डोपामाइन प्रणाली: गुर्दे और मस्तिष्क के बीच अंतर्दृष्टि

कीवर्ड:डोपामाइन · दीर्घकालिक वृक्क रोग· मस्तिष्क · बड़े वयस्क

अमूर्त

पृष्ठभूमि:क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी)वयस्क आयु में सबसे आम बीमारियों में से एक है, और यह वृद्ध वयस्कों में आम है। हाल के आंकड़ों से पता चलता है कि लगभग आधे बुजुर्गों में सीकेडी है। अब यह स्पष्ट है कि प्रारंभिक अवस्था में सीकेडी साथ होता हैसंज्ञानात्मक बधिरता, अवसाद और मोटर नियंत्रण में सूक्ष्म असामान्यताएं (जैसे चाल और संतुलन परिवर्तन) के साथ।सारांश:कई आंकड़े मस्तिष्क डोपामाइन और गुर्दे की बीमारियों के बीच संबंध का सुझाव देते हैं।चयापचयी लक्षणऔरमधुमेहडोपामाइन न्यूरॉन अस्तित्व को प्रभावित कर सकता है (पार्किंसंस रोग के लिए अग्रणी)। कई यूरीमिक टॉक्सिन्स (यूरिक एसिड, इंडोक्सिल सल्फेट) और ट्रेस तत्वसीकेडी में जमा हो रहा है(एल्यूमीनियम, मैंगनीज) डोपामिनर्जिक प्रणाली को भी संशोधित कर सकता है। गुर्दे द्वारा उत्पादित विटामिन डी जैसे हार्मोन डोपामाइन न्यूरॉन्स के लिए न्यूरोप्रोटेक्टिव होते हैं। डोपामिनर्जिक दवाएं सीकेडी में एक आम नींद विकार, रेस्टलेस लेग्स सिंड्रोम के इलाज के लिए उपयोगी हैं। हालाँकि, सीकेडी के पशु मॉडल पर प्रयोग डोपामाइन न्यूरॉन्स को संशोधित करने के संबंध में परस्पर विरोधी परिणाम दिखाते हैं।

ज़रूरी सन्देश:कई अवलोकन सीकेडी से संबंधित डोपामिनर्जिक प्रणाली की सीमित प्रासंगिकता का सुझाव देते हैंसंज्ञानात्मक बधिरता. हालाँकि, सीकेडी में एक आम नींद की गड़बड़ी, रेस्टलेस लेग्स सिंड्रोम, डोपामिनर्जिक दवाओं से सुधार होता है। इसलिए, सीकेडी में देखी गई सूक्ष्म मोटर शिथिलता, जैसे कंपकंपी, चाल परिवर्तन और केंद्रीय स्लीप एपनिया में डोपामाइन प्रणाली की भूमिका स्थापित की जानी बाकी है।

सीकेडी के लिए नया हर्बल फॉर्मूलेशन

परिचय

क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी)वयस्कों में सबसे आम बीमारियों में से एक है, और यह अधिक उम्र के वयस्कों में आम है [1-7]। हाल के आंकड़ों से पता चलता है कि लगभग आधे बुजुर्गों के पास हैसीकेडी. सीकेडी is defined as a persistent (>3 महीने) अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) में कमी और/या प्रोटीनूरिया की उपस्थिति [8-10]। अब यह स्पष्ट है कि सीकेडी प्रारंभिक चरण में, संज्ञानात्मक हानि के साथ-साथ अवसाद और मोटर नियंत्रण में सूक्ष्म असामान्यताओं (जैसे चाल और संतुलन परिवर्तन) के साथ होता है [11-15] (चित्र 1)।

गुर्दे और मस्तिष्क की खराबी के बीच का प्रेरक संबंध अस्थिर है, साथ ही मस्तिष्क का कौन सा हिस्सा व्यवहार परिवर्तन से जुड़ा है [16-18]। वर्तमान कार्य इस परिकल्पना की जांच करता है कि सीकेडी [19-21] के कारण मस्तिष्क की शिथिलता के लिए डोपामाइन (डीए) प्रणाली केंद्रीय है। यह परिकल्पना सीकेडी के दौरान व्यवहार संबंधी विकारों की समानता और कई डीए-संबंधित बीमारियों में देखी गई व्यवहार संबंधी असामान्यताओं और इस संभावना से उत्पन्न होती है कि सीकेडी रोगियों में मस्तिष्क ग्लाइम्फैटिक प्रणाली की शिथिलता के बाद मस्तिष्क में तथाकथित वॉल्यूम ट्रांसमिशन ख़राब हो सकता है [ 14, 22-30]।

