COVID में घनास्त्रता के रोगजनन में न्यूट्रोफिल की उभरती भूमिका-19

संपर्क करना:joanna.jia@wecistanche.com/ व्हाट्सएप: 008618081934791

वेलेरिया इलियाडी, इना कोंस्टेंटिनिडौ और एट अल।

1 परिचय

नोवेल कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) पहली बार दिसंबर 2019[1] में चीन के वुहान में रिपोर्ट किया गया था। 11 मार्च 2020 को, विश्व स्वास्थ्य संगठन ने COVID-19 के वैश्विक स्वास्थ्य आपातकाल को एक महामारी के रूप में वर्णित किया। 28 मार्च 2021 तक, COVID-19 के 126,359.540 मामलों की पुष्टि हो चुकी है, और वैश्विक स्तर पर 2,769,473 मौतें हुई हैं [2]। रोग का एटियलजि गंभीर तीव्र श्वसन सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS CoV-2) है, जो -कोरोनावायरस [3] से संबंधित एक आच्छादित, सकारात्मक-भावना वाला आरएनए है।

पहले यह बताया गया था कि रक्त का ऊंचा स्तरन्यूट्रोफिलसार्स-सीओवी के शुरुआती संकेतक हैं-2 गंभीर संक्रमण [4]। इसके अलावा, विभिन्न जमावट मापदंडों, जैसे डी-डिमर्स, प्रोथ्रोम्बिन टाइम (पीटी), फाइब्रिनोजेन, और फाइब्रिनोजेन डिग्रेडेशन प्रोडक्ट्स (एफडीपी) की ऊंचाई को COVID-19[5-10] के रोगियों में देखा गया है। . जमावट तंत्र में विशिष्ट प्रोटीन शामिल होते हैं जो प्राकृतिक थक्कारोधी के रूप में कार्य करते हैं, जिससे थक्कों के निर्माण से बचा जाता है। ये प्रोटीन एंटीथ्रोम्बिन (एटी), प्रोटीन सी (पीसी), और प्रोटीन एस (पीएस) हैं। हालांकि, पिछले अध्ययनों के परिणाम विवादास्पद प्रतीत होते हैं। झांग एट अल। ने बताया कि प्रोटीन सी, प्रोटीन एस, और एंटीथ्रोम्बिन की गतिविधियां सामान्य सीमा से नीचे थीं [11]। इसके अलावा, गज़ारुसो एट अल। ने बताया कि COVID-19 रोगियों में AT का स्तर निम्न होता है। लेखकों ने आगे सुझाव दिया कि एटी COVID-19 [12] में मृत्यु दर के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ है। एंटीथ्रॉम्बिन (एटी) COVID-19-प्रेरित कोगुलोपैथी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जहां निम्न एटी स्तर COVID-19 [13] के रोगियों में थक्कारोधी की अप्रभावीता की व्याख्या कर सकते हैं। उपरोक्त शोध COVID-19 में थ्रोम्बोटिक अभिव्यक्तियों के विकास में प्रतिरक्षा और जमावट प्रणालियों की सहक्रियात्मक भूमिकाओं पर प्रकाश डालता है।

नेटोसिस का तंत्र, इम्यूनो-थ्रोम्बोसिस और COVID-19-संबंधित कोगुलोपैथी के रोगजनन में इसकी भूमिका, और चिकित्सीय हस्तक्षेप लक्ष्यीकरणन्यूट्रोफिलइस समीक्षा में चर्चा की गई है।

हर्बा एपिमेडियम धनुतथासिस्टैंचेप्रतिरक्षा के लिए

2. न्यूट्रोफिल

न्यूट्रोफिलजन्मजात प्रतिरक्षा के "सिंड्रेला" हैं - रोगजनकों के खिलाफ मेजबान की रक्षा में उनकी महत्वपूर्ण भूमिका को छोड़कर - और घनास्त्रता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।न्यूट्रोफिलअस्थि मज्जा में उत्पन्न होते हैं और रक्त में प्रमुख श्वेत रक्त कोशिकाओं के रूप में प्रसारित होते हैं। संक्रमण के दौरान मेजबान रक्षा और रोगज़नक़ निकासी के लिए न्यूट्रोफिल प्रवास महत्वपूर्ण है [14]। एंडोथेलियल कोशिकाओं पर बीटा2 इंटीग्रिन परिवार (सीडी11/सीडी18) के न्यूट्रोफिल आसंजन रिसेप्टर्स और आसंजन अणुओं के बीच बातचीत न्युट्रोफिल सक्रियण और संक्रमण की साइट पर प्रवास के लिए आवश्यक है [15]।

न्यूट्रोफिल'रोगाणुरोधी शस्त्रागार प्रभावशाली है और इसमें विभिन्न प्रभावकारी तंत्र शामिल हैं जैसे कि फागोसाइटोसिस और डिग्रेन्यूलेशन। 2004 में, ब्रिंकमैन एट अल। न्यूट्रोफिल क्रिया के एक नए अतिरिक्त रोगाणुरोधी प्रतिमान का वर्णन किया जिसे न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) के रूप में जाना जाता है [16]। NET क्रोमेटिन से बने होते हैं और कई प्रोटीनों से सजाए जाते हैं जिनमें रोगाणुरोधी गुण होते हैं, जैसे कि हिस्टोन, इलास्टेज और मायलोपरोक्सीडेज [17]। वर्तमान में, यह व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है कि न्यूट्रोफिल क्रिया के तीन जीवाणुरोधी तंत्र हैं: फागोसाइटोसिस, डिग्रेन्यूलेशन और नेट गठन। जाल फंसाने के माध्यम से रोगाणु स्थिरीकरण के माध्यम से अपने रोगाणुरोधी प्रभाव डालते हैं। इसके अलावा, रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स, हिस्टोन और डीएनए के एनईटी घटक प्रत्यक्ष रोगाणुरोधी प्रभाव [18-20] उत्पन्न करते हैं। पिछले एक दशक में, वैज्ञानिकों ने की महत्वपूर्ण भूमिका का खुलासा किया हैन्यूट्रोफिलऔर थ्रोम्बो-सूजन [21-24] में न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (NETs)।

3. नेट गठन के प्रेरण और आणविक तंत्र

तिथि करने के लिए, उत्तेजनाओं के एक विस्तृत स्पेक्ट्रम को नेट गठन (तालिका 1) के संकेतक के रूप में मान्यता दी गई है। माइक्रोबियल रोगजनकों के प्रत्यक्ष संपर्क, दोनों ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया (स्टैफिलोकोकस ऑरियस, स्टैफिलोकोकस सूइस, स्ट्रेप्टोकोकस पाइोजेन्स, स्ट्रेप्टोकोकस न्यूमोनिया) [8-10] और ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया (एस्चेरिचिया कोलाई, साल्मोनेला एंटरिका, शिगेला फ्लेक्सनेरी, स्यूडोमोनस एरुगिनोसा), हाइपहे या यीस्ट (कैंडिडा अल्बिकन्स) के संपर्क में, और प्रोटोजोअन परजीवी (लीशमैनिया अमेज़ोनेंसिस या ट्रिपैनोसोमा क्रूज़ी) के संपर्क में आने से नेट पीढ़ी [25-27] उत्पन्न हो सकती है। इसके अतिरिक्त, स्टैटिन और एंटीबायोटिक्स जैसी दवाएं सक्रिय हो सकती हैंन्यूट्रोफिलनेट बनाने के लिए [19,28]। झुनझुनवाला एस एट अल। आगे दिखाया कि बाँझ प्रत्यारोपण सामग्री नेट गठन [29] को प्रेरित कर सकती है।

