचने के लिए कि क्या ATRX म्यूटेशन वाले मरीज़ ICI से लाभान्वित हो सकते हैं, हमने cbioportal डेटाबेस [15] से MSKCC ICI Treated Cohort का सार्वजनिक रूप से उपलब्ध जीनोमिक और उत्तरजीविता डेटा प्राप्त किया। MSKC C ICI- उपचारित कॉहोर्ट में 54 गैस्ट्रिक कैंसर रोगियों सहित म्यूटेशन डेटा वाले विभिन्न प्रकार के कैंसर के 1610 रोगी शामिल हैं। गैस्ट्रिक या गैस्ट्रोओसोफेगल जंक्शन कैंसर रोगियों में एटीआरएक्स की उत्परिवर्तन आवृत्ति 7.41 प्रतिशत (4/54) है। हमने देखा कि ATRX म्यूटेशन वाले रोगियों में ATRX जंगली प्रकार के रोगियों (चित्र 7a) की तुलना में अधिक TMB था। गैस्ट्रिक कैंसर के रोगियों में, ATRX म्यूटेशन के रोगियों का रुझान लंबे समय तक जीवित रहने (माध्यिका, बनाम 13 महीने तक नहीं पहुंचा, लॉग-रैंक P=0.194) (चित्र 7b) की ओर बढ़ा।

इसी तरह, पूरे कॉहोर्ट में ATRX म्यूटेशन वाले रोगियों का समग्र उत्तरजीविता भी ATRX जंगली रोगियों (औसत, 30 महीने बनाम 18 महीने, लॉग-रैंक P=0.075) से बेहतर था ( चित्र 7बी)। हमने तब पूरे समूह को दो समूहों (महिला और पुरुष) में विभाजित किया और एटीआरएक्स म्यूटेशन स्थिति के बीच समग्र अस्तित्व की तुलना की। दिलचस्प बात यह है कि केवल ATRX म्यूटेशन वाली महिला रोगियों ने जंगली प्रकार की महिला रोगियों (औसत, 30 महीने बनाम 14 महीने, लॉग-रैंक P=0.023) (चित्र। 7c) की तुलना में लंबे समय तक समग्र अस्तित्व प्राप्त किया। इसके अलावा, हमने पुरुष और महिला रोगियों में एटीआरएक्स म्यूटेशन की भविष्यवाणी शक्ति की तुलना की। महिला रोगियों के लिए एटीआरएक्स उत्परिवर्ती प्रकार बनाम जंगली प्रकार का एचआर (एचआर=0 .636, 95 प्रतिशत सीआई=0 .455–0.890, पी=0.023) एचआर से बेहतर है पुरुष रोगी (HR=0.929, 95 प्रतिशत CI = 0.596–1.362, P=0.7117) (चित्र 7c)।

सामूहिक रूप से, इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि एटीआरएक्स उत्परिवर्तन विशेष रूप से महिला रोगियों में आईसीआई उपचार के अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभों से जुड़ा था।

बहस

इस अध्ययन में, पुरुष और महिला जीसी रोगियों से प्राप्त दैहिक उत्परिवर्तन प्रोफाइल की तुलना के माध्यम से, हमने पहली बार पहचाना कि एटीआरएक्स उत्परिवर्तन महिला जीसी रोगियों में अधिमानतः हुआ और उच्च टीएमबी से जुड़ा था, एंटीकैंसर प्रतिरक्षा में वृद्धि हुई, और आईसीआई के लिए अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभ .

एटीआरएक्स एक ट्यूमर सप्रेसर जीन है और प्रोटीन के एसडब्ल्यूआई/एसएनएफ परिवार के एक सदस्य को एनकोड करता है। ATRX को डीएनए क्षति की मरम्मत [29], आनुवंशिक स्थिरता [30] को बनाए रखने, उपयुक्त डीएनए प्रतिकृति [31] की सुविधा और विशिष्ट जीन की अभिव्यक्ति को प्रभावित करने [32] के साथ जुड़े होने के लिए प्रदर्शित किया गया था। एटीआरएक्स म्यूटेशन ग्लिओमास में सामान्य आनुवंशिक असामान्यताओं का गठन करता है।