इसके अलावा, डीए एक शास्त्रीय न्यूरोट्रांसमीटर नहीं है: इसके प्रभाव एक विशेष प्रकार के हार्मोन के समान होते हैं, और इसलिए इसके प्रभाव तथाकथित यूरेमिक (न्यूरो) विषाक्त पदार्थों द्वारा हस्तक्षेप के लिए उत्तरदायी होते हैं। वास्तव में, पार्किंसंस रोग (पीडी) में, जो डीए न्यूरॉन्स का एक विशिष्ट अध: पतन है, एल-डीओपीए द्वारा डीए सामग्री को फिर से भरने से खोए हुए डीए न्यूरॉन्स को फिर से संग्रहीत नहीं किया जाता है, बल्कि लक्षणों में तुरंत सुधार होता है, इस प्रकार डीए की "हार्मोन जैसी" गतिविधि प्रदर्शित होती है। . सीकेडी में पाया गया परिवर्तन का प्रकार, जाहिर है, पार्किंसोनियन सिंड्रोम नहीं है। कुछ शोधपत्रों में सीकेडी [31-34] के रोगियों में पीडी के बढ़ते जोखिम का प्रदर्शन किया गया है। इसके अलावा, मस्तिष्क पर पड़ने वाला "यूरेमिक तनाव" डीए संकेतों द्वारा किए गए कई प्रभावों को संशोधित करने की संभावना है।

डीए रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को पार नहीं करता है। केवल इसके पूर्ववर्ती, जैसे एल-डीओपीए, या डीए के गैलेक्टोसिलेटेड रूप, व्यवहारिक प्रभावों के साथ बीबीबी को पार कर सकते हैं [35, 36]। एक बार डीए न्यूरॉन्स द्वारा "एक्सोनल वैरिकोसिटीज़" के साथ जारी होने पर, डीए मस्तिष्क के बाह्यकोशिकीय स्थानों, तथाकथित ग्लाइम्फेटिक सिस्टम में फैल जाता है, और रिलीज के बिंदु (वॉल्यूम ट्रांसमिशन) से अपेक्षाकृत दूर के लक्ष्य तक पहुंच सकता है। इसलिए, बाह्य कोशिकीय वातावरण का एक संशोधन डीए प्रसार को संशोधित कर सकता है और व्यवहारिक संशोधनों को जन्म दे सकता है। हम सबसे पहले डीए प्रणाली में बुनियादी अंतर्दृष्टि की समीक्षा करेंगे, जिसमें डिस्मेटाबोलिक सिंड्रोम में इसके परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया जाएगा। इसके बाद, हम उन सुझावों को शामिल करेंगे जो सीकेडी में इस प्रणाली के चयनात्मक परिवर्तन की ओर इशारा करते हैं। तालिका 1 सीकेडी में डीए प्रणाली की भागीदारी का सुझाव देने वाले साक्ष्य के मुख्य अंशों की समीक्षा करती है।

मस्तिष्क में अमिनर्जिक न्यूरोट्रांसमीटर

डीए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) का एक न्यूरोट्रांसमीटर है जो मोनोअमाइन के वर्ग से संबंधित है। ब्रेन मोनोअमाइन (सेरोटोनिन, नॉरपेनेफ्रिन, डीए, और हिस्टामाइन) भावनाओं, अनुभूति और पैथोफिजियोलॉजी और मानसिक विकारों के उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कैटकैटेकोलामाइन अमीनो एसिड टायरोसिन से प्राप्त बायोजेनिक एमाइन हैं जिनका किडनी के साथ मजबूत संबंध होता है, खासकर हृदय संबंधी जटिलताओं के लिए [37]।