जैसा कि पहले ज़िक्लिंस्की एट अल द्वारा दिखाया गया था, नेट गठन एनएडीपीएच ऑक्सीडेज [17] द्वारा उत्पादित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) पर निर्भर करता है। क्रोनिक ग्रैनुलोमेटस डिजीज (सीजीडी) [30] से पीड़ित रोगियों पर एक अध्ययन में इस प्रक्रिया की पुष्टि की गई थी। फुच्स एट अल। ने निर्धारित किया कि निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) ऑक्सीडेज में उत्परिवर्तन नेट पीढ़ी को निलंबित करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि इस अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि बहिर्जात ROS को CGD . में जोड़ा गया हैन्यूट्रोफिलNET गठन को बढ़ावा देता है [30]। इसी तरह, बियांची एट अल। ने दिखाया कि सीजीडी वाले रोगी में जीन थेरेपी ने NET के गठन को बहाल कर दियान्यूट्रोफिल, NET गठन [31] में कार्यात्मक NADPH ऑक्सीडेज की भूमिका पर प्रकाश डालते हुए।

पपयानोपोलोस एट अल। आगे क्रोमेटिन घनत्व के नियमन में न्यूट्रोफिल इलास्टेज (एनई) जैसे दानेदार प्रोटीन के उपन्यास कार्यों का प्रदर्शन किया [32] लेखकों ने प्रदर्शित किया कि सक्रिय एनई एज़ुरोफिलिक कणिकाओं से बच जाता है और नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है जहां यह विशिष्ट हिस्टोन के क्षरण के माध्यम से क्रोमेटिन के विघटन को बढ़ावा देता है। . नतीजतन, मायलोपरोक्सीडेज क्रोमेटिन डीकंडेंसेशन को चलाने के लिए एनई के साथ तालमेल करता है, जो नेट गठन में योगदान देता है। क्रोमेटिन का विघटन, NET गठन का एक अनिवार्य चरण, हिस्टोन आर्जिनिन के साइट्रलाइन में पेप्टिडाइल आर्जिनिन डेमिनेज 4 (PAD4) द्वारा रूपांतरण के माध्यम से हिस्टोन H3 के हाइपर-सिट्रूलिनेशन से जुड़ा है, एक एंजाइम जो विशेष रूप से परिपक्व में समृद्ध है।न्यूट्रोफिल[33]। ऐसा प्रतीत होता है कि हाइपरक्ट्रूलिनेशन NET के निर्माण में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। एक अध्ययन से पता चला है कि PAD 4 में चूहों की कमी से NET बनाने में असमर्थ थे और उन्होंने NET-निर्भर बैक्टीरियल ट्रैपिंग और हत्या को कम किया [34]।

तालिका 1. NET inducers.tnterleukin8（IL-8）, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- TNFx）, इंटरफेरॉन- （IFN- y）, इंटरफेरॉन- (IFN-), ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (GM-CSF) ), लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS), और पूरक घटक 5a (C5a)।

NET रिलीज में शामिल एक अन्य तंत्र ऑटोफैगी है। कई अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैगी न्यूट्रोफिल कार्यों को संशोधित करता है [3536]। ऑटोफैगी एक होमोस्टैटिक तंत्र है जो क्रमादेशित कोशिका मृत्यु में शामिल है। ऑटोफैजिक मशीनरी PI3K hVPS34 से प्रेरित है। यह प्रदर्शित किया गया था कि PI3K का 3-मिथाइलडेनिन (3-MA), वोर्टमैनिन, और LY294002 के साथ अवरोध ऑटोफैगी को रोकता है। इसके अलावा, ऑटोफैगी को रैपामाइसिन (एमटीओआर) के प्रोटीन किनसे स्तनधारी लक्ष्य द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है [37]।

हाल ही में, माज़ोलेनी एट अल। ने बताया कि पैंटन-वेलेंटाइन ल्यूकोसिडिन (पीवीएल) एक वैकल्पिक नेटोसिस प्रक्रिया को ट्रिगर करता है [38]। इस अध्ययन से पता चला है कि पीवीएल-प्रेरित नेट एनएडीपीएच ऑक्सीडेज-आश्रित नेटोसिस से भिन्न हैं और माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करते हैं।

इचिनाकोसाइडमेंसिस्टैंचेके लियेरोग प्रतिरोधक शक्ति

4. न्यूट्रोफिल, नेट, और एंडोथेलियल क्षति

एंडोथेलियल कोशिकाएं (ईसी) सामान्य हेमोस्टेसिस के रखरखाव में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। पोत की दीवार की अखंडता, ऊतक कारक मार्ग अवरोधक (टीएफपीआई), थ्रोम्बोमोडुलिन, प्रोटीन सी रिसेप्टर, और हेपरिन-जैसे प्रोटीयोग्लीकैन जैसे विभिन्न अवरोधकों की अभिव्यक्ति के साथ मिलकर, थक्कारोधी क्रिया प्रकट करती है [39]। एंडोथेलियल सेल क्षति को भी COVID-19 रोगियों में रोग की एक सामान्य विशेषता के रूप में पाया गया है [40]। हाल के प्रकाशनों से पता चलता है कि COVID-19 फेफड़ों से परे अन्य अंगों, जैसे हृदय और गुर्दे को प्रभावित करता है। लिंडनर एट अल। एक शव परीक्षण के दौरान SARS-CoV-2 को मायोकार्डियल टिश्यू में मौजूद दिखाया गया है[41]। मल्टीऑर्गन क्षति के संभावित तंत्रों में से एक एंडोथेलियम होना निर्धारित किया गया था। COVID-19-संबंधित एंडोथेलियम प्रणालीगत संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन को प्रेरित करता है, जो रोग की जटिलताओं में देखा गया था [42]। श एट अल। अनुमान लगाया गया है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं को एंटीबॉडी, नेट और विभिन्न परिसंचारी प्रोटीन द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, सिवाय एक प्रत्यक्ष वायरल प्रभाव 43 के। एकरमैन एट अल। COVID-19-संबंधित या इन्फ्लूएंजा से संबंधित श्वसन विफलता से मरने वाले सात रोगियों का शव परीक्षण किया। रिपोर्ट से पता चला है कि फुफ्फुसीय माइक्रोवास्कुलचर में थ्रोम्बस के गठन की घटना इन्फ्लूएंजा (पी) से संबंधित की तुलना में लगभग नौ गुना अधिक थी।<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al. ने ECs में NET/प्लेटलेट/थ्रोम्बिन अक्ष की भूमिका की जांच की और प्रदर्शित किया कि पूरक निषेध का SARS-CoV संक्रमण में चिकित्सीय प्रभाव है, जो C-प्रतिक्रियाशील प्रोटीन और IL में गिरावट से परिलक्षित होता है। -6 स्तर, फेफड़ों के कार्य में उल्लेखनीय सुधार, और SARS-CoV का समाधान-2-एक्यूट रेस्पिरेटरी डिस्ट्रेस सिंड्रोम (ARDS) [47]।

