एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स इस्किमिया के लक्ष्य के रूप में और किडनी प्रत्यारोपण में रीपरफ्यूजन इंजरी—हम अब तक कहां गए हैं?

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अनिला दुनि¹, वासिलियोस लियाकोपोलोस², वसीलीओस कौटलासी³, चारलाम्पोस पप्पस¹, माइकलिस मित्सिस³ और इवेंजेलिया डौनौसी^1,*

सार:

इस्किमिया और/या रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI) के परिणामस्वरूप एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स की क्षतिगुर्दाट्रांसप्लांटेशनविलंबित ग्राफ्ट फ़ंक्शन, तीव्र अस्वीकृति के साथ-साथ दीर्घकालिक एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन के साथ संभावित संघों के कारण अनुसंधान की सुर्खियों में आ गया है। आईआरआई द्वारा प्रेरित एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स का विघटन एक महत्वपूर्ण घटना है जो खंडित एंडोथेलियल कोशिकाओं को और अधिक भड़काऊ और ऑक्सीडेटिव क्षति के लिए उजागर करती है। हमारी समीक्षा का उद्देश्य वर्तमान में उपलब्ध आंकड़ों को प्रस्तुत करना हैजटिलटोल-जैसे रिसेप्टर्स, साइटोकिन्स, और प्रो-इंफ्लेमेटरी ट्रांसक्रिप्शन कारकों सहित जटिल प्रतिरक्षा प्रणाली प्रतिक्रियाओं के सक्रियण के साथ सिंडीकैन-1, हाइलूरोनन, हेपरान सल्फेट, और सीडी44 जैसे ग्लाइकोकैलिक्स घटकों के बहाव के बीच संबंध। एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के संरक्षण के तरीकों और बाद में एंडोथेलियल पारगम्यता के रखरखाव के साथ-साथ उपन्यास नेफ्रोप्रोटेक्टिव अणुओं जैसे कि स्फिंगोसिन -1 फॉस्फेट (एस 1 पी) को भी दर्शाया गया है। यद्यपि प्रौद्योगिकी में प्रगति एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के विज़ुअलाइज़ेशन और विश्लेषण को संभव बना रही है, वर्तमान में उपलब्ध साक्ष्य ज्यादातर प्रयोगात्मक हैं। एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स पर आईआरआई के जटिल प्रभाव को समझने में चल रही प्रगति ने किस क्षेत्र में अनुसंधान के एक नए युग की शुरुआत की है?अंगट्रांसप्लांटेशनऔर नैदानिक ​​अध्ययन भविष्य के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण हैं।

कीवर्ड: गुर्दाट्रांसप्लांटेशन; एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स; ischemia और/या reperfusion चोट; सूजन और जलन; प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया

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1 परिचय

गुर्दाट्रांसप्लांटेशन, अंतिम चरण के लिए पसंद का उपचारगुर्दारोग, डायलिसिस [1,2] की तुलना में रोगियों के पूर्वानुमान में उल्लेखनीय सुधार के साथ जुड़ा हुआ है, जिसमें जीवित रहने, हृदय संबंधी परिणाम और जीवन की गुणवत्ता शामिल है। दीर्घकालिक किडनी एलोग्राफ़्ट उत्तरजीविता से संबंधित सुधार के रुझान के बावजूद, पहले वर्ष के बाद क्रोनिक ग्राफ्ट हानि की दरट्रांसप्लांटेशनकाफी [3,4] रहते हैं। मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) बेमेल और संवेदीकरण सहित प्रतिरक्षाविज्ञानी अपराधियों के अलावा, गुर्दा दाता का प्रकार, दीर्घकालिक इम्यूनोसप्रेशन, साथ ही धमनी उच्च रक्तचाप और डिस्लिपिडेमिया जैसे सहवर्ती रोग, बड़े अध्ययनों से पता चलता है कि पेरिऑपरेटिव कारक बढ़े हुए जोखिम में शामिल हैं। दीर्घकालीन अलोग्राफ़्ट विफलता [5-11]। गुर्दे में इस्किमिया और/या रीपरफ्यूजन इंजरी (IRI)ट्रांसप्लांटेशनएक महत्वपूर्ण जोखिम कारक के रूप में सबसे आगे है, जो न केवल प्रारंभिक जटिलताओं जैसे कि पोस्ट-इस्केमिक एक्यूट ट्यूबलर नेक्रोसिस की स्थापना में विलंबित ग्राफ्ट फ़ंक्शन के साथ जुड़ा हुआ है, बल्कि तीव्र अस्वीकृति और दीर्घकालिक एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन के साथ भी [12] है। आईआरआई, कम से कम कुछ हद तक, गुर्दा प्रत्यारोपण के दौरान होने वाली एक अपरिहार्य घटना है। हालांकि इसके मूल में यह शब्द रक्त साथी की गड़बड़ी को दर्शाता है, फिर भी इस इकाई के जटिल रोग और नैदानिक ​​​​प्रभावों में अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजिकल पथों की एक भीड़ है [13-15]।

के संबंध में साहित्य में प्रचुर मात्रा में जानकारी उपलब्ध हैगुर्दाआईआरआई, जिसमें कई प्रायोगिक और नैदानिक ​​अध्ययन शामिल हैं, जो इसके रोगजनन में शामिल जटिल तंत्रों के साथ-साथ इसके मुख्य लक्ष्यों, संवहनी एंडोथेलियम और वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं पर प्रकाश डालने का प्रयास करते हैं। दूसरों के बीच, एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के रूप में जाना जाने वाला नकारात्मक चार्ज कार्बोहाइड्रेट युक्त जेल जैसी संरचना, जो रक्त और एंडोथेलियम के बीच इंटरफेस में स्थित है, एंडोथेलियल होमियोस्टेसिस के रखरखाव में इसकी मौलिक भूमिका के कारण व्यापक शोध की सुर्खियों में आया है। . ग्लाइकोकैलिक्स को केवल प्रोटीयोग्लीकैन, ग्लाइकोप्रोटीन और ग्लाइकोलिपिड्स का मिश्रण नहीं माना जाना चाहिए। यह एंडोथेलियल फ़ंक्शन में एक महत्वपूर्ण नियामक भूमिका निभाता है, न केवल इसके बायोमेकेनिकल गुणों के कारण जो एंडोथेलियम को कतरनी तनाव पारगमन को नियंत्रित करता है, बल्कि इसकी संरचना के कारण भी, जिसमें सेल अटैचमेंट और माइग्रेशन में शामिल प्रोटीन, विकास कारक, केमोकाइन, मध्यस्थ शामिल हैं। ऑक्सीडेटिव तनाव और जमावट कारक [16]।

2. उद्देश्य और तरीके

हमारी समीक्षा का उद्देश्य जटिल प्रतिरक्षा प्रणाली प्रतिक्रियाओं की सक्रियता के साथ सिंडीकैन-1, हाइलूरोनन, हेपरान सल्फेट, और सीडी44 जैसे ग्लाइकोकैलिक्स घटकों के बहाव के बीच जटिल लिंक के बारे में वर्तमान में उपलब्ध डेटा प्रस्तुत करना है, जिसमें टोल- जैसे रिसेप्टर्स, साइटोकिन्स और प्रो-इंफ्लेमेटरी ट्रांसक्रिप्शन कारक। एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के संरक्षण के तरीकों और बाद में एंडोथेलियल पारगम्यता के रखरखाव के साथ-साथ उपन्यास नेफ्रोप्रोटेक्टिव अणुओं जैसे कि स्फिंगोसिन -1 फॉस्फेट (एस 1 पी) को भी दर्शाया गया है। तदनुसार, हमने ठोस अंग पर सभी प्रकाशनों के लिए पबमेड, मेडलाइन और कोक्रेन सहित इलेक्ट्रॉनिक डेटाबेस की खोज कीट्रांसप्लांटेशनयागुर्दा/गुर्दे प्रत्यारोपण, और ischemia और reperfusion चोट और तीव्रगुर्दाचोट और एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स, सिंडीकैन, हाइलूरोनन, हेपरान सल्फेट, सीडी44, नवंबर 2020 तक। हमने प्रायोगिक और मूल नैदानिक ​​अध्ययन दोनों को शामिल किया। इसके अतिरिक्त, हमने प्रत्येक प्रासंगिक अध्ययन के संदर्भों को हाथ से खोजा और अतिरिक्त प्रकाशन के लिए लेखों की समीक्षा की।