नॉरपेनेफ्रिन तंत्रिका तंत्र में एक न्यूरोट्रांसमीटर है, जो ध्यान और प्रतिक्रिया नियंत्रण में शामिल मस्तिष्क क्षेत्रों में नॉरएड्रेनर्जिक न्यूरॉन्स द्वारा जारी किया जाता है। एपिनेफ्रिन के साथ मिलकर, यह लड़ाई-या-उड़ान प्रतिक्रिया का कारण बनता है [38]। सेरोटोनर्जिक प्रणाली मनोदशा और अनुभूति के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। दरअसल, ट्रिप्टोफैन का स्तर हमें सेरोटोनिन की भूमिका को समझने के लिए प्रेरित करता है, जिससे पता चलता है कि मस्तिष्क में सेरोटोनिन का कम स्तर खराब स्मृति और उदास मनोदशा से जुड़ा है।

हिस्टामिनर्जिक न्यूरॉन्स की गतिविधि जागृति और ध्यान प्रक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है [39]; हालाँकि, बढ़ते सबूत बताते हैं कि हिस्टामाइन व्यवहार नियंत्रण सहित कई कार्य करता है। यह कार्य बेसल गैन्ग्लिया द्वारा संभव बनाया गया है जो हिस्टामिनर्जिक प्रक्षेपण प्राप्त करता है [39] और, विशेष रूप से, स्ट्रिएटम जो हिस्टामाइन रिसेप्टर्स के उच्च घनत्व को व्यक्त करता है [40] यह सुझाव देता है कि हिस्टामाइन स्ट्राइटल फ़ंक्शन और बेसल गैन्ग्लिया उत्पादन को सीधे प्रभावित कर सकता है। स्ट्रिएटम में तीन मुख्य प्रकार के हिस्टामाइन रिसेप्टर्स (एच1, एच2 और एच3 रिसेप्टर्स) मौजूद होते हैं, जो सभी जी प्रोटीन (जीपीसीआर) से जुड़े होते हैं [41]। इसलिए H3 रिसेप्टर मौजूद है, विशेष रूप से डीए-समृद्ध क्षेत्रों में, जिनमें सबस्टैंटिया नाइग्रा (एसएन), पृष्ठीय और उदर स्ट्रिएटम, और घ्राण ट्यूबरकल [42] शामिल हैं। डोपामिनर्जिक और हिस्टामिनर्जिक प्रणालियों के बीच यह अंतःक्रिया अंततः क्षीण प्रेरणा और क्षीण लोकोमोटर गतिविधि को प्रेरित कर सकती है [43-45]। यह पांडुलिपि स्थान की कमी के कारण डीए पर केंद्रित होगी।

डीए प्रणाली और डिसमेटाबोलिक सिंड्रोम में इसकी भागीदारी

मस्तिष्क डीए स्तर न्यूरोसाइकिएट्रिक स्थितियों से संबंधित हैं और कई चयापचय परिवर्तनों से प्रभावित होते हैं, जैसा कि नीचे चर्चा की गई है। डीए कैटेकोलामाइन परिवार से संबंधित है, और यह सीएनएस और हृदय और गुर्दे प्रणाली सहित कुछ परिधीय क्षेत्रों के लिए विशिष्ट है [46]। यह मस्तिष्क के कई क्षेत्रों में निर्मित होता है, जिसमें एसएन और वेंट्रल टेक्टमेंटल क्षेत्र शामिल हैं। यह स्ट्रिएटम, एक्चुम्बेंस, एमिग्डाला के केंद्रीय केंद्रक और फ्रंटल कॉर्टेक्स के कुछ क्षेत्रों में जारी होता है। डोपामिनर्जिक रिसेप्टर्स को फ़ाइलोजेनेटिक वर्गीकरण और जी प्रोटीन के प्रकार के आधार पर दो उपवर्गों में वर्गीकृत किया गया है: डी {{1} जैसा और डी {2}} जैसा, जिससे वे जुड़े हुए हैं। एक दिलचस्प खोज संज्ञानात्मक गिरावट (विशेष रूप से ध्यान में) और अति सक्रियता [47] के साथ पशु मॉडल में डीए की बढ़ी हुई कार्यक्षमता से संबंधित है। इसलिए, डीए "हाइपरएक्टिव सिंड्रोम" के महत्वपूर्ण मार्गों में से एक है [48]। कुल मिलाकर, डीए को लोकोमोटर गतिविधि, मनोदशा और अनुभूति के नियमन में जाना जाता है, चार अलग-अलग प्रणालियों की संयुक्त कार्रवाई के लिए धन्यवाद: (i) निग्रोस्ट्रिएटल, (ii) मेसोकॉर्टिकल, (iii) मेसोलेम्बिक, और (iv) द मेसोअमिगडाला सिस्टम। निग्रोस्ट्रिएटल प्रणाली लोकोमोटर व्यवहार को नियंत्रित करती है, मेसोकॉर्टिकल प्रणाली ध्यान और अनुभूति को नियंत्रित करती है, मेसोलेम्बिक प्रणाली प्रेरणा को नियंत्रित करती है, और मेसो-एमिग्डाला प्रणाली मनोदशा को नियंत्रित करती है।