फ्लेवोनोइड्स के लिए परीक्षण

5. न्यूट्रोफिल, नेट, और थ्रोम्बोइनफ्लेमेशन

मजबूत रोगाणुरोधी गुणों के अलावा, नेट के माध्यम से,न्यूट्रोफिलएक जोरदार प्रोकोआगुलेंट प्रतिक्रिया भी प्रेरित करते हैं। जमावट प्रणाली का सक्रियण एक मौलिक मेजबान रक्षा तंत्र है जो फाइब्रिन जमाव और थ्रोम्बस गठन के माध्यम से संक्रामक एजेंटों के प्रसार को रोकता है। हालांकि पिछले अध्ययनों ने बताया किन्यूट्रोफिलअधिग्रहण करें लेकिन टीएफ का उत्पादन न करें, जो कि के महत्व को कम कर देगान्यूट्रोफिलघनास्त्रता में, यह आज आम तौर पर स्वीकार किया जाता है कि न्युट्रोफिल-व्युत्पन्न TF घनास्त्रता [48] में शामिल है। इसके अतिरिक्त, नेट रिलीज न्युट्रोफिल से संबंधित थ्रोम्बो सूजन में एक प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में उभरा है, जो प्लेटलेट फंसाने और बाद में सक्रियण के लिए मचान प्रदान करता है। न्यूट्रोफिल से संबंधित थ्रोम्बोइन्फ्लेमेशन में एनईटी की प्रमुख भूमिका इन विट्रो और पूर्व विवो मॉडल दोनों का उपयोग करके सिद्ध की गई थी, जिसमें सेप्सिस, डीप वेनस थ्रॉम्बोसिस (डीवीटी), और मैलिग्नेंसी (तालिका 2) [49,50] शामिल हैं। हाल ही में गहरी शिरा घनास्त्रता [49] के एक murine मॉडल में थ्रोम्बी में NETs की उपस्थिति की पहचान की गई थी। ब्रिल एट अल ने बताया कि नेट्स के बाह्य कोशिकीय क्रोमेटिन, जो संभवतः से उत्पन्न होते हैंन्यूट्रोफिल, शिरापरक थ्रोम्बस का एक संरचनात्मक घटक है और डीएनए मचान और हिस्टोन दोनों चूहों में डीवीटी के रोगजनन में योगदान करते हैं। NETs DVT दवा विकास के लिए नए लक्ष्य प्रदान कर सकते हैं। इसके अलावा, कम्बास एट अल। ने प्रदर्शित किया कि NET में बायोएक्टिव TF की अभिव्यक्ति एक जमावट कैस्केड [51] को प्रेरित कर सकती है। इन लेखकों ने नेट में टीएफ की अभिव्यक्ति में ऑटोफैजिक मशीनरी की भागीदारी और थ्रोम्बी गठन के बाद के सक्रियण पर प्रकाश डाला।

विशेष रूप से, SARS Cov-2 रोगियों में, Leppkes et al. ने दिखाया कि गंभीर बीमारी माइक्रोवेसल्स के अंदर नेट गठन को प्रेरित करती है। प्लेटलेट एकत्रीकरण के साथ नेट के इंट्रावास्कुलर गठन से तेजी से पोत के रोड़ा [52] के कारण अंग क्षति होती है। इसके अलावा, निकोलाई एट अल। ने नोट किया कि एनईटी और प्लेटलेट्स युक्त भड़काऊ माइक्रोवैस्कुलर थ्रोम्बी गुर्दे, फेफड़े और हृदय में पाए जा सकते हैंकोविड-19रोगी [53]।

प्लेटलेट-न्यूट्रोफिल सहयोग जन्मजात प्रतिरक्षा का एक उल्लेखनीय तंत्र है जो घनास्त्रता के रोगजनन में योगदान देता है। वॉन विलेब्रांड कारक-निर्भर प्राइमिंग के बाद, प्लेटलेट्स प्रभावित कर सकते हैंन्यूट्रोफिलदोनों सीधे बातचीत के माध्यम से और घुलनशील मध्यस्थों की रिहाई के माध्यम से [54-56। प्लेटलेट्स विभिन्न प्रकार के अणुओं का स्राव करते हैं। अकार्बनिक पॉलीफॉस्फेट (पॉलीपी) प्लेटलेट-घने कणिकाओं का एक महत्वपूर्ण घटक है जो जमावट और सूजन में भाग लेता है। मॉरिससे एट अल के काम में प्लेटलेट-रिलीज़ पॉलीपी की महत्वपूर्ण भूमिका दिखाई गई। [57].

इसके अलावा, नेट गठन भी चिकित्सीय हेरफेर द्वारा प्रेरित किया जा सकता है। एक्सट्राकोर्पोरियल मेम्ब्रेन ऑक्सीजनेशन (ईसीएमओ) थेरेपी का उपयोग पीड़ित रोगियों के ऑक्सीजनकरण में सुधार के लिए किया गया थाकोविड-19. अंततः, ईसीएमओ से गुजरने वाले रोगियों में मृत्यु दर में गिरावट आई। फिर भी, थ्रोम्बोटिक जटिलताएं लगातार बनी रहीं। विदेशी सतहों के रूप में, ईसीएमओ सिस्टम के बायोमटेरियल्स प्लेटलेट-स्वतंत्र तरीके से नेट गठन को प्रेरित कर सकते हैं [58]। इस घटना का परीक्षण करने के लिए, विनर्सबैक एट अल। प्लेटलेट कार्यों और थ्रोम्बोटिक जटिलताओं पर ईसीएमओ के प्रभाव का अध्ययन किया। इस अध्ययन में, प्लेटलेट-गरीब (पीएलटी-) और भोले (पीएलटी प्लस) हेपरिनिज्ड मानव रक्त को ईसीएमओ उपकरणों के लिए उपयोग किए जाने वाले दो समान इन विट्रो परीक्षण सर्किट में 6 घंटे के लिए परिचालित किया गया था। लेखकों ने बताया कि ईसीएमओ प्रणाली के भीतर पीएलटी की कमी सीमित पीएलटी सक्रियण से जुड़ी थी, लेकिन थक्का बनने को रोकने के लिए पर्याप्त नहीं थी [59]।

तालिका 2. थ्रोम्बो-सूजन में नेट का अध्ययन।मायलोपरोक्सीडेज, एमपीओ; न्यूट्रोफिल इलास्टेज, एनई; हाई मोबिलिटी ग्रुप Box1, HMGB-1; डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड, डीएनए; एसटी-सेगमेंट एलिवेशन मायोकार्डियल इंफार्क्शन, एसटीईएम; इंटरल्यूकिन-1बी, आईएल-1बी; इंटरल्यूकिन-17, आईएल-17; पश्चिमी धब्बा, पश्चिम बंगाल; इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री धुंधला हो जाना, आईएचसी; प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस, एसएलई; विकास और डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं में विनियमित 1, आरईडीडी-1; और डीप वेन थ्रोम्बोसिस, डीवीटी।