IDH-wild-type gliomas में, ATRX म्यूटेशनों की उपस्थिति लंबे समय तक रोगी के जीवित रहने [33] के अनुकूल मार्कर के रूप में कार्य करती है। एटीआरएक्स के नुकसान ने गैर-होमोलॉगस एंड-जॉइनिंग गतिविधि को बिगड़ा और ग्लियोब्लास्टोमा में एमएसआई को बढ़ा दिया, डीएनए-हानिकारक एजेंटों [34] के लिए उच्च संवेदनशीलता प्रदान की। हान एट अल। सूचना दी कि एटीआरएक्स एटीएम मार्ग को संशोधित करके और ग्लियोमा [35] में टेम्पोज़ोलोमाइड की संवेदनशीलता को बढ़ाकर डीएनए क्षति की मरम्मत को नियंत्रित कर सकता है। हमारे अध्ययन में, ATRX उत्परिवर्तन के साथ महिला रोगियों में उच्च TMB और डीएनए क्षति मरम्मत मार्गों की सक्रियता देखी गई। टीएमबी उत्परिवर्तन और डीएनए की मरम्मत के बीच टकराव का परिणाम है। इन परिणामों ने सुझाव दिया कि प्रतिपूरक डीएनए क्षति की मरम्मत का कार्य ATRX उत्परिवर्तन के साथ उग्र उत्परिवर्तजन से कमजोर हो सकता है। हमने अनुमान लगाया है कि महिला जीसी रोगियों में एटीआरएक्स म्यूटेशन संबंधित डीएनए क्षति की मरम्मत को प्रभावित कर सकता है, उच्च टीएमबी और संबंधित बढ़ी हुई एंटीकैंसर प्रतिरक्षा के लिए लेखांकन। फिर भी, महिला जीसी रोगियों में एंटीकैंसर प्रतिरक्षा को विनियमित करने में एटीआरएक्स म्यूटेशन के सटीक तंत्र को और अधिक शोध की आवश्यकता है।

मौजूदा शोधकर्ताओं ने एटीआरएक्स के यौन पक्षपात की सूचना दी है। यंग एट अल। पता चला है कि अग्न्याशय में ATRX की कमी वाली मादा चूहों ने विशेष रूप से चोट के प्रति संवेदनशीलता और उत्परिवर्तित KRAS की ऑन्कोजेनिक क्रिया को दिखाया, जबकि ATRX के बिना नर चूहों को [36] संरक्षित किया गया था। इसी तरह, हमने यह भी पाया कि ATRX उत्परिवर्तन के साथ महिला रोगियों ने ATRX उत्परिवर्ती पुरुष रोगियों की तुलना में विशेष रूप से मजबूत एंटीकैंसर प्रतिरक्षा में वृद्धि की, जो आंशिक रूप से ATRX उत्परिवर्ती महिला रोगियों में डीएनए क्षति के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि के कारण हो सकती है। डनफोर्ड एट अल। ने बताया है कि chrX में ट्यूमर सप्रेसर जीन (ATRX सहित) का एक अंश भ्रूणजनन के दौरान निष्क्रियता से बच सकता है, जिससे इन जीनों की द्विवार्षिक अभिव्यक्ति हो सकती है और महिलाओं में कैंसर से बचाव हो सकता है [37]। यह शोध इस परिणाम की व्याख्या कर सकता है कि एटीआरएक्स म्यूटेशन के साथ महिला जीसी रोगियों में एटीआरएक्स अभिव्यक्ति की कोई महत्वपूर्ण कमी नहीं है, हालांकि एटीआरएक्स म्यूटेंट महिला रोगियों में ट्रंकिंग और घातक मिसेंस म्यूटेशन प्रमुख थे।

पुरुष और महिला रोगियों के बीच इम्यूनोजेनेसिटी में सेक्स अंतर के अलावा, आईसीआई भविष्यवाणी में एटीआरएक्स म्यूटेशन के प्रदर्शन में भी सेक्स असमानताएं मौजूद थीं। हालांकि आईसीआई के साथ इलाज किए गए एटीआरएक्स म्यूटेशन वाले रोगियों में लंबे समय तक जीवित रहने को देखा गया था, एटीआरएक्स म्यूटेशन की भविष्यवाणी की शक्ति पुरुष रोगियों की तुलना में महिला के लिए बेहतर थी। ATRX म्यूटेशन वाली महिला रोगियों ने ICI उपचार से काफी अधिक उत्तरजीविता लाभ प्राप्त किया। वांग एट अल। इसी तरह के परिणाम की सूचना दी है कि टीएमबी ने पुरुष रोगियों [38] की तुलना में महिला एनएससीएलसी रोगियों के लिए आईसीआई प्रतिक्रिया में बेहतर भविष्य कहनेवाला शक्ति दिखाई है। आईसीआई बायोमार्कर के भविष्य के विकास और अनुप्रयोग में लिंग अंतर को ध्यान में रखा जाना चाहिए।

