ऑटोसोमल रिसेसिव पॉलीसिस्टिक किडनी रोग के आनुवंशिकी--ARPKD

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पारस्केवी गोगोलिडौ *, टेलर रिचर्ड्स

सार:

एआरपीकेडी आनुवंशिक रूप से विरासत में मिला हैगुर्दे की बीमारीजो सिस्टिक किडनी और लिवर फाइब्रोसिस के द्विपक्षीय इज़ाफ़ा से प्रकट होता है। यह गंभीरता की एक सीमा को दर्शाता है, जिसमें 30 प्रतिशत व्यक्ति जल्दी मर जाते हैं और यदि वे जीवन के पहले वर्ष तक जीवित रहते हैं, तो उनमें से अधिकांश के पास एक अच्छा रोग का निदान होता है। इस परिवर्तनशीलता के कारण स्पष्ट नहीं हैं। उत्परिवर्तित होने पर दो जीन ARPKD का कारण बनते हैं, PKHD1, उत्परिवर्तन जो अधिकांश ARPKD मामलों को जन्म देते हैं और DZIP1L, जो मध्यम ARPKD से जुड़ा होता है। यह मिनी-समीक्षा एआरपीकेडी के आनुवंशिकी का पता लगाएगी और संभावित आनुवंशिक संशोधक और फीनोकॉपी पर चर्चा करेगी जो निदान को प्रभावित कर सकती है।

कीवर्ड:ऑटोसोमल रिसेसिव पॉलीसिस्टिकगुर्दे की बीमारी(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, संशोधक जीन, फेनोकॉपी फाइब्रोसिस्टिन

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे और साइड इफेक्ट

1 परिचय

ऑटोसोमल रिसेसिव पॉलीसिस्टिकगुर्दे की बीमारी(एआरपीकेडी) का एक दुर्लभ रूप हैगुर्दे की पुरानी बीमारी(सीकेडी) की उपस्थिति की विशेषता हैसिस्टिक किडनी. ARPKD की रिपोर्ट की गई व्यापकता को आमतौर पर यूरोप में ~1:20,000 के रूप में स्वीकार किया जाता है। ARPKD आमतौर पर जीवन में जल्दी प्रकट होता है और आमतौर पर नवजात / प्रसवकालीन अवधि या प्रारंभिक बचपन [1-10] में इसका निदान किया जाता है। हालाँकि, वयस्क-शुरुआत वाले ARPKD वाले व्यक्तियों को भी सूचित किया गया है, जो रोग प्रस्तुति में महत्वपूर्ण मात्रा में भिन्नता को उजागर करते हैं [2,8-10]। पहला वर्ष उन लोगों के लिए महत्वपूर्ण है जिनका जीवन में प्रारंभिक निदान किया गया है, जिनकी मृत्यु दर ~ 30-40 प्रतिशत [1] है। हालांकि, इस प्रारंभिक अवधि में जीवित रहने वालों के लिए, 1-वर्ष और 10-वर्ष जीवित रहने की दर क्रमशः 85 प्रतिशत और 82 प्रतिशत अनुमानित की गई थी [1]। ARPKD [1-6,8-10] के विकास या प्रगति में कोई जातीयता या लिंग पूर्वाग्रह नहीं बताया गया है।

ARPKD की फेनोटाइपिक प्रस्तुति अत्यधिक परिवर्तनशील है, जीवन में शुरुआती निदान वाले लोगों में आमतौर पर अधिक उम्र में निदान किए गए लोगों की तुलना में अधिक गंभीर किडनी फेनोटाइप प्रकट होता है। किडनी फेनोटाइप में डिस्टल नलिकाओं के भीतर स्थित सिस्ट का निर्माण और नेफ्रॉन की एकत्रित नलिकाएं शामिल हैं [1]। पुटी के विकास के परिणामस्वरूप, व्यक्तियों में बढ़े हुए, इकोोजेनिक गुर्दे विकसित होते हैं जिनमें खराब कॉर्टिकोमेडुलरी भेदभाव होता है, लेकिन एक विशिष्ट गुर्दा आकार [1,11] बनाए रखता है। एआरपीकेडी के कारण होने वाले गुर्दा परिवर्तन के कारण, गुर्दे को अक्सर अल्ट्रासाउंड [12,13] में "नमक और काली मिर्च" पैटर्न के रूप में वर्णित किया जाता है। मैक्रोस्कोपिक सिस्ट और इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस के निर्माण के कारण किडनी का कार्य उत्तरोत्तर खराब होता जाएगा और लगभग 50 प्रतिशत रोगी अंततः वयस्कता तक सीकेडी चरण 5 में प्रगति करेंगे।

