ऑटोफैगी पर कैलोरी प्रतिबंध के प्रभाव: उम्र बढ़ने के हस्तक्षेप पर भूमिका भाग 2

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3. विभिन्न अंगों पर सीआर-प्रेरित स्वरभंग के सुरक्षात्मक प्रभाव

ऑटोफैगी के सबस्ट्रेट्स में महत्वपूर्ण मैक्रोन्यूट्रिएंट्स जैसे ग्लाइकोजन और लिपिड ड्रॉपलेट्स [72,73] शामिल हैं। सीआर स्थितियों के तहत, कोशिकाओं के लिए अपने आंतरिक पोषक भंडार का उपयोग करना आवश्यक है। ऑटोफैगी से प्राप्त ब्रेकडाउन उत्पाद जैवसंश्लेषण और ऊर्जा उत्पादन के लिए सब्सट्रेट प्रदान करते हैं। पोषक तत्वों का पुनर्वितरण, भूखे या सीआर स्थितियों के तहत, कोशिकाओं को बदलते पोषण संबंधी वातावरण के अनुकूल होने के लिए आवश्यक है। दरअसल, चयापचय ऊतक पोषक तत्वों की कमी वाली परिस्थितियों में ऑटोफैगी विनियमन में सबसे नाटकीय परिवर्तन दिखाते हैं, जो चयापचय के नियमन में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं।

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3.1.लीटर

ऑटोफैगी के महत्व और मूल अवधारणा को सबसे पहले यकृत में वर्णित किया गया था, जहां उच्च स्तर के एंजाइम और लाइसोसोमल डिग्रेडेशन से जुड़े सेलुलर ऑर्गेनेल पाए जाते हैं। अंग के पुनर्चक्रण में योगदान के साथ-साथ मैक्रोन्यूट्रिएंट्स [74] में योगदान करके लिवर ऑटोफैगी शारीरिक और रोग संबंधी स्थितियों के तहत एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।flavonoidsहाल के साक्ष्यों से पता चला है कि सामान्य शारीरिक स्थितियों के तहत लीवर ऑटोफैगी की भूमिका पोषक तत्वों की गिरावट प्रणाली, जैसे कि ग्लाइकोजेनोलिसिस और लिपिड ड्रॉपलेट डिग्रेडेशन [42,75] को विनियमित करना है। इसके अलावा, हेपेटोसाइट्स (लिपोफैगी) में लिपिड ड्रॉपलेट का क्षरण विशेष रूप से गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग, स्टीटोहेपेटाइटिस और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा [75-77] जैसे रोग संबंधी स्थितियों के तहत महत्वपूर्ण है।हेस्परिडिन का उपयोग करता हैकमी ऑटोफैजिक प्रतिक्रिया ने न केवल लिपिड संचय बल्कि यकृत रोग की अन्य रोग संबंधी विशेषताओं को भी बढ़ा दिया। उम्र बढ़ने के दौरान लिवर ऑटोफैगी भी बिगड़ा हुआ है। तनाव प्रतिक्रियाओं से प्रेरित ऑटोफैगी के साथ-साथ ऑटोफैगी का आधार स्तर वृद्ध यकृत में बिगड़ा हुआ है, जिससे यह यकृत की क्षति की चपेट में आ जाता है [72]।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