6. COVID में न्यूट्रोफिल, NETs और फेफड़ों की क्षति-19

फेफड़ा पहला अंग है जिस पर SARS-CoV-2 हमला करता है। एल्वियोली में पहुंचने के बाद, SARS-CoV -2 वायुकोशीय मैक्रोफेज की सक्रियता के माध्यम से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर करता है। फिर, वायरल कण लेक्टिन मार्ग के माध्यम से एक पूरक कैस्केड को सक्रिय करते हैं। पूरक प्रणाली के सक्रियण के हिस्से के रूप में उत्पादित पूरक पेप्टाइड्स C3a और C5a, के प्रवास को प्रोत्साहित करते हैंन्यूट्रोफिलसंक्रमण की जगह पर। पूरक झिल्ली हमला परिसर (मैक) तब कोशिका क्षति को बढ़ाता है, जिससे क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) का उत्पादन होता है। इसके अलावा, SARS-CoV-2 S प्रोटीन फेफड़े के उपकला कोशिकाओं को विशिष्ट प्रोटीन जैसे उपकला झिल्ली प्रोटीन 2 (Emp2) को छोड़ने के लिए उत्तेजित करता है। वायुकोशीय उपकला प्रकार 1 कोशिकाओं का Emp2 न्युट्रोफिल प्रवास को बढ़ाता है। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की पहली पंक्ति के भाग के रूप में, सक्रियन्यूट्रोफिलphagocytosis, degranulation, और NET गठन के माध्यम से विभिन्न संक्रमणों में सुरक्षात्मक भूमिका निभाते हैं। इसके अलावा, सक्रियन्यूट्रोफिल, मैक्रोफेज के साथ मिलकर, आईएल-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF-, और अन्य जैसे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को स्रावित करने के लिए जिम्मेदार हैं [{ {5}}]। COVID-19 संक्रमण और गंभीर श्वसन विफलता में फेफड़े के हिस्टोपैथोलॉजी पर अध्ययन ने परिधीय फुफ्फुसीय वाहिकाओं में विशिष्ट वायुकोशीय क्षति और थ्रोम्बी गठन की उपस्थिति का प्रदर्शन किया है। दिलचस्प बात यह है कि संक्रमण के स्थल पर न्युट्रोफिल युक्त सूजन और न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल के दृश्य ने किसकी भूमिका की पुष्टि की?न्यूट्रोफिलCOVID में-19-संबंधित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [67,68]। वेरास और अन्य ने पाया कि SARS-CoV-2 स्वस्थ के माध्यम से NET के गठन को प्रेरित कर सकता हैन्यूट्रोफिल, जो एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 या हाइपर साइट्रुलिनेशन [69] पर निर्भर करता है। Zuo et al. ने पूर्व विवो अध्ययन में इस परिणाम की पुष्टि की। COVID-19 रोगियों से सेरा का अध्ययन करने में, लेखकों ने उच्च NET मार्करों (सेल-मुक्त डीएनए, मायलोपरोक्सीडेज़ (MPO) डीएनए कॉम्प्लेक्स, और/या साइट्रुलिनेटेड हिस्टोन H3) [4] का पता लगाया। इसी तरह, स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में Ng et al ने COVID-19 रोगियों में NET मार्करों की जांच की, और सभी मार्करों को ऊंचा पाया गया। लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि एनईटी रोग की प्रगति और थ्रोम्बोटिक जटिलताओं [70] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ये परिणाम हाल ही में वांग एट अल द्वारा भी देखे गए थे। फेफड़े के ऊतकों और ब्रोन्कोएलेवोलर लैवेज फ्लुइड (BALF) के पूरे-ऊतक ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषण में। इस अध्ययन में, फेफड़े के ऊतकों और बीएएलएफ दोनों में सबसे महत्वपूर्ण अप-विनियमित मार्कर जीन पाए गएन्यूट्रोफिल(84जीन)। इन 84 जीनों में से 16 जीन नेट से जुड़े जीन थे। NE1-संबद्ध जीनों में, प्रोटीन arginine deiminase प्रकार 4(PAD4) सक्रियण और ROS-संबंधित जीन के जीन प्रमोटर देखे गए [71]।

COVID के शव परीक्षण से पैथोलॉजिकल निष्कर्ष-19 रोगियों ने मुख्य भूमिका पर प्रकाश डालान्यूट्रोफिलअति सूजन में [72-74]। कुल मिलाकर, न्यूट्रोफिलिक प्लग के माध्यम से न्यूट्रोफिल घुसपैठ का पता COVID-19 रोगियों में न्यूट्रोफिल इलास्टेज (एनई), मायलोपरोक्सीडेज (एमपीओ), और साइट्रुलिनेटेड हिस्टोन एच3 (सीआईटीएच 3) धुंधला के माध्यम से पाया गया। विशेष रूप से, इन निष्कर्षों में नेट और प्लेटलेट्स [74] शामिल हैं। दूसरी ओर, सिन्हा एट अल। COVID-19 के कारण एआरडीएस से पीड़ित 39 रोगियों का विश्लेषण किया और बताया कि एआरडीएस उच्च प्रणालीगत सूजन से जुड़ा नहीं था |75]। इसके अलावा, इस कॉहोर्ट में एआरडीएस HARP -2 अध्ययन (यूके मल्टीसेंटर, सिमवास्टेटिन का यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण) [75] में भर्ती किए गए मिलान रोगियों की तुलना में हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप के कम प्रसार से जुड़ा था।

विशेष रूप से, कैल्फी एट अल। ने बताया कि प्रत्यक्ष फेफड़े की चोट गंभीर फेफड़े के उपकला चोट के साथ सहसंबद्ध थी, जबकि मुख्य रूप से एंडोथेलियल चोट का एक विपरीत पैटर्न अप्रत्यक्ष फेफड़ों की चोट [76] में देखा गया था। इन निष्कर्षों के आधार पर, लेखकों ने COVID-19 के कारण ARDS के विभिन्न उपप्रकारों का सुझाव दिया।

7. COVID में न्यूट्रोफिल, नेट और किडनी की क्षति-19 थ्रोम्बोइनफ्लेमेशन

हालांकि श्वसन प्रणाली SARS-CoV का पहला लक्ष्य है-2, तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) का वर्णन COVID-19 [77] से पीड़ित रोगियों में भी किया गया है। ऐसा प्रतीत होता है कि गुर्दे COVID-19-संबंधित थ्रोम्बो सूजन में शामिल दूसरा सबसे बड़ा अंग है। साइटोकाइन स्टॉर्म, एंडोथेलियल इंजरी, और न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप रिलीज कुछ पैथोफिजियोलॉजिकल मैकेनिज्म हैं जो COVID-19 संक्रमण [78] के दौरान वृक्क केशिका घनास्त्रता का कारण बनते हैं। गुर्दे की भागीदारी के नैदानिक ​​​​लक्षणों में नए-शुरुआत प्रोटीनुरिया के साथ या बिना सीरम क्रिएटिनिन में वृद्धि शामिल है। चेंग एट अल। ने बताया कि किडनी की बीमारी COVID-19[79] के रोगियों में उच्च मृत्यु दर से जुड़ी है। COVID-19के रोगियों के किडनी हिस्टोपैथोलॉजिकल विश्लेषण ने वायरस से संबंधित घावों की उपस्थिति की पुष्टि की जैसे कि वास्कुलिटिस, सूजन, और प्लेटलेट्स के साथ एरिथ्रोसाइट समुच्चय केशिकाओं के लुमेन में बाधा डालते हैं। इसके अलावा, एक इलेक्ट्रॉन सूक्ष्म परीक्षा ने ट्यूबलर एपिथेलियम और पोडोसाइट्स में कोरोनावायरस जैसे कणों को दिखाया। इम्यूनोस्टेनिंग विश्लेषण से पता चला है कि ACE2 रिसेप्टर्स को COVID-19 के रोगियों में अपग्रेड किया गया था और SARS-CoV-2 न्यूक्लियोप्रोटीन के साथ कोलोकलाइज़ किया गया था। प्रणालीगत हाइपोक्सिया, असामान्य जमावट, और संभावित दवा या हाइपरवेंटिलेशन-प्रासंगिक रबडोमायोलिसिस जैसे कारक तीव्र गुर्दे की चोट [80] में योगदान करते हैं। इसके अलावा, पूरक प्रणाली की सक्रियता COVID-19 में गुर्दे की चोट में शामिल हो सकती है। पूरक कारकों Clq, MASP -2, C3b, C3d, C4d, और C5b -9 के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करते हुए, Pfister et al ने शव परीक्षण से छह किडनी बायोप्सी में गुर्दे की चोट में पूरक प्रणाली की भागीदारी की जांच की। COVID-19 [81] के रोगियों की सामग्री। C3 क्लीवेज उत्पाद (C3b और C3d) दोनों को COVID-19 बायोप्सी के गुर्दे की धमनियों और ग्लोमेरुलर केशिकाओं में पाया गया। मेम्ब्रेन अटैक कॉम्प्लेक्स C5b -9 (MAC) मुख्य रूप से पेरिटुबुलर केशिकाओं, रीनल आर्टेरियोल्स और ट्यूबलर बेसमेंट मेम्ब्रेन में जमा किया गया था।