इस अध्ययन पर बहुत सी सीमाएं हैं। सबसे पहले, जीसी रोगियों में एटीआरएक्स की समग्र उत्परिवर्तन आवृत्ति अपेक्षाकृत कम है, विशेष रूप से पुरुष जीसी रोगियों के लिए। इसके अलावा, हमने केवल एक पलटन से प्रतिलेख डेटा प्राप्त किया। ये सीमाएँ महिला और पुरुष रोगियों के बीच एंटीकैंसर प्रतिरक्षा की तुलना की ताकत को प्रभावित कर सकती हैं। दूसरा, एटीआरएक्स उत्परिवर्तन आवृत्ति अलग-अलग आबादी में भिन्न होती है।

हमारे अध्ययन में, तीन जीसी कॉहोर्ट्स में एटीआरएक्स उत्परिवर्तन आवृत्ति अलग थी (जीएसीए-सीएन कॉहोर्ट में 31.7 प्रतिशत, जीएसीए-जेपी कॉहोर्ट में 6.3 प्रतिशत और टीसीजीए कॉहोर्ट में 5.3 प्रतिशत)। इसके अलावा, जीएसीए-सीएन (40.5 प्रतिशत) में एटीआरएक्स म्यूटेशन वाली महिला रोगियों का अनुपात अन्य दो समूहों (टीसीजीए समूह में 12.3 प्रतिशत और जीएसीए-जेपी समूह में 11.0 प्रतिशत) की तुलना में बहुत अधिक था। . अलग-अलग आबादी में एटीआरएक्स म्यूटेशन आवृत्ति में अंतर किसी भी तरह एटीआरएक्स म्यूटेशन के उपयोग को अनुकूल प्रोग्नोसिस बायोमार्कर के रूप में सीमित कर सकता है। तीसरा, हमारे विश्लेषण ने केवल TMB, एंटीकैंसर इम्युनिटी और ICI थेरेपी की प्रभावकारिता के साथ ATRX म्यूटेशन के जुड़ाव को साबित किया। विशेष रूप से पुरुष रोगियों के लिए ICI उपचार में ATRX म्यूटेशन के संभावित तंत्र को अभी और अन्वेषण की आवश्यकता है। अंत में, ICI के उपचार के बाद महिला और पुरुष GC रोगियों के बीच ATRX म्यूटेशन से जीवित रहने के लाभों की तुलना करना बेहतर होगा, जो इम्यूनोथेरेपी-संबंधी एंटीकैंसर इम्युनिटी में ATRX म्यूटेशन के सेक्स अंतर को सीधे मान्य कर सकता है। हालाँकि, हम MSKCC ICI- उपचारित कॉहोर्ट में ATRX उत्परिवर्ती GC रोगियों के सीमित नमूने के आकार के कारण तुलना करने में विफल रहे।

इसलिए, हमने पूरे समूह में विभिन्न कैंसर प्रकारों में महिला और पुरुष रोगियों के बीच एटीआरएक्स उत्परिवर्तन से पूर्वानुमान परिणामों में अंतर की तुलना करके एटीआरएक्स उत्परिवर्तन से जीवित रहने के लाभों में लिंग अंतर हो सकता है या नहीं, इसका पता लगाने की कोशिश की। हालांकि विभिन्न कैंसर प्रकारों में ATRX म्यूटेशन वाली महिला रोगियों में ICI उपचार से अधिक उत्तरजीविता लाभ देखा गया, ये डेटा GC रोगियों के लिए निकाले गए निष्कर्ष को बढ़ा-चढ़ाकर पेश कर सकते हैं। एटीआरएक्स उत्परिवर्तित जीसी रोगियों के बड़े नमूना आकार वाले अधिक आईसीआई-उपचारित साथियों को यहां जीवित रहने के लाभों में सेक्स अंतर को मान्य करने की आवश्यकता है।

निष्कर्ष

संक्षेप में, हमारे अध्ययन में पाया गया कि महिला जीसी रोगियों में एटीआरएक्स अधिमान्य रूप से उत्परिवर्तित होता है, जो बढ़ी हुई प्रतिरक्षाजनकता, एंटीकैंसर प्रतिरक्षा में वृद्धि और आईसीआई के अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभ से जुड़ा था। म्यूटेशन फ्रीक्वेंसी, एंटीकैंसर इम्युनिटी और क्लिनिकल बेनिफिट्स में सेक्स असमानताओं ने सुझाव दिया कि एटीआरएक्स म्यूटेशन महिला जीसी रोगियों में आईसीआई के अनुकूल नैदानिक ​​​​लाभ के लिए संभावित भविष्यवक्ता के रूप में अधिक उपयुक्त हो सकता है। महिला जीसी रोगियों की बेहतर पहचान करने के लिए एटीआरएक्स म्यूटेशन को आईसीआई प्रतिक्रिया के अन्य बायोमार्कर के साथ जोड़ा जा सकता है जो इम्यूनोथेरेपी से अधिक लाभ प्राप्त करेंगे। हालांकि, हमारे परिणामों को मान्य करने और पुरुष रोगियों में एटीआरएक्स म्यूटेशन के मूल्य का आकलन करने के लिए और नैदानिक ​​​​अनुसंधान की आवश्यकता है।