दरअसल, स्ट्राइटल सिस्टम के मॉड्यूलेशन के माध्यम से, डीए एक नए वातावरण में लोकोमोटर गतिविधि की खोज से जुड़ा हुआ है। स्ट्रिएटम सेरेब्रल कॉर्टेक्स से संवेदी-मोटर जानकारी और डीए प्रणाली से "नवीनता" की उपस्थिति प्राप्त करता है। एक नई क्रिया करते समय, नए प्रोप्रियोसेप्टिव अनुक्रमों के साथ, जैसे कि पीछे की ओर चलना, डीए प्रणाली द्वारा संकेतित नवीनता छोटे आंदोलनों की ओर ले जाती है [49]। यह समझा सकता है कि, बदले में, विषयों को नई गतिविधियाँ करने के लिए मजबूर करने से बेहतर ध्यान आकर्षित हो सकता है [50]। इसी प्रकार, आर्थोपेडिक उपचारों के लिए प्रोप्रियोसेप्टिव इनपुट का पैटर्न भी महत्वपूर्ण है [51]। इस संदर्भ में, नई क्रियाएं स्ट्रिएटम में डेंड्राइटिक स्पाइन को व्यवस्थित करने में सक्षम हो सकती हैं, जैसा कि डेंड्राइटिक स्पाइन के भीतर सूचना कोड निकालने वाली नई तकनीकों द्वारा दिखाया गया है [52]। डीए प्रणाली न केवल नए वातावरण की खोज में शामिल है, बल्कि भावनात्मक पहलुओं में भी इसकी भूमिका है, जैसा कि चिंता [53] और स्मृति [54] में शामिल जीनों के मेटा-विश्लेषण से पता चलता है। यह फिर से सीकेडी रोगियों में पाए जाने वाले संशोधनों के समान है, जिसमें मनोदशा (अवसाद), स्मृति और लोकोमोटर स्थिरता में परिवर्तन होता है [13, 14]।

डीए-संबंधित व्यवहार और अनुभूति पर गुर्दे के प्रभाव का विश्लेषण अनुरूप प्रणालियों द्वारा किया जाना चाहिए, जिसका लक्ष्य चाल या साइकिल चलाना [55] या शारीरिक हाथ कांपना [56] और नए आंदोलनों की लंबाई जैसे लयबद्ध आंदोलनों की परिवर्तनशीलता का पता लगाना है। जैसे कि पीछे की ओर चलना [49, 50]। सतहों और इशारों के 3डी वास्तविक समय पुनर्निर्माण पर आधारित नई विधियों को नियोजित किया जाना चाहिए [57]।

एसएन में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स की मृत्यु पीडी [58] का कारण बनती है। मेटाबोलिक सिंड्रोम और पीडी सामान्य पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र साझा करते हैं [59-61]। तो, डीए का स्तर मेटाबोलिक सिंड्रोम पर निर्भर करता है। -सिन्यूक्लिन (एसिन) एक प्रीसिनेप्टिक न्यूरोनल प्रोटीन है जो आनुवंशिक रूप से और न्यूरोपैथोलॉजिकल रूप से पीडी [62] से जुड़ा हुआ है क्योंकि पीडी को विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों में लेवी निकायों के रूप में किसी भी प्रोटीन समुच्चय की उपस्थिति की विशेषता है [63]। aSyn को अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं में अत्यधिक अभिव्यक्त किया जाता है, जहां यह इंसुलिन स्रावी कणिकाओं पर Kir6.2 के साथ संपर्क करता है, इंसुलिन स्राव को कम करने का कार्य करता है [64]। यह डीए और मेटाबोलिक सिंड्रोम के बीच एक दिलचस्प परस्पर क्रिया का सुझाव देता है। aSyn/Kir6.2 इंटरैक्शन अधिक परेशान करने वाली हो जाती है, क्योंकि मस्तिष्क में, न्यूरोनल किर6.2 एक्सॉन और डेंड्राइट में पाया जाता है, जहां यह डीए स्राव के डाउनरेगुलेशन में सक्रिय भूमिका निभाता है [65-67]। इसके अलावा, कई अध्ययनों से पता चलता है कि डीए मोटापे से भी जुड़ा हुआ है [68-70]। मोटापा टॉनिक डीए के स्तर में वृद्धि और सिनैप्स में चरणबद्ध डीए रिलीज में कमी के साथ जुड़ा हुआ है [71]।