3. आईआरआई एक नजर में

इस्केमिया और रीपरफ्यूजन इंजरी पेरिऑपरेटिव अवधि के दौरान एक अपरिवर्तनीय और प्रमुख चुनौती का प्रतिनिधित्व करती हैगुर्दाप्रत्यारोपण। घटनाओं का समय पथ जो इस सेटिंग में आईआरआई की सीमा निर्धारित करता है, मस्तिष्क की मृत्यु और संबंधित सहानुभूति तंत्रिका तंत्र अति सक्रियता से, गुर्दे के जहाजों के क्लैंपिंग के बाद गर्म इस्किमिया तक और ग्राफ्ट इम्प्लांटेशन और रीपरफ्यूजन तक ग्राफ्ट रेफ्रिजरेशन के बाद ठंडा इस्किमिया, एक आम है भाजक जो वृक्क ऊतक [13] को कम ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति द्वारा परिभाषित किया गया है। अवायवीय ग्लाइकोलाइसिस के लिए आगामी स्विच गुर्दे की कोशिकाओं की ऊर्जावान मांगों को पूरा करने में विफल रहता है, जिससे लाइसोसोमल झिल्ली के विघटन के कारण लाइसोसोम एंजाइमों का रिसाव होता है, ना प्लस / के प्लस / एटीपीस गतिविधि का निषेध, और साइटोप्लाज्म के भीतर कैल्शियम अधिभार। 14,17-19]। विरोधाभासी रूप से, इस इस्केमिक परिवेश की स्थापना में ही पुनर्संयोजन की प्रक्रिया प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की पीढ़ी और इंट्रासेल्युलर कैल्शियम-निर्भर प्रोटियोलिटिक एंजाइमों की सक्रियता को प्रज्वलित करती है, इस प्रकार आगे की क्षति [20,21] को बनाए रखती है। ऊपर दर्शाया गया सरलीकृत दृष्टिकोण एक सार्वभौमिक प्रक्रिया है जो एक इस्केमिक वातावरण के संपर्क में आने वाली सभी कोशिकाओं के लिए सामान्य है; हालांकि, इसमें कई अलग-अलग सेल्युलर और आणविक मार्गों की भागीदारी और एकीकरण शामिल है, जिसमें सेल-डेथ प्रोग्राम जैसे ऑटोफैगी, नेक्रोप्टोसिस और एपोप्टोसिस, प्रो-इन्फ्लैमेटरी कैस्केड की सक्रियता, एंडोथेलियल डिसफंक्शन वासोएक्टिव और संवहनी आसंजन अणुओं की संवर्धित अभिव्यक्ति के रूप में प्रकट होता है। और ऑक्सीडेटिव तनाव का प्रवर्धन [22-28]।

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली और सफेद रक्त कोशिकाओं के साथ-साथ एंडोथेलियल और रीनल ट्यूबलर कोशिकाओं पर टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) -4 के विशिष्ट सक्रियण में आईआरआई में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिससे प्रो-इन्फ्लैमेटरी ट्रांसक्रिप्शन कारकों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति का एक कैस्केड होता है। , एनएफ-केबी और उत्प्रेरक प्रोटीन 1. इंट्रासेल्युलर सेल आसंजन अणु (आईसीएएम -1), संवहनी कोशिका आसंजन अणु वीसीएएम -1, और ई-सेलेक्टिन सहित आसंजन अणुओं का अपग्रेडेशन, जो ल्यूकोसाइट प्रवासन और घुसपैठ की सुविधा प्रदान करता है। , आगे सूजन प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा प्रणाली की सक्रियता को बढ़ाता है [15,29-31]। टीएलआर का सक्रियण -4 प्रमुख प्रो-इन्फ्लैमेटरी साइटोकिन्स जैसे इंटरल्यूकिन (आईएल) -6, आईएल -1, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), और केमोटैक्टिक मध्यस्थों की रिहाई को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। जैसे कि मैक्रोफेज इन्फ्लैमेटरी प्रोटीन-2 (एमआईपी-2) और मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन-1 (एमसीपी-1) [32]। इसके अतिरिक्त, टीआरएल सिग्नलिंग और आईआरआई में पूरक प्रणाली के बीच माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन किनेसेस (एमएपीके) के साथ दो प्रणालियों [15,33] के बीच लिंकिंग चेन के रूप में कार्य करने के बीच एक बातचीत है। इसके अलावा, सेलुलर चोट की स्थापना में जारी सेलुलर मलबे की मान्यता के बाद, तथाकथित खतरे से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी), टीएलआर न केवल ऊपर दर्शाए गए भड़काऊ प्रतिक्रिया को सक्रिय करते हैं, बल्कि डेंड्राइटिक कोशिकाओं को उनके एंटीजन-प्रस्तुत करने के लिए प्रेरित करते हैं। अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के बी- और टी-लिम्फोसाइटों की भूमिका [34]। IRI की स्थापना में, वृक्क टीएलआर -4 अन्य अंतर्जात लिगैंड्स, बाह्य मैट्रिक्स के अणुओं और ग्लाइकोकैलिक्स जैसे कि बिग्लीकैन, हाइलूरोनन, और हेपरान सल्फेट [35-37] के बीच पहचानता है।

प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां आईआरआई के रोगजनन के महत्वपूर्ण घटक हैं। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन के इस्केमिक डीरेग्यूलेशन के कारण संभवतः एक्सथाइन ऑक्सीडेज और निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) ऑक्सीडेज की सक्रियता के कारण आरओएस रिलीज का प्रकोप होता है, जो उचित ऊतक ऑक्सीकरण के पुनर्संयोजन और पुनर्स्थापन के बाद होता है। आरओएस और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) के गठन और अंतर्जात एंटीऑक्सीडेंट सिस्टम प्रतिक्रियाओं के बीच असंतुलन उत्पन्न होता है, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीडेटिव क्षति और सूजन के साथ-साथ प्रो-एपोप्टोटिक मध्यस्थ अभिव्यक्ति की सक्रियता होती है, इस प्रकार एक दुष्चक्र को कायम रखता है [28,38-41] . इस्किमिया चरण के दौरान संचित इंट्रासेल्युलर चयापचय उपोत्पाद, जैसे कि सक्सेनेट, को माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन परिवहन को और बाधित करने और सुपरऑक्साइड पीढ़ी को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है [42]।

हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक (HIF), HIF-1 और HIF-2, प्रतिलेखन कारक हैं जिन्होंने IRI [15,43] में अपनी संभावित लाभकारी भूमिका के कारण बहुत ध्यान आकर्षित किया है। वॉन हिप्पेल-लिंडौ और प्रोलिल हाइड्रॉक्सिलेज़ डोमेन (पीएचडी) प्रोटीन नॉर्मोक्सिया [43] की स्थितियों के दौरान एचआईएफ गिरावट से जुड़े हैं। दूसरी ओर, एचआईएफ को हाइपोक्सिया द्वारा स्थिर किया जाता है, इस प्रकार लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन के माध्यम से ऐसी स्थितियों के लिए ऊतक अनुकूलन को विनियमित किया जाता है, जिसमें ग्लाइकोलाइसिस से जुड़े लोग, वीईजीएफ जैसे एंजियोजेनिक कारकों का उत्पादन, और एरिथ्रोपोइटिन उत्पादन [43] शामिल हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एचआईएफ -1 हाइपोक्सिक तनाव के जवाब में मैक्रोफेज में टीएलआर 4 अभिव्यक्ति को अपग्रेड करता है जबकि आरओएस अलग-अलग मार्गों के माध्यम से एचआईएफ -1 विनियमन को मध्यस्थ करता है, जिसमें प्रोपिल हाइड्रोक्साइलेस के निषेध, एचआईएफ के बाद के अनुवाद संबंधी संशोधन शामिल हैं {{11 }}नाइट्रोसेशन की प्रक्रिया द्वारा एक प्रोटीन, साथ ही परोक्ष रूप से miR-21, miR-210 और भड़काऊ मध्यस्थों [44,45] की भागीदारी के माध्यम से।

आईआरआई और संबंधित रोगजनक प्रक्रियाओं का एक प्रमुख लक्ष्य संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन है, जो एंडोथेलियल सेल सूजन के रूप में प्रकट होता है, एंडोथेलियल साइटोस्केलेटन का क्षरण, एंडोथेलियल परत की अखंडता का नुकसान और साथ ही ग्लाइकोकैलिक्स गिरावट जिसे बाद में विस्तार से बताया जाएगा [46,47]। परिणति घटना एंडोथेलियल-टू मेसेनकाइमल संक्रमण (एंडएमटी) है, जिसके दौरान एंडोथेलियल कोशिकाएं मेसेनकाइमल कोशिकाओं के समान एक फेनोटाइप प्रदर्शित करती हैं, जो कि बाह्य मैट्रिक्स उत्पादन और प्रवासी गुणों में वृद्धि के लिए एक बढ़ी हुई प्रवृत्ति द्वारा प्रदर्शित होती है [48,49]।

4. एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स का अवलोकन

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स की रीढ़ में ग्लाइकोसामिनोग्लाइकेन्स (जीएजी) के पॉलीसेकेराइड श्रृंखला के साथ-साथ ग्लाइकोप्रोटीन और ग्लाइकोलिपिड्स [16,50] के साथ प्रोटीग्लिकैन होते हैं। मुख्य जीएजी घटक हेपरान सल्फेट (एचएस) और चोंड्रोइटिन सल्फेट (एचएस) हैं जो प्रोटीयोग्लाइकेन्स से जुड़े होते हैं जबकि हयालूरोनिक एसिड (एचए) सीधे सीडी 44, एक ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन से जुड़ता है। सिंडीकैन का परिवार (सिंडेकन -1, सिंडीकैन -2, सिंडीकैन -3, और सिंडीकैन -4 सहित) एकल ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन प्रोटीओग्लाइकेन्स का प्रतिनिधित्व करता है जबकि ग्लाइपिकन -1 एक बाह्यकोशिकीय है। ग्लाइकोसिलफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (जीपीआई)-एंकरर्ड एचएस ग्लाइकोप्रोटीन [51]। इसके अतिरिक्त, पेर्लेकैन और बिग्लीकैन प्रोटीयोग्लाइकेन्स के घुलनशील रूप हैं जो एंडोथेलियल सेल झिल्ली से जुड़े बिना ग्लाइकोकैलिक्स मैट्रिक्स के भीतर रहते हैं। यह दिखाया गया है कि ग्लाइकोकैलिक्स की मोटाई और संरचना विभिन्न अंगों, संवहनी शारीरिक साइटों और यहां तक ​​​​कि फेनेस्टेड बनाम गैर-फेनेस्टेड केशिका बेड के बीच भिन्न होती है, जो क्रमशः विषम ग्लाइकोकैलिक्स गुणों को निर्धारित कर सकती है [16,52]। संवहनी कतरनी तनाव और स्फिंगोसिन -1- फॉस्फेट (एस 1 पी), एक फॉस्फोलिपिड जो जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले सिग्नलिंग मार्ग में भाग लेता है, ग्लाइकोकैलिक्स संरचना और कार्य [53] के महत्वपूर्ण निर्धारक और नियामक प्रतीत होते हैं।

इसके अलावा, ग्लाइकोप्रोटीन को ग्लाइकोकैलिक्स का आवश्यक कार्यात्मक घटक भी माना जाता है, क्योंकि वे इसके विविध जैविक कार्यों [51] को जोड़ते हैं। मुख्य ग्लाइकोप्रोटीन वर्गों में एंडोथेलियल सेल आसंजन अणु और जमावट और फाइब्रिनोलिसिस प्रणाली के घटक शामिल हैं [51]। तदनुसार, ई-सेलेक्टिन और पी-सेलेक्टिन श्वेत रक्त कोशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच की बातचीत में मध्यस्थता करते हैं जबकि इंटीग्रिन बाह्य मैट्रिक्स [54,55] के घटकों के साथ एंडोथेलियम इंटरैक्शन की मध्यस्थता करते हैं। ICAM-1 और -2, साथ ही VCAM-1, ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन के इम्युनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली से संबंधित हैं जो श्वेत रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट्स पर इंटीग्रिन के लिए लिगैंड के रूप में काम करते हैं, इस प्रकार ल्यूकोसाइट तस्करी में भाग लेते हैं, सूजन वाली जगहों पर भर्ती और अतिरिक्त खर्च सहित [51,56]। वॉन विलेब्रांड कारक रिसेप्टर या अन्यथा ग्लाइकोप्रोटीन Ib-IX-V कॉम्प्लेक्स और थ्रोम्बोमोडुलिन, एक थ्रोम्बिन सह-कारक और प्राकृतिक एंटी-कौयगुलांट दूसरों के बीच प्रतिनिधित्व करते हैं, एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के झिल्ली-बाध्य प्रोटीन जमावट और फाइब्रिनोलिसिस में एक नियामक भूमिका के साथ।

सेल-मेम्ब्रेन एंकर्ड प्रोटीन के अलावा, ग्लाइकोकैलिक्स माइक्रोएन्वायरमेंट के भीतर रहने वाले विभिन्न मूल (जैसे, प्लाज्मा, एंडोथेलियल सेल, आदि) से कई अणुओं की प्रचुरता होती है। इन घुलनशील घटकों में आरओएस (सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज), इंटरल्यूकिन्स, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (एफजीएफ) और ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बी (टीजीएफबी), एलडीएल लाइपेज और एंटीथ्रॉम्बिन III जैसे जमावट कैस्केड के सदस्यों के खिलाफ जीव की रक्षा प्रणाली से संबंधित एंजाइम शामिल हैं। , और ऊतक मार्ग कारक अवरोधक [51]।

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स की जटिलता को स्वीकार करते हुए एंडोथेलियल कोशिकाओं में संवहनी कतरनी तनाव बलों के एक ट्रांसड्यूसर के रूप में इसके फुफ्फुसीय गुणों को समझने के लिए इसे सरल बनाता है, संवहनी पारगम्यता का एक नियामक, सूजन प्रतिक्रियाओं का एक न्यूनाधिक, और ऑक्सीडेटिव तनाव, साथ ही एक नियामक हेमोस्टेसिस [51]।

साहित्य में प्रायोगिक आंकड़ों से पता चलता है कि एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा [16] का एक महत्वपूर्ण घटक है। इस प्रकार, ग्लाइकोप्रोटीन के नकारात्मक चार्ज किए गए जीएजी और सियालिक एसिड अवशेषों का जाल न केवल चार्ज और आकार-चयनात्मक बाधा दोनों प्रदान करता है, यह दिखाया गया है कि ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल फेनेस्ट्रे एचए से भरे हुए हैं, जो एल्ब्यूमिन को ग्लोमेरुलर केशिका दीवार को पार करने से रोकता है। [52,57]। चूहों में हयालूरोनन सिंथेज़ 2 (Has2) का एंडोथेलियल विलोपन मेसेंजियोलिसिस, ग्लोमेरुलर केशिका रेयरफैक्शन, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और एल्बुमिनुरिया से जुड़ा है, डायबिटिक नेफ्रोपैथी [57] सहित कई रोग मॉडल में प्रत्यक्ष प्रभाव के साथ निष्कर्ष।

इसी तरह, N-deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst) एंजाइम में चूहों की कमी, जो HS संरचना को नियंत्रित करता है, एंटी-ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन नेफ्रैटिस [58] के एक प्रायोगिक मॉडल में ग्लोमेरुलर ल्यूकोसाइट इनफ्लो से सुरक्षित प्रतीत होता है।

इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि तनाव को दूर करने के लिए एंडोथेलियल कोशिकाओं की वासोएक्टिव प्रतिक्रिया के लिए और विशेष रूप से एक्टिन साइटोस्केलेटन के साथ-साथ एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ के माध्यम से बलों को स्थानांतरित करने के लिए एचए, एचएस और ग्लाइपिकन की आवश्यकता होती है। eNOS) सक्रियण और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) पीढ़ी [53,59,60]।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स पूर्व विवो और इन विट्रो का अध्ययन करने की प्रक्रिया इसकी संरचना की नाजुकता के साथ-साथ परिणामों की तैयारी में तकनीकी कठिनाइयों के कारण एक चुनौतीपूर्ण कार्य है। एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के परिसंचारी मार्कर आकर्षक विकल्प के रूप में काम कर सकते हैं, जैसा कि विभिन्न रोग मॉडल [16] में पैथोलॉजिकल ग्लाइकोकैलिक्स बहा के साथ होता है।

5. किडनी ट्रांसप्लांट में आईआरआई और ग्लाइकोकैलिक्स की क्षति

आईआरआई के परिणामस्वरूप एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स और संबंधित एंडोथेलियल डिसफंक्शन की क्षति, कई रोग मॉडल के लिए आम है। तदनुसार, दोनों सामान्यीकृत इस्किमिया स्थितियाँ कार्डियक अरेस्ट और विभिन्न प्रकार के शॉक या स्थानीय अंग इस्किमिया जैसे मायोकार्डियल रोधगलन और पुनरोद्धार प्रक्रियाओं की स्थापना के साथ होती हैं, एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स डिग्रेडेशन [61] के प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष प्रमाण की विशेषता है। इसी तरह, इस्केमिक तीव्रगुर्दाकिडनी प्रत्यारोपण में चोट (AKI) और IRI, जो विलंबित ग्राफ्ट फ़ंक्शन के रूप में प्रकट होते हैं, सामान्य पैथोफिज़ियोलॉजिकल लक्षण साझा करते हैं, जिसमें ग्लाइकोकैलिक्स को नुकसान होता है (चित्र 1)।

5.1. रीनल एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स का आईआरआई प्रेरित शेडिंग

आईआरआई द्वारा प्रेरित ग्लाइकोकैलिक्स का विघटन एक महत्वपूर्ण घटना है जो खंडित एंडोथेलियल कोशिकाओं को और अधिक सूजन और ऑक्सीडेटिव क्षति के लिए उजागर करती है। साक्ष्य बताते हैं कि ग्लाइकोकैलिक्स का बहना एक सामान्य घटना है और यह लीवर और फेफड़ों के प्रत्यारोपण [62-65] में ग्राफ्ट की चोट से संबंधित है। इस प्रकार, ऑर्थोटोपिक लीवर प्रत्यारोपण के दौरान प्लाज्मा सिंडीकैन -1 का स्तर निम्नलिखित रीपरफ्यूजन में काफी बढ़ जाता है और इसके अलावा, यह रिपेरफ्यूजन के बाद 48 घंटे के भीतर पोस्ट-ट्रांसप्लांट एकेआई चरण 2 या 3 के सुपरइम्पोज़िशन की भविष्यवाणी करता है [62]। हाल के आंकड़ों के अनुसार, ग्लाइकोकैलिक्स क्षति मानव लीवर ग्राफ्ट्स के भीतर स्थापित की जाती है, जैसे कि ग्राफ्ट संरक्षण के दौरान, जैसा कि लिवर ग्राफ्ट के अपशिष्टों में ऊंचा सिंडीकैन - 1 स्तर से संकेत मिलता है, जो आगे हेपेटिक चोट मार्करों के प्रवाह सांद्रता के साथ-साथ सहसंबद्ध है। प्रारंभिक एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन के विकास के लिए बढ़े हुए जोखिम के साथ [63]।