8. न्यूट्रोफिल, नेट, और कावासाकी रोग

कावासाकी रोग (केडी) छोटे और मध्यम आकार की धमनियों में एक तीव्र ज्वर संबंधी प्रणालीगत वाहिकाशोथ है जो छोटे बच्चों में, विशेष रूप से जापान [82,83] में कोरोनरी धमनी घाव (CALs) की ओर ले जाता है। चूंकि कावासाकी रोग मौसमी और क्षेत्रीय पैटर्न प्रदर्शित करता है, यह सुझाव दिया गया था कि अन्य संक्रमण केडी के लिए एक ट्रिगर हो सकते हैं। दरअसल, कोरोनावायरस HCoV-229E की पहचान केडी के विकास में एटियलॉजिकल कारक के रूप में की गई थी[84]। चूंकि केडी निदान केवल नैदानिक ​​​​मानदंडों पर आधारित है, आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले जैव रासायनिक मार्कर जैसे सीआरपी केडी को संक्रामक रोगों से अलग नहीं कर सकते हैं। इस संदर्भ में, केडी के पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र की बेहतर समझ केडी के शुरुआती पता लगाने के लिए नए बायोमार्कर खोजने में मदद कर सकती है।

केडी वास्कुलिटिस घावों के हिस्टोपैथोलॉजिक अध्ययनों से पता चला है कि प्रमुख कोशिकाएं सीडी 163 मोनोसाइट्स / मैक्रोफेज और सीडी 3 टी कोशिकाएं हैं [85]। अन्य भड़काऊ कोशिकाएं, जैसेन्यूट्रोफिल, और न्युट्रोफिल-चालित प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन भी ईसी क्षति में योगदान करते हैं। अरमारोली एट अल। ने बताया कि केडी के रोगियों में ऊंचे सीरम S100A12 स्तरों के साथ ईसी की क्षति सख्ती से इंटरल्यूकिन -1 (IL -1) सिग्नलिंग (p) पर निर्भर थी।<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">न्यूट्रोफिलइन विट्रो [87]। इस अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि NET गठन SARS-CoV-2 संक्रमण और कावासाकी-जैसे सिंड्रोम 87 में प्रमुख पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र है। यह परिणाम पॉलेट्टी एट अल के एक अध्ययन से सहमत है। ने संकेत दिया कि कावासाकी जैसा सिंड्रोम बच्चों में सार्स-सीओवी-2 संक्रमण से जुड़ा हुआ है [88]। इसके अलावा, जिंग एट अल। केडी [89] के रोगजनन में न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल (एनईटी) की भूमिका का विश्लेषण किया। लेखकों ने पाया किन्यूट्रोफिलकेडी रोगियों ने NET गठन को प्रेरित किया और उन NET ने परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (PBMCs) में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन और NF-kB सक्रियण में काफी वृद्धि की। इसके अलावा, एंडोथेलियल सेल कल्चर में इन विट्रो मॉडल ने संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ए (वीईजीएफ-ए) और हाइपोक्सिया-इंड्यूसीबल फैक्टर -1 ए (एचआईएफ -1 एक्स) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को दिखाया। इन परिणामों से पता चलता है कि केडी और कावासाकी जैसे सिंड्रोम के रोगजनन में एनईटी प्रमुख खिलाड़ी हैं।

9. COVID में न्यूट्रोफिल, नेट और चिकित्सीय हस्तक्षेप-19

यह अच्छी तरह से प्रलेखित है किन्यूट्रोफिलसाइटोकाइन स्टॉर्म और थ्रोम्बोटिक जटिलताओं के प्रमुख कारक हैं जिनका अनुभव किया गया हैकोविड-19रोगियों और उस चिकित्सीय लक्ष्यीकरणन्यूट्रोफिलCOVID में हाइपरइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम को ठीक कर सकता है-19। इसलिए, कई अध्ययनों ने प्रस्तावित किया कि NETs में एक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता हैकोविड-19रोगी (तालिका 3) [90-93]।

तालिका 3. न्यूट्रोफिल बाह्यकोशिकीय जाल का चिकित्सीय लक्ष्य। पेप्टिडाइलार्जिनिन डिमिनेजेस-4, पैड-4; न्यूट्रोफिल इलास्टेज, एनई; हाई मोबिलिटी ग्रुप बॉक्स 1, एचएमजीबी -1; डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड, डीएनए; इंटरल्यूकिन -1 बी, आईएल -1 बी, और इंटरल्यूकिन -17, आईएल {{8 }}.

9.1.इंटरल्यूकिन लक्ष्यीकरण

COVID-19 में फेफड़ों की सूजन के रोगजनन में शामिल साइटोकिन्स में IL-1, IL-6, IL-8, और TNF- [94] शामिल हैं। महामारी के शुरुआती चरणों के दौरान, एफडीए-अनुमोदित एंटी-इंटरल्यूकिन दवा के ऑफ-लेबल प्रशासन की सूचना मिली थी। हालांकि, संबंधित अध्ययनों के परिणाम परस्पर विरोधी हैं।

COVID-19 रोगियों के कई अध्ययनों ने इंटरल्यूकिन के सकारात्मक प्रभावों की सूचना दी है-1 प्रतिपक्षी [95,96]। हालाँकि, COVID-19 में एनाकिन्रा (एक IL-1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी (Ra)) द्वारा IL-1 रिसेप्टर्स का लक्ष्य अनिश्चित बना हुआ है। आज तक, तीन एफडीए-अनुमोदित एंटी-आईएल -1 एजेंट हैं: अनाकिन्रा एक आईएल -1 रिसेप्टर अवरोधक है, जबकि कैनाकिनुमाब और रिलोनसेप्ट आईएल -1 अवरोधक हैं। अनाकिन्रा को COVID-19 के इलाज में रिपोर्ट किया गया था। COVID-19 रोगियों के लिए एनाकिन्रा का प्रशासन सुरक्षित पाया गया और यह मृत्यु दर में कमी और यांत्रिक वेंटिलेशन की आवश्यकता दोनों से जुड़ा हो सकता है [96]। दूसरी ओर, कोरिमुनो-एएनए-1 अध्ययन ने बताया कि अनाकिन्रा ने हल्के से मध्यम COVID-19 निमोनिया [97] के रोगियों में परिणामों में सुधार नहीं किया। इसी तरह, डे ला कैले एट अल द्वारा एक एकल-केंद्र पूर्वव्यापी तुलनात्मक अध्ययन किया गया था, जिसमें बताया गया था कि एनाकिन्रा के साथ उपचार टोसीलिज़ुमैब-दुर्दम्य गंभीर COVID-19 [98] के रोगियों के पूर्वानुमान में सुधार करने में सक्षम नहीं था।