कई अध्ययनों में क्रोन लीवर ऑटोफैगी के प्रभावों का आकलन किया गया। Wohlgemuth et al. ने फिशर चूहों [62] में जीवन भर सीआर के प्रभावों का मूल्यांकन किया। उन्होंने पाया कि जीवन भर सीआर ने यकृत में ऑटोफैजिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति में पर्याप्त परिवर्तन नहीं किया। हालांकि, विभिन्न सीआर सेटिंग्स का उपयोग करने वाले अन्य अध्ययनों में अलग-अलग परिणाम मिले। डोनाटी एट अल। वैकल्पिक दिन के उपवास के बाद सीआर के प्रभाव का आकलन किया [63]।माइक्रोनाइज़्ड शुद्ध फ्लेवोनोइड अंश 1000 मिलीग्राम का उपयोग करता हैपृथक यकृतों में ऑटोफैजिक प्रोटियोलिसिस की दर का अध्ययन करते समय, उन्होंने पाया कि नियंत्रण की तुलना में सीआर समूहों में ऑटोफैगी की अधिकतम दर हासिल की गई थी। लुएवानो-मार्टिनेज एट अल द्वारा एक और हालिया अध्ययन। ने लीवर माइटोकॉन्ड्रिया [64] में ऑटोफैगी के शामिल होने पर सीआर के प्रभाव को दिखाया। उन्होंने माइटोकॉन्ड्रिया को नियंत्रण के लीवर से अलग कर दिया, और सीआर शेड्यूल के 4 महीनों के बाद, उन्होंने सीआर लिवर में एलसी 3- II / एलसी 3- I अनुपात में वृद्धि देखी, जो लीवर माइटोकॉन्ड्रियल ऑटोफैगी को बढ़ाता है। डेरस एट अल। इसी तरह के परिणाम मिले जब उन्होंने यकृत प्रतिलेख [65] का उपयोग करके स्वरभंग पर सीआर के श्रेणीबद्ध स्तरों के प्रभाव का मूल्यांकन किया। चूहों को 3 महीनों के लिए सीआर (0 प्रतिशत से 40 प्रतिशत सीआर) के श्रेणीबद्ध स्तर के अधीन किया गया था, जिसके बाद ऑटोफैगी स्तरों में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई जो सीआर के बढ़े हुए स्तरों के साथ सहसंबद्ध थी।खोया साम्राज्यलीवर में, सीआर को प्रेरित करने के लिए इस्तेमाल की जाने वाली विधि से स्वतंत्र रूप से, सीआर के बाद ऑटोफैगी प्रतिक्रिया आम तौर पर बढ़ जाती है।

सीआर के अलावा, उपवास ने मजबूत यकृत स्वरभंग को भी प्रेरित किया। हालांकि उपवास सीआर के एक सुसंगत पैटर्न से अलग है, लेकिन वे कुछ सामान्य विशेषताएं साझा करते हैं। शोधकर्ताओं ने पहचाना है कि उपवास-प्रेरित ऑटोफैगी प्रतिक्रिया भोजन की कमी के दौरान एक मौलिक प्रक्रिया है और चयापचय के नियमन में एक महत्वपूर्ण सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया है [78,79]।

3.2. पेशी

कंकाल की मांसपेशी सबसे प्रचुर मात्रा में शरीर का ऊतक है (शरीर के वजन का लगभग 40 प्रतिशत शामिल है) और एक गतिशील ऊतक है जो लगातार चयापचय मांगों के अनुकूल होता है। उच्च चयापचय मांग को पूरा करने के लिए, ऑटोफैगी प्रोटियोलिटिक सिस्टम चयापचय विनियमन [80] में संलग्न हैं। मांसपेशियों में, ऑटोफैगी प्रोटीन के क्षरण को नियंत्रित करती है और ऊर्जा उत्पादन के लिए अमीनो एसिड प्रदान करती है [43,81]। पर्याप्त ऊर्जा उत्पादन को बनाए रखने के लिए पोषक तत्वों से वंचित या तनाव की स्थिति में यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि बेसल ऑटोफैगी मांसपेशियों के शरीर क्रिया विज्ञान के रखरखाव के लिए महत्वपूर्ण है और यह कि दुर्भावनापूर्ण स्वरभंग को विभिन्न मांसपेशी रोगों में फंसाया जाता है, जिसमें मस्कुलर डिस्ट्रोफी, सरकोपेनिया और मायोफिब्रिल डिजनरेशन [31,66,82-84] शामिल हैं।