डेजर्ट सिस्टैन्च लाभ

एआरपीकेडी में गुर्दे के सिस्ट के गठन के अंतर्निहित तंत्र को खराब तरीके से समझा जाता है, लेकिन वे सिलिअरी दोषों के साथ अन्य प्रस्तावित तंत्रों से जुड़े हुए हैं, इसलिए एआरपीकेडी को सिलियोपैथी [14-18] के रूप में वर्णित किया गया है। कई रोग जिनमें गुर्दे के सिस्ट भी प्रकट होते हैं, जैसे नेफ्रोनोफिथिसिस, जौबर्ट सिंड्रोम और बार्डेट-बीडल सिंड्रोम जीन में उत्परिवर्तन के कारण होते हैं जिनके प्रोटीन या तो स्थानीयकृत होते हैं या सिग्नलिंग के लिए प्राथमिक सिलिया की आवश्यकता होती है [15,16]। ARPKD पॉलीसिस्टिक किडनी और हेपेटिक डिजीज 1 (PKHD1) में उत्परिवर्तन के कारण होता है या आमतौर पर DAZ इंटरेक्टिंग जिंक फिंगर प्रोटीन 1 (DZIP1L) [17–20] में होता है। ये जीन क्रमशः फाइब्रोसिस्टिन (FPC) और DZIP1L को एनकोड करते हैं, जो दोनों सिलिया [17-19] को स्थानीयकृत करते हैं। एफपीसी के कार्यों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है। हालाँकि, इसके सिलिअरी स्थानीयकरण और संरचनात्मक समरूपता के कारण, यह एक सिलिअरी रिसेप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य कर सकता है, जबकि DZIP1L सिलिअरी ट्रांज़िशन ज़ोन में स्थानांतरित होता है, जहाँ यह जीन उत्पादों को सिलिअरी एक्सोनमे [17-19] में ले जाने में भूमिका निभाता है। ARPKD की तरह, ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक किडनी डिजीज (ADPKD), एक अन्य पॉलीसिस्टिक किडनी रोग, लेकिन प्रमुख वंशानुक्रम, PKD1 और PKD2 में उत्परिवर्तन के कारण होता है जो पॉलीसिस्टिन 1 (PC1) और पॉलीसिस्टिन 2 (PC2) प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो स्थानीयकृत होता है। प्राथमिक सिलिया के लिए [1,14-16]। PC2 एक आयन ट्रांसपोर्टर है और FPC और PC2 के बीच की बातचीत सिलिया में होती दिखाई गई है, जहां दो प्रोटीन एक जटिल बनाते हैं और PC2 चैनल गतिविधि को चलाते हैं [14,21]। हालांकि, पीकेडी की अभिव्यक्ति में इस संबंध का सटीक महत्व अज्ञात है क्योंकि एफपीसी में पीसी 2 बाध्यकारी डोमेन के नुकसान से चूहों में पीकेडी नहीं हुआ [14]। FPC और PC1 murine मॉडल [22] में किए गए RNA-अनुक्रमण प्रयोगों के अनुसार समान आनुवंशिक पथों में भाग नहीं लेते हैं। हालाँकि, Pkhd1 और Pkd1 दोनों में उत्परिवर्तन वाले डिजेनिक चूहों और चूहों में PKD की अधिक तीव्र और गंभीर अभिव्यक्ति होती है, जो इन दो जीनों [14,22] के बीच एक सहक्रियात्मक प्रभाव को उजागर करता है। हालाँकि FPC अभिव्यक्ति के नुकसान ने PC1 / PC2 कॉम्प्लेक्स की अभिव्यक्ति या स्थानीयकरण को प्रभावित नहीं किया, फिर भी यह संभव है कि PC1, PC2 और FPC इंटरैक्टिंग जेनेटिक पाथवे से संबंधित हों, जिसमें सिलिअरी कंपार्टमेंट को murine मॉडल में एक सामान्य रोगग्रस्त लक्ष्य के रूप में उजागर किया गया है। Pkd1 या Pkhd1 [14,22] में उत्परिवर्तन के साथ। DZIP1L के नुकसान को PC1 और PC2 के सिलिअरी अक्षतंतु [17] के स्थानीयकरण को बाधित करने की सूचना दी गई है। बदले में, इसके परिणामस्वरूप सिलिअरी बेसल बॉडी/ट्रांज़िशन ज़ोन [17] में PC1 और PC2 का संचय होता है। दिलचस्प बात यह है कि दो ARPKD जीन PKHD1 और DZIP1L के बीच कोई अंतःक्रिया नहीं पाई गई है [17]। इस प्रकार, हालांकि ARPKD ADPKD के साथ समानता दिखाता है, दोनों में विकृत सिलिअरी मार्ग, प्रसार, एपोप्टोसिस और द्रव स्राव के साथ, उन्हें अलग-अलग हिस्टोपैथोलॉजिकल विशेषताएं और सेलुलर विशेषताएं मिली हैं [1,14-16]। इन अंतरों का एक उदाहरण विकृत गैर-विहित Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) सिग्नलिंग है, जो ARPKD [23] में रिपोर्ट किया गया है, लेकिन ADPKD नहीं, यह सुझाव देता है कि हालांकि पॉलीसिस्टिन, FPC और DZIP1L बातचीत कर सकते हैं और सिलिया से संबंधित कार्य कर सकते हैं, ये कार्यों का अभिसरण आवश्यक नहीं है।