कई चल रहे नैदानिक ​​अध्ययन COVID के लिए चिकित्सीय प्रोटोकॉल में एंटी-आईएल-6 का उपयोग कर रहे हैं-19। Guaraldi et al. ने गंभीर COVID-19 के रोगियों में मृत्यु के जोखिम को कम करने में एंटी-आईएल-6 की भूमिका का आकलन करने के लिए वयस्क रोगियों पर एक अध्ययन किया। इस ऑब्जर्वेशनल कोहोर्ट अध्ययन में 544 गंभीर COVID-19 मरीज़ शामिल थे; इनमें से 365 रोगियों को मानक प्रोटोकॉल प्राप्त हुए, जबकि शेष 179 रोगियों का इलाज टोसीलिज़ुमैब (एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो आईएल -6 रिसेप्टर से बांधता है) के साथ किया गया। इस अध्ययन के परिणामों से पता चला है कि टोसीलिज़ुमैब के साथ उपचार ने गंभीर COVID-19 निमोनिया [99] के रोगियों में आक्रामक यांत्रिक वेंटिलेशन या मृत्यु के जोखिम को कम किया। वही परिणाम हुआंग एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए थे। यह दर्शाता है कि गंभीर COVID-19 रोगियों [100] में गैर-उपचार की तुलना में टोसीलिज़ुमैब उपचार मृत्यु में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। पहले बताए गए अध्ययनों के विपरीत, स्टोन एट अल। हाल ही में रिपोर्ट किया गया कि टोसीलिज़ुमैब COVID-19 [101] के साथ अस्पताल में भर्ती सामान्य रूप से बीमार रोगियों के लिए इंटुबैषेण या मृत्यु को रोकने में प्रभावी नहीं था।

Interleukin-17 पहले COVID-19 रोगियों में एक अति-भड़काऊ स्थिति से संबंधित था। एंटी-आईएल -17 की भूमिका एंकिलोज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस वाले रोगी में सेकुकिनुमाब (एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो आईएल -17 प्रोटीन से बांधती है) के साथ इलाज की गई थी। इस अध्ययन के अनुसार, IL-17 अवरोधकों को COVID-19 में अचानक सूजन और तीव्र श्वसन संकट की रोकथाम के लिए आशाजनक लक्ष्य के रूप में प्रस्तुत किया गया था। मारीव एट अल द्वारा एंटी-आईएल -17 के सकारात्मक परिणाम भी बताए गए। [102]। मुघेदु एट अल। आगे बताया कि दो COVID-19-सकारात्मक रोगी जो सोरायसिस से भी पीड़ित थे, लंबे समय तक सेकुकिनुमाब उपचार [103] के परिणामस्वरूप अपने संक्रमण से तेजी से ठीक हो गए।

कुल मिलाकर, आईएल रिसेप्टर्स पर केंद्रित विभिन्न प्रकार के समाप्त और चल रहे अध्ययन। इन अध्ययनों में से कुछ के आशाजनक परिणामों के बावजूद, अन्य शोधों ने विपरीत निष्कर्ष प्रदान किए हैं, जिससे इन हस्तक्षेपों के वास्तविक मूल्य के आसपास बहस हो रही है। बेहतर डिजाइन और बहुकेंद्रीय अध्ययन इन दवाओं के सही मूल्य को स्पष्ट कर सकते हैं।

9.2. न्यूट्रोफिल इलास्टेज अवरोधक

न्यूट्रोफिल इलास्टेज (एनई), एक सेरीन प्रोटीज, प्रोटियोलिटिक एंजाइमों में से एक है जो के कार्यों में बहुत योगदान देता हैन्यूट्रोफिल. एनई न्यूट्रोफिल सक्रियण और नेट गठन में भाग लेता है। विशेष रूप से, NE मेजबान कोशिकाओं में SARS-CoV -2 के आक्रमण की सुविधा प्रदान करता है और सीधे फेफड़ों के ऊतकों को भी नुकसान पहुंचा सकता है। विभिन्न अध्ययनों [104-107I में COVID-19, और सेप्सिस सहित ARDS के रोगियों में NE की भूमिका बताई गई है। इसके अलावा, एक प्रयोगात्मक चूहों के मॉडल में, ओगुरा एट अल। ने बताया कि एनई की कमी से मायोकार्डियल इंफार्क्शन [108] के बाद मायोकार्डियल चोट में सुधार होता है। पिछली रिपोर्टों के आधार पर, NE निषेध संभावित रूप से COVID-19 [109] पर सकारात्मक प्रभाव डाल सकता है। दूसरी ओर, यांत्रिक रूप से हवादार विषम-फेफड़े की चोट वाले कुल 492 रोगियों पर किए गए स्ट्राइव अध्ययन के परिणामों ने दिखाया कि एनई अवरोधक सिवलेस्टेट के अंतःशिरा प्रशासन का 28-दिन के सर्व-कारण मृत्यु दर या वेंटिलेटर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा है। -मुक्त दिन [110]।

9.3. DNase अवरोधक

प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि गंभीर बैक्टीरियल निमोनिया के कारण तीव्र फेफड़ों की चोट के लिए एक चिकित्सीय योजना में DNaseI के आवेदन ने NET गठन [111,112] में कमी के माध्यम से चूहों की जीवित रहने की दर में सुधार किया है। इसके अलावा, DNase के साथ उपचार में वृद्धि हुई

सिस्टिक फाइब्रोसिस (सीएफ) रोगियों में जीवित रहना। CF को वायुमार्ग [113] में प्रचुर मात्रा में बाह्य डीएनए (eDNA) की प्रस्तुति की विशेषता है। हाल ही में, Weber et al. ने COVID के साथ पांच यंत्रवत् हवादार रोगियों के उपचार के लिए डोर्नसे अल्फ़ा, पुनः संयोजक मानव DNase-1 के प्रशासन पर डेटा की रिपोर्ट की-19। परिणामों ने सुझाव दिया कि डोर्नसे अल्फा रोगियों द्वारा अच्छी तरह से सहन किया गया था [114]। इस केस स्टडी के आधार पर, डोर्नसे अल्फा का उपयोग करके अब कई COVID-19 नैदानिक ​​परीक्षण हैं। डेसेल्स एट अल। SARS-CoV-2-प्रेरित एक्यूट रेस्पिरेटरी डिस्ट्रेस सिंड्रोम (ARDS) [115] के रोगियों में एरोसोलिज्ड इंट्रा-ट्रेकिअल डोर्नेज अल्फ़ा प्रशासन की प्रभावकारिता और सुरक्षा पर एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण के लिए एक अध्ययन प्रोटोकॉल का एक संरचित सारांश प्रकाशित किया।

9.4.कोलचिसिन

Colchicine ऑटम क्रोकस का एक अल्कलॉइड अर्क है जिसका उपयोग कई सूजन संबंधी बीमारियों, जैसे गाउट और फैमिलियल मेडिटेरेनियन फीवर (FMF) के इलाज के लिए कई वर्षों से किया जाता रहा है [116,117. Colchicine जोड़ों के दर्द के लिए उपयोग किए जाने वाले सबसे प्राचीन हर्बल उपचारों में से एक है। आज तक, बुनियादी और नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चलता है कि कोल्सीसिन हृदय संबंधी लाभ प्रदान करता है [118]। कोल्सीसिन की एथेरो-सुरक्षात्मक क्षमता ट्यूबुलिन-कोलचिसिन-कॉम्प्लेक्स पोलीमराइजेशन पर इसके प्रभावों पर आधारित है, साथ ही साथ बातचीत करके प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकाइन (IL-1 और IL-18) ​​रिलीज को दबाने की क्षमता है। नोड जैसा रिसेप्टर प्रोटीन 3 इन्फ़्लैमैसम प्रोटीन कॉम्प्लेक्स [118,119]। इसके अलावा, कोल्सीसिन एक्यूट कोरोनरी सिंड्रोम (ACS) [120] के रोगियों में NET के गठन को रोकता है। इसके प्रभावों के आधार पर, कोल्सीसिन को COVID-19 [121,122] के रोगियों में शिरापरक थ्रोम्बेम्बोलिज़्म के प्रोफिलैक्सिस के लिए प्रस्तावित किया गया था। हाल ही में, ग्रेको -19 यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षण में हृदय और सूजन संबंधी बायोमार्कर पर कोल्सीसिन के प्रभाव की सूचना दी गई थी। परिणामों से पता चला कि जिन प्रतिभागियों ने कोल्सीसिन प्राप्त किया था, उनके नैदानिक ​​गिरावट के समय में सांख्यिकीय रूप से काफी सुधार हुआ था [123]। स्कार्सी एट अल। आगे COVID-19 [124] के उपचार के लिए colchicine के उपयोग का समर्थन किया। इसके अलावा, एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित नैदानिक ​​परीक्षण में, लोप एट अल। ने बताया कि कोल्सीसिन ने पूरक ऑक्सीजन थेरेपी और अस्पताल में भर्ती होने की अवधि को कम कर दिया [125]। इस अध्ययन ने पिछले शोध के परिणामों की पुष्टि की। इसलिए, कोल्सीसिन या अन्य दवाओं का पुनर्प्रयोजन, इसके विरुद्ध लड़ाई में सहायक हो सकता हैकोविड-19. हालांकि, आगामी नैदानिक ​​​​परीक्षणों में आगे के शोध का मूल्यांकन और परीक्षण करने की आवश्यकता है।