इसी तरह, एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स ब्रेकडाउन उत्पादों की बढ़ी हुई सांद्रता, जैसे सिंडीकैन-1, हायलूरोनन, हेपरान सल्फेट, और सीडी44 का पूर्व विवो फेफड़े के छिड़काव से गुजरने वाले मानव और पोर्सिन फेफड़ों के परफ्यूसेट में पता चला है, एक नई तकनीक जिसका उद्देश्य ग्राफ्ट में सुधार करना है। फेफड़े के प्रत्यारोपण में कार्य [64]। फेफड़े के दाताओं के परिधीय रक्त में हयालूरोनन के स्तर में कमी को स्वतंत्र रूप से फेफड़ों के प्रत्यारोपण के लिए स्वीकार्य होने की बाधाओं से जुड़ा हुआ दिखाया गया था, जबकि फेफड़े के दाताओं और प्राप्तकर्ताओं दोनों में प्लाज्मा सिंडीकैन के उच्च स्तर को प्राथमिक ग्राफ्ट डिसफंक्शन से जोड़ा गया है। 65]. सूअरों में एक फेफड़े के ऑटोट्रांसप्लांटेशन प्रयोग से पता चला है कि सिंडीकैन -1 और हेपरान सल्फेट के फेफड़ों के ऊतकों के स्तर में कमी आई है, साथ ही फुफ्फुसीय धमनी के क्लंपिंग और बाद में पोस्ट-रीपरफ्यूजन के बाद प्लाज्मा के नमूनों में बढ़े हुए स्तर के साथ, जो इसके अतिरिक्त न्यूट्रोफिल सक्रियण और संवर्धित अभिव्यक्ति के साथ थे। आसंजन अणु [66]।

पूरक कैस्केड के सक्रियण को सीधे IRI की स्थापना में गुर्दे के ऊतक क्षति में फंसाया गया है, जिससे VCAM -1 अभिव्यक्ति और सूजन कोशिकाओं की भर्ती में वृद्धि के साथ एंडोथेलियल सक्रियण होता है [67-69]। एकल में प्रेरित आईआरआई के एक मॉडल मेंगुर्दाचूहों, औषधीय C5 नाकाबंदी के परिणामस्वरूप वृक्क एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स शेडिंग कम हो गई, जैसा कि वृक्क संवहनी HS की संरक्षित अभिव्यक्ति से प्रकट होता है और परिसंचारी सिंडीकैन -1 और हाइलूरोनन स्तर [69] कम हो जाता है।

मेंगुर्दाडीसीडी से गुर्दे के पुनर्संयोजन के बाद 5 मिनट पर प्रत्यारोपण, सिंडीकैन का माप -1 और हेपरान सल्फेट सांद्रता ने प्रणालीगत धमनी परिसंचरण की तुलना में प्रत्यारोपण गुर्दे की नस में बढ़े हुए स्तर का प्रदर्शन किया [70]। उल्लेखनीय रूप से, प्रत्यारोपण के बाद पहले दिन ग्राफ्ट फ़ंक्शन, सिंडीकैन के वृक्क प्रवाह के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ था -1 पुनर्संयोजन के बाद 5 मिनट।

ग्लाइकोकैलिक्स घटकों को एंडोथेलियल सेल की सतह से विभिन्न प्रकार के मैट्रिक्स प्रोटीनेस द्वारा साफ किया जाता है, जिन्हें "शेडडेस" के रूप में जाना जाता है। मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) प्रोटियोलिटिक एंडोपेप्टिडेस का एक बड़ा परिवार है, जो कोलेजन और अन्य बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन को नीचा दिखाता है, इस प्रकार घाव भरने से लेकर एंजियोजेनेसिस [71] तक कई आवश्यक शारीरिक कार्य करता है। एमएमपी को तीव्र में दर्शाने वाले साक्ष्य का एक बड़ा निकाय हैगुर्दाचोट और तंतुमयगुर्दादेशी और प्रतिरोपित गुर्दे दोनों में रोग मॉडल [72-76]। विभिन्न एमएमपी को गंभीर एकेआई के प्रारंभिक बायोमार्कर के रूप में पहचाना गया है जबकि दूसरी ओर उन्हें एकेआई [73] के बाद वृक्क ट्यूबलर पुनर्जनन को बढ़ावा देने का सुझाव दिया गया है। चूहों में प्रेरित IRI से जुड़े AKI के एक प्रायोगिक मॉडल में, MMP- 2 और MMP-9 गतिविधियों के साथ-साथ AKI की गंभीरता बढ़ती इस्किमिया अवधि के साथ बढ़ी। इसके अतिरिक्त, बाहरी मज्जा के पेरिटुबुलर केशिकाओं में एमएमपी -2 अभिव्यक्ति, बाहरी मज्जा एपोप्टोसिस और नेक्रोसिस [73] के साथ सहसंबद्ध है। इसी तरह, मानव सुगंधित गुर्दे से परफ्यूसेट की जांच ने मस्तिष्क मृत्यु (डीबीडी) के बाद दाताओं की तुलना में मृत्यु के परिसंचरण निर्धारण (डीसीडीडी) दाताओं के बाद दान से परफ्यूसेट में एमएमपी -2 और एमएमपी -9 के उच्च स्तर को दिखाया है (डीबीडी) ) [77]। इसके अलावा, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि गैर-डीजीएफ किडनी [77] की तुलना में एमएमपी -2 और एमएमपी -9 का स्तर डीजीएफ किडनी में लगभग दोगुना था। पूर्व विवो मानव फेफड़े के छिड़काव के दौरान फेफड़े के परफ्यूसेट्स के तुलनात्मक परिणामों ने एमएमपी -2 गतिविधि और बढ़ी हुई सिंडीकैन -1 और हाइलूरोनन ध्यान [65] के बीच एक मजबूत सकारात्मक संबंध दिखाया है।

ऑपरेशन के बाद के पहले दिन में मूत्र एमएमपी में वृद्धि-9 एकाग्रता में वृद्धिगुर्दाप्रत्यारोपण के 3 और 12 महीने बाद किए गए गुर्दे की बायोप्सी में न केवल ट्यूबलर शोष और फाइब्रोसिस के साथ सहसंबंध दिखाया गया है, बल्कि प्रारंभिक और साथ ही दीर्घकालिक ग्राफ्ट डिसफंक्शन [78] के साथ। इसके अतिरिक्त, डीजीएफ वाले रोगी, जो आईआरआई का प्रत्यक्ष नैदानिक ​​परिणाम है, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज (टीआईएमपी)-1 और टीआईएमपी-2 [78] के ऊतक अवरोधकों के उच्च मूत्र स्तर को प्रदर्शित करते हैं।

बाह्य मैट्रिक्स के क्षरण के अलावा, एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स, और ग्लोमेरुली के प्रकार IV कोलेजन बेसमेंट मेम्ब्रेन, MMP-9 में भी IL-8 और एंडोथेलियल ओरिजिन एपिथेलियल सेल-व्युत्पन्न न्यूट्रोफिल-एक्टिवेटिंग पेप्टाइड (ENA) -78 [79]।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सिंडीकैंस के एमएमपी-मध्यस्थता वाले शेडिंग को एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स व्यवधान में योगदान करने के लिए पाया गया है, जैसा कि विभिन्न संस्थाओं में होता है, जिसमें मधुमेह मेलेटस और अन्य प्रो-इन्फ्लैमेटरी राज्यों [80,81] शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में सिंडीकैन में द्विपक्षीय वृक्क आईआरआई -1 - कमी वाले चूहों को संवर्धित मैक्रोफेज और मायोफिब्रोब्लास्ट संख्या के साथ-साथ ट्यूबलर चोट [82] से जोड़ा गया है। इसके अलावा, कई प्रयोगात्मक डेटा समर्थन करते हैं कि एमएमपी -7 सिंडीकैन का बहाव -1/CXCL1 विभिन्न सेल सतहों से परिसरों में न्यूट्रोफिल सक्रियण और विभिन्न ऊतकों में प्रवास को उत्तेजित करता है [83]।

सिंडीकैन की जीएजी श्रृंखलाएं एक हेपेटोसाइट वृद्धि कारक (एचजीएफ) के लिए बाध्यकारी साइटों के रूप में कार्य करती हैं, और इसके विशिष्ट रिसेप्टर, मेसेनकाइमल-एपिथेलियल ट्रांजिशन फैक्टर (सी-मेट) के साथ एचजीएफ बातचीत में मध्यस्थता करती हैं। बदले में, HGF रिसेप्टर अपने डाउनस्ट्रीम इफ़ेक्टर्स, AKT और ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनसे -3 (GSK -3) के साथ मिलकर AKI [81,84] में एक रीनोप्रोटेक्टिव भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है। सिंडीकैन का औषधीय निषेध -1 आईआरआई की सेटिंग में बहना सी-मेट/एकेटी/जीएसके-3 सिग्नलिंग मार्ग के फॉस्फोराइलेशन को सक्रिय करता है, इस प्रकार एक कोरसेप्टर के रूप में सिंडीकैन की महत्वपूर्ण भूमिका का समर्थन करता है-1 एचजीएफ के लिए आईआरआई में एपोप्टोसिस और सूजन को कम करने के लिए [85]। इस प्रकार, GM6001 का प्रशासन, IRI- प्रेरित AKI के साथ चूहों में एक शेडडेज़ अवरोधक, ने IL -6 और TNF mRNA स्तर पर IRI के उत्तेजक प्रभाव के साथ-साथ समीपस्थ ट्यूबलर के शेडिंग और एपोप्टोसिस को बाधित किया। कोशिकाएं [85]