गुर्दे खराबजो एआरपीकेडी से उत्पन्न हो सकता है, वह रोग का एकमात्र लक्षण नहीं है, उच्च रक्तचाप और यकृत दोषों के अतिरिक्त-गुर्दे के संकेत के साथ, हालांकि बाद में हमेशा स्पष्ट नैदानिक ​​​​लक्षण [1,8,11,24] नहीं हो सकते हैं। एआरपीकेडी की नवजात प्रस्तुति वाले व्यक्ति ओलिगोहाइड्रामनिओस के साथ उपस्थित हो सकते हैं, जो पॉटर सिंड्रोम [1] की अभिव्यक्ति को जन्म दे सकता है। पॉटर सिंड्रोम पल्मोनरी हाइपोप्लासिया, चेहरे की विशेषता और रीढ़, अंग और पैर के दोष [1] से जुड़ा है। नवजात अवधि के दौरान फुफ्फुसीय संकट के कारण मृत्यु भी हो सकती है [1,24]। जिगर की फेनोटाइप विकास में प्रारंभिक डक्टल प्लेट विकृतियों के कारण बनता है और बाद में जन्मजात यकृत फाइब्रोसिस [1,8,24] की उपस्थिति को जन्म देता है। कई संभावित घातक सह-रुग्णताएं यकृत प्रस्तुति से जुड़ी हैं और इसमें पोर्टल शामिल हैउच्च रक्तचाप, वैरिकाज़ रक्तस्राव, ग्रासनली भिन्न होता है, पित्तवाहिनीशोथ और हाइपरस्प्लेनिज़्म [1,8,24]।

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2. PKHD1 और DZIP1L- ARPKD . में दो प्रमुख जीन

PKHD1 गुणसूत्र 6p12 के भीतर स्थित एक जीन है और इसमें कुल 86 एक्सॉन [19,20,25] होते हैं। जीन चर आकार के कई प्रोटीन समस्थानिकों का अनुवाद करता है, जिनकी कार्यात्मक भूमिका पूरी तरह से समझ में नहीं आती है [26-28]। PKHD1 का सबसे लंबा ओपन रीडिंग फ्रेम 67 एक्सॉन लंबा है और प्रोटीन FPC [18,19] को एनकोड करता है। PKHD1 की अभिव्यक्ति न केवल ऊतक-विशिष्ट प्रतीत होती है, बल्कि कोशिका-प्रकार-विशिष्ट भी होती है, जो आमतौर पर गुर्दे (संग्रहित वाहिनी), यकृत (पित्त नली) और अग्न्याशय (अग्नाशयी आइलेट्स) और उनके अग्रदूतों की डक्टल कोशिकाओं में देखी जाती है। विकास के दौरान [18,27-29]। FPC अन्य अंगों के विकास में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है, जैसे कि फेफड़े [26,28]। एफपीसी के आइसोफोर्म्स को प्राथमिक सिलिया, प्लाज्मा झिल्ली, साइटोप्लाज्म, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम और गोल्गी [18,27,29-31] सहित विभिन्न उप-कोशिकीय डिब्बों में व्यक्त किया जाता है।