डीए न्यूरॉन संवेदनशीलता

डीए न्यूरॉन्स विभिन्न नॉक्सा के प्रति संवेदनशील होते हैं, विशेष रूप से, जैसा कि नीचे चर्चा की गई है, यूरेमिक विषाक्त पदार्थों के लिए, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीडेटिव तनाव होता है जिससे कोशिका मृत्यु हो सकती है। यह भेद्यता आंशिक रूप से टी-प्रकार कैल्शियम चैनल (टीटीसीसी) द्वारा नियंत्रित होती है। दरअसल, टीटीसीसी माइटोकॉन्ड्रियल तनाव के प्रति डीए न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता को निर्धारित करता प्रतीत होता है [72]। टीटीसीसी कम-वोल्टेज चैनल हैं जो जिंक द्वारा नियंत्रित होते हैं और, कम से कम थैलेमिक कोशिकाओं में, विस्फोट फायरिंग का कारण बनते हैं [73]। एसएन के डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में बर्स्ट फायरिंग सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और एसोसिएटिव मेमोरी [74, 75] में शामिल है। यह दिलचस्प है कि डीए न्यूरॉन अध:पतन में शामिल टीटीसीसी, होमोसिस्टीन, एक यूरीमिक विष [76] के प्रति भी संवेदनशील हैं। इसके अलावा, यूरेमिक विषाक्त पदार्थों को माइटोकॉन्ड्रिया में आरओएस उत्पादन के लिए जाना जाता है [77, 78] और यह उत्पादन टीटीसीसी की गतिविधि को प्रभावित कर सकता है जिससे इंट्रासेल्युलर सीए 2+ [79] का बड़े पैमाने पर प्रवेश हो सकता है। दरअसल, बाद वाला सीकेडी से जुड़ी खुजली के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है [79]। दरअसल, चूहों में नवीनता-प्रेरित अन्वेषण का व्यवहार औसत दर्जे के एसएन डीए न्यूरॉन्स में विस्फोट फायरिंग के परिणामस्वरूप जुड़ा हुआ है। विशिष्ट पोटेशियम चैनल, जैसे कि एटीपी-संवेदनशील पोटेशियम चैनल, पार्श्व एसएन डीए न्यूरॉन्स [80] के विपरीत, औसत दर्जे के एसएन डीए न्यूरॉन्स में विस्फोट फायरिंग के लिए, विवो और इन विट्रो दोनों में आवश्यक हैं। डीए न्यूरॉन्स की बर्स्ट फायरिंग में इंट्रासेल्युलर कैल्शियम (सीए) का दोलन शामिल है। Ca का एक महत्वपूर्ण स्वेवेंजर सोडियम-Ca एक्सचेंजर्स [81-84] और पोटेशियम-निर्भर सोडियम-Ca एक्सचेंजर्स [85, 86] की बदौलत सोडियम आयनों के प्रवाह से जुड़ा है। सोडियम-सीए एक्सचेंजर्स और पोटेशियम-निर्भर सोडियम-सीए एक्सचेंजर्स के कई आइसोफॉर्म हैं, और हिप्पोकैम्पस आइसोफॉर्म को हटाते समय नवीनता-प्रेरित डीए-निर्भर लोकोमोशन पर उनका प्रभाव मौजूद नहीं होता है, जो डीए न्यूरॉन्स में व्यक्त नहीं होता है [81-84] .