कई अध्ययनों ने मांसपेशियों की स्वरभंग और इसके लाभकारी प्रभावों को प्रेरित करने के लिए सीआर की क्षमता को दिखाया है। Wohlgemuth et al. ने कंकाल की मांसपेशी ऑटोफैगी और लाइसोसोम से संबंधित प्रोटीन [66] पर उम्र बढ़ने और हल्के सीआर के प्रभावों की जांच की। उन्होंने एलसी3-I और LAMP-2 संचय पाया, जो ऑटोफैजिक गिरावट में उम्र से संबंधित गिरावट का सुझाव देता है। सीआर द्वारा उम्र से संबंधित परिवर्तनों को रोक दिया गया था, यह निष्कर्ष निकाला गया कि हल्के सीआर ने कृन्तकों में कंकाल की मांसपेशी में आयु से संबंधित ऑटोफैगी की हानि को देखा। हाल ही में एक नैदानिक ​​​​परीक्षण अध्ययन से अधिक सबूत मिलते हैं। यांग एट अल। ने दिखाया कि लंबी अवधि के सीआर ने मानव कंकाल की मांसपेशी [67] में समग्र गुणवत्ता-नियंत्रण प्रक्रियाओं को बढ़ाया। उन्होंने पाया कि कई ऑटोफैगी जीन, जिनमें ULK1, ATG101, beclin-1, और LC3 शामिल हैं, CR के जवाब में काफी हद तक अपग्रेड किए गए थे। इसके अलावा, उन्होंने मांसपेशियों की सूजन में कमी पाई, जो मांसपेशियों के जीव विज्ञान पर सीआर की एक और लाभकारी भूमिका का सुझाव देती है। गुटिरेज़-कैसाडो एट अल द्वारा अध्ययन। मांसपेशियों में स्वरभंग पर सीआर का एक प्रमुख प्रभाव भी दिखाया [68]। सीआर के परिणामस्वरूप पी 62 का स्तर कम हो गया, जिससे ऑटोफैगी फ्लक्स में संभावित वृद्धि का सुझाव मिला। हालांकि प्रयोगात्मक रूप से प्रदर्शित नहीं किया गया, ली एट अल। सीआर [85] द्वारा प्रेरित मांसपेशी स्टेम सेल पुनर्जनन पर स्वरभंग की भूमिका के महत्व का सुझाव दिया। सीआर ने न केवल स्टेम सेल पुनर्योजी क्षमता में सुधार किया, बल्कि मांसपेशी स्टेम कोशिकाओं [86] की engraftment क्षमता को भी बढ़ाया। सीआर-प्रेरित ऑटोफैगी ऑक्सीडेटिव तनाव में सुधार को बढ़ावा दे सकती है और मांसपेशियों की स्टेम कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि को बढ़ा सकती है, जिससे मांसपेशियों में उनके लाभकारी पुनर्योजी प्रभाव में योगदान होता है।

3.3. वसा ऊतक

वसा ऊतक एक अन्य महत्वपूर्ण चयापचय ऊतक है जो ऊर्जा-पर्याप्त स्थितियों के दौरान लिपिड भंडारण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वसा में कमी सीआर की पहचान है, जो एक परिणाम है जो हार्मोनल परिवर्तनों के परिणामस्वरूप हो सकता है [87]। हालांकि यह स्पष्ट है कि ऑटोफैगी यकृत में लिपोफैगी के माध्यम से लिपिड क्षरण को प्रेरित करता है, वसा ऊतक लिपिड के नियमन में ऑटोफैगी की भूमिका अधिक जटिल है [88]। सिंह एट अल। पहले दिखाया कि वसा ऊतक स्वरभंग वसा ऊतक द्रव्यमान और विभेदन [89] को नियंत्रित करता है। उन्होंने पाया कि एटीजी7, एक आवश्यक ऑटोफैगी जीन की खराबी ने लिपिड संचय को रोक दिया और कई एडिपोसाइट भेदभाव कारकों के प्रोटीन स्तर को कम कर दिया। इसके अलावा, उन्होंने दिखाया कि एडिपोसाइट-विशिष्ट एटीजी 7 नॉकआउट माउस में सफेद वसा द्रव्यमान में कमी और इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि के साथ एक दुबला फेनोटाइप था। हालांकि, हाल ही में, काई एट अल ने परिपक्व एडिपोसाइट फ़ंक्शन [90] में ऑटोफैगी का सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया। उन्होंने दिखाया कि पर्याप्त माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के लिए ऑटोफैगी प्रोटीन की आवश्यकता होती है और ऑटोफैगी के विकास के बाद के पृथक्करण ने इंसुलिन प्रतिरोध का कारण बना।

चूहों और मानव मोटापे [69] में वसा ऊतक स्वरभंग के दोषपूर्ण विनियमन का पता चला है। मोटापे के चूहों के मॉडल और मोटे मनुष्यों में, ऑटोफैगी-संबंधित जीन और प्रोटीन को काफी हद तक अपग्रेड किया गया [91,92] पाया गया। हालाँकि इन परिणामों की व्याख्या बढ़े हुए स्वरभंग के रूप में की गई थी, सबसे पहले, सूसी एट अल। ने दिखाया कि मोटापे में ऑटोफैगी प्रवाह बिगड़ा हुआ था [93]। यह परिणाम कै एट अल के काम से प्राप्त निष्कर्ष के अनुरूप था, यह दर्शाता है कि परिपक्वता के बाद ऑटोफैगी एक सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकती है।ओटेफ्लेवोनॉइडइन परिणामों के आधार पर, यह स्पष्ट है कि वसा ऊतक में ऑटोफैगी के उचित सक्रियण के रखरखाव की आवश्यकता होती है। हालांकि, वसा ऊतक समारोह में सीआर की भूमिका को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है। नुनेज़ एट अल। ने दिखाया कि सीआर ने दुबले चूहों में ऑटोफैगी को सफलतापूर्वक बढ़ाया, लेकिन मोटे चूहों में, ऑटोफैगी इंडक्शन नहीं हुआ, यह सुझाव देते हुए कि पिछली रिपोर्टों के समान, मोटापे के दौरान ऑटोफैगिक प्रतिक्रिया दोषपूर्ण है [69]। घोष एट अल। उम्र बढ़ने और वसा ऊतक स्वरभंग पर सीआर के प्रभावों का अध्ययन किया और उम्र बढ़ने के साथ एक कम स्वरभंग गतिविधि पाया, जो वृद्ध वसा ऊतक [70] में ईआर तनाव और सूजन को कम करने में योगदान देता है। उन्होंने यह भी दिखाया कि ईआर तनाव और सूजन में सहवर्ती कमी के साथ सीआर चूहों में ऑटोफैगी गतिविधि को बढ़ाया गया था। एक साथ लिया गया, सीआर का वसा ऊतक पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है, कम से कम आंशिक रूप से ऑटोफैगी प्रतिक्रिया के प्रेरण के माध्यम से।