यह देखते हुए कि प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां कई मॉडलों के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण और सामान्य स्थिति रखती हैंगुर्दारोग, आईआरआई [86-88] द्वारा प्रेरित माइक्रोवैस्कुलर एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के दुर्लभकरण और गिरावट में उनकी भूमिका को स्वीकार करना सीधा होगा। इस प्रकार, उपलब्ध प्रायोगिक साक्ष्य बताते हैं कि आरओएस ग्लाइकोकैलिक्स घटकों के जैवसंश्लेषण को प्रभावित नहीं करता है, बल्कि वे सीधे ग्लाइकोसामिनोग्लाइकेन्स युक्त हेपरान सल्फेट के बहाव का कारण बनते हैं। तदनुसार, हाइड्रोजन पेरोक्साइड के लिए सशर्त रूप से अमर मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं का संपर्क सेल सतह पर तैरनेवाला में रेडिओलेबेल्ड ग्लाइकोसामिनोग्लाइकेन्स अंशों के बढ़े हुए स्तर से जुड़ा था, जैसा कि तरल क्रोमैटोग्राफी और इम्यूनोफ्लोरेसेंस तकनीकों [87] द्वारा दिखाया गया है। इसी तरह, ऑक्सीडेटिव तनाव का प्रवर्धन एमएमपी -2 और एमएमपी -9 की अभिव्यक्ति और गतिविधि की उत्तेजना, टीआईएमपी के डाउनरेगुलेशन -1 और टीआईएमपी -3 के साथ जुड़ा हुआ है। एंडोथेलियल सेल सतह [88] से सिंडीकैन का बाह्य डोमेन -1।

VEGF-VEGFR-2 सिग्नलिंग [89] के मॉड्यूलेशन द्वारा मध्यस्थता से उनके प्रो-एंजियोजेनिक गुणों के लिए सिंडीकेन अणुओं और विशेष रूप से सिंडीकैन-1 का कार्सिनोजेनेसिस में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधला हो जाना और ग्लोमेरुलर संस्कृतियों के सह-इम्युनोप्रेरीगेशन विश्लेषण से पता चला है कि सिंडीकैन विवो और इन विट्रो में एंडोथेलियल कोशिकाओं में वीईजीएफआर रिसेप्टर (वीईजीएफआर) -2 के साथ सह-स्थानीयकरण और अंतःक्रिया करता है, इस प्रकार, वास्तव में सेवा करता है ई वीईजीएफआर कोरसेप्टर [90]। विशेष रूप से, हाइपोक्सिया-प्रेरित इस्केमिक एकेआई के साथ पशु मॉडल के पश्चिमी सोख्ता विश्लेषण ने ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं में कम सिंडीकैन -1 अभिव्यक्ति को दिखाया, जो कि कस्पासे -3, मध्यस्थ एंडोथेलियल सेल एपोप्टोसिस के सक्रियण से जुड़ा था। इस्केमिक ग्लोमेरुली में सिंडीकैन के डाउन-रेगुलेशन -1 ने वीईजीएफआर के क्लैथ्रिन-मध्यस्थता वाले वीईजीएफ़-आश्रित एंडोसाइटोसिस को रोका -2 और परिणामस्वरूप वीईजीएफ़ सिग्नलिंग, इस प्रकार एंडोथेलियल सेल डिसफंक्शन और एपोप्टोसिस [90] की ओर अग्रसर होता है। वीईजीएफ़ सिग्नलिंग जो कि माइक्रोवैस्कुलर संरचना की सुरक्षा के लिए आवश्यक हैगुर्देवृक्क IRI [91,92] की सेटिंग में डाउन-रेगुलेट किया जाता है। गुर्दा प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के साथ-साथ पशु मॉडल के एक अनुदैर्ध्य अध्ययन से हाल के साक्ष्य से पता चला है कि घुलनशील एफएमएस-जैसे टाइरोसिन किनसे 1 (एसएफएलटी -1) के बढ़े हुए स्तर, वीईजीएफ़ का एक प्राकृतिक परिसंचारी प्रतिपक्षी आईआरआई के बाद कम पेरिटुबुलर केशिका क्षेत्र के साथ सहसंबंधित है। साथ ही विलंबित ग्राफ्ट फ़ंक्शन और ग्राफ्ट अस्वीकृति, बिगड़ा हुआ ग्राफ्ट फ़ंक्शन और मृत्यु [93] के उच्च जोखिम के साथ।

विकास कारकों और साइटोकिन्स के बंधन की संपत्ति को ध्यान में रखते हुए, कम अंतरालीय सूजन, प्रोटीनूरिया और सीरम क्रिएटिनिन के स्तर के साथ वृक्क अलोग्राफ़्ट में बढ़े हुए उपकला सिंडीकैन-1 को जोड़ने वाले वर्तमान साक्ष्य को समझना आसान होगा। बेहतर एलोग्राफ़्ट उत्तरजीविता [83] के रूप में।

फिर भी, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि आईआरआई के रोगजनन में ग्लाइकोकैलिक्स घटकों की भागीदारी के संबंध में उपलब्ध साक्ष्यगुर्दाप्रत्यारोपण विवादास्पद बना हुआ है और सामान्य तौर पर प्रत्यक्ष नहीं है। इस प्रकार, रीनल प्रोटोकॉल बायोप्सी के साथ-साथ मोनोक्लोनल चूहे एंटी-माउस सिंडीकैन -1 एंटीबॉडी के साथ चूहों में किडनी प्रत्यारोपण के एक प्रयोगात्मक मॉडल से हाल के डेटा ने संवहनी एंडोथेलियम में सिंडीकैन की बहुत कम अभिव्यक्ति का संकेत दिया -1। तदनुसार, लेखकों का सुझाव है कि ग्राफ्ट की चोट के बाद प्लाज्मा सिंडीकैन के बढ़े हुए स्तर -1 को ट्यूबलर सिंडीकैन के अपग्रेडेशन -1 और शेडडेस द्वारा इसके आंशिक दरार, जैसे ADAM17 और MMP -9 के लिए निर्दिष्ट किया जाना चाहिए। 94]. दूसरी ओर, लू एट अल। मुख्य रूप से रीनल कॉर्टिकोमेडुलरी जंक्शन में सिंडीकैन -1 अभिव्यक्ति का पता चला है, जो आईआरआई चोट के साथ-साथ बेसोलैटल और रीनल ट्यूबलर कोशिकाओं के ल्यूमिनल पक्ष पर इम्यूनोहिस्टोकेमिकल अध्ययन के माध्यम से सबसे कमजोर क्षेत्र है।गुर्देशम-संचालित और आईआरआई चूहों से। फिर भी, लेखक बताते हैं कि उनके अध्ययन में वृक्क एंडोथेलियल संरचना के साथ सिंडीकैन -1 को जोड़ने वाले प्रत्यक्ष साक्ष्य की अनुपस्थिति के बावजूद, भविष्य की जांच को उन तकनीकी कठिनाइयों को देखते हुए आवश्यक समझा जाता है जो हम वर्तमान में उपयुक्त ग्लाइकोकैलिक्स अध्ययन के साथ-साथ महत्वपूर्ण के लिए सामना कर रहे हैं। आईआरआई [85] में एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स परत की सुरक्षात्मक भूमिका। यह स्वीकार करते हुए कि परिसंचारी एरिथ्रोसाइट्स एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स में क्षणिक रूप से प्रवेश कर सकते हैं, जो एरिथ्रोसाइट कॉलम की चौड़ाई की एक गतिशील सीमा के रूप में परिलक्षित होता है, जो हमें अप्रत्यक्ष रूप से ग्लाइकोकैलिक्स आयामों का अनुमान लगाने की अनुमति दे सकता है। तदनुसार, मानव किडनी ग्राफ्ट के कॉर्टिकल पेरिटुबुलर माइक्रोकिरकुलेशन के माइक्रोस्कैन साइडस्ट्रीम डार्कफील्ड इमेजिंग ने जीवित दाता किडनी की तुलना में डीसीडी से किडनी में रीपरफ्यूजन के बाद 5 मिनट पर एरिथ्रोसाइट कॉलम की चौड़ाई की एक कम गतिशील रेंज का खुलासा किया। हमारे लिए इस तथ्य की व्याख्या गुर्दे के इस्किमिया के दौरान ग्लाइकोकैलिक्स परत के एक महत्वपूर्ण नुकसान के रूप में करना और गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद पुनर्संयोजन के रूप में करना आसान होगा [70]।

5.2. हेपरान सल्फेट और हयालूरोनन का एक करीबी निरीक्षण

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के एचएस मोअर्स को स्वास्थ्य और बीमारी में एक महत्वपूर्ण कार्यात्मक स्थिति रखने का सुझाव दिया जाता है, जिसमें एंडोथेलियल सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज और ज़ैंथिन ऑक्सीडेज के साथ-साथ पूरक कैस्केड के घटकों सहित प्रोटीन के एक महान सरणी को बांधने की उनकी क्षमता पर विचार किया जाता है। ].

