एपोलिपोप्रोटीन एल1 नेफ्रोपैथी की विकसित होती कहानी: शुरुआत का अंत

सार|APOL1 में जेनेटिक कोडिंग वेरिएंट, जो एपोलिपोप्रोटीन L1 (APOL1) को एनकोड करता है, की पहचान 2010 में की गई थी और यह उप-सहारा अफ्रीकी वंश के व्यक्तियों में अपेक्षाकृत आम है। लगभग 13% अफ़्रीकी अमेरिकियों में दो एपीओएल1 जोखिम एलील हैं। ये वैरिएंट, जिन्हें G1 और G2 कहा जाता है, अक्सर पाए जाते हैंगुर्दे की बीमारी का कारण- एपीओएल1 नेफ्रोपैथी कहा जाता है - जो आम तौर पर फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और नैदानिक ​​​​के रूप में प्रकट होता हैउच्च रक्तचाप का सिंड्रोमऔरधमनी फ्रोस्क्लेरोसिस. सेल कल्चर अध्ययनों से पता चलता है कि APOL1 वेरिएंट कई प्रक्रियाओं के माध्यम से सेल डिसफंक्शन का कारण बनता है, जिसमें कटियन चैनल गतिविधि में परिवर्तन शामिल है,सूजन संबंधी सक्रियण,एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव में वृद्धि, प्रोटीन काइनेज आर का सक्रियण,माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, औरAPOL1 सर्वव्यापीकरण में व्यवधान. APOL1 नेफ्रोपैथी का जोखिम अधिकतर दो APOL1 जोखिम प्रकारों वाले व्यक्तियों तक ही सीमित है। हालाँकि, दो APOL1 जोखिम एलील वाले केवल कुछ ही व्यक्तियों में गुर्दे की बीमारी विकसित होती है, जो 'दूसरी हिट' की आवश्यकता का सुझाव देती है। इस 'दूसरी हिट' के लिए जिम्मेदार सबसे अधिक पहचाना जाने वाला कारक एक क्रोनिक वायरल संक्रमण है, विशेष रूप से एचआईवी -1, जिसके परिणामस्वरूप एपीओएल1 प्रमोटर की इंटरफेरॉन-मध्यस्थता सक्रियण होती है, हालांकि एपीओएल1 नेफ्रोपैथी वाले अधिकांश व्यक्तियों में कोई स्पष्ट सहकारक नहीं होता है। APOL1 नेफ्रोपैथी के लिए वर्तमान उपचार पर्याप्त नहीं हैंक्रोनिक किडनी रोग की प्रगति को रोकें, औरनई लक्षित आणविक चिकित्साएँक्लिनिकल परीक्षण में हैं.

किडनी रोग के लिए नया हर्बल फॉर्मूलेशन

1997 में इसकी खोज के बाद से, अनुसंधान प्रयासों ने एपोलिपोप्रोटीन L1 (APOL1) की बहुआयामी प्रकृति का खुलासा किया है और, सबसे विशेष रूप से, अनुकूलन के लिए इसके निहितार्थपरजीवी रोगऔर यहगुर्दे की बीमारियों का रोगजनन. 2010 में एपीओएल1 में वेरिएंट की खोज ने असंगत प्रसार के बारे में हमारी समझ में सुधार कियागैर-मधुमेह गुर्दे की बीमारियाँउप-सहारा अफ्रीकी वंश 1,2 वाले व्यक्तियों में। 1942 में अल अलामीन में मित्र देशों की जीत के बाद, विंस्टन चर्चिल ने कहा, "यह अंत नहीं है। यह अंत की शुरुआत भी नहीं है। लेकिन, शायद, यह शुरुआत का अंत है"। अब, APOL1 जोखिम वेरिएंट की खोज के लगभग एक दशक बाद, हम शायद APOL1 नेफ्रोपैथी के स्पेक्ट्रम और तंत्र को समझने के अपने कार्य की शुरुआत के अंत तक पहुंच गए हैं। हालाँकि, हम अभी केवल प्रभावी उपचारों की खोज शुरू कर रहे हैं।