9.5 Corticosteroids

अतीत में, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, प्रणालीगत सूजन के डाउन-रेगुलेटर के रूप में, गंभीर रूप से बीमार रोगियों को परस्पर विरोधी परिणामों के साथ प्रशासित किया गया था [126,127]। हाल ही में, RECOVERY परीक्षण (यूनाइटेड किंगडम में किया गया एक बड़ा, बहुकेंद्र, यादृच्छिक, ओपन-लेबल परीक्षण) के डेटा के आधार पर, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स को COVID-19 रोगियों के लिए अनुशंसित किया गया है। इस परीक्षण में, कुल 2104 रोगियों ने डेक्सामेथासोन शुरू किया, और 4321 ने सामान्य चिकित्सा जारी रखी। इस परीक्षण ने 28 दिनों में मृत्यु दर को उन रोगियों में कम दिखाया जिन्हें डेक्सामेथासोन [128] प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक रूप से प्राप्त किया गया था। इसके अलावा, CoDEX रैंडमाइज्ड क्लिनिकल ट्रायल से पता चला है कि डेक्सामेथासोन COVID-19 रोगियों [129] में फेफड़ों की चोट को कम कर सकता है। मध्यम या गंभीर COVID-19 के रोगियों में, अंतःशिरा डेक्सामेथासोन के उपयोग से वेंटिलेटर-मुक्त दिनों की संख्या में वृद्धि हुई है। सबसे बड़े परीक्षणों, RECOVERY, और CoDEX के सकारात्मक परिणामों के बावजूद, कॉर्टिकोस्टेरॉइड उपचार शुरू होने से पहले सभी COVID-19 रोगियों के लिए लाभ-जोखिम वाले कारकों का अनुमान लगाया जाना चाहिए। साइटोकाइन स्टॉर्म के संयोजन में कॉर्टिकोस्टेरॉइड थेरेपी महत्वपूर्ण इंसुलिन प्रतिरोध और अग्नाशयी कोशिकाओं से कम इंसुलिन उत्पादन से जुड़ी है। यह दोहरी मार गंभीर हाइपरग्लेसेमिया और जीवन-धमकी देने वाली जटिलताओं को जन्म दे सकती है। कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की उपयोगिता पर भविष्य के अध्ययनकोविड-19उनके लाभकारी और हानिकारक प्रभावों में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है।

9.6. अन्य चिकित्सीय हस्तक्षेप जो न्यूट्रोफिल को प्रभावित करते हैं

प्रीबायोटिक्स और प्रोबायोटिक्स को COVID को कम करने के लिए संभावित निवारक या चिकित्सीय हस्तक्षेप माना जा सकता है-19 [130]। पहले यह बताया गया था कि कुछ सूक्ष्मजीव, जैसे लैक्टोबैसिलस रमनोसस, प्रोबायोटिक्स की गतिविधियों को स्वीकार करते हैं और की कार्यात्मक गतिविधि को कम करते हैंन्यूट्रोफिलNET के गठन को रोककर और फागोसाइटिक गतिविधि को कम करके [131]। COVID-19 के रोगजनन में NETs की अच्छी तरह से प्रलेखित भूमिका के आधार पर, Lactobacillus rhamnosus द्वारा NETs का निषेध COVID-19 रोगियों पर सकारात्मक प्रभाव डाल सकता है। इसके अलावा, COVID-19 महामारी के दौरान माइक्रोबायोटा व्यवधान (डिस्बिओसिस) ने सी. डिफिसाइल संक्रमण (सीडीआई) [132] की घटनाओं में वृद्धि की है। प्रोबायोटिक्स को आगे क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल के कारण स्यूडोमेम्ब्रानस कोलाइटिस जैसे माध्यमिक संक्रमणों के लिए प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने के लिए सूचित किया गया है। कुल मिलाकर, न्यूट्रास्यूटिकल्स SARS-CoV को निशाना बनाने के लिए एक छिपा हुआ हथियार हो सकता है -2।

10. निष्कर्ष

SARS-CoV के पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र पर पिछले अध्ययनों से संकेत मिलता है कि जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली COVID को शामिल करने के लिए एक आवश्यक तंत्र है-19।न्यूट्रोफिल, जन्मजात प्रतिरक्षा की "सिंड्रेला", COVID-19 रोग (चित्र 1) में भाग लेती है। NET को पहली बार 2004 में ब्रिंकमैन एट अल द्वारा वर्णित किया गया था। और अक्सर गंभीर भड़काऊ स्थितियों के तहत अध्ययन किया गया है। COVID-19 के रोगजनन में सेप्टिक और सड़न रोकनेवाला सूजन दोनों शामिल हैं, और वायरल संक्रमण प्रतिरक्षा अतिसक्रियता को ट्रिगर करता है। इसके बाद, यह अतिसक्रियता साइटोकिन तूफान की ओर ले जाती है और COVID-19 जटिलताओं जैसे कि ARDS, मल्टीऑर्गन डिसफंक्शन और थ्रोम्बोम्बोलिक घटना से जुड़ी हुई है। अंत में, चिकित्सीय हस्तक्षेप लक्ष्यीकरणन्यूट्रोफिलCOVID-19 रोगियों के लिए एक एकीकृत चिकित्सीय रणनीति में एक संभावित घटक का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

माइक्रोनाइज़्ड शुद्ध फ्लेवोनोइड अंश 1000 मिलीग्राम का उपयोग करता है

संदर्भ

1. झू, एन; झांग, डी।; वांग, डब्ल्यू।; ली, एक्स; यांग, बी.; सांग, जे.; झाओ, एक्स.; हुआंग, बी.;शि, डब्ल्यू.; लू, आर; एट अल। चीन में निमोनिया के मरीजों से एक नोवेल कोरोनावायरस, 2019.N.Engl.J. मेड.2020,382, 727-733। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

2. WHO कोरोनावायरस (COVID-19)डैशबोर्ड। ऑनलाइन उपलब्ध: https://covid19.who.int (28 मार्च 2021 को एक्सेस किया गया)।

3. गुओ, वाई.-आर।; काओ, क्यू.-डी.;होंग, जेडएस.;टैन, वाईवाई;चेन,एस.-डी.;जिन, एच.-जेएल:;टैन,केएस;वांग,डी-वाई; यान, वाई. द ओरिजिन, ट्रांसमिशन 3. और क्लिनिकल थैरेपीज़ ऑन कोरोनावायरस डिज़ीज़ 2019 (COVID-19) आउटब्रेक-स्टेटस पर एक अपडेट। मिल मेड। रेस.2020,7,11। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