3.4. गुर्दा

गुर्दे भी सीआर से लाभकारी प्रभाव दिखाते हैं, जिसमें ऑटोफैगी को शामिल करना भी शामिल है। चयापचय की विहित अवधारणा में, गुर्दा एक सक्रिय भागीदार नहीं है। हालांकि, गुर्दे भाग ले सकते हैं और कार्बोहाइड्रेट, प्रोटीन और लिपिड के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं [94,95]। वृक्क नलिका कोशिकाओं में ऊर्जा की खपत का एक उच्च बेसल स्तर होता है और पर्याप्त मात्रा में एटीपी [96] उत्पन्न करने के लिए फैटी एसिड के -ऑक्सीकरण पर निर्भर करता है। इसके अलावा, समीपस्थ नलिका कोशिकाएं ग्लूकोनोजेनेसिस के माध्यम से ग्लूकोज उत्पन्न करती हैं, विशेष रूप से पोषक तत्वों की कमी की स्थिति में, और कुल रक्त ग्लूकोज स्तर [97] में योगदान करती हैं। इन कारणों से, पर्याप्त चयापचय प्रक्रियाओं और ऑर्गेनेल गुणवत्ता को विनियमित करके सामान्य किडनी शरीर क्रिया विज्ञान के रखरखाव के लिए उपयुक्त ऑटोफैगी महत्वपूर्ण है। ऑटोफैगी में दोष कई प्रकार के गुर्दा रोगों [98,99] में स्थिति को खराब करने के लिए पाया गया है। सीआर को शारीरिक और रोग संबंधी दोनों स्थितियों में गुर्दे पर लाभकारी प्रभाव के लिए जाना जाता है [100] इसके अलावा, सीआर उम्र से संबंधित गुर्दे की शिथिलता और संरचनात्मक परिवर्तनों में भी देरी करता है [50]। गुर्दे में सीआर के लाभकारी प्रभावों की व्याख्या करने वाले कई सुझाए गए तंत्रों में, बढ़ी हुई ऑटोफैगी गतिविधि एक महत्वपूर्ण है।

किम एट अल। ऑटोफैगी [58] पर उम्र बढ़ने और सीआर के प्रभाव का आकलन करने के लिए 12-महीने पुराने चूहों में एक 12-महीने लंबी सीआर अनुसूची तैयार की। नियंत्रण समूह की तुलना में, सीआर के परिणामस्वरूप गुर्दे में कई ऑटोफैगोसोम के साथ स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया होता है। इसके अलावा, सीआर चूहों के गुर्दे में पी62 का निचला स्तर पाया गया। CR चूहों में LC3 रूपांतरण और LC3 पंक्टा का अनुपात अधिक था, यह दर्शाता है कि CR-मध्यस्थता स्वरभंग ने माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता को बढ़ाया और उन्हें उम्र से संबंधित गुर्दे की क्षति से बचाया। निंग एट अल। एक अल्पकालिक कैलोरी प्रतिबंध मॉडल [71] का उपयोग करके एक समान परिणाम दिखाया। सीआर समूहों में 8 सप्ताह के लिए 40 प्रतिशत कैलोरी प्रतिबंध था और ऑटोफैगी फ्लक्स, ऑटोफैगी-संबंधित जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, और ऑक्सीडेटिव क्षति को कम किया। CR ने p62 अभिव्यक्ति और पॉलीबीकिटिन समुच्चय में भी काफी कमी की।