APOL1 जोखिम जीनोटाइप, G1 और G2 जोखिम एलील्स द्वारा परिभाषित, अफ्रीकी वंश के बिना आबादी में अनुपस्थित हैं और संभवतः पश्चिम अफ्रीका में वाहकों को अफ्रीकी नींद की बीमारी से बचाने के लिए विकसित हुए हैं। ट्रांस-अटलांटिक दास व्यापार और हालिया प्रवास के परिणामस्वरूप पश्चिम और मध्य अफ्रीका से अमेरिका और कैरेबियाई द्वीपों में लोगों के फैलाव के कारण APOL1 वेरिएंट4,5 का वैश्विक वितरण हुआ है। इसलिए एलील अफ़्रीकी अमेरिकियों में आम हैं, जिनकी संयुक्त एलील आवृत्ति लगभग 34%6,7 है। APOL1 वेरिएंट और किडनी के कार्य के बीच संबंध को अधूरा समझा गया है। यह अवलोकन कि एक कार्यात्मक (गैर-छद्मजनीकृत) APOL1 जीन केवल कुछ अफ्रीकी प्राइमेट प्रजातियों में मौजूद है और सामान्य किडनी कार्य वाले एक APOL 1- अशक्त व्यक्ति की पहचान से पता चलता है कि सामान्य किडनी कार्य के लिए इस जीन की आवश्यकता नहीं है8,9 . इस परिप्रेक्ष्य से, गुर्दे की बीमारी से जुड़े एपीओएल1 कोडिंग वेरिएंट "असफलता के लाभ" वेरिएंट8,10 का प्रतिनिधित्व करते प्रतीत होते हैं। इस प्रकार, उप-सहारा अफ्रीकी आबादी में प्राकृतिक चयन ने गुर्दे की कार्यप्रणाली पर हानिकारक प्रभावों के साथ ट्रिपैनोसोमल प्रतिरक्षा पर वेरिएंट के लाभकारी प्रभावों को संतुलित करके इस स्थान को आकार दिया है। प्राथमिक ग्लोमेरुलर रोगों पर प्रभाव के अलावा, ये आनुवंशिक रूप अन्य गुर्दे और बाह्य गुर्दे की स्थितियों में भी परिणामों को संशोधित कर सकते हैं, जैसे कि किडनी एलोग्राफ़्ट, कोरोनरी धमनी रोग, कार्डियोमायोपैथी और प्रीक्लेम्पसिया12-15।

यह समीक्षा किडनी रोग में APOL1 वेरिएंट की भूमिका पर पिछले दशक के शोध से प्राप्त अंतर्दृष्टि का सारांश प्रस्तुत करती है और आने वाले वर्षों में सामने आने वाले निष्कर्षों के लिए संदर्भ प्रदान करती है। हम APOL1 ज्ञान आधार के प्रमुख पहलुओं का वर्णन करते हैं, विशेष रूप से APOL1 वेरिएंट के आनुवंशिकी, प्रोटीन संरचना और जैविक कार्यों और कार्डियोरेनल रोग के साथ उनके संबंधों की हमारी समझ पर जोर देने के साथ नेफ्रोलॉजी के लिए सबसे अधिक प्रासंगिक निष्कर्षों पर ध्यान केंद्रित करते हैं।

प्रमुख बिंदु

• एपीओएल परिवार के अन्य सदस्यों के विपरीत, जो मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर हैं, एपीओएल1 में एक अद्वितीय स्रावी सिग्नल पेप्टाइड होता है, जिसके परिणामस्वरूप इसका स्राव प्लाज्मा में होता है।

• APOL1 रीनल रिस्क एलील अफ़्रीकी मानव ट्रिपैनोसोमियासिस की रक्षा करते हैं लेकिन दो रिस्क एलील वाले लोगों में प्रगतिशील किडनी रोग के लिए एक जोखिम कारक हैं।