FPC एक 4074 अमीनो एसिड लंबा प्रोटीन है, जिसमें दो मुख्य घटक [19,20] (चित्र 1) शामिल हैं। एफपीसी का पहला मुख्य घटक एक बड़ा बाह्य डोमेन है जो एन-टर्मिनल क्षेत्र को शामिल करता है और इसमें आईपीटी, जी 8 और समानांतर बीटा हेलिस [18,19,32] जैसे रुचि के कई डोमेन शामिल हैं। दूसरा मुख्य घटक सिलिया स्थानीयकरण अनुक्रम के साथ एक बहुत छोटा इंट्रासेल्युलर सी-टर्मिनल डोमेन है, जो आंतरिक प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को चला सकता है जैसे कि PC2 के साथ और इसे वर्तमान में अज्ञात उद्देश्य के लिए नॉच-जैसे प्रोटियोलिटिक दरार के बाद जारी किया जा सकता है [ 21,30,33-35]। प्रोटीन का सटीक कार्य वर्तमान में अज्ञात है। हालांकि, इसके आकार और स्थानीयकरण के कारण, यह एक रिसेप्टर प्रोटीन की भूमिका निभाने के लिए परिकल्पित है और डक्टल सेल गठन, प्रसार, एपोप्टोसिस, आसंजन और सिग्नलिंग को नियंत्रित करने में शामिल हो सकता है [18-21,23,30,33,35- 37]।

PKHD1 में उत्परिवर्तन के कारण ARPKD की अभिव्यक्ति अत्यधिक परिवर्तनशील है, लेकिन यह आमतौर पर गुर्दे और यकृत रोग दोनों से जुड़ा होता है। की गंभीरतागुर्दाबीमारीअक्सर मृत्यु/निदान की उम्र से संबंधित होता है, जिसमें प्रसवकालीन मृत्यु सबसे गंभीर रोग प्रस्तुति है [3-6,8-10,38-42]। गंभीर की प्रस्तुति के बीच वर्तमान में कोई ज्ञात संबंध नहीं हैगुर्दाबीमारीऔर गंभीर जिगर की बीमारी [8]। अधिकांश व्यक्ति जो गंभीर गुर्दे की बीमारी प्रकट करते हैं, प्रसवकालीन अस्तित्व को मानते हुए, एक गंभीर यकृत फेनोटाइप [8] भी विकसित करेंगे। हालांकि, गंभीर के संयोजनगुर्दाबीमारीहल्के जिगर की बीमारी के साथ, हल्के गुर्दे की बीमारी के साथ गंभीर जिगर की बीमारी और हल्के गुर्दे और जिगर की बीमारी दोनों की सूचना मिली है [8]। क्या इस भिन्नता को जन्म देता है पूरी तरह से समझ में नहीं आता है। फिर भी, रोग की गंभीरता (प्रसवकालीन मृत्यु बनाम प्रसवकालीन उत्तरजीविता) और एक व्यक्ति द्वारा किए गए उत्परिवर्तन के प्रकार [3–6,8,9,38,41] के बीच एक प्रवृत्ति की पहचान की गई है। दो ट्रंकटिंग म्यूटेशन की उपस्थिति सबसे गंभीर फेनोटाइप से जुड़ी है। इसके विपरीत, दो मिसेज़ म्यूटेशन या एक मिसेज़ म्यूटेशन की उपस्थिति जो एक ट्रंकेशन के साथ विरासत में मिली थी, आम तौर पर एक कम गंभीर फेनोटाइप [3-6,8,9,38,41] से जुड़ी थी। कुछ मिसेज़ म्यूटेशन को मुख्य रूप से गंभीर फेनोटाइप से जोड़ा गया है, लेकिन PKHD1 के भीतर एक म्यूटेशन के स्थान और रोग की गंभीरता [3–6,8,38,42] के बीच कोई ठोस संबंध नहीं है। उत्परिवर्तन प्रकार के बीच कोई निश्चित संबंध नहीं है और क्या किसी व्यक्ति के पास एक प्रमुख यकृत फेनोटाइप होगा [5]।