वृक्क एंडोथेलियल बेसमेंट मेम्ब्रेन के प्रोटीओग्लाइकेन्स युक्त हेपरान सल्फेट को एल-सेलेक्टिन और मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन (एमसीपी) -1 को बांधने और मोनोसाइट आसंजन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है।गुर्दासंबद्ध आईआरआई [99]। इसी तरह, संवर्धित एमसीपी - 1 एचएस प्रोटिओग्लाइकेन्स के लिए बाध्य है जो गुर्दे की पेरिटुबुलर केशिकाओं के तहखाने झिल्ली से संबंधित है, किडनी ग्राफ्ट बायोप्सी में तुरंत प्रत्यारोपण के बाद [99] की पहचान की गई है। चल रहे शोध से पता चलेगा कि एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के एच एस मोअर्स समान गुण प्रदर्शित करते हैं या नहीं। इसी तरह, N deacetylase-N-sulfotransferase -1 (Ndst1) के किडनी एलोग्राफ़्ट में कमी, एक HS संशोधित एंजाइम जो कार्बोहाइड्रेट के लिए सल्फेट संयुग्मन को उत्प्रेरित करता है, को कम तीव्र अस्वीकृति के साथ सहसंबद्ध किया गया है, सबसे अधिक संभवतः बातचीत में हस्तक्षेप के माध्यम से। ग्लाइकोसामिनोग्लाइकेन्स और केमोकाइन्स [100]। ग्लाइकोकैलिक्स में हेपरिन अंशों के संवर्धित और न्यून सल्फेशन दोनोंगुर्दाग्राफ्ट्स को क्रमशः ग्लाइकोकैलिक्स के क्रोनिक फाइब्रोसिस और संभावित सूजन वाले एंडोग्लाइकोसिडेस हेपरानेज़ डिग्रेडेशन के साथ जोड़ा गया है [100,101]।

हेपरानेज़ वह एंजाइम है जो ग्लाइकोकैलिक्स प्रोटिओग्लाइकेन्स के साथ-साथ बाह्य मैट्रिक्स प्रोटीन [102] से बंधे एचएस मोइट्स के भीतर ग्लाइकोसिडिक बंधन को साफ करता है। हेपरानेज़ गतिविधि को सिंडीकैन द्वारा कसकर नियंत्रित किया जाता है -1 और इसके विपरीत, एचएस और हेपरानेज़ सिंडीकैन को विनियमित करते हैं -1 बहा [103,104]। हेपरानेज़ को एकेआई और प्रोटीन्यूरिक सहित विभिन्न रोग प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण प्रो-भड़काऊ और प्रो-फाइब्रोटिक भूमिका निभाने के लिए माना जाता है।गुर्दारोग, आंशिक रूप से वृद्धि कारकों और साइटोकिन्स की एक सरणी की रिहाई के परिणामस्वरूप जो आमतौर पर एच एस के लिए इसके क्षरण के बाद बाध्य होते हैं [105-107]। इस प्रकार, हेपरानेज़ की सिंडीकैन -1 मध्यस्थ फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक (FGF) -2 सिग्नलिंग [106] के माध्यम से FGF -2 प्रेरित EMT ट्यूबलर कोशिकाओं में प्रत्यक्ष भूमिका है। वृक्क प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में, काफी ऊंचा मूत्र हेपरानेज़ का स्तर प्रोटीनुरिया और ग्राफ्ट डिसफंक्शन [108] दोनों से जुड़ा हुआ है। हेपरानेज़ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति न केवल संवहनी एंडोथेलियम द्वारा बल्कि सीडी 4 प्लस और सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं में घुसपैठ के साथ-साथ मरीन कार्डियक एलोग्राफ़्ट में तीव्र सेलुलर अस्वीकृति से जुड़ी हुई है। इसी तरह मानव किडनी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में ऊंचा प्लाज्मा हेपरान सल्फेट स्तर का पता लगाया गया है, बायोप्सी द्वारा वृक्क अलोग्राफ़्ट अस्वीकृति निदान की स्थापना से पहले, इस प्रकार सेलुलर अस्वीकृति के प्रारंभिक मार्कर के रूप में हेपरान सल्फेट की भूमिका का समर्थन करता है [109]।

एक माउस मॉडल से वृक्क ऊतक का इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधला हो जाना जिसमें आईआरआई गुर्दे की धमनियों के द्विपक्षीय क्लैम्पिंग से प्रेरित था, ने ग्लोमेरुलर और ट्यूबलोइंटरस्टीशियल दोनों साइटों पर हेपरानेज़ अपग्रेडेशन के प्रमाण को 72 घंटे के बाद रेपरफ्यूजन [110] दिखाया। इसके अलावा, ट्रांसजेनिक चूहों में हेपरानेज़ को अधिक व्यक्त करने वाले लेकिन जंगली प्रकार के चूहों में नहीं, आईआरआई ने अल्फा-चिकनी मांसपेशी एक्टिन (-एसएमए) और विमिन [110] जैसे ईएमटी के मार्करों के एक महत्वपूर्ण अप-विनियमन को प्रेरित किया। हाइपोक्सिया और पुनर्ऑक्सीजन के लिए प्रस्तुत जंगली प्रकार (डब्ल्यूटी) और हेपरानेज़-साइलेंट रीनल ट्यूबलर कोशिकाओं दोनों के हेपरानेज़ अवरोधक के साथ उपचार, सिंडीकैन -1 अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण परिवर्तन को प्रेरित नहीं करता है। फिर भी, आगे के शोध की आवश्यकता है ताकि आईआरआई की स्थापना में हेपरानेज़ अपग्रेडेशन के बीच लिंक के संबंध में निश्चित और प्रत्यक्ष साक्ष्य का एक टुकड़ा स्थापित किया जा सके।गुर्दाप्रत्यारोपण, इसके दरार उत्पाद, और नैदानिक ​​परिणाम [110]।

प्रायोगिक साक्ष्य से पता चलता है कि हेपरानेज़ आईआरआई के जवाब में मैक्रोफेज की भर्ती और सक्रियण की प्रक्रिया में एक महत्वपूर्ण स्थान रखता है और एम 1 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण प्रोफाइल निर्दिष्ट करता है [111]। M1 मैक्रोफेज प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स जैसे IL-1b, IL-6, और TNF- को व्यक्त करते हैं और साथ ही वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं में EMT के तंत्र को प्रेरित करते हैं। इसके अतिरिक्त, हेपरानेज़ ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं, संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में टीएलआर की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और गुर्दे आईआरआई के दौरान ल्यूकोसाइट्स में घुसपैठ करता है, इस प्रकार सकारात्मक प्रो-इन्फ्लैमरेटरी प्रतिक्रिया पैदा करता है जो अंततः ट्यूबलर सेल एपोप्टोसिस, प्रतिरक्षा सक्रियण, भ्रष्टाचार अस्वीकृति, और अंततः क्रोनिक एलोग्राफ़्ट की ओर जाता है। नेफ्रोपैथी [111]। विवो और इन विट्रो दोनों में हेपरानेज़ का निषेध एम 2 मैक्रोफेज या एम 2 मार्करों की अभिव्यक्ति को प्रभावित किए बिना एम 1 मैक्रोफेज प्रतिक्रिया मार्ग को कम कर देता है, जैसे कि आर्गिनेज 1 और मैक्रोफेज मैनोज रिसेप्टर (एमआर)। M2 मार्कर सूजन-रोधी और प्रतिरक्षा-मॉड्यूलेटिंग प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ ऊतक मरम्मत को बढ़ावा देने से जुड़े हैं। इसके परिणामस्वरूप आईआरआई [111] के अधीन चूहों से प्रायोगिक साक्ष्य द्वारा संकेतित हिस्टोलॉजिकल पैटर्न और गुर्दे के कार्य में सुधार होगा।

इसी तरह, प्रारंभिक अपमान के बाद, आईआरआई गुर्दे द्वारा हेपरानेज़ की लंबी अवधि के अतिअभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो कि क्रोनिक एलोग्राफ़्ट नेफ्रोपैथी की स्थापना के साथ संगत है।गुर्दाप्रत्यारोपण। जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण और इम्यूनोफ्लोरेसेंस धुंधला हो जानागुर्दाएकतरफा प्रेरित वृक्क आईआरआई के साथ चूहों के ऊतक ने ग्लोमेरुली में हेपरानेज़ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को प्रकट किया और एकतरफा वृक्क धमनी क्लैम्पिंग की प्रक्रिया के 8 सप्ताह बाद भी अंतरालीय कोशिकाओं में [112]। यह क्रमशः बढ़े हुए कोलेजन संचय, एमएमपी के अप-विनियमन -2 और एमएमपी -9, टीएनएफ-, आईएल -1 बी, और आईएल -6 जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ जुड़ा था। malondialdehyde के उच्च किराये और प्लाज्मा स्तर के रूप में, एक लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद [112]। दूसरी ओर, एक हेपरानेज़ अवरोधक, रोनेपरस्टैट के प्रशासन ने उपरोक्त सभी प्रभावों को समाप्त कर दिया