चुंग एट अल। ने यह भी दिखाया कि अल्पकालिक सीआर ने उम्र से संबंधित गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम कर दिया [50]। उन्होंने पाया कि उम्र बढ़ने के दौरान पीपीएआरओ की अभिव्यक्ति में कमी से लिपिड चयापचय और गुर्दे में प्रेरित अंतरालीय फाइब्रोसिस होता है। PPARa नॉकआउट चूहों ने उम्र से जुड़े किडनी फाइब्रोसिस की शुरुआती शुरुआत दिखाई। हालांकि उन्होंने पीपीएआरओ की नियामक भूमिका के लिए केवल लिपिड चयापचय पर ध्यान केंद्रित किया और अपने मॉडल में ऑटोफैगी परिवर्तनों की जांच नहीं की, पीपीएआरओ ऑटोफैगी-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है; इसलिए, यह प्रशंसनीय है कि ऑटोफैगी ने अपने मॉडल में सीआर के एंटी-फाइब्रोसिस प्रभावों की मध्यस्थता में भूमिका निभाई होगी। सामूहिक रूप से, ये अध्ययन दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि सीआर उम्र बढ़ने और मधुमेह के चूहों में प्रभावी रूप से स्वरभंग को प्रेरित करता है और इन सेटिंग्स में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है।

4. ऑटोफैगी में इंटरमील फास्टिंग के फायदे: क्या सीआर ही एकमात्र समाधान है?

हाल ही में, मार्टिनेज-लोपेज़ एट अल द्वारा एक दिलचस्प अध्ययन। सीआर [78] के अलावा पोषण संबंधी स्थितियों के तहत ऑटोफैगी के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का प्रदर्शन किया। उन्होंने एक दिन में दो बार (आईटीएडी) फीडिंग मॉडल पेश किया, जिसमें एड लिबिटम कंट्रोल के समान ही भोजन की खपत थी। इन चूहों को दो कम समय के अंतराल पर भोजन के संपर्क में लाया गया था, दैनिक चक्र में जल्दी और देर से। इस मॉडल की अवधारणा कैलोरी प्रतिबंध से अलग है क्योंकि कुल भोजन का सेवन नियंत्रण के समान है। ITAD अभी भी इंटरमील फास्टिंग की ओर ले जाता है, जो ऑटोफैगी प्रक्रिया सहित विभिन्न शारीरिक परिवर्तनों को प्रेरित करता है। ITAD फीडिंग ने लीवर, वसा ऊतक, मांसपेशियों और न्यूरॉन्स सहित कई अंगों में ऑटोफैगी फ्लक्स को प्रभावित किया। ITAD फीडिंग ने उन अंगों में कई चयापचय लाभों को बढ़ावा दिया जहां ऑटोफैगी को बढ़ाया गया था, और आगे के प्रयोगों ने ऊतक-विशिष्ट ऑटोफैगी नॉकआउट मॉडल के उपयोग से ITAD फीडिंग के चयापचय लाभों के लिए ऑटोफैगी के ऊतक-विशिष्ट योगदान का प्रदर्शन किया। अंत में, एक उम्र बढ़ने और मोटापे के मॉडल में, यह निष्कर्ष निकाला गया कि सीआर के बिना एक दिन में दो बार भोजन करने से ऑटोफैगी की सक्रियता के माध्यम से चयापचय सिंड्रोम को रोका जा सकता है। यह अध्ययन आसानी से मनुष्यों के लिए अनुवादित हो सकता है, क्योंकि आईटीएडीआईएस सीआर की तुलना में अधिक व्यावहारिक रूप से लागू होता है। यदि मनुष्यों में एक समान आहार लागू किया जाता है, तो यह कुछ लाभकारी प्रभाव प्रदान कर सकता है जैसे कि ऑटोफैगी प्रेरण और अंततः विभिन्न आयु से संबंधित चयापचय रोगों को रोक सकता है।

हाल ही में, स्टेकोविक एट अल ने गैर-मोटे मनुष्यों में उम्र बढ़ने पर वैकल्पिक-दिन (एडी) उपवास का एक प्रमुख प्रभाव दिखाया [101]। एडी उपवास ने शारीरिक और आणविक मार्करों में काफी सुधार किया; यह कम वसा द्रव्यमान के साथ और किसी भी विशिष्ट प्रतिकूल प्रभाव के बिना कार्डियोवैस्कुलर मार्करों में भी सुधार करता है। इस अध्ययन ने इस बात पर भी जोर दिया कि एडी उपवास निरंतर से अधिक आसानी से सहन किया जा सकता है और समान लाभकारी प्रभाव पैदा कर सकता है। हालाँकि उन्होंने यह जाँच नहीं की कि क्या ऑटोफैगिक प्रतिक्रिया ने एक भूमिका निभाई है, ऑटोफैगी इंडक्शन पर एडी उपवास के प्रभावों की और जांच करना दिलचस्प हो सकता है।