ARPKD में, अधिकांश उत्परिवर्तन FPC के बाह्य क्षेत्र में फैले हुए हैं, जिसमें FPC के विशिष्ट क्षेत्रों के भीतर कोई क्लस्टरिंग नहीं है, जो एक विशिष्ट फेनोटाइप [3–8,40] से संबंधित है। किसी व्यक्ति के उत्परिवर्तन और उनकी रोग प्रस्तुति के बीच संबंध का निर्धारण अधिकांश उत्परिवर्तन की कम आवृत्ति और वंशानुक्रम की आवर्ती प्रकृति [3,4,6,8] से जटिल है। यह आगे PKHD1 अभिव्यक्ति की जटिल प्रकृति, FPC की प्रोटीन संरचना / कार्यों की समझ की कमी और इंट्राफैमिलियल परिवर्तनशीलता [3–5,7,8,26] द्वारा बाधित है। जनसंख्या में कुछ उत्परिवर्तन की घटना अधिक होती है, जिनमें से कुछ को संस्थापक प्रभावों के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है [2-7,9,10,38,41-43]। उत्परिवर्तन T36M में सबसे अधिक ज्ञात घटना है, जो सभी ARPKD मामलों में लगभग 20 प्रतिशत के लिए जिम्मेदार है और आमतौर पर एक गंभीर फेनोटाइप [3,5,6,38,40,41,44,45] से जुड़ा है। पहले एक्सॉन स्क्रीनिंग एल्गोरिथ्म का सुझाव बर्गमैन और उनके सहयोगियों ने दिया था [45] और उन्होंने पाया कि जब उनके शीर्ष 9 एक्सॉन अंशों की जांच की गई, तो वे अपने कोहोर्ट के भीतर सभी उत्परिवर्तनों के 50 प्रतिशत का पता लगा सकते थे। उनके शीर्ष 27 एक्सॉन [45] को कवर करते समय उनकी पहचान क्षमता को अनुमानित 80 प्रतिशत तक बढ़ाया जा सकता है। इनमें से कई एक्सॉन प्रोफाइल के भीतर एक सामान्य घटना शीर्ष तीन सबसे बड़े एक्सॉन (एक्सॉन 32, 58 और 61) के साथ-साथ एक्सॉन 3 की उपस्थिति है, जहां टी 36 एम उत्परिवर्तन होता है [9,10,39,44,45]। इसी तरह के परिणाम अन्य प्रकाशनों में देखे गए हैं, लेकिन चर एक्सॉन आवृत्तियों और प्रतिशत कवरेज के साथ और जनसंख्या द्वारा उत्परिवर्तन वितरण में अंतर का सुझाव दे सकते हैं, जैसा कि स्पेनिश, डच, इतालवी और ओमान कोहोर्ट्स [9,10,39,44] में देखा गया है।

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इसके अतिरिक्त, हालांकि अब तक कोई ज्ञात एफपीसी हॉटस्पॉट बीमारी के परिणाम से जुड़ा नहीं है, कुछ अध्ययनों ने पीकेएचडी 1 पर उत्परिवर्तन की स्थिति और रोग की गंभीरता [3,6,43,46] के बीच पैटर्न की पहचान करने का प्रयास किया है। एफपीसी [6,46] के अन्य क्षेत्रों में उत्परिवर्तन वाले लोगों की तुलना में एफपीसी पर 700-2000 अमीनो एसिड के क्षेत्र के भीतर उत्परिवर्तन एक हल्के गुर्दे के फेनोटाइप का कारण बनने का सुझाव दिया गया है। इसके अलावा, एफपीसी अमीनो एसिड 2600-4074 के आसपास उत्परिवर्तन वाले व्यक्ति एक अधिक प्रमुख यकृत फेनोटाइप [43,46] विकसित कर सकते हैं। हालांकि, इन संबंधों की पुष्टि के लिए वर्तमान में अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। श्रृंखला-समाप्ति म्यूटेशन बनाम मिसेज़ म्यूटेशन की वास्तविक घटना वर्तमान में अज्ञात है, जिसमें अध्ययनों के बीच परिवर्तनशीलता की एक विस्तृत श्रृंखला दर्ज की गई है [3,4,6–8,38,41]। अधिक गंभीर किडनी रोगियों की विशेषता वाले अध्ययनों में श्रृंखला-समाप्ति उत्परिवर्तन [4,7,8] का अधिक महत्वपूर्ण अनुपात है। एआरपीकेडी रोगियों के आनुवंशिक निदान में सुधार के बावजूद, सभी उत्परिवर्तन की पहचान नहीं की जा सकती है। कुछ ARPKD रोगियों में पुराने क्षेत्रों, स्प्लिसिंग साइटों या नियामक क्षेत्रों [5,10,39-42,47] के भीतर उत्परिवर्तन हो सकता है। कुछ व्यक्तियों में PKHD1 की संरचना में बड़े पैमाने पर परिवर्तन हो सकते हैं, जैसे कि मानक अनुक्रमण तकनीकें उनका पता नहीं लगा पाती हैं [9,10,39]। एआरपीकेडी फीनोकॉपी, अन्य संशोधक जीन में उत्परिवर्तन या गलत निदान द्वारा विषय और अधिक जटिल हो जाता है।