4. ज़ूओ, वाई.; यलवर्ती, एस.; शि, एच.; गोकमैन, के.; ज़ूओ, एम.; मैडिसन, जेए; ब्लेयर, सी.; वेबर, ए.; बार्न्स, बीजे; एजब्लैड, एम.; और अन्य। COVID-19 में न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप। जेसीआई इनसाइट 2020, 5, ई138999। [क्रॉसरेफ]

5. इब्नेज़, सी.;पेर्डोमो, जे.;कैल्वो,ए.; फेरांडो, सी।, रिवर्टर, जेसी; टैसीज, डी.;ब्लासी, ए. हाई डी डिमर्स और लो ग्लोबल फाइब्रिनोलिसिस COVID19 मरीजों में सह-अस्तित्व: वहां क्या चल रहा है? I. थ्रोम्ब। थ्रोम्बोलिसिस 2020,51,308-312। [क्रॉस रेफ्ल [पबमेड]

6. अरचिल्लेज, डीआरजे; Laffan, M.असामान्य जमावट पैरामीटर नोवेल कोरोनावायरस निमोनिया के रोगियों में खराब रोग का निदान के साथ जुड़े हुए हैं। जे थ्रोम्ब। सबसे ऊंचा। 2020,18, 1233-1234। [क्रॉसरेफ्ल [पबमेड]

7. झोउ, एफ; यू, टी; डू, आर.; फैन, जी.; लियू, वाई; लियू, जेड; जियांग, जे.; वांग, वाई; गीत, बी.; गु, एक्स.; एट अल। वुहान, चीन में COVID-19 के साथ वयस्क रोगियों की मृत्यु दर के लिए नैदानिक ​​पाठ्यक्रम और जोखिम कारक: एक पूर्वव्यापी समूह अध्ययन। लैंसेट 2020,395,1054-1062। [क्रॉसरेफ]

8. टैंग, एन.;ली, डी.;वांग, एक्स.;सन,जेड.असामान्य जमावट पैरामीटर नोवेल कोरोनावायरस निमोनिया के रोगियों में खराब रोग का निदान के साथ संबद्ध हैं। जे थ्रोम्ब। उच्चतम.2020, 18, 844-847। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

9. स्लोमका, ए।, कोवालेवस्की, एम।, ज़ेकानोव्स्का, ई। कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19): रुधिर संबंधी अभिव्यक्तियों पर एक संक्षिप्त समीक्षा। रोगजनक 2020, 9, 493। [क्रॉसरेफ]

10. एलजिलनी, आई.; सुजुकी, ए.-एनडी-डिमर, फाइब्रिनोजेन, और आईएल-6 COVID में-19 संदिग्ध शिरापरक थ्रोम्बोइम्बोलिज्म वाले रोगी: एक कथात्मक समीक्षा। एचआरएम 2020, 16, 455-462। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

11. झांग, वाई।; काओ, डब्ल्यू.; जियांग, डब्ल्यू.; जिओ, एम.; ली, वाई; तांग, एन.; लियू, जेड.; यान, एक्स.; झाओ, वाई.; ली, टी.; और अन्य। गंभीर रूप से बीमार COVID-19 रोगियों में प्राकृतिक थक्कारोधी, कोयगुलेंट फैक्टर और एंटी-फॉस्फोलिपिड एंटीबॉडी का प्रोफाइल। I. थ्रोम्ब। थ्रोम्बोलिसिस 2020,50,580-586। [क्रॉसरेफ]

12. गज़ारुसो, सी।; पाओलोज़ी, ई।; वैलेंटी, सी।; ब्रोकेट्टा, एम।; नालदानी, डी.;ग्रिग्नानी, सी.;सालवुची, एफ.;मेरिनो,एफ;कोपोला, ए.;गैलोटी, पी. एसोसिएशन बिटवीन एंटीथ्रोम्बिन एंड मॉर्टेलिटी इन पेशेंट्स विद कोविड-19। मोटापे के साथ एक संभावित लिंक। न्यूट्र। मेटाब। कार्डियोवास्क। डिस्. 2020, 30, 1914-1919। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

13. गज़ारुसो, सी .; वैलेंटी, सी.; कोपोला, ए.; गैलोटी, पी. COVlD के साथ मरीजों की मृत्यु दर पर दीक्षांत समारोह और गैर-प्रतिरक्षा प्लाज्मा का प्रभाव -19: एंटीथ्रोम्बिन के लिए एक संभावित भूमिका। क्लीन. माइक्रोबायल। संक्रमित। 202027.637-638। [क्रॉसरेफ्ल

14. लर्मन, वाईवी; किम, एम। सामान्य और सेप्सिस स्थितियों के तहत न्यूट्रोफिल प्रवासन। कार्डियोवास्क। हेमटोल। विकार। ड्रग टारगेट 2015, 15,19-28। [क्रॉसरेफ [पबमेड]

15. शिमिन्स्की, जे।; मोक्साई, ए.; Walzog, B. बीटा2 इंटीग्रिन (CD11/CD18) के माध्यम से न्यूट्रोफिल सक्रियण: आणविक तंत्र और नैदानिक ​​​​प्रभाव। थ्रोम्ब। हैमोस्ट.2007, 98,262-273. [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

16. ब्रिंकमैन, वी।; रीचर्ड, यू।; गूसमैन, सी।; फाउलर, बी., उहलेमैन, वाई.; वीस, डीएस; वेनरौच, वाई।; ज़िक्लिंस्की, ए। न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप्स बैक्टीरिया को मारते हैं। विज्ञान 2004, 303, 1532-1535। [क्रॉसरेफ]

17. ब्रिंकमैन, वी।; ज़िक्लिंस्की, ए। लाभकारी आत्महत्या: क्योंन्यूट्रोफिलनेट बनाने के लिए मरो। नेट। रेव. माइक्रोबायोल.2007,5, 577-582. [क्रॉसरेफ]

18. हमाम, एचजे; खान, एमए; पलनियार, एन. हिस्टोन एसिटिलेशन न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप फॉर्मेशन को बढ़ावा देता है। बायोमोलेक्यूल्स 2019, 9, 32. [क्रॉसरेफ़]

19. कॉन्स्टेंटिनिडिस, टी; कम्बास, के; मिट्सियोस, ए।; पैनोपोलू, एम.; त्सिरोनिडौ, वी; डेलापोर्टा, ई.; कौक्लाकिस, जी; अरामपाट्ज़िओग्लू, ए; एंजेलीडौ, आई.; मिट्रोलिस, आई.; और अन्य। न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप्स के गठन के माध्यम से एसिनेटोबैक्टर बॉमनी संक्रमण में क्लेरिथ्रोमसीन की इम्यूनोमॉड्यूलेटरी भूमिका। रोगाणुरोधी। एजेंट केमोथेर। 2016, 60,1040-1048। [क्रॉसरेफ]

20. हैल्वरसन, TWR; विल्टन, एम; पून, केकेएच; पेट्री, बी; Lewenza, S.DNA न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेलुलर ट्रैप्स का एक रोगाणुरोधी घटक है। पीएलओएस रोग.2015, 11, ई1004593। [क्रॉसरेफ]

21. मार्टिनोड, के।; Deppermann, C.Immunothrombosis, and Thromboinflammation in Host Defence and Disease. प्लेटलेट्स 2020, 32, 314-324। [क्रॉसरेफ]