5. सीआर मिमिक एक ऑटोफैगी इंड्यूसर के रूप में

सीआर के लाभकारी प्रभाव हो सकते हैं जो मानव जीवन काल को बढ़ाते हैं; हालांकि, अल्पकालिक सीआर के मामले में भी इसे लागू करना चुनौतीपूर्ण है। इसलिए, दवाओं या यौगिकों का विकास जो सीआर के प्रभाव की नकल करते हैं, जीवविज्ञानी और जेरोन्टोलॉजिस्ट [102] के बीच चर्चा का एक दिलचस्प विषय है। सीआर स्थितियों के तहत बदले गए रास्ते और प्रोटीन के आधार पर, कई ने मॉड्यूलेटर की जांच शुरू कर दी है जो सीआरएफएफ की नकल करते हैं। वर्तमान में, आहार (न्यूट्रास्युटिकल्स) में स्वाभाविक रूप से होने वाली कई दवाओं और अन्य यौगिकों को विभिन्न तंत्रों के माध्यम से सीआर मिमिक के रूप में कार्य करने के लिए दिखाया गया है। मिमेटिक्स के लक्ष्यों में ग्लाइकोलाइसिस मार्ग, इंसुलिन / इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक संकेतन, एमटीओआर एएमपीके, सिर्टुइन और सीआर से जुड़े अन्य मार्ग शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि कई जाने-माने सीआर मीमेटिक्स प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से ऑटोफैगी विनियमन से जुड़े हैं। निम्नलिखित चर्चा प्रसिद्ध सीआर मिमेटिक्स पर ध्यान केंद्रित करेगी जो ऑटोफैगी (चित्रा 2) के नियमन के माध्यम से कार्य करती है।

चित्रा 2. कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) और सीआर मिमेटिक्स ऑटोफैगी प्रक्रिया को व्यवस्थित करते हैं। सीआर इंसुलिन और आईजीएफ के स्तर को कम करके एमटीओआर सिग्नलिंग को कम करता है। सीआर एएमपी/एटीपी अनुपात को बढ़ाता है और एएमपीके को सक्रिय करता है। घटी हुई एमटीओआर और सक्रिय एएमपीके कुशलता से ऑटोफैगी प्रक्रिया की शुरुआत को प्रेरित करती है। विभिन्न सीआर मिमेटिक्स ऑटोफैगी प्रक्रिया को प्रेरित कर सकते हैं। रैपामाइसिन एमटीओआर को रोककर ऑटोफैगी को सक्रिय करता है और मेटफॉर्मिन एएमपीके को सक्रिय करके ऑटोफैगी को प्रेरित करता है। स्पर्मिडीन EP300 डीएसेटाइलेज़ के निषेध के माध्यम से समग्र स्वरभंग प्रक्रिया को बढ़ाता है।

5.1. रैपामाइसिन, एक एमटीओआर अवरोधक

रैपामाइसिन को शुरू में एक प्रतिरक्षा-दमनकारी दवा के रूप में वर्णित किया गया था और इसे आमतौर पर सीआर मिमेटिक्स के लिए यौगिक के रूप में संदर्भित किया जाता है। बाद के अध्ययनों में, यह प्रदर्शित किया गया है कि रैपामाइसिन सीधे FKBP12 और mTORC1 के mTOR kinase सबयूनिट्स के बीच बांधता है, जिससे mTOR और इसके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग [103] का निषेध होता है। रैपामाइसिन की एमटीओआर निरोधात्मक गतिविधि ने ध्यान आकर्षित किया क्योंकि उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारियों में एमटीओआर की गतिविधि और अभिव्यक्ति में काफी वृद्धि हुई है [104]। इसके अलावा, सीआर को एमटीओआर फ़ंक्शन को डाउनग्रेड करने के लिए दिखाया गया था, जिससे प्रोटीन संश्लेषण में कमी के साथ ऑटोफैगी में वृद्धि हुई [105]। रैपामाइसिन को चयापचय संबंधी बीमारियों, हृदय रोगों, हचिंसन-गिलफोर्ड प्रोजेरिया सिंड्रोम, समय से पहले बूढ़ा होने वाले फेनोटाइप, और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [104,106] सहित उम्र से संबंधित बीमारियों में देरी या सुधार के रूप में प्रलेखित किया गया है। रैपामाइसिन ने खमीर, फल मक्खी और सूत्रकृमि [107] सहित विभिन्न पशु मॉडलों में जीवनकाल विस्तार प्रभाव दिखाया। इसके अलावा, रैपामाइसिन के जीवन-विस्तार प्रभाव को भी कई स्वतंत्र समूहों [108,109] द्वारा चूहों में सत्यापित और दोहराया गया था।