DZIP1L में उत्परिवर्तन केवल मध्यम ARPKD [17] वाले व्यक्तियों की एक छोटी संख्या में पहचाना गया है। यद्यपि DZIP1L में उत्परिवर्तन के साथ जुड़े गुर्दे की अभिव्यक्ति बेहतर विशेषता है, DZIP1L उत्परिवर्तन के प्रभाव और यकृत फेनोटाइप पैदा करने की उनकी क्षमता के बारे में हमारी समझ उतनी स्पष्ट नहीं है। Dzip1l में चूहे ले जाने वाले उत्परिवर्तन डक्टल प्लेट विकृतियों को दिखाते हैं लेकिन अधिक गंभीर यकृत दोषों की कमी होती है [17]। इस तरह के दोषों की अनुपस्थिति को चूहों [17] के प्रारंभिक निधन के परिणामस्वरूप प्रस्तावित किया गया है। इसके अतिरिक्त, ARPKD रोगियों के केवल एक छोटे समूह में DZIP1L में उत्परिवर्तन होने की सूचना है और [17] में अध्ययन किए गए कोहोर्ट में, अध्ययन के समय केवल एक रोगी ने यकृत दोष की सूचना दी थी।

3. फेनोकॉपी, संशोधक जीन और रोग तंत्र का जटिल परिदृश्य

इस प्रकार उपरोक्त से यह स्पष्ट हो जाता है कि एआरपीकेडी में एक जटिल परिदृश्य उभर रहा है। विभिन्न मॉडल प्रणालियों में एआरपीकेडी फीनोकॉपी की पहचान की गई है, जिनमें से सबसे प्रमुख एडीपीकेडी [48-50] के शुरुआती दौर से जुड़े हैं। हालाँकि, ADPKD ARPKD फीनोकॉपी का एकमात्र रिपोर्टेड उदाहरण नहीं है, जिसमें नेफ्रोनोफिथिसिस, HNF-1 और हाल ही में CYS रिपोर्ट किया गया है [48,49,51]। इसके अतिरिक्त, PKHD1 में अन्य सिलियोपैथियों के लिए फेनोकॉपी के लिए उत्परिवर्तन संभव है, विशेष रूप से, ADPKD रोगियों में PKHD1 उत्परिवर्तन की सूचना मिली है जिसमें PKD1 और PKD2 में उत्परिवर्तन की कमी है, विभिन्न जीनों के बीच एक जटिल संबंध का सुझाव देते हैं, उत्परिवर्तन जो सिलियोपैथियों को जन्म देते हैं [52 ,53].