प्रायोगिक डेटा से पता चलता है कि आईआरआई मेंगुर्देएंडोथेलियल एनओएस (ईएनओएस) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ है और साथ ही साथ वृक्क एंडोथेलियम और इन्फ्लैमेटरी कोशिकाओं [113-116] द्वारा बढ़े हुए इंड्यूसिबल एनओएस (आईएनओएस) और एंडोटिलिन -1 अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ है। एंडोटिलिन -1 और हेपरानेज़ के साथ नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनओएस) जैसे एंडोथेलियल डायनेमिक्स के मध्यस्थों के बीच घनिष्ठ संबंध प्रतीत होता है। तदनुसार, ईएनओएस प्रोटीन्यूरिक के एक मॉडल में हेपरानेज़ को शामिल करने से रोकता हैगुर्दारोग जबकि हेपरानेज़ निषेध आईआरआई [113,114] की सेटिंग में वृक्क एंडोथेलियम द्वारा इंड्यूसिबल एनओएस (आईएनओएस) और एंडोटिलिन -1 उत्पादन को कुंद कर देता है।

जैसा कि पहले ही वर्णित किया गया है, हयालूरोनन एक सर्वव्यापी ग्लाइकोसामिनोग्लाइकन है जो न केवल बाह्य मैट्रिक्स से संबंधित है, बल्कि एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के लिए भी है, हालांकि इसकी ग्लाइकोसामिनोग्लाइकन सामग्री के 20 प्रतिशत से कम के लिए लेखांकन है। Hyaluronan एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स मोटाई और संरचना संरक्षण में महत्वपूर्ण योगदान देता है। यह साथी-मध्यस्थ NO उत्पादन के साथ-साथ श्वेत रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट्स के लिए एंडोथेलियल पारगम्यता के माध्यम से एंडोथेलियल कोशिकाओं को यांत्रिक संकेत पारगमन को नियंत्रित करता है [117-119]।

गंभीर वृक्क आईआरआई के पशु मॉडल से एकलगुर्दा, इस प्रकार वृक्क अललोग्राफ़्ट प्रत्यारोपण की स्थितियों का अनुकरण करते हुए, वृक्क ऊतक में हयालूरोनन सिंथेज़ 1 और 2 के अनुक्रमिक द्विभाजक प्रेरण का संकेत देते हैं, जो उच्च आणविक भार हयालूरोनन बयान में क्षणिक वृद्धि से प्रकट होता है, जिसके बाद कम आकार के हयालूरोनन उत्पादों का विलंबित संचय होता है [120] ]. टोल-जैसे रिसेप्टर -4 (TLR4) और -2 (TLR2) के साथ-साथ वृक्क फाइब्रोसिस [32,120] की सक्रियता के माध्यम से कम आणविक भार हयालूरोनन टुकड़े भड़काऊ कैस्केड में फंसा हुआ प्रतीत होता है। CD44 हयालूरोनन रिसेप्टर के साथ बातचीत के बाद कम आणविक भार हयालूरोनन टुकड़े, एंडोथेलियल कोशिकाओं में बढ़े हुए एक्टिन फाइबर के गठन और एंडोथेलियल बैरियर के विघटन का कारण बनते हैं, जो केशिका बैलूनिंग, मेसेंजियोलिसिस और एंडोथेलियल फेनेस्ट्रेशन के नुकसान की विशेषता है [117,121,122]।

चूहों की एंडोथेलियल कोशिकाओं में हयालूरोनन सिंथेसाइज़िंग एंजाइम, हयालूरोनन सिंथेज़ 2 की निष्क्रियता के कारण नियंत्रण चूहों की तुलना में ग्लाइकोकैलिक्स संरचना का 50 प्रतिशत से अधिक नुकसान हुआ, जैसा कि cationic ferritin कवरेज द्वारा अनुमान लगाया गया था, हालांकि शेष ग्लाइकोकैलिक्स घटक प्रभावित नहीं हुए थे [57] .

इसके रिसेप्टर सीडी44 के साथ हयालूरोनन की बातचीत को आईआरआई के पैथोफिजियोलॉजी में फंसाया गया है, जिसमें मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन -1 (एमसीपी -1) की अभिव्यक्ति को उत्प्रेरण करके मैक्रोफेज भर्ती की उत्तेजना के साथ-साथ वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा भी शामिल किया गया है। ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (TGF)-पाथवे [122-124] के जरिए रीनल फाइब्रोसिस को बढ़ावा देना। आईआरआई के चूहे के मॉडल में, वृक्क प्रांतस्था द्वारा हयालूरोनन सिंथेज़ 2 अभिव्यक्तियों का महत्वपूर्ण एक्टोपिक अप-विनियमन, कॉर्टिकल हाइलूरोनन के संचय के साथ-साथ इसकी सामान्य मात्रा से दस गुना अधिक देखा गया था [125]।

यद्यपि CD44 को सामान्य परिस्थितियों में वृक्क ऊतक में मुश्किल से व्यक्त किया जाता है, यह स्पष्ट रूप से और तेजी से घुसपैठ करने वाली श्वेत रक्त कोशिकाओं के साथ-साथ केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं और वृक्क ट्यूबलर एपिथेलिया में पोस्टस्कीमिक में होता है।गुर्दे[126-129]। उपलब्ध प्रायोगिक साक्ष्य इंगित करते हैं कि आईआरआई की स्थापना में न्यूट्रोफिल के आसंजन और प्रवासन, न्यूट्रोफिल द्वारा व्यक्त झिल्ली-बाध्य हयालूरोनन मोअर्स की बातचीत द्वारा मध्यस्थता है, जो वृक्क एंडोथेलियल कोशिकाओं [126] पर डे नोवो व्यक्त सीडी44 के साथ है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सामान्य परिस्थितियों के साथ-साथ तीव्र अस्वीकृति के साथ वृक्क अललोग्राफ़्ट की एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा सीडी 44 की एक निरंतर प्रमुख अभिव्यक्ति है, जो अन्यथा देशी में स्पष्ट नहीं है।गुर्दे[130]। हयालूरोनिडेस की कमी, हयालूरोनन अवक्रमण के लिए जिम्मेदार एंजाइम पोस्टस्कीमिक में गुर्दे की क्षति को बढ़ा देता हैगुर्दा[131]. आईआरआई की स्थापना में हयालूरोनन संश्लेषण का औषधीय निषेध गुर्दे के ऊतकों में हयालूरोनन और सीडी44 अभिव्यक्ति की सामग्री में उल्लेखनीय कमी के साथ-साथ पोस्ट-इस्केमिक गुर्दे में भड़काऊ घुसपैठ के साथ जुड़ा हुआ है, जो बेहतर गुर्दे समारोह में अनुवाद करता है। [132]। इसी तरह, CD44 की अनुपस्थिति या इसके औषधीय निषेध के परिणामस्वरूप IRI [126] के बाद गुर्दे की चोट और संरक्षित गुर्दे की क्रिया में न्यूट्रोफिल की कमी हुई है।

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स में हयालूरोनन मोएटिस भी विशेष रूप से एक लेक्टिन-जैसे फोल्ड के माध्यम से एगियोपोइटिन 1 से बंधते हैं, एक लिंकेज जो एंजियोपोइटिन 1 के लिए अपने टाई 2 रिसेप्टर [57] के माध्यम से ग्लोमेरुलर एंडोथेलियम के लिए बाध्यकारी है। एंजियोपोइटिन 1 एक एंजियोजेनिक कारक है, जो एंडोथेलियल कोशिकाओं, संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और मेसेनकाइमल कोशिकाओं सहित कई कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, जिसमें विरोधी भड़काऊ और साथ ही एंटीपैप्टोटिक गुण होते हैं। IRI के बाद, वृक्क एंजियोपोएटिन1 की अभिव्यक्ति 7 दिनों के बाद बढ़ने लगती है और IRI के बाद कम से कम 14 दिनों तक बनी रहती है, जो मरम्मत प्रक्रिया के नव-एंजियोजेनेसिस में इसकी भूमिका का सुझाव देती है [133]। वृक्क आईआरआई के प्रायोगिक मॉडल से संकेत मिलता है कि एंजियोपोइटिन -1 एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं को जुटाने और भर्ती को बढ़ावा देता है।गुर्दे, इस प्रकार IRI [134] के प्रभाव को कम करता है। इसके अलावा, COMP-Ang1 का प्रशासन, वृक्क IRI के साथ चूहों में एंजियोपोइटिन -1 का एक इंजीनियर संस्करण, न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज की घुसपैठ को कम करता है।गुर्दे, संरक्षित वृक्क ऊतक छिड़काव, और सूक्ष्म संवहनी पारगम्यता के साथ-साथ अंतरालीय फाइब्रोसिस में कमी [135]।

5.3. उपन्यास अंतर्दृष्टि: Sphingosine-1-IRI और एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स में फॉस्फेट सिग्नलिंग