यद्यपि रैपामाइसिन एमटीओआर के निषेध के माध्यम से स्वरभंग को सक्रिय करता है, यह अन्य सिग्नलिंग मार्गों के नियमन के माध्यम से अन्य लाभकारी प्रभाव भी दिखाता है। एमटीओआरसीएल न केवल कोशिका में पोषक तत्वों के स्तर से बल्कि कोशिका वृद्धि हार्मोन द्वारा भी सक्रिय होता है। mTORC1 S6K, 4E-BP1 और SREBPlc जैसी एनाबॉलिक प्रक्रिया में प्रमुख प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है, और प्रोटीन, लिपिड, न्यूक्लियोटाइड और माइटोकॉन्ड्रिया जैसे ऑर्गेनेल संश्लेषण को सक्रिय करता है [104]। हालांकि, सबूतों ने रैपामाइसिन के कुछ दुष्प्रभावों का भी प्रदर्शन किया है जैसे कि एक दबा हुआ प्रतिरक्षा प्रणाली, मधुमेह की घटनाओं में वृद्धि, और नेफ्रोटॉक्सिसिटी [110]। लंबे समय तक उपयोग में रैपामाइसिन की सुरक्षा और दुष्प्रभावों पर सावधानीपूर्वक विचार किया जाना चाहिए।

5.2. मेटफोर्मिन, एक एएमपीके उत्प्रेरक

मेटफोर्मिन एक और दिलचस्प सीआर नकलची है। यह एक गुआनिडीन-आधारित हाइपोग्लाइसेमिक एजेंट है जिसका उपयोग प्रकार -2 मधुमेह के उपचार के लिए एक दवा के रूप में किया जाता है और इसमें AMPK की सक्रियता के माध्यम से इंसुलिन संवेदनशीलता को बढ़ाने की क्षमता होती है। हालांकि इसे आमतौर पर एएमपीके एक्टीवेटर के रूप में संदर्भित किया जाता है, यह संभावना नहीं है कि मेटफॉर्मिन सीधे एएमपीके या इसके एक्टीवेटर एलकेबी1[111] से जुड़ता है। साक्ष्य इस बात का समर्थन करते हैं कि मेटफॉर्मिन माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी उत्पादन को संशोधित करके एएमपीके सक्रियण बढ़ा सकता है [112]। चूंकि एएमपीके को कई प्रकार के चयापचय रोगों में डाउनग्रेड किया जाता है, इसलिए मेटफॉर्मिन ने विभिन्न उम्र से संबंधित चयापचय रोगों [113] में विशेष रूप से लाभकारी प्रभाव दिखाया। आगे के अध्ययनों ने मेटफॉर्मिन का जीवनकाल विस्तार प्रभाव दिखाया है। सीआर मिमेटिक्स की स्क्रीनिंग के दौरान, धाबी एट अल। पहले पाया गया कि मेटफॉर्मिन उपचार ने चूहों में सीआर के समान ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल दिखाया [114]। इसके अलावा, मेटफोर्मिन नेमाटोड और कृंतक मॉडल [115,116] में जीवनकाल को बढ़ाने के लिए दिखाया गया था। दिलचस्प बात यह है कि कुछ अध्ययनों से पता चला है कि मेटफॉर्मिन के लाभकारी प्रभाव ऑटोफैगी-अवरोधित परिस्थितियों में कम स्पष्ट थे, जो मेटफॉर्मिन [117-120] से प्रेरित ऑटोफैगी सिग्नलिंग के महत्व का सुझाव देते हैं। अब यह स्पष्ट है कि मेटफॉर्मिन कम से कम आंशिक रूप से ऑटोफैगी के शामिल होने के माध्यम से अपने लाभकारी प्रभाव दिखाता है। हालांकि, उम्र बढ़ने के कुछ मॉडलों में, मेटफॉर्मिन का दीर्घायु लाभ नहीं देखा गया। यह स्पष्ट है कि विभिन्न चयापचय रोगों पर मेटफॉर्मिन के कई लाभकारी प्रभाव होते हैं। हालांकि, यह सत्यापित करने के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है कि क्या मेटफॉर्मिन सीआर मिमिक के रूप में कार्य कर सकता है और लगातार एंटी-एजिंग प्रभाव पेश कर सकता है।