लघुरूप

जीसी: गैस्ट्रिक कैंसर; आईसीआई: इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर; टीसीजीए: कैंसर जीनोम एटलस; ICGC: इंटरनेशनल कैंसर जीनोम कंसोर्टियम; एफडीआर: झूठी खोज दर; टीएमबी: ट्यूमर म्यूटेशन बोझ; सीवाईटी: साइटोलिटिक गतिविधि; एपीएम: एंटीजन-प्रेजेंटिंग मशीनरी; GSEA: जीन सेट संवर्धन विश्लेषण; ssGSEA: एकल नमूना जीन सेट संवर्धन विश्लेषण; एमएसआई: माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता; बीईआर: बेस एक्सिशन रिपेयर; एनईआर: न्यूक्लियोटाइड छांटना मरम्मत; HRR: सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत; डीडीआर: डीएनए क्षति की मरम्मत।

स्वीकृतियाँ

हम विश्लेषण के लिए जीनोमिक्स डेटा उपलब्ध कराने के लिए टीसीजीए और आईसीजीसी परियोजनाओं को धन्यवाद देते हैं। हम उन लेखकों को भी धन्यवाद देते हैं जिन्होंने cbioportal रिपॉजिटरी में ICI- उपचारित कॉहोर्ट के उपलब्ध जीनोमिक और उत्तरजीविता डेटा प्रदान किए।

लेखकों का योगदान

अध्ययन अवधारणा और डिजाइन: YG और PMW। डेटासेट संग्रह: YG, GPD, XSL, GQF और JJC। डेटा विश्लेषण और व्याख्या: YG, FRW और WL। पांडुलिपि का लेखन, समीक्षा और संशोधन: YG, FRW और PMW। अध्ययन पर्यवेक्षण: पीएमडब्ल्यू। सभी लेखकों ने तैयार हस्तलेख को पढ़ लिया है और इसे अनुमोदित कर दिया है।

अनुदान

इस कार्य को चीन के शिक्षा योजना कोष मंत्रालय के मानविकी और सामाजिक विज्ञान द्वारा समर्थित किया गया था (संख्या 16YJA840014)।

घोषणाओं

नैतिकता अनुमोदन और भाग लेने के लिए सहमति

यह अध्ययन TCGA, UCSC Xena, और cbioportal रिपॉजिटरी से सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा पर आधारित था, इस अध्ययन को करने के लिए किसी अनुमति की आवश्यकता नहीं थी। इस अध्ययन में मानव नमूने या व्यक्तिगत रूप से पहचान योग्य जानकारी का उपयोग शामिल नहीं था। इस अध्ययन में उपयोग किए गए सभी डेटा डी-आइडेंटिड और सार्वजनिक रूप से उपलब्ध थे, किसी नैतिक अनुमोदन की आवश्यकता नहीं थी।

प्रकाशन के लिए सहमति

लागू नहीं।

प्रतिस्पर्धी रुचियां

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

लेखक विवरण

1 महामारी विज्ञान और स्वास्थ्य सांख्यिकी विभाग, स्कूल ऑफ पब्लिक हेल्थ, साउथईस्ट यूनिवर्सिटी, 87 डिंगजियाकियाओ रोड, नानजिंग 210009, जियांगसू, चीन। 2 हेमटोलॉजी और ऑन्कोलॉजी विभाग, झोंगडा अस्पताल, स्कूल ऑफ मेडिसिन, दक्षिण पूर्व विश्वविद्यालय, नानजिंग, चीन। 3 दक्षिण पूर्व विश्वविद्यालय अस्पताल, नानजिंग, चीन। फेफड़े प्रत्यारोपण केंद्र के 4 विभाग, नानजिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी, वूशी, जियांगसू, चीन के संबद्ध वूशी पीपुल्स अस्पताल।

प्राप्त हुआ:

26 अक्टूबर 2020 स्वीकृत: 25 फरवरी 2021।

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प्रकाशक की टिप्पणी

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