प्रीसिनेप्टिक मस्कैरेनिक रिसेप्टर्स [87, 88] द्वारा उत्तेजना पर स्ट्रिएटम के स्तर पर डीए रिलीज के लिए डीए न्यूरॉन बर्स्ट फायरिंग महत्वपूर्ण है। यह प्रभाव विशिष्ट पोटेशियम चैनलों (Kv7) द्वारा मध्यस्थ प्रतीत होता है, जो अन्य न्यूरोट्रांसमीटर [89, 90] की रिहाई को नियंत्रित करने के लिए भी जाने जाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप "अनुभूति बढ़ाने वाले" के संभावित लक्ष्य होते हैं। इन पोटेशियम चैनलों का उपसेलुलर स्तर पर विविध वितरण होता है। Kv7 चैनल मोनोएमिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन के अवरोध को जन्म देने के लिए लंबे विस्फोटों की पीढ़ी को तोड़कर उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई के पूर्व और पोस्टसिनेप्टिक मॉड्यूलेशन में भाग लेते हैं। इसलिए, Kv7 चैनलों के खुलने से उन विकृतियों में चिकित्सीय लाभ मिल सकता है जो डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन की चिह्नित अतिसक्रियता द्वारा दर्शाए जाते हैं [91]। डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में, Kv7 एक अन्य चैनल के साथ काम करता प्रतीत होता है: Ca-निर्भर पोटेशियम चैनल बड़े-चालन वाले Ca2+ और वोल्टेज-सक्रिय K+ (BK) [92, 93] के रूप में। बीके चैनल तंत्रिका स्राव को बनाए रखने में एक महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका निभाते हैं [94], और झिल्ली विध्रुवण और साइटोसोल Ca2+ दोनों इन चैनलों को सक्रिय कर सकते हैं। इन चैनलों में उत्परिवर्तन या परिवर्तन की उपस्थिति उनके आणविक फेनोटाइप के आधार पर नैदानिक ​​​​सिंड्रोम की एक श्रृंखला की ओर ले जाती है [95]। चैनल Kv7 मांसपेशी फाइबर में भी व्यक्त होता है, जो यूरेमिक विषाक्त पदार्थों से भी काफी प्रभावित होता है [79, 96]। विशेष रूप से, बीके चैनल यूरेमिक टॉक्सिन होमोसिस्टीन [97] द्वारा नियंत्रित होते हैं।

यूरेमिक तनाव के प्रति डीए न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता का एक अन्य महत्वपूर्ण कारक उनकी माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि में हो सकता है। दरअसल, तनाव की उपस्थिति में ऑक्सीडेटिव चयापचय के ज्ञात संशोधन, जैसे कि ए-किनेज एंकर प्रोटीन 121 (एकेएपी121) [98] का एकत्रीकरण, एक प्रासंगिक घटना हो सकती है। शारीरिक स्थितियों में, AKAP121 ऑक्सीडेटिव चयापचय और कोशिका अस्तित्व में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। चूहों के हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स और मानव भ्रूण की किडनी कोशिकाओं पर किए गए अध्ययनों से पता चला है कि हाइपोक्सिक स्थितियों में, AKAP121 गिरावट को यूबिकिटिन-प्रोटियासोम मार्ग द्वारा मध्यस्थ किया जाता है जिससे माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि में कमी आती है। इसी तरह, तनाव की स्थिति में AKAP प्रोटीन, डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के नुकसान का कारण बनता है [99, 100], यह सुझाव देता है कि AKAP न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार के लिए एक लक्ष्य का प्रतिनिधित्व कर सकता है [101]।

डीए कोशिका अस्तित्व के लिए चयापचय की प्रासंगिकता का एक और संकेत पीईडी/पीईए जीन की अधिक अभिव्यक्ति के कारण मधुमेह के हल्के रूप वाले जानवरों से मिलता है। इन जानवरों में पार्किंसंस-जैसे सिंड्रोम (धीमी और विलंबित लोकोमोटर गति, गतिभंग, या चिंता) का एक रूप विकसित होता है [102, 103], जो संभवतः बुढ़ापा/ऑटोफैगी कार्यक्रम के सक्रियण द्वारा मध्यस्थ होता है, जैसा कि मांसपेशी फाइबर में प्रदर्शित होता है [102]। विशेष रूप से, PED/PEA -15 जीन, प्रसार और एपोप्टोसिस एडाप्टर प्रोटीन 15 के लिए कोडिंग, टाइप 2 मधुमेह मेलिटस [104] वाले रोगियों की कई प्रकार की कोशिकाओं में स्थित है। महामारी विज्ञान के अध्ययन इंसुलिन प्रतिरोध, मधुमेह के एटियलजि सूचकांक और पीडी फेनोटाइप पर इसके नकारात्मक प्रभाव के बीच एक सहज संबंध दिखाते हैं जिसके परिणामस्वरूप संज्ञानात्मक गिरावट होती है [105]। इसी तरह, प्री-डायबिटीज का दूसरा मॉडल, Prep1 जीन विलोपन वाले जानवर भी डोपामिनर्जिक सबसिस्टम में संशोधन विकसित करते हैं, यानी घ्राण प्रणाली [106], जैसा कि पीडी [107, 108] और दोनों में देखी गई घ्राण कमी में होता है। सीकेडी [109]।