• संयुक्त राज्य अमेरिका में अफ्रीकी अमेरिकी आबादी में APOL1 जोखिम एलील आवृत्ति ~35% है, ~13% व्यक्तियों में दो जोखिम एलील हैं; उच्चतम एलील आवृत्तियाँ पश्चिम अफ़्रीकी आबादी और उनके वंशजों में पाई जाती हैं।

• सेल और माउस मॉडल एपीओएल से संबंधित किडनी रोग के रोगजनन में एंडोलिसोसोमल और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, परिवर्तित आयन चैनल गतिविधि, परिवर्तित ऑटोफैगी और प्रोटीन काइनेज आर के सक्रियण को दर्शाते हैं; हालाँकि, मानव रोग के लिए इन चोट मार्गों की प्रासंगिकता का समाधान नहीं किया गया है।

• APOL1 किडनी रोग प्रगतिशील होता है, और वर्तमान मानक उपचार आम तौर पर अप्रभावी होते हैं; लक्षित चिकित्सीय रणनीतियाँ सबसे अधिक आशाजनक हैं।

APOL1 प्रोटीन

1997 में, शोधकर्ताओं ने एपोए के प्रोटीन घटकों की पहचान करने की कोशिश की जिसमें लिपोप्रोटीन होते हैं - जो उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल) कणों में मौजूद होते हैं - एक नए प्रोटीन को अलग किया गया, जिसे एपीओएल16 कहा गया। चार साल बाद, उन्होंने एपीओएल परिवार के तीन अतिरिक्त सदस्यों, एपीओएल I-IV (जिसे अब एपीओएल 1-4 कहा जाता है) का वर्णन किया। APOL परिवार का 2001 में और विस्तार हुआ जब दो समूहों ने गुणसूत्र 22 पर APOL जीन क्लस्टर का क्लोन बनाया, जो APOL5 और APOL6 को भी एन्कोड करता है (refs17,18)। हालाँकि कुछ शोधकर्ता लिपोप्रोटीन क्षेत्र से प्रोटीन शब्दावली के अनुरूप "एपीओएल" का उपयोग करना जारी रखते हैं, इस समीक्षा में हम मानव प्रोटीन (एपीओएल) और जीन (एपीओएल) 17 के लिए ह्यूगो जीन नामकरण समिति द्वारा अनुशंसित नामकरण और शैली का उपयोग करते हैं।

APOL1 RNA कई ऊतकों18 में व्यक्त होता है। APOL1 एक स्रावी सिग्नल पेप्टाइड को एन्कोड करने में APOL जीनों के बीच अद्वितीय है, जिसके परिणामस्वरूप APOL1 का प्लाज्मा में स्राव होता है (चित्र 1a)। हालाँकि, APOL1 मनुष्यों और कई पुरानी दुनिया के प्राइमेट्स में मौजूद है, लेकिन अन्यथा अन्य स्तनधारियों में अनुपस्थित है, यह दर्शाता है कि APOL1 संभवतः लगभग 30 मिलियन वर्ष पहले प्राइमेट विकास के दौरान अग्रानुक्रम जीन दोहराव से उत्पन्न हुआ था।

2009 में, APOL परिवार के सदस्यों के अध्ययन से पता चला कि APOL1-6 मनुष्यों में मौजूद हैं और मेजबान-परजीवी इंटरैक्शन में शामिल डोमेन में सिमियन प्राइमेट्स के बीच तेजी से विकास हुआ। उदाहरण के लिए, APOL1 में, तेजी से विकास के साक्ष्य वाले अनुक्रम APOL1 के डोमेन में या उसके आस-पास मौजूद होते हैं, जो ट्रिपैनोसोम में सीरम प्रतिरोध एंटीजन (SRA) के साथ इंटरैक्ट करता है, जो संभवतः मेजबान-परजीवी इंटरैक्शन की लंबी अवधि को दर्शाता है।