Sphingosine 1-फॉस्फेट (S1P) एक स्फिंगोलिपिड है जिसमें कई शारीरिक भूमिकाएं होती हैं, मुख्य रूप से जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स (S1PR1-S1PR5) के अपने पांच उपप्रकारों के साथ बातचीत करके मध्यस्थता की जाती है, जो विशिष्ट रूप से विशिष्ट रूप से वितरित होते हैं। ऊतक [136]। S1P एक इंट्रासेल्युलर मैसेंजर के रूप में कार्य करता है जो सेलुलर प्रसार और एपोप्टोसिस जैसी प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, साथ ही एक ऑटोक्राइन और पैरासरीन एजेंट भी। प्लाज्मा में S1P का प्रमुख वाहक एचडीएल अणु है। IRI की सेटिंग में, S1P प्लेटलेट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं और ल्यूकोसाइट्स सहित विभिन्न कोशिकाओं द्वारा जारी किया जाता है, जहां यह अपने S1PR सिग्नलिंग मार्ग [15,136,137] के माध्यम से एंडोथेलियल पारगम्यता और प्रतिरक्षा सेल घुसपैठ को नियंत्रित करता है। S1P और S1P एगोनिस्ट को विभिन्न IRI मॉडल में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है, जिसमें मायोकार्डियल, पल्मोनरी और लीवर IRI [138–140] शामिल हैं। S1P में अपने प्लियोट्रोपिक नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता हैगुर्दाआईआरआई, एंडोथेलियल हेमोडायनामिक्स के नियमन के माध्यम से, एपोप्टोसिस से ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं की सुरक्षा, और सभी प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन से ऊपर [141-143]। यह दिखाया गया है कि गुर्दे की एंडोथेलियल कोशिकाओं में S1PR की अभिव्यक्ति, IRI [144] के बाद 3 घंटे में चरम पर पहुंच जाती है।

इस्केमिक AKI की स्थापना में, एंडोथेलियल S1P1R को हटाने वाले चूहों ने ICAM -1, MCP -1, और TNF- जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को प्रदर्शित किया, बिगड़ा हुआ संवहनी पारगम्यता, साथ ही साथ अधिक गंभीर सामान्य S1P अभिव्यक्ति [145,146] के साथ चूहों की तुलना में वृक्क ट्यूबलर परिगलन और एपोप्टोसिस के पैटर्न। यह सुझाव दिया गया है कि इस्केमिक AKI के खिलाफ एंडोथेलियल S1P1R की सुरक्षात्मक भूमिका कम से कम आंशिक रूप से हीट शॉक प्रोटीन (HSP) 27 अभिव्यक्ति को विनियमित करके मध्यस्थता की जाती है, जो कि इसके साइटोप्रोटेक्टिव कार्यों [145,146] के लिए अच्छी तरह से जाना जाता है।

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के S1P संरक्षण और बाद में एंडोथेलियल पारगम्यता के रखरखाव के लिए एक भूमिका का समर्थन करने वाले पर्याप्त सबूत हैं, साथ ही यह चोट के बाद ग्लाइकोकैलिक्स रिकवरी को बढ़ावा देता है [147,148]। चूहे की वसा-पैड एंडोथेलियल कोशिकाओं के एक सेल संस्कृति मॉडल में, न केवल एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स की संरचनात्मक स्थिरता पर प्लाज्मा प्रोटीन के सुरक्षात्मक प्रभाव की पुष्टि की गई थी, बल्कि यह भी प्रदर्शित किया गया था कि यह प्रभाव वास्तव में प्लाज्मा प्रोटीन-बाध्य एस 1 पी इंटरैक्शन द्वारा मध्यस्थ था। इसके S1P1 रिसेप्टर [147] के साथ। तदनुसार, S1P द्वारा S1P1 रिसेप्टर का सक्रियण और फॉस्फोराइलेशन MMP-9 और MMP-13 की गतिविधि को संभवतः Rac-1-आश्रित रास्तों के माध्यम से रोकता है। चोंड्रोइटिन सल्फेट और हेपरिन सल्फेट के नुकसान के रूप में प्रकट सिंडीकैन -1 एक्टोडोमैन के बहाए जाने के परिणामस्वरूप [147] को दबा दिया जाता है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि S1P वाहक प्रोटीन की अनुपस्थिति में भी, S1P का बहिर्जात प्रशासन ग्लाइकोकैलिक्स को बहाए जाने से बचाता है [147]। इसके अलावा, सेल कल्चर अध्ययनों के साक्ष्य इंगित करते हैं कि S1P फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल -3 किनेज-आश्रित (PI3K) सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से ग्लाइकोकैलिक्स के संश्लेषण को प्रेरित करता है और इस प्रकार चोट के बाद इसकी वसूली को बढ़ावा देता है। PI3K-Akt सिग्नलिंग अक्ष VEGF और S1P सहित एंडोथेलियल कोशिकाओं में कई मध्यस्थों द्वारा प्रेरित है, और यह eNOS गतिविधि के नियमन के साथ-साथ एंडोथेलियल सेल अस्तित्व और माइग्रेशन [149,150] के लिए महत्वपूर्ण है। ग्लाइकोकैलिक्स क्षरण के इन विट्रो प्रयोगों से पता चला है कि एस1पी के साथ हेपरिन सल्फेट का बहिर्जात प्रशासन ग्लाइकोकैलिक्स संरचना के साथ-साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल जंक्शनों को पुनर्स्थापित करता है [151]।

मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं और मानव गर्भनाल रक्त-व्युत्पन्न एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाओं द्वारा निर्मित एक कार्यात्मक ऊतक-इंजीनियर रक्त वाहिका में S1P के अलावा एक decellularized मानव गर्भनाल शिरा पाड़ के परिणामस्वरूप मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं पर सिंडीकैन 1 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, जो क्षीण प्लेटलेट के साथ थी। एंडोथेलियम का पालन [152]। इसी तरह, मानव गर्भनाल शिरा एंडोथेलियल कोशिकाओं को सदमे की स्थिति के संपर्क में आने से सिंडीकैन -1 और हाइलूरोनिक एसिड की वृद्धि हुई है, जो S1P समृद्ध प्लाज्मा [153] के प्रशासन के बाद कम हो गया।

फिर भी, IRI के दौरान S1P सिग्नलिंग और ग्लाइकोकैलिक्स स्थिति के बीच की कड़ी मुख्य रूप से प्रयोगात्मक डेटा पर निर्भर करती है, कभी-कभी विवादास्पद। इस प्रकार, हृदय IRI के एक चूहे के मॉडल के हाल के साक्ष्यों से पता चला है कि हालांकि IRI ने निस्संदेह कोरोनरी प्रवाह में सिंडीकैन की रिहाई को बढ़ा दिया है, लेकिन इस्केमिया के विकास से पहले S1P के साथ उपचार का सिंडीकैन पर कोई दृश्य प्रभाव नहीं पड़ा है-1 रिलीज [154]। फिर भी, अध्ययन के लेखकों का सुझाव है कि S1P प्रशासन की एकाग्रता और समय ने उपरोक्त परिणामों को प्रभावित किया हो सकता है।

6। निष्कर्ष

एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स एक अद्वितीय माइक्रोएन्वायरमेंट है और इसकी अखंडता अंग कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स पर आईआरआई के जटिल प्रभाव को समझने में चल रही प्रगति अंग प्रत्यारोपण के क्षेत्र में अनुसंधान के एक नए युग की शुरुआत करती है। यद्यपि प्रौद्योगिकी में हालिया प्रगति एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के दृश्य और इसके घटकों के विस्तृत विश्लेषण को संभव बना रही है, वर्तमान में उपलब्ध साक्ष्य ज्यादातर प्रयोगात्मक डेटा पर निर्भर करते हैं और सीधे निष्कर्ष हमेशा तैयार नहीं किए जा सकते हैं। परिधीय परिसंचरण में या तो एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स क्षति के मार्करों के नैदानिक ​​और रोगसूचक मूल्य का मूल्यांकन करने वाले नैदानिक ​​अध्ययनगुर्दाभविष्य में एलोग्राफ़्ट बायोप्सी का अत्यधिक महत्व है। इसके अलावा, भविष्य के अनुसंधान एंडोथेलियल ग्लाइकोकैलिक्स के परिवर्तनों को अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजिकल मार्गों पर प्रकाश डालेंगे।गुर्दाप्रत्यारोपण, जो संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की खोज के लिए महत्वपूर्ण होगा।

लेखक योगदान:एडी, साहित्य की समीक्षा, लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, समीक्षा करना, अंतिम पांडुलिपि संपादित करना। वीएल, काम का डिजाइन, साहित्य की समीक्षा, समीक्षा, अंतिम पांडुलिपि संपादित करें। वीके, रिव्यु ऑफ द लिटरेचर, राइटिंग-ओरिजिनल ड्राफ्ट प्रिपरेशन। सीपी, साहित्य की समीक्षा, लेखन-समीक्षा, अंतिम पांडुलिपि संपादित करें। एम.एम., कार्य की अवधारणा—पर्यवेक्षण, समीक्षा, एक अंतिम पांडुलिपि संपादित करें। ईडी, अवधारणा, और कार्य का डिजाइन - पर्यवेक्षण - समीक्षा, अंतिम पांडुलिपि संपादित करें। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रस्तुत संस्करण को मंजूरी दे दी है।

वित्त पोषण:इस समीक्षा को कोई बाहरी फंडिंग नहीं मिली।

हितों का टकराव:ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

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