एआरपीकेडी [23] के संभावित संशोधक के रूप में एटीएमआईएन की पहचान करने वाली हमारी प्रयोगशाला के काम के साथ, आनुवंशिक संशोधक की भूमिका भी हाल ही में सामने आई है। एडमिन एक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रोटीन है जो प्रतिलेखन कारक के रूप में भी कार्य कर सकता है [54]। एटीएम को नकारात्मक फीडबैक लूप के माध्यम से DYNLL1 की अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए प्रदर्शित किया गया है जहां ATMIN सीधे DYNLL1 प्रमोटर क्षेत्र से जुड़ता है और जब DYNLL1 एक निर्धारित सीमा तक पहुंच जाता है, तो DYNLL1 को सीधे ATMIN से बांधना ATMIN की DYNLL1 प्रमोटर को बांधने की क्षमता को रोकता है [55 -57]। ATMIN DYNLL1 संबंध को ऊतक विकास के लिए महत्वपूर्ण दिखाया गया है और यह सिलिया के निर्माण में भूमिका निभा सकता है [58]। Wnt सिग्नलिंग [59] को संशोधित करके माउस किडनी के विकास के लिए व्यवस्थापक को भी महत्वपूर्ण दिखाया गया है। व्यवस्थापक मॉड्यूलेशन ने Pkhd1 को प्रभावित किया और सेलुलर प्रसार और आसंजन को प्रभावित किया, जिससे ARPKD [23] में दोषपूर्ण गैर-विहित Wnt/Planar सेल पोलारिटी (PCP) संकेतन हुआ। Admin-Pkhd1 इंटरैक्शन के तंत्र में आनुवंशिक या अन्य मध्यस्थ प्रोटीन इंटरैक्शन या ट्रांसक्रिप्शनल / ट्रांसलेशनल रेगुलेशन प्रक्रियाएं शामिल हो सकती हैं क्योंकि एडमिन फाइब्रोसिस्टिन [23] के सी-टर्मिनस से सीधे नहीं जुड़ता है। AtminGpg6 माउस, जो किडनी, लीवर और फेफड़े के फेनोटाइप को प्रदर्शित करके ARPKD की फीनोकॉपी करता है, रोग तंत्र को बेहतर ढंग से समझने और ARPKD [23,58,59] में आनुवंशिक संशोधक की भूमिका में एक उपयोगी उपकरण साबित हो सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि पशु मॉडल में आनुवंशिक पृष्ठभूमि सिस्टिक किडनी रोग की गंभीरता [60] को भी प्रभावित करती है, इस प्रकार परिणामों की व्याख्या को कठिन बना देती है। HNF -1 ARPKD में एक अन्य उम्मीदवार संशोधक जीन है जो युवा (MODY5) और जन्मजात किडनी सिस्ट के विकास की प्रारंभिक शुरुआत मधुमेह का कारण बन सकता है और ARPKD [48,49] की फेनोकॉपी कर सकता है। इसके अतिरिक्त, Hnf1 में उत्परिवर्तन के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में गुर्दे के सिस्ट विकसित होते हैं और Hnf1 को Pkhd1 [61,62] को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से विनियमित करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। Hnf1 या इसके सी-टर्मिनस के नुकसान के परिणामस्वरूप ट्रांसजेनिक चूहों में Pkhd1 का डाउनरेगुलेशन होता है, जो दो रोगों [61,62] में किडनी सिस्ट के गठन के आणविक मार्गों में समानता को उजागर करता है।

इसके अलावा, एआरपीकेडी में कई सिग्नलिंग मार्गों को गलत तरीके से विनियमित करने के लिए पहचाना गया है और इनकी [14,23,63] में उत्कृष्ट समीक्षा की गई है। हमारे अपने काम ने ARPKD [23] में गैर-विहित Wnt/PCP सिग्नलिंग के लिए एक उभरती हुई भूमिका का खुलासा किया है। उल्लेखनीय रूप से बढ़ी हुई WNT5A, VANGL2 और SCRIBBLE अभिव्यक्ति ARPKD किडनी में आयु-मिलान स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में देखी गई, जो E-Cadherin में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ, ARPKD में गैर-विहित Wnt सिग्नलिंग की एक महत्वपूर्ण भूमिका की ओर इशारा करती है। इन कार्यों को सावधानीपूर्वक विच्छेदित करने और घटनाओं के पदानुक्रम को निर्धारित करने के लिए अतिरिक्त कार्य वर्तमान में किया जाता है।