APOL1 वेरिएंट का विकास

सीकेडी और गुर्दे की विफलता का उच्च बोझ - विशेष रूप से, अफ्रीकी अमेरिकियों के बीच फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस) और एचआईवी-संबंधित नेफ्रोपैथी (एचआईवीएएन) की अत्यधिक उच्च आवृत्ति ने सुझाव दिया कि विशेष जोखिम वेरिएंट संभावित रूप से जिम्मेदार थे और ऐसे वेरिएंट समृद्ध हो सकते हैं अफ़्रीकी वंशानुगत हैप्लोटाइप्स पर। 2008 में, दो अध्ययनों ने बायोप्सी-पुष्टि एफएसजीएस और गैर-मधुमेह गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में समृद्ध अफ्रीकी मूल के गुणसूत्र खंडों की पहचान करने के लिए एक मिश्रण-मानचित्रण रणनीति को नियोजित किया। एक समूह ने क्रोमोसोम 22 पर एक क्षेत्र की पहचान की, जो MYH9 पर केंद्रित था, जो एफएसजीएस और एचआईवीएएन के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ था; इस निष्कर्ष को उच्च रक्तचाप से ग्रस्त नेफ्रोस्क्लेरोसिस और गैर-मधुमेह गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में दोहराया गया था, लेकिन मधुमेह से जुड़े गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में नहीं। एक अन्य समूह ने क्रोमोसोम 22 पर गैर-मधुमेह गुर्दे की विफलता वाले उसी अफ्रीकी वंश लिंकेज क्षेत्र की पहचान की, लेकिन इसी तरह, मधुमेह से जुड़े गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में नहीं। इन निष्कर्षों से 2 साल बाद APOL1 जीन में अफ्रीकी-विशिष्ट वेरिएंट की खोज हुई, जो MYH9 के निकट है। दो अध्ययनों ने एपीओएल1 (चित्र 1ए) के सी-टर्मिनल एसआरए-बाइंडिंग डोमेन में पास के तीन एपीओएल1 वेरिएंट की पहचान की, जो कि किडनी रोग1 के साथ संबंध के लिए मुख्य रूप से जिम्मेदार हैं। दो वैरिएंट हैप्लो प्रकारों को G1 और G2 कहा गया, G1 (rs73885319 और rs60910145) में दो गैर-पर्यायवाची कोडिंग वेरिएंट (Ser342Gly, Ile384Met) शामिल हैं, और G2 (rs71785313) में छह-बेस-जोड़ी विलोपन शामिल है जिसके परिणामस्वरूप दो अमीनो एसिड होते हैं। विलोपन: डेल एएसएन388 और डेल टीयर3891। पश्चिम अफ्रीकियों और उनके हाल के वंशजों में, दो एलील (जी1 और जी2) दो सामान्य प्रकार के हैप्लोटाइप और एक दुर्लभ हैप्लोटाइप बनाते हैं (चित्र 1बी) 13। पैतृक हैप्लोटाइप को जी0 कहा जाता है और इसमें जी1 या जी2 वैरिएंट1,13 नहीं होते हैं। G0 की अनुपस्थिति में, जोखिम वेरिएंट ने एफएसजीएस, गैर-मधुमेह गुर्दे की विफलता और एचआईवीएएन के साथ एक मजबूत संबंध दिखाया, जिससे यह निष्कर्ष निकला कि वे अफ्रीकी अमेरिकियों में इन किडनी विकारों के समग्र उच्च जोखिम में योगदान करते हैं1,2,13 (चित्र) .1सी).

कार्य की हानि या शिथिलता का लाभ

एक दक्षिण अफ़्रीकी अध्ययन को छोड़कर, जिसमें HIVAN23 के साथ G1 का एक प्रमुख संबंध दिखाया गया है, केस-कंट्रोल और कोहोर्ट अध्ययनों के भारी सबूत से पता चलता है कि APOL1 जोखिम वेरिएंट वंशानुक्रम के एक अप्रभावी मॉडल का पालन करते हैं। अधिकांश अप्रभावी एलील जीन फ़ंक्शन के नुकसान से जुड़े होते हैं; हालाँकि, कुछ सबूत बताते हैं कि APOL1 वेरिएंट इस प्रतिमान का प्रतिकार कर सकता है। यद्यपि कम से कम एक इन विट्रो अध्ययन में गुर्दे की कोशिकाओं में APOL1 जोखिम वेरिएंट की अभिव्यक्ति के बाद विषाक्तता नहीं देखी गई, जो कार्य-क्षमता तंत्र24 का समर्थन करता है, अधिकांश अध्ययनों से पता चलता है कि APOL1 जोखिम एलील्स लाभ-की-दुष्क्रिया तंत्र8,9 का पालन करते हैं। एक मॉडल से पता चलता है कि APOL1 का बहुक्रियाकरण G1 और G2 के लिए लाभ-की-दुष्क्रिया प्रभाव और G 0 (संदर्भ 25) द्वारा विषाक्तता के दमन के साथ वंशानुक्रम के एक अप्रभावी मोड को सक्षम बनाता है। एक अन्य अध्ययन26 में बताया गया है कि G0 वें के परिवहन द्वारा G1 और G2 विषाक्तता को बचाता हैएंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम से लिपिड बूंदों पर साइटोप्लाज्म तक विभिन्न प्रकार के प्रोटीन; यह मॉडल सुझाव देता है कि G{0}} विभिन्न प्रोटीनों के साथ ऑलिगोमेराइज़िंग और एक संरक्षक के रूप में कार्य करके विषाक्तता के एक प्रमुख दमनकर्ता के रूप में कार्य कर सकता है। दूसरों ने पाया है कि G1 और G2, लेकिन G0 नहीं, माइटोकॉन्ड्रियल मैट्रिक्स में मल्टीमर्स बनाते हैं और माइटोकॉन्ड्रियल पारगम्यता संक्रमण छिद्र 27 को सक्रिय करके कोशिका मृत्यु को प्रेरित करते हैं। अभी हाल ही में, शोधकर्ताओं ने एक मॉडल प्रस्तावित किया है जिसमें जोखिम एलील संदर्भ जीनोटाइप28 की तुलना में बढ़ी हुई कटियन परमीज़ गतिविधि से जुड़े हैं।