यह इस संभावना की ओर भी इशारा करता है कि डीए न्यूरॉन्स, या स्ट्रिएटम में उनके लक्ष्य, विशेष रूप से हाइपरग्लेसेमिया से क्षतिग्रस्त होते हैं: इन रोगियों में, रेटिना, जिसे मस्तिष्क का हिस्सा माना जाता है, आमतौर पर क्षतिग्रस्त हो जाता है और इसका अलग होना नेत्र रोग विशेषज्ञों के लिए मुख्य समस्या का प्रतिनिधित्व कर सकता है। [110, 111]। यह पता लगाया जाना बाकी है कि क्या 5′ एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट-सक्रिय प्रोटीन काइनेज मार्ग को न्यूरोप्रोटेक्टरएक्शन को प्रेरित करने के लिए नियोजित किया जा सकता है जैसा कि यह अन्य न्यूरोनल प्रकारों में होता है [112, 113]।

अंत में, एक न्यूरोप्रोटेक्टिव एजेंट के रूप में यूरिक एसिड की भूमिका पर भी ध्यान केंद्रित किया गया है, ताकि इस जोखिम से बचा जा सके कि यूरेट-कम करने वाले एजेंट डीए-स्ट्राइटल सिस्टम क्षति को बढ़ा सकते हैं [114, 115]। यूरिक एसिड विभिन्न सीकेडी रोगों में ट्यूबलर वास्तुशिल्प विकृतियों के साथ सहसंबंध के कारण गुर्दे और डीए प्रणाली के बीच एक दिलचस्प मध्यवर्ती का प्रतिनिधित्व करता है [116, 117]। डीए न्यूरॉन्स गैप जंक्शनों या इलेक्ट्रिकल सिनैप्स के माध्यम से उनके बीच जुड़े हुए हैं, जो कि कॉन्नेक्सिन नामक विशिष्ट प्रोटीन द्वारा बनते हैं। डीए न्यूरॉन्स में पाया जाने वाला विशिष्ट कॉन्नेक्सिन Cx31.1 है। विशेष रूप से, इस प्रोटीन के लिए जीन कोडिंग का विलोपन स्ट्राइटल कोलीनर्जिक प्रणाली को नियंत्रित करता है और लोकोमोटर गतिविधि और स्मृति में व्यवहारिक परिवर्तन के साथ, इस मस्तिष्क क्षेत्र की गतिविधि को संशोधित करता है [118, 119]। यह ध्यान रखना भी दिलचस्प है कि डीए न्यूरॉन्स के पोस्टसिनेप्टिक लक्ष्य पर मौजूद एक अन्य कॉन्नेक्सिन (सीएक्स36) का विलोपन भी लोकोमोटर व्यवहार परिवर्तन को प्रेरित करता है [120]। विशिष्ट उदाहरणों में, सीकेडी और मस्तिष्क रोग की संयुक्त उपस्थिति केवल अंतर्निहित आनुवंशिक बीमारी के दोहरे लक्ष्य प्रभाव के कारण होती है। यह बार्डेट-बीडल सिंड्रोम (बीबीएस) जीन के उत्परिवर्तन का मामला है, जो रेटिना अध: पतन और संज्ञानात्मक हानि का कारण बनता है, जिसके कुछ वर्षों बाद ही गुर्दे की बीमारी होती है [121]। विशेष रूप से, बीबीएस जीन डीए रिसेप्टर्स की तस्करी को भी नियंत्रित कर रहे हैं [122, 123]।