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4। निष्कर्ष

चूंकि एआरपीकेडी जटिल और विविध प्रेरक तंत्रों के साथ एक दुर्लभ बीमारी है और एक बीमारी की घटना है जो आबादी के बीच परिवर्तनशील है, यह महत्वपूर्ण है कि अच्छी तरह से डिजाइन और उचित रूप से नियंत्रित अनुदैर्ध्य अध्ययन आयोजित किए जाते हैं, ताकि रोग तंत्र को पूरी तरह से विच्छेदित किया जा सके और निदान पर प्रभाव पड़ सके। रोग का निदान, और उपचार। ARPKD पशु मॉडल इस दिशा में महत्वपूर्ण रूप से मदद कर सकते हैं, हालांकि, कुछ समय के लिए, ARPKD को पूरी तरह से पुनर्पूंजीकृत करने वाला एक भी पशु मॉडल नहीं है, जिसका अर्थ है कि ये मॉडल रोग तंत्र को सूचित करने में अमूल्य हैं, उनके आवेदन को मानव अध्ययन में परीक्षण करने की आवश्यकता है। यद्यपि यह माना जाता है कि एआरपीकेडी में कोई महत्वपूर्ण लिंग या जातीयता पूर्वाग्रह नहीं है, इस प्रश्न का व्यापक उत्तर देने के लिए बड़ी संख्या में और प्रतिभागियों की विविधता के साथ अध्ययन किए जाने की आवश्यकता है। दुर्लभ बीमारियों के लिए राष्ट्रीय और अंतर्राष्ट्रीय रजिस्ट्रियों की बढ़ती घटना डेटा संग्रह में इस अंतर को पाटने में मदद कर सकती है और यह अनुदैर्ध्य अध्ययनों के डिजाइन में भी सहायता कर सकती है जो एआरपीकेडी रोग का निदान और व्यक्तिगत चिकित्सा दृष्टिकोण के साथ सहायता करते हैं। रजिस्ट्रियों और बायोबैंक के लिए एकत्र किया गया डेटा फिर भी सजातीय और समान रूप से उपयोगी होना चाहिए ताकि यह उन मानकों का पालन करे जो बाद में डेटा साझा करने और इन डेटाबेस के संभावित विलय की अनुमति दे सकें। देशों और महाद्वीपों के भीतर और उनके बीच सहयोगी नेटवर्क पर बहुत जोर दिया जाना चाहिए, ताकि एआरपीकेडी पर सभी डेटा को संयोजित करने में सक्षम हो और ऐसी दुर्लभ बीमारी के लिए आवश्यक संख्या में शक्ति प्राप्त हो सके। अन्य समान दुर्लभ बीमारियों जैसे नेफ्रोनोफिथिसिस से ज्ञान हस्तांतरण, रोग तंत्र की बेहतर समझ की सुविधा प्रदान कर सकता है और गलत निदान को कम कर सकता है। रोग की प्रगति के भविष्यवक्ताओं और उपन्यास बायोमार्कर की पहचान को भी प्राथमिकता दी जानी चाहिए जो न केवल एआरपीकेडी प्रगति बल्कि उपचार को भी सूचित कर सके। एक दुर्लभ बीमारी पर काम करने से जुड़ी कई चुनौतियाँ हैं, फिर भी, एआरपीकेडी में एक अच्छी शुरूआती जमीन हासिल की गई है और सामूहिक कार्रवाई के साथ, एआरपीकेडी निदान में प्रगति, निदान और उपचार अच्छी तरह से दृष्टि में हो सकता है।

प्रतिस्पर्धी हित की घोषणा

टेलर रिचर्ड्स की रिपोर्ट पीकेडी चैरिटी यूके द्वारा वित्तीय सहायता प्रदान की गई थी। Paraskevi Goggolidou की रिपोर्ट PKD चैरिटी यूके द्वारा वित्तीय सहायता प्रदान की गई थी। Paraskevi Goggolidou की रिपोर्ट बायोमेडिकल साइंस संस्थान द्वारा वित्तीय सहायता प्रदान की गई थी।

स्वीकृतियाँ

PG और TR को PKD चैरिटी यूके द्वारा वित्त पोषित किया जाता है (अनुदान संदर्भ: S) पीजी को इंस्टीट्यूट ऑफ बायोमेडिकल साइंस से फंडिंग मिली है।

प्रेषक: 'द जेनेटिक्स ऑफ़ ऑटोसोमल रिसेसिव पॉलीसिस्टिक किडनी डिज़ीज़' द्वारापारस्केवी गोगोलिडौ *, टेलर रिचर्ड्स

---बीबीए - रोग का आणविक आधार 1868 (2022) 166348