चित्र 1|APOL1 डोमेन और वेरिएंट। ए|APOL1 प्रोटीन में चार कार्यात्मक डोमेन और एक सिग्नल पेप्टाइड होता है, जो लिवर द्वारा उत्पादित APOL1 को प्लाज्मा में स्रावित करने के लिए आवश्यक होता है। APOL1 के ऐसे रूप जिनमें वैकल्पिक स्प्लिसिंग के कारण सिग्नल पेप्टाइड की कमी होती है, उन्हें इंट्रासेल्युलर प्रोटीन के रूप में बनाए रखा जाता है। G1 और G2 वैरिएंट आइसोफोर्म APOL{8}}मध्यस्थ क्रोनिक किडनी रोग (CKD) के प्राथमिक चालक हैं। APOL1 के सीरम प्रतिरोध-संबंधित प्रोटीन-बाइंडिंग डोमेन को एन्कोडिंग करने वाले न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में दो मिसेन्स म्यूटेशन (Ser342Gly और Ile384Met) की उपस्थिति G1 वैरिएंट उत्पन्न करती है, जबकि 6 बेस-जोड़ी विलोपन के परिणामस्वरूप दो अमीनो एसिड (delAsn388) का नुकसान होता है। और delTry389) G2 वैरिएंट उत्पन्न करता है। बी|तीन किडनी जोखिम वेरिएंट केवल चार देखे गए हैप्लोटाइप बनाते हैं। तीन रोग-संबंधी एलील्स की निकट भौतिक निकटता के कारण, पुनर्संयोजन की घटनाएं नहीं देखी गई हैं और इसलिए G1 और G2 एलील्स परस्पर अनन्य हैं और एक ही गुणसूत्र पर एक साथ नहीं होते हैं। G1 और G2 हैप्लोटाइप उप-सहारा वंश वाले व्यक्तियों के लिए अद्वितीय हैं, जबकि पैतृक G0 हैप्लोटाइप सभी वैश्विक आबादी में पाए जाते हैं। स्वस्थ अफ्रीकी अमेरिकी आबादी के लिए हाप्लोटाइप आवृत्तियों को दिखाया गया है। सी|ट्रिपैनोसोमा ब्रूसी रोडेसिएन्से के कारण होने वाले तीव्र मानव अफ़्रीकी ट्रिपैनोसोमियासिस (एचएटी) और टीबी गैम्बिएन्स के कारण होने वाले क्रोनिक एचएटी के प्रति संवेदनशीलता और प्रतिरोध (क्रमशः लाल और नीले रंग से संकेतित), और एपीओएल से संबंधित सीकेडी का जोखिम, एक कार्य के रूप में भिन्न होता है। APOL1 हैप्लोटाइप का। G{{30}} एलील के विषमयुग्मजी या समयुग्मजी वाहकों में गुर्दे की बीमारी का खतरा नहीं होता है। G1 एलील की 1 या 2 प्रतियों के वाहक टीबी गैम्बिएन्स द्वारा संक्रमण के प्रति संवेदनशील होते हैं, लेकिन उनमें HAT के लक्षण विकसित होने की संभावना कम होती है; इस सुरक्षात्मक संघ का तंत्र अज्ञात है। G2 वैरिएंट प्रोटीन इन विट्रो में टीबी रोडेसिएन्स को कुशलता से नष्ट कर देता है, जिससे G2 वाहकों में संक्रमण सीमित हो जाता है। G1/G1, G2/G2, और G1/G2 जीनोटाइप वाले लोगों में CKD का खतरा बढ़ जाता है। कुछ असामान्य सेटिंग्स में (उदाहरण के लिए, अनुपचारित एचआईवी संक्रमण वाले व्यक्तियों में), G1/G0 व्यक्तियों में भी CKD का खतरा बढ़ सकता है।

ध्यान दें, प्रायोगिक मॉडल में उपयोग किए गए कृत्रिम हैप्लोटाइप के साथ प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले G1 और G2 हैप्लोटाइप की तुलना से पता चला है कि प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले रिंग G1 और G2 हैप्लोटाइप के अन्य डोमेन में अमीनो एसिड परिवर्तन होते हैं जो आमतौर पर इस्तेमाल किए जाने वाले कृत्रिम, संदर्भ में मौजूद नहीं थे। haplotype29. ये स्वाभाविक रूप से पाए जाने वाले, जुड़े हुए वेरिएंट व्यक्त प्रोटीन के गुणों को प्रभावित करते हैं और जोखिम एलील-मध्यस्थता विषाक्तता की डिग्री को संशोधित करते हैं। ये निष्कर्ष विषाक्तता के लाभ की परिकल्पना का समर्थन करते हैं और आगे बताते हैं कि क्यों कुछ अध्ययन जोखिम वेरिएंट29 के साथ बढ़ी हुई विषाक्तता का निरीक्षण नहीं करते हैं। 2020 अध्ययन में पाया गया कि APOL1 जोखिम एलील्स का मानव भ्रूण की किडनी HEK293 कोशिकाओं में खुराक पर निर्भर विषाक्त प्रभाव होता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका व्यवहार्यता में कमी, कोशिका में सूजन और ऊर्जा चयापचय में गड़बड़ी होती है30। इन प्रभावों को G0 की सह-अभिव्यक्ति द्वारा क्षीण नहीं किया गया था, जो इस धारणा का समर्थन करता है कि APOL1 जोखिम एलील कार्य-लाभ के तरीके से विषाक्तता प्राप्त करते हैं।