5.3. स्पर्मिडीन

रैपामाइसिन और मेटफॉर्मिन के विपरीत, स्पर्मिडाइन एक प्राकृतिक पॉलीमाइन है जो ऑटोफैगी को उत्तेजित करता है [121]। यह विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल होने के लिए प्रदर्शित किया गया है और सेलुलर होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। स्पर्मिडाइन का बाहरी अनुपूरण खमीर, सूत्रकृमि, फल मक्खियों और चूहों [121-123] सहित विभिन्न प्रजातियों के जीवनकाल का विस्तार करता है। इसने कई अपक्षयी रोगों में सुरक्षात्मक प्रभाव भी दिखाया। महत्वपूर्ण रूप से, स्पर्मिडाइन के इन एंटी-एजिंग और लाभकारी गुणों में से कई को तब निरस्त कर दिया गया था जब ऑटोफैगी [123-125] के लिए एक आनुवंशिक हानि हुई थी। यांत्रिक अध्ययनों से पता चला है कि शुक्राणु कई एसिटाइलट्रांसफेरेज़ के निषेध के माध्यम से स्वरभंग को प्रेरित करता है। EP300, स्पर्मिडाइन द्वारा नियंत्रित एसिटाइलट्रांसफेरेज़ में से एक, ऑटोफैगी [126] का एक मुख्य नकारात्मक नियामक है। महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चला है कि शुक्राणु के स्तर में उम्र के साथ गिरावट आती है और शुक्राणु युक्त खाद्य पदार्थों के बढ़ते सेवन से हृदय रोगों और कैंसर से जुड़ी समग्र मृत्यु दर कम हो जाती है [127,128]। दिलचस्प बात यह है कि हाल ही की एक रिपोर्ट ने एस्पिरिन के लिए भी इसी तरह की भूमिका का प्रदर्शन किया है, और एस्पिरिन द्वारा ऑटोफैगी को शामिल करने का प्रदर्शन कई प्रजातियों में किया गया है [129,130]। सामूहिक रूप से, ये परिणाम ऑटोफैगी को विनियमित करने के लिए नए आणविक तंत्र प्रदान करते हैं, और शुक्राणुनाशक और एस्पिरिन एंटी-एजिंग प्रभावों के साथ एक नए प्रकार के सीआर मिमेटिक्स बना सकते हैं।

6. समापन टिप्पणी

इस समीक्षा में, सीआर-प्रेरित ऑटोफैगी के एंटी-एजिंग प्रभावों पर चर्चा की गई। यद्यपि प्रायोगिक मॉडल में प्रयुक्त प्रजातियों और उम्र पर निर्भर करता है और सीआर रेजिमेंस की अवधि और तीव्रता पर निर्भर करता है, सभी साक्ष्य ऑटोफैगी सक्रियण में सीआर की भूमिका का समर्थन करते हैं। सीआर-प्रेरित ऑटोफैगी शरीर में पर्याप्त होमोस्टैसिस को बनाए रखते हुए शारीरिक स्थितियों के तहत एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अलावा, उम्र बढ़ने सहित पैथोलॉजिकल परिस्थितियों में विभिन्न अंगों और ऊतकों में, सीआर-प्रेरित ऑटोफैगी ने एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाई। सीआर के जवाब में दीर्घायु विस्तार के अंतर्निहित तंत्र को अभी तक पूरी तरह से समझा नहीं गया है, लेकिन सबूत इस बात का समर्थन करते हैं कि सक्रिय ऑटोफैगी एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। यंत्रवत जीव विज्ञान में और प्रगति के साथ, यह दिलचस्प है कि ऑटोफैगी-उत्प्रेरण सीआर मिमेटिक्स कई जीवों में सीआर के समान प्रभाव दिखाते हैं। जबकि सीआर मिमेटिक्स के लाभों को बेहतर ढंग से समझने के लिए और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है, इसकी सुरक्षा और दुष्प्रभावों पर भी सावधानी से विचार किया जाना चाहिए। अंत में, यह आकलन करना आवश्यक होगा कि क्या ऑटोफैगी इंड्यूसर प्रभावी हैं और मानव रोगों के उपचार में लागू किए जा सकते हैं।

यह लेख पोषक तत्वों 2019, 11, 2923 से निकाला गया है; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients