कियूरेनिन पाथवे-ऑटोइम्यून एंडोक्रिनोपैथिस भाग 2 में जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा के बीच नया संबंध

3.4. Kynurenines और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के घटक

IFN- और अन्य Th1 साइटोकिन्स, जैसे कि IL -1, TNF-, और IL -2, IDO1 [138] की गतिविधि को उत्तेजित कर सकते हैं। KP के अन्य एंजाइमों- KMO, KYNU, और 3-HAAO- की अभिव्यक्ति भी IFN- [139] के नियंत्रण में है। पेशेवर एपीसी, जैसे डीसी, मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज, आईएफएन-एक्सपोज़र [61,75] के बाद आईडीओ1 को व्यक्त कर सकते हैं, और वे इन स्थितियों में केपी के अन्य एंजाइमों को भी व्यक्त कर सकते हैं। वास्तव में, यह दिखाया गया है कि केपी के सभी एंजाइम मैक्रोफेज [140] में व्यक्त होते हैं और ये कोशिकाएं कुछ कियूरेनिन का उत्पादन कर सकती हैं, जिनमें एए, 3-एचके, 3-एचएए, पीए और क्विन शामिल हैं। सक्रियण के बाद [141]।

अल्जाइमर रोग [142] के रोगियों की परिधीय मोनोसाइटिक कोशिकाओं में क्विन की अभिव्यक्ति देखी गई। इसके अलावा, मोनोसाइट कल्चर को IFN- के साथ उपचारित किया गया और TRP के साथ पूरक करके KYN और 3-HKYN का उत्पादन किया गया, और न्यूट्रोफिल ने भी KYN का उत्पादन किया [63]। इसी तरह, केपी एंजाइमों की अभिव्यक्ति को मानव मोनोसाइट-व्युत्पन्न डीसी में प्रदर्शित किया गया था, जो आईएफएन- [143] के साथ उत्तेजना के बाद Th कोशिकाओं के एपोप्टोसिस में मध्यस्थता करने में सक्षम थे। मैकिलॉय एट अल. [144] प्रदर्शित किया गया कि डीसी की परिपक्वता केवाईएन, 3-एचकेवाईएन, और 3-एचएए के गठन की ओर ले जाती है। एक साथ लेने पर, जन्मजात प्रतिरक्षा से संबंधित कोशिकाएं, विशेष रूप से एपीसी, टीआरपी क्षरण और कियूरेनिन के संचय में योगदान कर सकती हैं - प्रतिरक्षा प्रणाली की अन्य कोशिकाओं के आसपास टीआरपी-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स।

यह दिखाया गया है कि केवाईएन मेटाबोलाइट्स, विशेष रूप से, केवाईएन ही, एनके कोशिकाओं और एपीसी की गतिविधि को दबा देते हैं। लॉफ़मैन एट अल. [145] ने प्रदर्शित किया कि केवाईएन, 3-एचकेवाईएन, और 3-एचएए ने न्यूट्रोफिल केमोटैक्सिस को ख़राब कर दिया और यूपीईसी द्वारा प्रेरित उनके ट्रांसेपिथेलियल माइग्रेशन को सीधे दबा दिया। इसके अलावा, केपी के माध्यम से टीआरपी अपचय सेल व्यवहार्यता पर नकारात्मक प्रभाव डालता है। टीआरपी-व्युत्पन्न मेटाबोलाइट्स का संचय एनके कोशिकाओं और मोनोसाइट-व्युत्पन्न टीपीएच -1 कोशिकाओं के लिए विषाक्त है और एपोप्टोसिस [110,146] द्वारा कोशिका मृत्यु को प्रेरित कर सकता है। ये प्रभाव, कम से कम आंशिक रूप से, AhR के KYN सक्रियण द्वारा मध्यस्थ होते हैं, जो जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित सभी कोशिकाओं में व्यक्त होता है।

अल्जाइमर रोग बुजुर्गों में एक बहुत ही आम न्यूरोलॉजिकल रोग है, जिसके कारण स्मृति हानि और संज्ञानात्मक गिरावट जैसे प्रतिकूल परिणाम हो सकते हैं। हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि अल्जाइमर रोग की घटना और विकास में प्रतिरक्षा महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

सबसे पहले, प्रतिरक्षा सीधे मस्तिष्क से अल्जाइमर रोग से जुड़े प्रोटीन की निकासी में शामिल होती है। सामान्य परिस्थितियों में, मस्तिष्क में कचरे की सफाई मुख्य रूप से ग्लाइम्फैटिक प्रणाली पर निर्भर करती है। हालाँकि, अल्जाइमर के रोगियों में, लसीका प्रणाली का कार्य अक्सर ख़राब हो जाता है, इसलिए अतिरिक्त अमाइलॉइड को साफ़ करने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर निर्भर किया जाता है।

दूसरा, प्रतिरक्षा सूजन के स्तर को कम करके अल्जाइमर रोग की प्रगति को धीमा कर सकती है। सूजन कई तंत्रिका संबंधी रोगों के बढ़ने का एक कारण है और अल्जाइमर रोग भी इसका अपवाद नहीं है। अध्ययनों में पाया गया है कि प्रतिरक्षा प्रणाली के कुछ घटक सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं की घटना को रोक सकते हैं, जिससे रोग के लक्षण कम हो जाते हैं।

इसके अलावा, प्रतिरक्षा स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं को बढ़ाने में भी मदद करती है। प्रतिरक्षा अणु मस्तिष्क में न्यूरोनल संचार में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि कुछ प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उपस्थिति न्यूरॉन्स के बीच बातचीत को सुविधाजनक बना सकती है, जिससे मस्तिष्क की सीखने और याद रखने की क्षमता में सुधार होता है।

कुल मिलाकर, अल्जाइमर रोग के विकास में प्रतिरक्षा महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। शारीरिक प्रतिक्रियाओं के अलावा, मनोवैज्ञानिक रूप से सकारात्मक भावनाएं भी प्रतिरक्षा को मजबूत करने में सकारात्मक भूमिका निभाती हैं। अल्जाइमर रोग की रोकथाम और उपचार के लिए, हमें अपने शरीर और मस्तिष्क को बेहतर समर्थन प्रदान करने के लिए, अच्छा प्रतिरक्षा स्वास्थ्य बनाए रखना चाहिए और अपने दिलों में सकारात्मक दृष्टिकोण और आशावाद बनाए रखना चाहिए। इस दृष्टि से हमें रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टैंच विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों, जैसे विटामिन सी, कैरोटीनॉयड, आदि से समृद्ध है। ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरोधक क्षमता में सुधार करें।

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केवाईएन सकारात्मक फीडबैक लूप के माध्यम से इंट्रासेल्युलर आईडीओ1 के उत्पादन को प्रेरित कर सकता है, उदाहरण के लिए, केवाईएन डीसी के साइटोसोल में एएचआर को संलग्न कर सकता है, और केवाईएन-एएचआर इंटरैक्शन के परिणामस्वरूप आईडीओ1 अभिव्यक्ति का प्रवर्धन होता है [87], साथ ही उत्तेजक और सह का दमन भी होता है। -डीसी में उत्तेजक अणुओं की अभिव्यक्ति, साथ ही इन कोशिकाओं द्वारा विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को बढ़ावा देना [147]। इसी तरह, KYNA को भी AhR को सक्रिय करते हुए पाया गया, लेकिन KYN से अलग। KYNA/AhR की अंतःक्रिया के परिणामस्वरूप प्रिनफ्लेमेटरी IL -6 [148] का उत्पादन हुआ। हालाँकि, KYNA जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर 35 (GPR35) के लिए एक लिगैंड भी है, जो मानव मोनोसाइट्स, न्यूट्रोफिल, डीसी, ईोसिनोफिल, एनके कोशिकाओं और टी कोशिकाओं में व्यक्त होता है। इंटरेक्शन KYNA-GPR35 एलपीएस के साथ उत्तेजना से प्रेरित मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज में सूजन प्रतिक्रिया को कम करता है और एनके कोशिकाओं में साइटोकिन्स रिलीज को नियंत्रित करता है [149]।

संक्षेप में, ऐसा प्रतीत होता है कि जन्मजात प्रतिरक्षा की कोशिकाओं में आईडीओ 1- की मध्यस्थता वाला केपी सक्रियण अत्यधिक सूजन प्रतिक्रिया को सीमित करने में लाभकारी रूप से योगदान दे सकता है, स्थानीय ऊतकों को सूजन-मध्यस्थ क्षति से बचा सकता है।

3.5. IDO1, KYN पाथवे मेटाबोलाइट्स, और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली के घटक 3.5.1। टी सेल सबसेट

टी कोशिकाओं को दो प्रमुख प्रकारों में विभाजित किया गया है: साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाएं और टी हेल्पर कोशिकाएं। CD4 अणु (CD4 प्लस T कोशिकाएँ) को व्यक्त करने वाली T कोशिकाएँ सहायक T (Th) कोशिकाएँ हैं, जबकि CD8 अणु (CD8 प्लस T कोशिकाएँ) व्यक्त करने वाली T कोशिकाएँ साइटोटॉक्सिक T कोशिकाएँ हैं, जो सीधे घातक, संक्रमित और वृद्ध कोशिकाओं को नष्ट कर सकती हैं [ 150]। कोशिकाएं हानिकारक रोगजनकों के खिलाफ मेजबान की रक्षा के दौरान प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण हैं, लेकिन वे सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के चालक के रूप में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं [151]। वर्तमान में, Th कोशिकाओं को कई उप-आबादी में विभाजित किया जा सकता है: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, कूपिक सहायक टी कोशिकाएं (Tfh), और Tregs, उनके द्वारा उत्पादित साइटोकिन्स की प्रोफ़ाइल के आधार पर [150,151]। Th उपसमुच्चय में से प्रत्येक का विभेदन विशिष्ट प्रतिलेखन कारकों की अभिव्यक्ति पर निर्भर करता है: Th1 कोशिकाओं के लिए T-शर्त, Th2 कोशिकाओं के लिए GATA-बाइंडिंग प्रोटीन 3 (GATA3), रेटिनोइक एसिड रिसेप्टर-संबंधित अनाथ रिसेप्टर- t (ROR t) , Th17 और Th22 कोशिकाओं के लिए AhR, Tfh कोशिकाओं के लिए B सेल लिंफोमा-6 (Bcl-6), और Tregs [152] के लिए फॉक्सपी3। वें सेल उपसमुच्चय को हस्ताक्षर साइटोकिन्स द्वारा परिभाषित किया जाता है जो वे व्यक्त करते हैं और उनके विशेष प्रभावकारी कार्य करते हैं।

Th1 कोशिकाओं को उनके IL-2 और IFN- के उत्पादन से परिभाषित किया जाता है, लेकिन वे TNF-, लिम्फोटॉक्सिन और GM-CSF सहित कई साइटोकिन्स का भी उत्पादन करते हैं। Th1 कोशिकाएं इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के खिलाफ मैक्रोफेज माइक्रोबायिसाइडल तंत्र को सक्रिय करने में विशेष रूप से प्रभावी हैं। वे कोशिका-मध्यस्थ सूजन और विलंबित-प्रकार की अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं में शामिल हैं [150,152]।

Th2 कोशिकाएँ IL-4, IL{2}}, और IL{3}} के साथ-साथ IL-9 और IL{5}} के उत्पादन के लिए सबसे अच्छी तरह से जानी जाती हैं। ये कोशिकाएं बाह्य कोशिकीय परजीवियों के उन्मूलन में भूमिका निभाती हैं और एलर्जी और एटोपिक रोगों में शामिल होती हैं [150,153]। वे मुख्य रूप से बी कोशिकाओं, मस्तूल कोशिकाओं और इम्युनोग्लोबुलिन ई के उत्पादन के सक्रियण के माध्यम से हास्य प्रतिरक्षा के लिए जिम्मेदार हैं। यह दिखाया गया है कि विवो में आईएल -4 अभिव्यक्ति ऑटोरिएक्टिव बी कोशिकाओं को एपोप्टोसिस से बचा सकती है, उनके अस्तित्व को बढ़ा सकती है, और ऑटोरिएक्टिव बी कोशिकाओं के सक्रियण को प्रेरित करता है [154]। दूसरी ओर, Th2 साइटोकिन्स Th पर निर्भर सूजन के खिलाफ सुरक्षा में मध्यस्थता कर सकते हैं या क्रमशः IL -4/IL -13 के माध्यम से Th1/Th17 विकास को सीधे दबा सकते हैं [150]।

Th17 कोशिकाएँ IL {{1}A (आमतौर पर IL -17 के रूप में संदर्भित) और IL {3}}F का प्रमुख स्रोत हैं, हालाँकि NK कोशिकाओं और मैक्रोफेज सहित अन्य कोशिकाओं को भी व्यक्त करने के लिए दिखाया गया था आईएल-17. साइटोकिन्स के आईएल -17 परिवार में बाह्यकोशिकीय रोगजनकों के खिलाफ म्यूकोसल सतहों की सुरक्षा में शामिल कई यौगिक शामिल हैं। वर्तमान में आईएल -17 परिवार के छह ज्ञात सदस्य हैं, जिन्हें ए से एफ तक अक्षरों से चिह्नित किया गया है [155]। आईएल{{8}ए और आईएल-17एफ को सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों के एक व्यापक स्पेक्ट्रम में शामिल किया गया है - उनके रिसेप्टर्स-आईएल-17आरए और आईएल-17आरसी के साथ जुड़ने के बाद, दोनों साइटोकिन्स प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्राव को प्रेरित कर सकते हैं, जैसे आईएल {{13 }}, आईएल {{14 }}, आईएल {{15 }}, टीएनएफ-, और केमोकाइन सीएक्ससीएल1, ऊतक सूजन, न्यूट्रोफिल की भर्ती, सक्रियण को बढ़ावा देते हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं और बी कोशिका कार्यों को बढ़ाना [156]। इसके अलावा, आईएल -17 सिग्नलिंग अन्य सूजन मध्यस्थों की रिहाई को प्रेरित करता है, जैसे अंतरकोशिकीय आसंजन अणु 1 (आईसीएएम -1), प्रोस्टाग्लैंडीन ई2, और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस, जो कई सकारात्मक-प्रतिक्रिया लूप शुरू कर सकते हैं जो आगे बढ़ते हैं आईएल -17 स्राव, जिससे दीर्घकालिक सूजन और ऊतक क्षति होती है [157]। IL-17 के अलावा, Th17 कोशिकाएं IL-21, IL{29}}, IL{30}}, और IL{31}} (मनुष्यों में) भी स्रावित कर सकती हैं; हालाँकि, Th17 कोशिकाओं के अधिकांश रोगजनक कार्य IL के स्राव से संबंधित हैं। ऊतक सूजन को प्रेरित करने में IL{35}}A और IL{36}}F की महत्वपूर्ण भूमिका के कारण, Th17 कोशिकाओं को कई ऑटोइम्यून बीमारियों के एटियोपैथोजेनेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है, जिसमें Th1 को मूल रूप से माना जाता था एक प्रमुख कारक. Th17 फ़ंक्शन स्थानीय वातावरण में व्यक्त साइटोकिन्स के संयोजन पर निर्भर करता है, और इन कोशिकाओं के विभेदन का विनियमन एक जटिल साइटोकिन और प्रतिलेखन कारक द्वारा मध्यस्थ होता है, जिसके परिणामस्वरूप सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों में इन कोशिकाओं के पैथोलॉजिकल और सुरक्षात्मक दोनों कार्य हो सकते हैं।

यह प्रदर्शित किया गया है कि जब Th17 कोशिकाएं IFN- या IFN- [159] से उत्तेजित होती हैं तो वे एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन IL -10 का उत्पादन कर सकती हैं। इसके विपरीत, IL-23 को Th17 कोशिकाओं को विकसित करने में IL-10 की अभिव्यक्ति को कम करने के लिए दिखाया गया है, जो एक प्रिनफ्लेमेटरी Th17 उपसमुच्चय को प्रेरित करता है जो IL-17 [160] उत्पन्न कर सकता है। इसके अलावा, Th17 कोशिकाएँ उच्च प्लास्टिसिटी प्रदर्शित करती हैं - वे अलग-अलग सेटिंग्स में अन्य T सेल उपसमूहों में अंतर कर सकती हैं, उदाहरण के लिए, परिपक्व Th17 कोशिकाओं को IL द्वारा Th1 कोशिकाओं में परिवर्तित किया जा सकता है, जो IFN- [161] का उत्पादन करती हैं।

ट्रेग प्रतिरक्षा सहिष्णुता और ऑटोइम्यूनिटी के नियंत्रण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [162]। Tregs हस्ताक्षर प्रतिलेखन कारक-Foxp3- को व्यक्त करते हैं जो उनके विकास, विभेदीकरण और नियामक कार्यों में महत्वपूर्ण है [163]। फॉक्सपी3 व्यक्त करने वाले ट्रेग उपसमुच्चय में थाइमस में उत्पन्न और पोस्ट-थाइमिक परिपक्वता ट्रेग (आईट्रेग) के माध्यम से प्रेरित स्वाभाविक रूप से पाए जाने वाले ट्रेग (एनट्रेग) दोनों शामिल हैं, जो फॉक्सपी3 प्लस कोशिकाओं (टीएच3) और फॉक्सपी3− कोशिकाओं में अंतर कर सकते हैं, जिन्हें ट्र1 भी कहा जाता है [164] . Th3 भेदभाव मुख्य रूप से बहिर्जात एंटीजन के मौखिक अंतर्ग्रहण के बाद होता है, और ये कोशिकाएं TGF- जारी करके IgA के स्राव में मदद करती हैं और Th1 और Th2 कोशिकाओं के बारे में दमनकारी गुण दिखाती हैं [165]। Tr1 कोशिकाएं, प्रतिरक्षा प्रणाली में IL-10 का एक प्रमुख स्रोत होने के नाते, ऑटोइम्यूनिटी और सूजन के निषेध में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं [166]। आईएल के प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव को एमएचसी-II और सह-उत्तेजक अणुओं की अभिव्यक्ति के डाउनरेगुलेशन पर इसके प्रभाव के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है: एपीसी पर सीडी80, सीडी86, और सीडी28, और सक्रिय का शमन मस्तूल कोशिकाओं, मैक्रोफेज के साथ-साथ उनके प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की रिहाई में कमी [167]।

TGF- nTreg और Th3 कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है; हालाँकि, कई प्रतिरक्षा और गैर-प्रतिरक्षा कोशिकाएं भी इस साइटोकिन को संश्लेषित कर सकती हैं। TGF- iTregs की पीढ़ी के लिए आवश्यक है क्योंकि TGF- द्वारा संचालित फॉक्सवेई अभिव्यक्ति का प्रेरण अनुभवहीन T कोशिकाओं को Tregs में परिवर्तित करता है। टीजीएफ- और फॉक्सवेई के बीच यह सकारात्मक प्रतिक्रिया परिधीय सहिष्णुता और ट्रेग्स के रखरखाव को बनाए रखने में एक आवश्यक भूमिका निभाती है [168]। विवो में, टीजीएफ-उत्पादक ट्रेग्स को ऑटोइम्यून टी सेल प्रतिक्रियाओं को दबाने, आईएल -17 उत्पादन को रोकने और Th कोशिकाओं में फॉक्सपी 3 की अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [169]।

आजकल, ट्रेग्स को कई सूजन और ऑटोइम्यून बीमारियों में महत्वपूर्ण इम्यूनोरेगुलेटर के रूप में पहचाना जाता है, और इन कोशिकाओं का उपयोग करने वाली सेलुलर थेरेपी वर्तमान में इन विकृतियों के इलाज के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही हैं [170,171]। हालाँकि, यह याद रखने योग्य है कि Tregs द्वारा उत्पादित कुछ साइटोकिन्स, जिनमें IL -10 और TGF- शामिल हैं, में हमेशा सूजनरोधी क्षमता नहीं हो सकती है, और कुछ शर्तों के तहत, वे रोगजनक कोशिकाओं के कार्य और गतिविधि को बढ़ा सकते हैं। . यह दिखाया गया है कि आईएल -10 बी कोशिकाओं को सक्रिय कर सकता है, एपीसी के रूप में उनके कार्य को बढ़ा सकता है और बी कोशिकाओं की परिपक्वता को प्लाज्मा कोशिकाओं में चला सकता है [172]। टीजीएफ- कई प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रभावों से भी जुड़ा है, जैसे आईएल का विकास -17- जो Th17 कोशिकाओं का उत्पादन करता है, जो सूजन को बढ़ावा देता है [158]। टीजीएफ- आईएल उत्पन्न कर सकता है, जिससे थ कोशिकाओं का उत्पादन होता है, जो ऊतक विकृति को बढ़ावा देते हैं। टीजीएफ- और आईएल-10 दोनों सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं की उत्तरजीविता को बढ़ाते हैं और आईएल{17}} और आईएफएन- [173,174] के उनके उत्पादन को बढ़ाते हैं। यह घटना संभवतः एक तंत्र प्रतीत होती है जिसके द्वारा प्रतिरक्षा प्रणाली अपना संतुलन बनाए रखती है।

3.5.2. IDO1, Kynurenines, और T कोशिकाएं

जैसा कि ऊपर प्रस्तुत किया गया है, जन्मजात प्रतिरक्षा से संबंधित कोशिकाओं में IDO1 के शामिल होने से टीआरपी में कमी आई और केवाईएन और इसके मेटाबोलाइट्स (चित्रा 2) का उत्पादन हुआ, जो अनुकूली प्रतिरक्षा के महत्वपूर्ण नियामक हैं [25], जो लंबे समय तक योगदान करते हैं। -कई अलग-अलग तंत्रों द्वारा स्थायी प्रतिरक्षा सहनशीलता (चित्रा 3)।

पहले के सिद्धांतों में से एक यह मानता है कि टीआरपी का टूटना स्थानीय ऊतक सूक्ष्म वातावरण में इस अमीनो एसिड के संसाधन में पर्याप्त कमी से टी सेल प्रसार को दबा देता है। यह माना गया है कि टीआरपी की कमी वाली टी कोशिकाएं एपीसी द्वारा एंटीजन प्रस्तुति के बाद प्रसार के लिए पर्याप्त प्रोटीन का संश्लेषण नहीं कर सकती हैं [175]। आईडीओ 1-आश्रित टीआरपी कमी सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं [176] में अमीनो एसिड सेंसर-जीसीएन2के को सक्रिय करती है - जो कोशिका वृद्धि को अमीनो एसिड उपलब्धता से जोड़ते हुए ट्रांसक्रिप्शनल और ट्रांसलेशनल प्रोग्राम को नियंत्रित करती है [177]। GCN2K सक्रियण के माध्यम से, IDO1 CD4 प्लस T कोशिकाओं [176] में फैटी एसिड संश्लेषण में भाग लेने वाले एंजाइमों को डाउनरेगुलेट कर सकता है। फैटी एसिड संश्लेषण टी सेल सक्रियण पर विनियमित होता है और बढ़ती कोशिकाओं की मृत्यु को रोकने के लिए आवश्यक है [178]।

इस प्रकार, GCN2K का IDO1-निर्भर सक्रियण और फैटी एसिड संश्लेषण में कमी CD4 प्लस T कोशिकाओं के प्रसार और प्रभावकारी कोशिका वंशों में विभेदन को बाधित करती है। फ़लारिनो एट अल. [81] साबित हुआ कि टीआरपी की कमी और प्रमुख टीआरपी मेटाबोलाइट्स का मिश्रण: केवाईएन, 3-एचकेवाईएन, और 3-एचएए जीसीएन2के- टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) कॉम्प्लेक्स जेटा के निर्भर डाउन-रेगुलेशन को प्रेरित कर सकता है। -सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं में श्रृंखला, जिसके परिणामस्वरूप इन कोशिकाओं का साइटोटॉक्सिक प्रभावकारक कार्य ख़राब हो गया। जबकि इन स्थितियों में सीडी4 प्लस सीडी25- टी कोशिकाओं को जीसीएन2के की आवश्यकता वाली प्रक्रिया के माध्यम से एक ट्रेग फेनोटाइप में परिवर्तित किया गया था, आईएल -2 उत्पादन में कमी, और आईएल -10 और टीजीएफ- की वृद्धि . IDO1 के माध्यम से TRP भुखमरी पूरी तरह से TCR निष्क्रियता के माध्यम से कार्य नहीं करती है, बल्कि, Fas के प्रेरण के साथ मिलकर, मध्य G1 चरण में कोशिका चक्र की गिरफ्तारी में मध्यस्थता करती है जिससे T कोशिका एपोप्टोसिस, क्लोनल ऊर्जा और एंटीजन-विशिष्ट T कोशिका प्रतिक्रियाओं का निषेध होता है [ 56]।

एलिफथेरिडिस एट अल का नया अध्ययन। [179] से पता चला कि IDO1, GCN2K सक्रियण के माध्यम से, TCR कॉम्प्लेक्स ज़ेटा श्रृंखला और cMyc के स्तर को कम कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूटामिनोलिसिस में शामिल प्रमुख एंजाइमों में कमी आती है, जो तेजी से फैलने वाली, सक्रिय टी कोशिकाओं के लिए आवश्यक होते हैं। संकेतित अध्ययन में पृथक और सक्रिय टी कोशिकाओं की केकेवाईएन-मुक्त एपीसी-मुक्त प्रणाली का उपयोग किया गया, और लेखकों ने प्रदर्शित किया कि टीआरपी द्वारा जीसीएन2के का प्रत्यक्ष सक्रियण टी सेल प्रसार को रोकने के लिए पर्याप्त है और यह एक आंतरिक सेल तंत्र हो सकता है। प्रसार को नियंत्रित करना. इसके अलावा, 3-एचएए को ग्लूटाथियोन की कमी के माध्यम से टी कोशिकाओं में एपोप्टोसिस प्रेरित करके प्रतिरक्षा दमन का कारण बनता दिखाया गया है [80]। हयाशी एट अल. [180] ने एचएए क्रिया के एक और संभावित तंत्र की पहचान की, जिसमें टी कोशिकाओं में फॉस्फॉइनोसाइटाइड-निर्भर प्रोटीन काइनेज सिग्नलिंग का निषेध शामिल है, जिसके परिणामस्वरूप टी सेल एपोप्टोसिस हुआ।

संदर्भित अधिकांश अध्ययनों में, IDO1 के प्रतिरक्षादमनकारी गुणों का मूल्यांकन फैटी एसिड से मुक्त संस्कृति मीडिया में किया गया था। हालाँकि, जब मुक्त फैटी एसिड को सेल कल्चर में जोड़ा गया, तो IDO1 ने मुक्त फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ा दिया और हालांकि इसने Tregs भेदभाव को बढ़ावा दिया, लेकिन इसने एपोप्टोसिस को प्रेरित नहीं किया या CD4 प्लस T कोशिकाओं के प्रसार को बाधित नहीं किया [181]। भले ही IDO1 GCN2K को सक्रिय करके ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूटामिनोलिसिस को कम करता है, यह AhR को सक्रिय करके मुक्त फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ा सकता है, जिससे CD4 प्लस T सेल अस्तित्व और प्रसार के लिए आवश्यक ऊर्जा मिलती है [182]। इस प्रकार, पिछली परिकल्पना के विपरीत कि IDO1-मध्यस्थता मार्गों ने एपोप्टोसिस को प्रेरित करके, प्रसार को रोककर और एक नियामक टी सेल फेनोटाइप के प्रति भेदभाव को बढ़ावा देकर सीडी4 प्लस टी सेल फ़ंक्शन को दबा दिया, हाल के आंकड़ों से पता चला कि एक सामान्य वातावरण में इसमें फैटी एसिड होते हैं, IDO1 के प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव को CD4 प्लस T कोशिकाओं के प्रसार और अस्तित्व में कमी के लिए जिम्मेदार नहीं ठहराया जा सकता है।

IDO1, Kynurenines, और Th1/Th2 कोशिकाओं का संतुलन

प्रायोगिक आंकड़ों से पता चला है कि IDO1 में प्रतिरक्षा सहिष्णुता और Th1/Th2 विनियमन में शामिल महत्वपूर्ण प्रतिरक्षादमनकारी गुण हैं। डीसी में आईडीओ1 की अभिव्यक्ति ने मानव टी-सेल प्रसार को दबा दिया, जिससे स्थानीय प्रतिरक्षा विशेषाधिकार का निर्माण हुआ [75]। पीडीसी में आईडीओ1 गतिविधि निष्क्रिय सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं के विस्तार और साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) और टीएच1 कोशिकाओं के उत्पादन को रोकती है, जबकि टीएच2 कोशिकाओं पर कम प्रभाव डालती है [80]। मानव इओसिनोफिल्स को व्यक्त करने वाले IDO के संबंध में एक समान तंत्र देखा गया, जिसने अधिमानतः Th1 कोशिकाओं को बाधित किया लेकिन Th2 कोशिकाओं को बढ़ावा दिया [62]। इसके अलावा, IDO1 [183] ​​के औषधीय निषेध के बाद म्यूरिन प्लीहा कोशिकाओं में Th1 साइटोकिन उत्पादन में कमी और Th2 साइटोकिन स्तर में वृद्धि देखी गई है। इन परिणामों ने सुझाव दिया कि Th1 कोशिकाओं में एपोप्टोसिस का अधिमान्य प्रेरण, लेकिन Th2 कोशिकाओं में नहीं, IDO प्रेरित KYN उत्पादन या KP [184] के डाउनस्ट्रीम मेटाबोलाइट्स के गठन के लिए Th1 कोशिकाओं की बढ़ती संवेदनशीलता के कारण था।

हालाँकि, विवो में, चूहों में ओवलब्यूमिन-प्रेरित अस्थमा पर अध्ययन ने विरोधाभासी परिणाम प्रदान किए। आईडीओ की कमी वाले जानवरों ने नियंत्रण की तुलना में कमजोर Th2 प्रतिक्रियाएं दिखाईं, जब साँस लेने वाले एंटीजन वाले चुनौतीकर्ता और उनके सीरम में एंटीजन-विशिष्ट आईजीई का स्तर कम था, यह दर्शाता है कि आईडीओ की कमी से ओवलब्यूमिन-प्रेरित अस्थमा से बचाव होता है। 185]। जबकि, उसी संवेदीकरण का उपयोग करते हुए अस्थमा के एक अन्य म्यूरिन मॉडल में, IDO1 अभिव्यक्ति के प्रेरण ने Th 2- प्रेरित अस्थमा को रोक दिया [186]। इन विरोधाभासी प्रभावों की व्यापक व्याख्या मैकेंज़ी एट अल द्वारा की गई थी। [187], जिन्होंने पाया कि टी कोशिकाओं के लिए डीसी द्वारा एंटीजन और रोगजनकों की प्रस्तुति के दौरान, अनुभवहीन Th कोशिकाएं Th1 उपसमुच्चय में परिवर्तित हो रही हैं, और INF- उत्पादन एक Th1 प्रमुख सूक्ष्म वातावरण बनाता है, जो Th2 भेदभाव को रोकता है। जैसा कि IFN- DCs को IDO1 को व्यक्त करने के लिए प्रेरित करता है, TRP स्तर में कमी, kynurenines में वृद्धि के साथ जुड़ी हुई, Th1 कोशिकाओं के एपोप्टोसिस और Th2 कोशिकाओं के चयनित अस्तित्व का कारण बनती है, जो अतिसक्रिय Th1 कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं को सीमित करने के लिए एक नियामक लूप के रूप में कार्य करती है।

हाल के साक्ष्यों से पता चलता है कि IDO1 के इम्युनोमोडायलेटरी गुण बड़े पैमाने पर टीआरपी कमी के साथ केवाईएन मेटाबोलाइट्स के संचय के कारण हैं [32]। यह दिखाया गया है कि KP कैटाबोलाइट्स Th1 और Th2 सेल फ़ंक्शन को विनियमित करने में महत्वपूर्ण जैविक मध्यस्थ हैं, हालांकि Th2 कोशिकाएं TRP मेटाबोलाइट्स के प्रति कम संवेदनशील हैं [188]। टी कोशिकाओं के संवर्धन में बहिर्जात केवाईएन मेटाबोलाइट्स केवाईएन, {{6}एचएए, क्यूए, 3-एचकेवाईएन, और पीए को शामिल करने से पता चला कि यौगिक प्रसार को रोक सकते हैं और सक्रिय टी कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को अधिक शारीरिक रूप से प्रासंगिक टीआरपी स्तरों पर प्रेरित कर सकते हैं। पिछला "टीआरपी कमी" सिद्धांत सुझाव देगा [59,110,183,189]। HAA और QUIN ने म्यूरिन Th1 के इन विट्रो में चयनात्मक एपोप्टोसिस को प्रेरित किया, लेकिन Th2 कोशिकाओं को नहीं। इस प्रक्रिया को इन किन्यूरेनिन की अपेक्षाकृत कम सांद्रता में देखा गया था, इसमें फास/फास लिगैंड इंटरैक्शन की आवश्यकता नहीं थी, और यह कैस्पेज़ के सक्रियण से जुड़ा था और माइटोकॉन्ड्रिया से साइटोक्रोम सी की रिहाई थी [80]। ओरिहारा एट अल. [190] ने प्रदर्शित किया कि क्विन कोशिका मृत्यु में वृद्धि के माध्यम से Th1 साइटोकिन्स उत्पादन, Ca2 प्लस फ्लक्स, प्रसार, और Th जैसी कोशिकाओं के अस्तित्व को कम करने में सक्षम था, जबकि Th जैसी कोशिकाओं को बचा लिया गया था। जिससे Th2-समान प्रभुत्व में वृद्धि हुई। कुल मिलाकर, KP सक्रियण द्वारा उत्पन्न Th2 कोशिकाओं के अस्तित्व के पक्ष में Th1/Th2 संतुलन में बदलाव अनुकूली प्रतिरक्षा के अनियंत्रित सक्रियण को सीमित करता प्रतीत होता है।

इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की सक्रियता और व्यवहार्यता पर केपी मेटाबोलाइट्स के वर्णित प्रभावों को आंशिक रूप से एएचआर द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है, जो कि टी कोशिकाओं के कुछ उपप्रकारों में गलत तरीके से व्यक्त किया जाता है, जैसे कि अनुभवहीन Th, Th17 और Treg कोशिकाएं, जबकि पूरी तरह से विभेदित Th1 कोशिकाएं सक्रियण के बाद AhR को विनियमित करने में विफल रहती हैं और AhR बंधाव द्वारा सीधे संशोधित नहीं की जा सकती हैं [191]। सक्रिय एएचआर सामान्य परिस्थितियों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबा देता है, जबकि एएचआर गतिविधि में वृद्धि इन प्रतिक्रियाओं को बढ़ाती है [192]। हालाँकि, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करने में एएचआर की भूमिका की जांच करने वाले अध्ययनों के परिणाम कभी-कभी भिन्न होते हैं। पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थों द्वारा एएचआर का सक्रियण उसके प्राकृतिक लिगेंड के साथ उत्तेजना के बाद देखी गई गतिविधि से भिन्न होता है, उदाहरण के लिए, डाइऑक्सिन द्वारा टी कोशिकाओं के एएचआर सक्रियण को ट्रेग्स की पीढ़ी द्वारा प्रतिरक्षा को बाधित करने के लिए दिखाया गया था, जबकि यह {{5} द्वारा सक्रियण के बाद प्रतिरक्षा खराब हो गई थी। }फॉर्माइलिंडोलो [3,{7}}बी]कार्बाज़ोल (एफआईसीजेड), टीआरपी [193] से प्राप्त एक अंतर्जात लिगैंड।

इस सिद्धांत से सहमत, एम्ब्रोसियो और अन्य। [194] पाया गया कि चूहों में ट्रिपैनोसोमा क्रूज़ी संक्रमण के डाइऑक्सिन उपचार के परिणामस्वरूप सक्रिय टी कोशिकाओं की मृत्यु में वृद्धि हुई और टीजीएफ- का उत्पादन करने वाले ट्रेग की संख्या में वृद्धि हुई। कमज़ोर AhR लिगैंड—3-HKYN—Tregs को प्रेरित करने और संक्रमण के पुराने चरण के दौरान सक्रिय T कोशिकाओं और Tregs के बीच असंतुलित अनुपात में सुधार करने में भी सक्षम था, लेकिन यह परजीवीता को नियंत्रित करने में केवल आंशिक रूप से कुशल है और असमर्थ है इसे मिटाने के लिए. इसके अलावा, मेमोरी सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं के विकास पर मजबूत एएचआर सक्रियण का नकारात्मक प्रभाव भी देखा गया। AhR बंधाव ने CD8 प्लस मेमोरी T कोशिकाओं के विभेदन को संभवतः DCs के अप्रत्यक्ष, AhR-निर्भर विनियमन द्वारा प्रतिबंधित कर दिया, जैसा कि Th1 कोशिकाओं [193] के साथ देखा गया था।

IDO1, Kynurenines और Tregs/Th17 कोशिकाएं संतुलन

IDO1 ट्रेग्स इफ़ेक्टर फ़ंक्शन की सहायता करके प्रतिरक्षा विनियमन में योगदान देता है। टीजीएफ- से उपचारित म्यूरिन पीडीसी में, आईडीओ1 सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं को इम्यूनोसप्रेसिव फॉक्सपी3 प्लस ट्रेग्स [81,195] में परिवर्तित करके दीर्घकालिक प्रतिरक्षा सहिष्णुता के लिए सिग्नलिंग बना सकता है, जो बदले में, पीडीसी और न्यूट्रोफिल [83] में आईडीओ1 अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकता है। कार्यात्मक रूप से निष्क्रिय Tregs ने जब IDO व्यक्त करने वाले pDCs के साथ सहसंवर्धित किया तो शक्तिशाली दमनकारी गतिविधि प्राप्त कर ली। यह ध्यान देने योग्य है कि IDO1-सक्षम pDCs प्रभावकारी T कोशिकाओं की प्रतिक्रिया को रोकते हैं और Tregs भेदभाव को तभी बढ़ावा देते हैं जब स्थानीय स्थितियाँ या उपचार pDCs को IDO1 व्यक्त करने के लिए प्रेरित करते हैं और GCN2K सिग्नलिंग भी Tregs सक्रियण के लिए महत्वपूर्ण थी। इसके अलावा, Tregs सक्रियण की यह IDO1/GCN2K-निर्भर प्रक्रिया MHC-प्रतिबंधित थी और CTLA4 नाकाबंदी [196] द्वारा रोकी गई थी। IDO पर B7 रिसेप्टर्स पॉजिटिव DCs, Tregs पर CTLA4 से जुड़ते हैं, जिससे उनका प्रसार होता है, और CTLA4/B7 अक्ष की नाकाबंदी IDO1 एंजाइमेटिक गतिविधि और Tregs सक्रियण को नुकसान पहुंचाती है, जो दर्शाता है कि CTLA4 प्लस Tregs बनाए रखने के लिए PDCs पर B7 को बांधता है। पीडीसी में IDO1 गतिविधि [84]। IDO1 द्वारा सक्रिय किए गए Tregs ने लक्ष्य DCs पर उल्लेखनीय रूप से PD-L1 और PD-L2 अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया, और T कोशिकाओं के प्रसार को दबाने के लिए Tregs की क्षमता को PD{35}}/PD-L मार्ग के खिलाफ एंटीबॉडी द्वारा निरस्त कर दिया गया था, लेकिन यह निर्भर नहीं था आईएल-2, आईएल-10, या टीजीएफ- [196]।

इसलिए, पीडीसी में आईडीओ1 गतिविधि भोले सीडी4 प्लस अग्रदूतों से डे नोवो ट्रेग भेदभाव को बढ़ावा देती है, और वही परिणाम तब हुए जब भोले सीडी4 प्लस अग्रदूतों को कम टीआरपी/उच्च कियूरेनिन माध्यम के साथ संवर्धित किया गया, जो सीधे तौर पर ट्रेग्स पीढ़ी में टीआरपी अपचय को दर्शाता है [81]। इसके अलावा, IDO1 अभिव्यक्ति को GCN2K मार्ग के सक्रियण और pDCs [82] में IL -6 उत्पादन के दमन द्वारा Tregs के Th17 कोशिकाओं में रूपांतरण को अवरुद्ध करने के लिए दिखाया गया था। इस तरीके से, IDO1 न केवल प्रभावकारक T कोशिकाओं को प्रत्यक्ष रूप से दबाता है, बल्कि अप्रत्यक्ष रूप से Th1, Th2, या Th17 कोशिकाओं से संबंधित Tregs दमनकारी गतिविधि को भी प्रभावित कर सकता है। हालाँकि, टी सेल प्रतिक्रिया/प्रसार का अवरोध सूक्ष्म वातावरण पर निर्भर प्रतीत होता है, क्योंकि ट्रेग्स का प्रिनफ्लेमेटरी आईएल के संपर्क में आने से परिपक्व ट्रेग्स को Th17 कोशिकाओं को याद करने वाले फेनोटाइप में बदलने के लिए पहचाना जाता है [197]। बदले में, आईडीओ1 के सक्रियण से उत्पन्न केवाईएन ने डीसी [77,78,198] में एएचआर पर एक एगोनिस्टिक कार्रवाई के माध्यम से प्रति आईडीओ1 अभिव्यक्ति को बढ़ावा दिया, जिससे इन कोशिकाओं में एक सकारात्मक लूप प्रबलित आईडीओ-मध्यस्थता प्रभाव पैदा हुआ। टी कोशिकाओं और पीडीसी दोनों पर एएचआर के लिगैंड सक्रियण को ट्रेग्स विकास और टीएच17 दमन [199,200] में योगदान करने की सूचना दी गई है; हालाँकि, इसे डीसी [198] में आईडीओ1 को सक्रिय करने के लिए भी प्रदर्शित किया गया है, जो केवाईएन-प्रेरित एएचआर सक्रियण में फॉरवर्ड लूप का सुझाव देता है। इनके अनुरूप, चूहों में प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) में आईडीओ1 सक्रियण की सुरक्षात्मक भूमिका का प्रदर्शन किया गया है [201], और एस्ट्रोजेन प्रशासन से प्रेरित डीसी में आईडीओ1 अभिव्यक्ति ने ईएई दमन से जुड़े सहवर्ती टी सेल एपोप्टोसिस को जन्म दिया और इसकी दर में कमी आई। गर्भावस्था के दौरान पुनः पतन [202]। इसके विपरीत, IDO1 के फार्माकोलॉजिकल अवरोध के कारण Th1 और Th17 प्रतिक्रियाएं बढ़ गईं, Treg प्रतिक्रियाएं कम हो गईं और कुल मिलाकर EAE की तीव्रता बढ़ गई [203]।

KYNA को AhR [148] के एक शक्तिशाली एगोनिस्ट के रूप में भी पहचाना गया है, फिर भी, Treg/Th17 अक्ष के मॉड्यूलेशन पर KYNA के संभावित AhR-मध्यस्थता प्रभाव को सीधे प्रदर्शित करने वाले अध्ययनों की कमी थी। जबकि, केवाईएनए को सक्रिय टी कोशिकाओं में आईएल -17 अभिव्यक्ति को कम करने और डीसी पर जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर 25 (जीपीआर 35) पर कार्य करके एक अन्य तरीके से टीएच 17 कोशिकाओं को कम करने की सूचना दी गई है, जिससे उनके आईएल का दमन होता है। -23 उत्पादन [204]। भले ही, एंगिन एट अल का हालिया अध्ययन। [205] से पता चला है कि एएचआर सक्रियण द्वारा आईडीओ1 की अधिक अभिव्यक्ति के कारण केवाईएनए का संचय, एएचआर/आईएल-6/एसटीएटी3 सिग्नलिंग मार्ग को प्रेरित करता है और अनुभवहीन सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं को Th17 कोशिकाओं की ओर विभेदित करता है। जबकि यह Tregs को रोकता है, जिससे Treg/Th17 असंतुलन और साइटोकिन तूफान होता है, जो SARS-CoV-2 संक्रमण के घातक परिणामों का कारण बनता है। इस नई खोज से पता चलता है कि KYNA, Treg/Th17 अक्ष के संतुलन को नियंत्रित करने में KYN के विपरीत भूमिका निभा सकता है। यह पिछले अवलोकन के अनुरूप है कि IDO1 IL उत्पादन को अवरुद्ध करके Tregs को Th17 कोशिकाओं में परिवर्तित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जो इस रूपांतरण के लिए आवश्यक है। आईडीओ अवरूद्ध करने के बाद पुन: क्रमादेशित ट्रेग्स के फेनोटाइप को "मल्टीफ़ंक्शनल टी-हेल्पर कोशिकाओं" के समान बताया गया है, जो विभिन्न साइटोकिन्स को सह-व्यक्त करते हैं, जैसे कि आईएल -2, आईएल -17, आईएल {{ 29}}, और टीएनएफ- [206]।

एक अन्य डाउनस्ट्रीम KYN मेटाबोलाइट-3-HAA- को DCs की अप्रत्यक्ष कार्रवाई द्वारा Th1 और Th17 प्रतिक्रियाओं को कम करने और Treg प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। इस यौगिक के प्रशासन के परिणामस्वरूप चूहों में ईएई में सुधार हुआ [203]। इन विट्रो में 3-HAA से उपचारित DC ने अपने IL-6 उत्पादन को कम कर दिया और TGF- की अभिव्यक्ति में वृद्धि की। इसके अलावा, जब 3-एचएए-उपचारित डीसी को भोले सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं के साथ सहसंवर्धित किया गया, तो ट्रेग्स की पीढ़ी उत्तेजित हो गई [203]। इन परिणामों से पता चला कि IDO1, 3-HAA की पीढ़ी द्वारा, DCs में TGF- अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है और Tregs भेदभाव को बढ़ावा दे सकता है। इसके अलावा, एन-(3,4,-डाइमेथॉक्सी सिनामॉयल) एन्थ्रानिलिक एसिड, जो कि 3-एचएए एनालॉग (ट्रानिलास्ट) का एक मौखिक रूप से सक्रिय व्युत्पन्न है, के साथ थेरेपी ने ईएई में एक दमनकारी प्रभाव दिखाया, जिसमें कम और हल्के रिलैप्स देखे गए। उपचारित जानवर [207]।

इसी तरह, सिनाबारिनिक एसिड, एक कम ज्ञात अंतर्जात केवाईएन मेटाबोलाइट, Th17 [208] की कीमत पर Tregs को बढ़ाकर EAE से बचाने में सक्षम था।

संक्षेप में, KYN और इसके डाउनस्ट्रीम मेटाबोलाइट्स दोनों Th17/Tregs प्रणाली के संतुलन को प्रभावित करते हैं, इस संतुलन को इम्यूनोसप्रेसिव Tregs के पक्ष में स्थानांतरित कर देते हैं।

3.6. Kynurenines और आईएल -2 सिग्नलिंग

मेमोरी सीडी4 प्लस टी कोशिकाएं लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए महत्वपूर्ण हैं, और उनकी कमी लगातार सूजन से जुड़ी हुई है। मेमोरी सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं का अस्तित्व -चेन-रिसेप्टर साइटोकिन्स, जैसे आईएल -2 [209] द्वारा प्रदान किए गए संकेतों पर निर्भर करता है। डैगेनैस-लुसिएर और सहकर्मियों [210] ने दिखाया कि केवाईएन का बढ़ा हुआ उत्पादन एचआईवी संक्रमित विषयों की मेमोरी सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं में दोषपूर्ण आईएल -2 सिग्नलिंग से संबंधित है, जिससे उनके फास-मध्यस्थ एपोप्टोसिस हो जाता है। इन विट्रो में केवाईएन (5 µM) की शारीरिक सांद्रता के साथ मेमोरी सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं का उपचार आरओएस [210] के उत्पादन से संबंधित तंत्र के माध्यम से आईएल -2 सिग्नलिंग को रोकता है।

कुल मिलाकर, यहां प्रस्तुत आंकड़ों से संकेत मिलता है कि आईडीओ1 सक्रियण एपीसी के कार्य को बदल सकता है और स्थानीय टी कोशिकाओं के कार्य को इम्युनोजेनिक से सहनशील में बदल सकता है। हालाँकि, IDO1 के डाउनस्ट्रीम केपी एंजाइम टीआरपी अभाव से स्वतंत्र रूप से डीसी द्वारा सहनशीलता भी शुरू कर सकते हैं। कियूरेनिन का पैराक्राइन उत्पादन एक ऐसा तंत्र हो सकता है जिसका उपयोग IDO{2}सक्षम कोशिकाओं द्वारा इस कार्यात्मक एंजाइम की कमी वाले डीसी को IFN{3}समृद्ध वातावरण [211] के भीतर एक सहनशील फेनोटाइप में परिवर्तित करने के लिए किया जाता है। दूसरी ओर, कुछ अध्ययनों ने स्वस्थ लोगों और कैंसर रोगियों दोनों में आईडीओ {5} विशिष्ट सीडी 4 प्लस और सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं की पहचान की है जो आईडीओ 1- सहित आईडीओ व्यक्त करने वाली कोशिकाओं को हटाने में सक्षम हैं। सकारात्मक डीसी और ट्यूमर कोशिकाएं। यह एंटी-आईडीओ1 प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया संभवतः एक प्रति-नियामक तंत्र का प्रतिनिधित्व करती है, जिसका उद्देश्य एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [212-214] को मजबूत करने के लिए आईडीओ 1-मध्यस्थ प्रतिरक्षा दमन को सीमित करना है।

3.7. IDO1 और B सेल

जबकि अधिकांश साहित्य ने टी कोशिकाओं से संबंधित आईडीओ1 के दमनकारी प्रभावों की जांच पर ध्यान केंद्रित किया है, कई अध्ययन बी कोशिकाओं की प्रतिक्रिया में आईडीओ1 की भूमिका का मूल्यांकन कर रहे हैं। बी कोशिकाओं का प्राथमिक कार्य एंटीबॉडी का उत्पादन है। इसके बावजूद, बी कोशिकाओं की एक उप-जनसंख्या की पहचान की गई है जो एंटीबॉडी उत्पादन से स्वतंत्र रूप से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करती है [215]। इन कोशिकाओं, जिन्हें नियामक बी लिम्फोसाइट्स (ब्रेग्स) कहा जाता है, की खोज आईएल आधारित तंत्र के माध्यम से प्रभावकारी प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं [216] को बाधित करने की उनकी क्षमता के आधार पर की गई थी, जो सूजन के डाउन-रेगुलेशन के लिए जिम्मेदार है [217]। आईएल -10 उत्पादन से परे, कुछ सुझाव थे कि ब्रेग्स के इस प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव का हिस्सा अन्य नियामक सेल वंशों के साथ बातचीत पर निर्भर है; वे Th1 और Th17 भेदभाव को दबा सकते हैं और DCs द्वारा एंटीजन प्रस्तुति पर प्रत्यक्ष निरोधात्मक प्रभाव डाल सकते हैं, जबकि वे Tregs भेदभाव को प्रेरित करते हैं [218]।

2009 में, स्कॉट एट अल। [219] देखा गया कि IDO1 गतिविधि के औषधीय निषेध से चूहों में रुमेटीइड गठिया मॉडल में गठिया के लक्षणों में सुधार का अप्रत्याशित परिणाम हुआ। गठिया के लक्षणों में यह कमी ऑटोरिएक्टिव बी सेल प्रतिक्रिया में कमी के परिणामस्वरूप हुई, जो ऑटोएंटीबॉडी टाइटर्स में कमी के रूप में परिलक्षित होती है, जबकि ट्रेग के प्रतिशत में कोई अंतर नहीं पाया गया, न ही Th1/Th2/Th17 साइटोकिन्स के स्तर में। इसके विपरीत, इन चूहों में सूजन से जुड़े साइटोकिन्स, जैसे एमसीपी -1, आईएल -6, और आईएल -10 कम हो गए थे। इस अध्ययन से पता चला है कि IDO1 ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया की शुरुआत में ऑटोरिएक्टिव बी सेल प्रोफ़ाइल स्थापित करने में एक सक्रिय भूमिका निभाता है, जो बी सेल फ़ंक्शन की उत्तेजना में इसकी पहले से अप्राप्य भूमिका को दर्शाता है। इस खोज से पता चला कि IDO1 केवल प्रतिरक्षादमनकारी नहीं है, बल्कि सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने में अधिक जटिल भूमिका निभाता है, विशेष रूप से ऑटोरिएक्टिव बी कोशिकाओं द्वारा संचालित।

एक साल बाद, विनय और अन्य। [220] ने एक म्यूरिन बी लिम्फोसाइट उप-जनसंख्या के अस्तित्व का प्रदर्शन किया, जिसमें सीटीएलए -4 इम्युनोग्लोबुलिन के साथ उत्तेजना पर एमआरएनए स्तर पर आईडीओ1/आईडीओ2 प्रेरित होता है, लेकिन इस अध्ययन में न तो प्रोटीन अभिव्यक्ति और न ही एंजाइमेटिक गतिविधि का मूल्यांकन किया गया था। CTLA-4 टी सेल प्रसार और विस्तार का एक केंद्रीय निरोधात्मक नियामक है, और CTLA-4 एपीसी पर CD80 और CD{7}} के बंधाव के माध्यम से मार्ग TGF- द्वारा प्रेरित फॉक्सपी 3 अभिव्यक्ति को अपग्रेड कर सकता है, जिससे अग्रणी होता है ट्रेग्स को शामिल करने के लिए [221]। इसके अतिरिक्त, IDO1 के प्रेरण के माध्यम से, DCs पर B7 लिगेंड्स के CTLA -4 जुड़ाव में परिधीय सहिष्णुता का रखरखाव शामिल हो सकता है [83]। गोडिन-एथियर और सहकर्मियों [222] ने पुष्टि की कि टी सेल संकेतों के जवाब में आईडीओ1/आईडीओ2 जीन और आईडीओ प्रोटीन दोनों को मानव बी लिम्फोसाइटों में अप-विनियमित किया जा सकता है; हालाँकि, उन्होंने इन आईडीओ-व्यक्त कोशिकाओं से केवल कमजोर/अनुपस्थित एंजाइमिक गतिविधि की सूचना दी, जिससे यह निष्कर्ष निकला कि आईडीओ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करने के लिए बी लिम्फोसाइटों द्वारा उपयोग किया जाने वाला एक प्रति-नियामक तंत्र नहीं हो सकता है।

गोडिन-एथियर एट अल के विपरीत। [222], नोएल और सहकर्मी [65] बी कोशिकाओं में एक नवीन नियामक मार्ग का खुलासा करते हैं, जो सीटीएलए -4- निर्भर तरीके से टीजीएफ- /आईडीओ1 अक्ष द्वारा मध्यस्थ होता है। उन्होंने पहली बार दिखाया कि CTLA प्रेरित B-कोशिकाएँ IDO1 का उत्पादन कर सकती हैं और प्रभावी प्रेरित नियामक B कोशिकाएँ (regs) बन सकती हैं, जो T कोशिकाओं के साथ सहसंवर्धित होने पर Tregs, Tr1 और Th3 कोशिकाएँ उत्पन्न करने में सक्षम थीं। जबकि वे Th1 कोशिकाओं के प्रेरण को दबा देते हैं। इन लेखकों ने यह भी दिखाया कि टीजीएफ/आईडीओ1 अक्ष बी कोशिकाओं में टिकाऊ नियामक कार्यों की मध्यस्थता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जो ऑटोइम्यून बीमारियों के भविष्य के प्रबंधन के लिए नए दृष्टिकोण का संकेत देता है [65]। यह भी देखा गया है कि आईएल-21 मानव बी कोशिकाओं में एक ब्रेग फेनोटाइप को प्रेरित कर सकता है, जो इम्युनोरेगुलेटरी अणुओं की अभिव्यक्ति से जुड़ा है: ग्रैनजाइम बी, आईएल-10, और आईडीओ1, और ग्रैनजाइम बी टीसीआर कॉम्प्लेक्स ज़ेटा-चेन का निर्भर क्षरण टी-कोशिकाओं के प्रसार को दबा सकता है [223]। इसी तरह, मेसेनकाइमल स्ट्रोमल कोशिकाएं ब्रेग्स के अस्तित्व और प्रसार को बढ़ावा दे सकती हैं, और IDO1 इस प्रभाव में आंशिक रूप से भाग लेता है [224]। पाइपर एट अल. [225] ने ब्रेग्स का उत्पादन करने वाले आईएल के विभेदन और कार्य के ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन के लिए एएचआर को एक प्रासंगिक योगदानकर्ता के रूप में पहचाना। उन्होंने दिखाया कि ब्रेग्स में एएचआर की कमी वाले चूहों में तीव्र गठिया विकसित होता है, जो आईएल के साथ-साथ ट्रेग्स का उत्पादन करने वाले आईएल में महत्वपूर्ण कमी के साथ जुड़ा हुआ है, और उन चूहों की तुलना में Th1 और Th17 सेल उपसमुच्चय में वृद्धि दर्शाता है, जिनमें एएचआर-पर्याप्त ब्रेग्स होते हैं। .

ऑटोइम्यूनिटी के मॉडल पर हाल ही में किए गए विवो अध्ययनों से पता चलता है कि IDO2 बी सेल-मध्यस्थ ऑटोइम्यूनिटी में IDO1 से अलग भूमिका निभा सकता है। यह दिखाया गया है कि IDO2 एक प्रिनफ्लेमेटरी अणु हो सकता है जो ऑटोरिएक्टिव बी सेल प्रतिक्रियाओं में योगदान देता है। IDO2 के इस रोगजनक कार्य का वर्णन मेरलो और उनके सहयोगियों द्वारा ऑटोइम्यून गठिया [226] और कोलेजन-प्रेरित गठिया [227] के केआरएन मॉडल में किया गया था। IDO2 नॉकआउट चूहों में संयुक्त सूजन में कमी, ऑटोरिएक्टिव बी कोशिकाओं में कमी और जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में कम रोगजनक ऑटोएंटीबॉडी स्तर प्रदर्शित होते हैं, जो ऑटोएंटीबॉडी-मध्यस्थ ऑटोइम्यूनिटी में रोगजनक IDO2 फ़ंक्शन का संकेत देता है [226]। आईडीओ 2- विशिष्ट ऑटोएंटीबॉडी के प्रशासन ने दो स्वतंत्र प्रीक्लिनिकल गठिया मॉडल में गठिया को कम किया, ऑटोरिएक्टिव टी और बी सेल सक्रियण को कम किया [227]। उसी तरह, एंटीआईडीओ 2 3 डीएनए फॉर्मूलेशन प्रीक्लिनिकल मॉडल [228] में गठिया में सुधार करता है। डबल IDO1/IDO2 नॉकआउट चूहों का उपयोग करके इस टीम के हालिया अध्ययन में प्रतिरक्षा में IDO1 और IDO2 की विपरीत भूमिकाएं सामने आईं: IDO1 टी सेल दमनकारी प्रभावों (शायद KYN उत्पादन द्वारा) की मध्यस्थता करता है, जबकि IDO2, जो व्यावहारिक रूप से KYN का उत्पादन नहीं करता है, सीधे B में काम करता है। कोशिकाएं ऑटोइम्यून प्रक्रियाओं के प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थ के रूप में। इस प्रकार, आईडीओ2 स्वतंत्र तंत्र [229] के माध्यम से रोगजनक ऑटोएंटीबॉडी-मध्यस्थ ऑटोइम्यूनिटी में प्रमुख खिलाड़ी प्रतीत होता है।

4. ऑटोइम्यूनोलॉजिकल एंडोक्रिनोपैथियों में IDO1 और KP सक्रियण की भूमिका

4.1. T1DM-अस्पष्ट पैथोफिजियोलॉजी के साथ एक ऑटोइम्यून बीमारी

T1DM एक ऑटोइम्यून विकार है, जो प्रतिरक्षा सहनशीलता के टूटने के परिणामस्वरूप होता है, जिससे अग्न्याशय में -कोशिकाओं का चयनात्मक विनाश होता है और इंसुलिन स्राव में गड़बड़ी होती है, जिसके परिणामस्वरूप ग्लाइसेमिक नियंत्रण में गंभीर हानि होती है। स्पर्शोन्मुख प्रीक्लिनिकल चरण में, लैंगरहैंस के अग्नाशयी आइलेट्स में प्रतिरक्षा कोशिकाओं का प्रवाह होता है, और यह प्रक्रिया हाइपरग्लेसेमिया और बीमारी की शुरुआत से पहले होती है। हालाँकि, इस प्रतिरक्षा परिवर्तन को चलाने वाली परिस्थितियों को अभी भी खराब तरीके से समझाया गया है [3,9,230]।

T1DM के विकास के लिए शास्त्रीय परिकल्पना यह थी कि आनुवंशिक प्रवृत्ति वाले व्यक्तियों में, एक या एकाधिक पर्यावरणीय ट्रिगर्स द्वारा प्रतिरक्षा प्रणाली (टी-कोशिकाओं की मध्यस्थता वाली ऑटोइम्यून बीमारी) की सक्रियता के परिणामस्वरूप अग्न्याशय-कोशिकाओं का विनाश होता है [231]। विभिन्न ऑटोएंटीजन के खिलाफ निर्देशित अग्नाशयी आइलेट सेल ऑटोएंटीबॉडी की खोज [11] ने एक मजबूत तर्क दिया कि -कोशिका-विशिष्ट प्रोटीन और पेप्टाइड्स को प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा लक्षित किया गया था [232]। इस परिकल्पना के अनुरूप, T1DM रोगियों में परिधीय प्रतिरक्षा विनियमन दोषपूर्ण प्रतीत होता है, और अनुकूली और जन्मजात प्रतिरक्षा की कोशिकाओं के बीच परेशान करने वाला क्रॉसस्टॉक T1DM विकास को तेज या विलंबित कर सकता है [24]। हालाँकि, T1DM विकसित होने के उच्च जोखिम वाले विषयों में इम्यूनो-आधारित उपचार प्रत्यक्ष रोग की प्रगति में देरी करते हैं लेकिन T1DM की शुरुआत को नहीं रोकते हैं [233]।

हाल के अध्ययनों के डेटा ने T1DM में प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में -कोशिकाओं की भूमिका को इंगित किया है। असामान्य अग्न्याशय-कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली के सामान्य कार्य को इस तरह से प्रभावित कर सकती हैं, कि उसे इन निष्क्रिय कोशिकाओं को साफ करने की आवश्यकता होगी। हाल ही में किए गए कई अध्ययन इस सिद्धांत का समर्थन करते प्रतीत होते हैं, उदाहरण के लिए, T1DM के जोखिम वाले व्यक्तियों में अग्न्याशय की मात्रा कम होना [234]। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव के प्रेरण को T1DM [235] के प्रारंभिक चरण में कोशिकाओं की शिथिलता के लिए एक प्रमुख योगदानकर्ता कारक के रूप में मान्यता दी गई है और इसके परिणामस्वरूप एक वैकल्पिक "-कोशिका केंद्रित परिकल्पना" [236] का निर्माण हुआ है। इस सिद्धांत के अनुसार, एक बार जब -कोशिका पर हमला होता है, तो एक भड़काऊ वातावरण बनता है जो -कोशिकाओं द्वारा अतिरिक्त प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन की रिहाई का पक्ष लेता है, जो अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करता है। सूजन की स्थिति में, -कोशिकाएं मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) वर्ग I अणुओं के लिए उच्च जोखिम पेश करती हैं, जो अवशिष्ट साइटोटॉक्सिक सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं के लिए अतिरिक्त सिग्नलिंग बनाती हैं, जिनकी आवृत्ति स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों की तुलना में टी1डीएम वाले रोगियों के अग्न्याशय में बढ़ जाती है। 237].

ट्रेग, जिनकी स्वस्थ स्थितियों में इन ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाओं को दबाने में महत्वपूर्ण भूमिका होती है, टी1डीएम [238] वाले रोगियों में कम दमनकारी क्षमता दिखाते हैं, यह सुझाव देते हैं कि अपर्याप्त प्रतिरक्षा विनियमन ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाओं द्वारा तीव्र ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया का कारण हो सकता है। यह सिद्धांत इस तथ्य से समर्थित है कि कैंसर से पीड़ित मरीज़, जिन्हें बेहतर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और कम इम्यूनोसप्रेशन के लिए प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों के साथ इलाज किया जाता है, ट्यूमर ऊतक के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के सक्रियण के साथ संयुक्त प्रतिरक्षा विनियमन के नुकसान के कारण T1DM विकसित होने का खतरा होता है [239 ]. ली एट अल द्वारा हालिया अध्ययन। [240] पाया गया कि -कोशिकाएँ T1DM विकास में सक्रिय रूप से भाग ले सकती हैं। तनावग्रस्त परिस्थितियों में, कोशिकाएं नियोएंटीजन का उत्पादन करती हैं और एमएचसी I/II और सह-उत्तेजक अणुओं की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकती हैं जो आमतौर पर पेशेवर एपीसी द्वारा प्रदर्शित होते हैं। एपीसी-जैसी कोशिकाओं का यह उपसमूह सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए सेलुलर स्तर पर पीडीसी के साथ मिलकर काम करता है, जिससे शुरुआती ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं शुरू होती हैं जिससे टी1डीएम विकास होता है। यह दृश्य, रोएप एट अल के सिद्धांत द्वारा। [236], टी1डीएम विकास की शास्त्रीय परिकल्पना पर दोबारा गौर किया गया जिसमें माना गया कि -कोशिकाएं टी1डीएम की शुरुआत के दौरान केवल निष्क्रिय भागीदार होती हैं।

इन दोनों सिद्धांतों का संयोजन पीटर्स एट अल द्वारा प्रतिपादित किया गया था। [241], जो मानते हैं कि टी1डीएम संभवतः कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली दोनों में शिथिलता के एक जटिल नेटवर्क का परिणाम है, जिसमें जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा दोनों में दोष हैं।

4.2. IDO1 और T1DM

हालाँकि अलग-अलग ऑटोइम्यून बीमारियों में बिगड़ा हुआ IDO{0}}मध्यस्थ TRP चयापचय देखा गया है [28], अब तक उपलब्ध साहित्य में IDO1 की भूमिका और ऑटोइम्यूनोलॉजिकल एंडोक्रिनोपैथियों में KP की सक्रियता के संबंध में बहुत अधिक डेटा नहीं है।

ज्ञात एंडोक्रिनोपैथियों में, T1DM एक ऑटोइम्यून विकार है, जिसमें IDO1 सक्रियण का महत्व अपेक्षाकृत अच्छी तरह से वर्णित है। सामान्य तौर पर, IDO1 को प्रतिरक्षा के नियामक के रूप में पहचाना जाता है - यह न केवल इम्युनोरेगुलेटरी किन्यूरेनिन का उत्पादन करता है, बल्कि यह सिग्नल-ट्रांसड्यूसिंग अणु के रूप में भी कार्य करता है, जो पैथोफिजियोलॉजिकल स्थितियों में इम्युनोटॉलरेंस को बढ़ावा देता है [242,243]। फिर भी, सूजन की स्थिति जो T1DM के प्रीक्लिनिकल चरण की विशेषता है, IDO1 प्रोटीन की अभिव्यक्ति और गतिविधि को प्रभावित कर सकती है, जिससे अग्न्याशय में प्रतिरक्षा सहिष्णुता में इसकी भूमिका ख़राब हो सकती है।\

T1DM के क्षेत्र में प्रीक्लिनिकल अध्ययन गैर-मोटे मधुमेह (एनओडी) चूहों के मॉडल का उपयोग करके विभिन्न प्रयोगात्मक सेटिंग्स में किए जाते हैं। मॉडल को ऑटोइम्यून मधुमेह के एक प्रोटोटाइप मॉडल के रूप में वर्णित किया गया है, जो मनुष्यों में T1DM पाठ्यक्रम जैसा दिखता है [244]। मादा चूहों का एक बड़ा हिस्सा आम तौर पर टाइप 1 मधुमेह से मर जाता है, जो लगभग 4 सप्ताह की उम्र में गंभीर इंसुलिटिस की शुरुआत को दर्शाता है, जो टी कोशिकाओं की मध्यस्थता से अग्न्याशय - कोशिकाओं के विनाश से जुड़ा होता है। एनओडी चूहों में ऑटोइम्यूनिटी विकसित करने की प्रवृत्ति परिधीय और केंद्रीय सहिष्णुता तंत्र दोनों में दोषों का परिणाम है [245]। उन जानवरों में कई असामान्यताओं का वर्णन किया गया है, जैसे असामान्य एपीसी फ़ंक्शन [246], लैंगरहैंस के आइलेट्स के आसपास लिम्फोसाइट संचय [247], या परिधि में ट्रेग्स की पीढ़ी और कार्य [248]। मधुमेह के इस सहज मॉडल से प्राप्त डेटा से संकेत मिलता है कि मोनोसाइट्स, मैक्रोफेज और पीडीसी इस बीमारी के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [249]।

प्रीडायबिटीज चरण के दौरान एनओडी चूहों का उपयोग करना, ग्रोहमैन एट अल। [250,251] ने देखा कि आईएफएन- अपने डीसी में सहनशील गुणों को प्रेरित करने में विफल रहता है। यह प्रभाव पेरोक्सीनाइट्राइट उत्पादन के कारण IFN- द्वारा इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग के STAT1 मार्ग की क्षणिक नाकाबंदी के कारण कम IDO1 गतिविधि और बिगड़ा हुआ TRP अपचय से जुड़ा था। पेरोक्सीनाइट्राइट अवरोधक के उपयोग ने उन चूहों में उपयुक्त टीआरपी अपचय और सहनशीलता दोनों को बहाल कर दिया। प्रायोगिक मधुमेह की पहली रिपोर्टें थीं, जो दोषपूर्ण इम्यूनोटोलरेंस को बिगड़ा हुआ टीआरपी अपचय से जोड़ती थीं।

इसी तरह का अवलोकन फ़लारिनो और सहकर्मियों [252] द्वारा किया गया था, जिन्होंने एक अन्य IDO1 प्रेरक, CTLA-4 का उपयोग किया था। इसके बाद, होसैनी-तबताबेई एट अल। [253] ने इस घटना को स्पष्ट किया, जिसमें दिखाया गया कि दोषपूर्ण टीआरपी चयापचय को आईडीओ1 सिग्नलिंग मार्ग में दोषपूर्ण एसटीएटी1 फॉस्फोराइलेशन से संबंधित तंत्र द्वारा इन जानवरों के डीसी और फ़ाइब्रोब्लास्ट दोनों में आईडीओ1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए आईएफएन- की क्षीण क्षमता के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। ऑटोइम्यून मधुमेह के विकास में IDO1 की सुरक्षात्मक भूमिका की पुष्टि मधुमेह के स्ट्रेप्टोज़ोसिन-प्रेरित मॉडल में भी की गई थी। फ़लारिनो एट अल. [254] ने आईडीओ1 को ऑटोइम्यूनिटी को विनियमित करने में महत्वपूर्ण टोल-जैसे रिसेप्टर 9 (टीएलआर9) डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक के रूप में पहचाना। मधुमेह वाले पशुओं में, रोग की प्रगति अग्नाशयी लिम्फ नोड्स में IDO1 के अप-नियमन के साथ हुई थी, और IDO1 अवरोधक के विवो प्रशासन द्वारा इसे बढ़ा दिया गया है। इसके विपरीत, टीएलआर9 के माध्यम से सिग्नलिंग स्प्लेनिक डीसी में आईडीओ1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है और आईडीओ पर निर्भर तरीके से रोग को कम करता है। हालाँकि, टीएलआर की कमी वाले चूहों में बीमारी का एक गंभीर रूप विकसित हुआ, साथ ही अग्नाशयी लिम्फ नोड्स में आईडीओ1 प्रेरण की कमी भी हुई [254]।

एनओडी चूहों में आईडीओ1 के पर्याप्त स्तर को संरक्षित करने में सक्षम युद्धाभ्यास को विवो में डीसी द्वारा ऑटोएंटीजन-विशिष्ट सहनशीलता को बहाल करने के लिए दिखाया गया है। पल्लोटा एट अल. [255] ने प्रदर्शित किया कि एनओडी चूहों के पीडीसी में आईडीओ1 अभिव्यक्ति और एंजाइमैटिक फ़ंक्शन का अप-विनियमन उनके कार्य को बहाल कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन कम हो जाता है और विवो में -सेल ऑटोएंटीजन की प्रस्तुति का दमन होता है। प्रीडायबिटिक एनओडी चूहों में एक प्रोटीसोम इनहिबिटर-बोर्टेज़ोमिब-के प्रशासन ने इन जानवरों से पीडीसी में आईडीओ1 अभिव्यक्ति की बहाली और अग्नाशयी ऑटोएंटीजन के प्रति प्रतिरक्षा सहिष्णुता की पुनर्स्थापना से संबंधित एक तंत्र के माध्यम से मधुमेह की शुरुआत को रोका। [256] उसी तरह, झांग एट अल द्वारा एनओडी चूहों में सेल थेरेपी के रूप में स्थिर IDO1 अभिव्यक्ति के साथ त्वचीय फ़ाइब्रोब्लास्ट का उपयोग। [257] जिसके परिणामस्वरूप प्लाज्मा केवाईएन स्तर में वृद्धि हुई और आइलेट-कोशिकाओं पर एक सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ा, जिसे ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाओं और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स दोनों द्वारा प्रेरित विषाक्तता से बचाया गया है। इसके अतिरिक्त, उन्होंने सफलतापूर्वक CD8 प्लस T कोशिकाओं और Th17 कोशिकाओं के साथ-साथ NOD चूहों के विभिन्न अंगों में Tregs को बढ़ाया। फ़ाइब्रोब्लास्ट व्यक्त करने वाले आईडीओ की उच्च खुराक वाले इंजेक्शन एनओडी चूहों के उच्च प्रतिशत में नॉर्मोग्लाइसीमिया को बहाल करने में सक्षम थे। इसके अलावा, आईडीओ व्यक्त करने वाले आइलेट्स का प्रत्यारोपण आइलेट ग्राफ्ट अस्तित्व को लम्बा खींच सकता है, और इस सुरक्षा का श्रेय टीआरपी अपचय के स्थानीय मॉड्यूलेशन [258,259] को दिया जाता है।

फ़लारिनो एट अल. [260] पेरिटोनियल सर्टोली कोशिकाएं प्रत्यारोपित की गईं, जो एनओडी चूहों में स्थानीय प्रतिरक्षाविज्ञानी सुरक्षा प्रदान करती हैं, और इन जानवरों में मधुमेह की रोकथाम और प्रत्यावर्तन और ग्लाइसेमिया के सामान्यीकरण का अवलोकन किया। यह प्रभाव प्रणालीगत प्रतिरक्षा सहिष्णुता की बहाली से जुड़ा था, और यह ज़ेनोग्राफ्ट्स में कुशल टीआरपी चयापचय, बढ़े हुए टीजीएफ-स्राव के बाद ऑटोएंटीजन-विशिष्ट ट्रेग्स भेदभाव, और मधुमेह प्राप्तकर्ताओं में -सेल फ़ंक्शन की वसूली पर निर्भर था। मानव कोरियोनिक गोनाडोट्रोपिन का प्रशासन, एनओडी चूहों के लिए एक प्रमुख गर्भावस्था हार्मोन, इन विट्रो में मधुमेहजन्य सीडी 4 प्लस और सीडी 8 प्लस टी-कोशिकाओं की सक्रियता को रोकता है, और डीसी में आईडीओ 1 की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर विवो में टी 1 डीएम की प्रगति को रोकता है [261]। एक हालिया अध्ययन में, लेमोस एट अल। [262] डीएनए नैनोकणों का उपयोग किया गया, जो इंटरफेरॉन जीन (STING) के सिग्नलिंग एडेप्टर उत्तेजक को सक्रिय करता है और प्रदर्शित करता है कि ऐसे उपचारों ने IDO1 गतिविधि को बढ़ाया, जिसने NOD चूहों के प्लीहा, अग्न्याशय और अग्न्याशय लिम्फ नोड्स में टी कोशिकाओं की प्रतिरक्षा को नियंत्रित किया। इसके अलावा, इस उपचार ने टी1डीएम की शुरुआत में देरी की और बीमारी की शुरुआत से पहले दिए जाने पर टी1डी की घटना कम हो गई। इस अध्ययन से यह भी पता चला कि एनओडी चूहों में स्टिंग बहुरूपता होती है जो अपर्याप्त इंटरफेरॉन अभिव्यक्ति और आईडीओ1 प्रेरण के लिए आंशिक रूप से जिम्मेदार हो सकती है।

दूसरी ओर, उभरते साक्ष्य इस बात का समर्थन करते हैं कि ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं के कारण होने वाले कोशिकाओं के विनाश को एएचआर सिग्नलिंग द्वारा ठीक किया जा सकता है। हालिया व्यापक समीक्षा में, यू एट अल। [263] ने विभिन्न प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में इसके नियामक तंत्र को प्रस्तुत करते हुए, टी1डीएम रोगजनन में एएचआर सक्रियण के संभावित निहितार्थ का वर्णन किया। इसके लिगेंड्स द्वारा एएचआर सक्रियण न केवल प्रतिरक्षादमनकारी कोशिकाओं के विकास और कार्यक्षमता को नियंत्रित करता है, बल्कि प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति को भी कम करता है, और इस तरह टी1डीएम विकास के दौरान ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को कमजोर करता है। हालाँकि, T1DM-प्रवण NOD चूहे AhR [264] की कम गतिविधि दिखाते हैं, जिससे नए, सुरक्षित यौगिकों की खोज करने की आवश्यकता पैदा होती है जो AhR को सक्रिय कर सकते हैं और ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं से लड़ सकते हैं।

संक्षेप में, इन सभी परिणामों से पता चलता है कि T1DM-प्रवण NOD चूहों में IFN- /IDO1/AhR अक्ष में अपर्याप्तता मौजूद है, इस प्रकार प्रतिरक्षा प्रणाली की उपयुक्त कोशिकाओं में इस अक्ष के सुदृढीकरण का कोई भी प्रयास एक तरीका हो सकता है इस मॉडल में अग्नाशयी ऑटोएंटीजन के प्रति प्रतिरोधक क्षमता की बहाली के माध्यम से टी1डीएम को रोकना।

T1DM की शुरुआत से बचाव के लिए प्रभावी प्रतिरक्षाविज्ञानी दमन रणनीतियों का उपयोग किया गया है। इस उद्देश्य के लिए, काइमेरिक टीके विकसित किए गए जो टीके की प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए इम्यूनो-उत्तेजक अणुओं को ऑटोएंटीजन के साथ जोड़ते हैं। हैजा टॉक्सिन बी-सबयूनिट को डायबिटीज ऑटोएंटीजन प्रोइन्सुलिन से जोड़ने से एक संलयन प्रोटीन उत्पन्न हुआ, जो T1DM [265-267] से रक्षा करने में सक्षम था। इस टीके के साथ मौखिक टीकाकरण ने वयस्क एनओडी चूहों में कोशिका विनाश और नैदानिक ​​​​मधुमेह को प्रभावी ढंग से दबा दिया है [265,267]। इसके अतिरिक्त, डीसी में वैक्सीन-प्रेरित IDO1 अभिव्यक्ति प्रतिरक्षाविज्ञानी सहिष्णुता [266,268] के प्रेरण से जुड़ी थी। तुलनीय परिणाम गाज़ेरियन एट अल की टीम द्वारा प्राप्त किए गए थे। [269] जिन्होंने दिखाया कि प्रोइंसुलिन की कमी वाले एनओडी चूहों के एक उपसमूह में अग्न्याशय एंटरोवायरस-कॉक्ससैकीवायरस बी4-के कारण होने वाले संक्रमण के समय अपरिवर्तनीय प्राकृतिक किलर टी (आईएएनकेटी) कोशिकाओं की सक्रियता मधुमेह के विकास को रोक सकती है। उन्होंने देखा कि इन चूहों में मधुमेह की शुरुआत के दौरान, सूजन वाले मैक्रोफेज द्वारा अग्न्याशय के आइलेट्स में घुसपैठ हुई, जिससे उच्च स्तर के प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (IL-6, IL-1, TNF-) का उत्पादन हुआ, जो था एंटी-आइलेट ऑटोएंटीबॉडी का उत्पादन करने वाली टी कोशिकाओं के सक्रियण से जुड़ा हुआ है।

हालाँकि वायरल संक्रमण ने स्वयं मधुमेह के विकास को गति दी, इस दौरान उत्तेजित आईएनकेटी कोशिकाओं की उपस्थिति ने घुसपैठ किए गए मैक्रोफेज को कई दमनकारी एंजाइमों को व्यक्त करने के लिए प्रेरित किया, जिनमें से आईडीओ1 एंटी-आइलेट टी सेल प्रतिक्रिया को बाधित करने और टी1डीएम को रोकने के लिए पर्याप्त था। इस अध्ययन से पता चलता है कि IFN-, IDO1 अभिव्यक्ति का मजबूत उत्प्रेरक, मधुमेह के विकास में सुरक्षात्मक या हानिकारक भूमिका निभा सकता है। वायरल संक्रमण के तुरंत बाद मजबूत IFN-रिलीज वायरस से प्रेरित सूजन को कम करने के लिए IDO1 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। हालाँकि, यदि इस समय iNKT कोशिकाएं निष्क्रिय हैं, तो प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन रोगजनक टी कोशिकाओं की भर्ती और सक्रियण को बढ़ा सकता है, जिससे IFN- का उत्पादन होता है। इन स्थितियों में, IDO1 अब अग्न्याशय में व्यक्त नहीं होता है, और IFN- उत्पादन से कोशिकाओं का विनाश हो जाएगा [269]।

T1DM के विकास का प्रतिकार करने के लिए उपयोग की जाने वाली एक अन्य रणनीति आंत माइक्रोबायोटा को संशोधित करना था। डोलपाडी एट अल. [270] ने एनओडी चूहों को मौखिक रूप से लैक्टोबैसिलेसी-समृद्ध प्रोबायोटिक दिया और दिखाया कि आंत माइक्रोबायोटा के संशोधन ने आईएल -1 अभिव्यक्ति को रोक दिया, जबकि इसने इन्फ्लेमसोम से आईडीओ1 और आईएल -33 की रिहाई को बढ़ाया। आंतों के माइक्रोएन्वायरमेंट के उन संशोधनों ने आंतों के म्यूकोसा और अग्नाशयी लिम्फ नोड्स के भीतर Th1 और Th17 सेल विस्तार में एक साथ कमी के साथ सहनशील डीसी के भेदभाव को बढ़ावा दिया। इन परिणामों ने ऑटोइम्यूनिटी को नियंत्रित करने और टी1डीएम को रोकने के लिए प्रोबायोटिक्स के उपयोग की एक नई चिकित्सीय संभावना की ओर इशारा किया।

T1DM वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​अध्ययन के दौरान पशु मॉडल पर की गई टिप्पणियों की पुष्टि की गई। मनुष्यों में, IDO1 अभिव्यक्ति और गतिविधि अपेक्षाकृत बड़े अंतर-वैयक्तिक परिवर्तनशीलता को प्रदर्शित करने के लिए जानी जाती है, अक्सर एंजाइम जीन में एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) के परिणामस्वरूप, विशेष रूप से रोग संबंधी स्थितियों में [271,272]। ओराबोना एट अल. [273] पता चला कि, टी1डीएम वाले बच्चों में, आईएफएन- के जवाब में परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में आईडीओ1 अभिव्यक्ति और प्रोटीन का स्तर बहुत कम या अनुपस्थित था। IDO1 दोष उच्च IL -6 रिसेप्टर अभिव्यक्ति से संबंधित है, और IDO1 में SNPs वाले बच्चों में T1DM विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। ऐसे सामान्य IDO1 हैप्लोटाइप को साझा करने वाले T1DM रोगियों में, टोसीलिज़ुमैब के साथ इन विट्रो में PBMCs का ऊष्मायन, एक मानवकृत एंटीबॉडी जो IL -6 रिसेप्टर को अवरुद्ध करता है, IDO1 गतिविधि को बचाया। उसी अध्ययन में, टोसीलिज़ुमैब के साथ एनओडी चूहों के उपचार ने आईडीओ 1-निर्भर तंत्रों के माध्यम से ग्लाइसेमिया को सामान्य कर दिया। इस प्रकार, IDO1 के कार्यात्मक एसएनपी मानव T1DM में दोषपूर्ण TRP अपचय से जुड़े थे, और टोसीलिज़ुमैब के चिकित्सीय प्रभाव के लिए एक अक्षुण्ण IDO1 अभिव्यक्ति की आवश्यकता थी। एंक्वेटिल एट अल. [274] स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में टी1डीएम रोगियों की मानव-कोशिकाओं में आईडीओ1 अभिव्यक्ति की कमी की भी सूचना मिली। IDO1 अभिव्यक्ति मुख्य रूप से इंसुलिन उत्पादक कोशिकाओं में मौजूद थी और मानव अग्न्याशय के ऊतकों में इंसुलिन की कमी वाले आइलेट्स में लगभग अनुपस्थित थी, विशेष रूप से कोशिकाओं के खिलाफ कई ऑटोएंटीबॉडी वाले रोगियों में। इसके अलावा, T1DM के दौरान IDO1 अभिव्यक्ति में प्रगतिशील हानि देखी गई, कोशिकाओं के विनाश से ठीक पहले एक समय में IDO1 में उल्लेखनीय गिरावट आई [274]। ज़ोसो एट अल. [275] मानव एमडीएससी की एक आबादी का वर्णन और वर्णन किया गया है, जिसे फ़ाइब्रोसाइटिक एमडीएससी नाम दिया गया है, जो ट्रांसक्रिप्शनल रूप से डीसी, मैक्रोफेज और फ़ाइब्रोसाइट्स के बीच स्थित है। यह एमडीएससी उपसमुच्चय भोले सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं से ट्रेग्स भेदभाव को बढ़ावा देता है और टी1डीएम के ज़ेनोजेनिक माउस मॉडल में नॉर्मोग्लाइसीमिया को प्रेरित करता है। अपने मजबूत प्रोटोलेरोजेनिक कार्य को लागू करने के लिए, फ़ाइब्रोसिस्टिक एमडीएससी को सक्रिय टी कोशिकाओं के साथ सीधे संपर्क की आवश्यकता होती है, जिससे आईडीओ1 की अभिव्यक्ति और स्राव होता है।

टी1डीएम रोगियों के परिधीय रक्त से प्राप्त मोनोसाइट्स और पीडीसी में, बादल और सहकर्मियों [276] ने आईडीओ1 की अभिव्यक्ति में कमी देखी, जिससे पता चला कि इन कोशिकाओं में उनके सामान्य स्वस्थ समकक्षों की तुलना में सहन करने की क्षमता कम हो गई है। इसके विपरीत, इसी T1DM समूह के pDCs ने स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में IFN- व्यक्त करने वाले pDCs की काफी अधिक आवृत्ति दिखाई, जबकि मोनोसाइट्स में IFN व्यक्त करने वाली कोशिकाओं की नियंत्रण आवृत्ति के बराबर थी। दिलचस्प बात यह है कि मृत-कोशिकाओं और रोगाणुरोधी पेप्टाइड एलएल37 (डीएनए-एलएल37) कॉम्प्लेक्स से स्व-डीएनए के साथ इन विट्रो उत्तेजना के बाद, टी1डीएम रोगियों के मोनोसाइट्स और पीडीसी दोनों ने उच्च आईएफएन-अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, एंटीजन प्रस्तुति के लिए पोस्टस्टिमुलेटरी क्षमता और इन कोशिकाओं की सह-उत्तेजक क्षमता नियंत्रण की तुलना में T1DM समूह में अधिक थी, और, सह-संस्कृति पर, वे ऑटोलॉगस सीडी 4 प्लस टी कोशिकाओं को सक्रिय करने और संवर्धित कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में सक्षम थे। ये परिणाम जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित कोशिकाओं के बीच एक अशांत संतुलन की निर्विवाद भूमिका का समर्थन करते हैं, जिसमें IDO1 की अभिव्यक्ति द्वारा प्रतिरक्षा सहनशीलता शामिल हो सकती है या कुछ परिस्थितियों में IFN- की अभिव्यक्ति द्वारा प्रो-इंफ्लेमेटरी फेनोटाइप की ओर झुका जा सकता है।

पशु मॉडल और मानव अध्ययन के इन सभी आंकड़ों को ध्यान में रखते हुए, ऐसा लगता है कि T1DM वाले रोगियों में IDO1 इम्यूनोरेगुलेटरी तंत्र की बहाली चिकित्सकीय रूप से फायदेमंद हो सकती है।

4.3. IDO1 और ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस

हाशिमोटो रोग और ग्रेव्स रोग ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस के सबसे आम और बेहद अलग रूप हैं, जो क्रमशः थायरोसाइट मृत्यु या हाइपरफंक्शन का कारण बनते हैं [4]। अब तक, केवल कुछ ही अध्ययन मौजूद हैं जिनमें इन बीमारियों की शुरुआत में IDO1 की भूमिका की जांच की गई थी।

जीडी वाले रोगियों में, स्वस्थ विषयों की तुलना में सीरम केवाईएन और टीआरपी का अनुपात, साथ ही बी कोशिकाओं और डीसी में आईडीओ1 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी। जीडी रोगियों से प्राप्त सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं ने ट्रिप्टोफैनिल-टीआरएनए सिंथेटेज़ (टीटीएस) अभिव्यक्ति को बढ़ाया है और आईडीओ व्यक्त करने वाले डीसी की उपस्थिति में उनका प्रसार बाधित नहीं हुआ है। इसके विपरीत, स्वस्थ नियंत्रण से प्राप्त सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं में टीटीएस अभिव्यक्ति कम थी, और उनका प्रसार समान परिस्थितियों में बाधित हुआ था [277]। क्योंकि टीटीएस कार्यात्मक रूप से टीआरपी भंडार गठन द्वारा आईडीओ {{6}मध्यस्थ प्रतिरक्षादमन को रोक सकता है, लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं में बढ़ी हुई टीटीएस अभिव्यक्ति आईडीओ{8}मध्यस्थ प्रतिरक्षादमन को रोक सकती है, परेशान टीआरपी चयापचय को एक रोगजनक तंत्र से जोड़ सकती है। जीडी विकास में. हालाँकि, एक अन्य अध्ययन में, मिलान नियंत्रण [278] की तुलना में एचटी और जीडी रोगियों के सीरा में कम केवाईएन से टीआरपी अनुपात और टीआरपी स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि पाई गई। मरीज़, मुख्य रूप से गंभीर बीमारी वाले, परिधीय पीडीसी की कम संख्या और इन कोशिकाओं द्वारा आईडीओ1 सहित कई इम्युनोरेगुलेटरी अणुओं की दोषपूर्ण अभिव्यक्ति दिखाते हैं। जबकि इन रोगियों के थायरॉयड ऊतक में अधिक पीडीसी और नियामक अणुओं की कम अभिव्यक्ति का पता चला था। ये आंकड़े बताते हैं कि पीडीसी का असामान्य अनुपात और फेनोटाइप ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस के रोगजनन में योगदान कर सकता है।

दिलचस्प बात यह है कि जीडी के लक्षण, अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों की तरह, गर्भावस्था के दौरान काफी कम हो जाते हैं और प्रसवोत्तर में फिर से प्रकट होते हैं, क्योंकि प्लेसेंटा सिन्सीटियोट्रॉफ़ोबलास्ट आईडीओ1 सहित प्रतिरक्षात्मक रूप से सक्रिय अणुओं को संश्लेषित कर सकते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबा देते हैं। इसके विपरीत, गर्भावस्था के दौरान एचटी में कोई नैदानिक ​​परिवर्तन नहीं होता है, हालांकि गर्भावस्था के दौरान लेवोथायरोक्सिन की खुराक को बढ़ाने की आवश्यकता होती है, इसी तरह हाइपोथायरायडिज्म के सभी रूपों में [279]।

कोपोला एट अल. [280] महिला एचटी रोगियों और स्वस्थ नियंत्रणों से पीबीएमसी पर इम्यूनोमॉड्यूलेशन लागू करने के लिए मानव फाइब्रोब्लास्ट-जैसे लिम्बल स्टेम कोशिकाओं, प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त फेनोटाइप की क्षमता का इन विट्रो में मूल्यांकन करें। Th1 साइटोकिन्स के संपर्क में आने के बाद, इन कोशिकाओं ने MHC वर्ग II और कॉस्टिम्युलेटरी अणुओं के लिए अपने नकारात्मक फेनोटाइप को बनाए रखते हुए, IDO1 सहित विभिन्न साइटोकिन्स को व्यक्त किया। सह-संस्कृति के दौरान, इन कोशिकाओं ने स्वस्थ सक्रिय पीबीएमसी में प्रसार को दबा दिया, जबकि एचटी रोगियों से ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाओं का Th असंतुलन पूरी तरह से बहाल हो गया था। इन परिणामों ने एचटी में उत्पन्न सूजन परिवेश में ऑटोरिएक्टिव टी लिम्फोसाइटों के अनुचित सक्रियण का संकेत दिया, और सुझाव दिया कि एक सहनशील वातावरण का निर्माण रोग की प्रगति को उलट सकता है।

प्रायोगिक ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस (ईएटी) का अध्ययन एनओडी-एच2एच4 मॉडल नामक एक माउस का उपयोग करके किया गया है जो स्वचालित रूप से विकसित होता है। इन जानवरों में मधुमेह का सहज विकास नहीं हुआ, लेकिन उन्हें थायरॉयडिटिस हो गया। इन चूहों में ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस एक टी-सेल-मध्यस्थ ऑटोइम्यून बीमारी है जो थायरॉयड रोम को नष्ट कर देती है [281]।

यह प्रदर्शित किया गया है कि CTLA -4 नाकाबंदी ने NOD-H2h4 चूहों में ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस को बढ़ा दिया और माउस थायरॉयड ग्रंथियों और परिधीय APCs में IDO1 की एक मजबूत अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। इसके अलावा, तीव्र IDO1 अभिव्यक्ति मेटास्टैटिक मेलेनोमा वाले रोगियों की थायरॉयड ग्रंथि में भी देखी गई, जिन्होंने CTLA -4 अवरोधक एंटीबॉडी के साथ उपचार प्राप्त किया था। लेखकों ने इस IDO1 वृद्धि की व्याख्या एक प्रति-नियामक तंत्र के रूप में की, जो CTLA-4 नाकाबंदी से प्रेरित अत्यधिक सूजन से बचाता है। इसी तरह, पीने के पानी में आयोडीन अनुपूरण की शुरुआत के बाद सीधे थायरॉयड ग्रंथि में आईडीओ1 व्यक्त करने वाले एडेनोवायरस को इंजेक्ट करने पर एनओडी-एच2एच4 चूहों में थायरॉयडिटिस का एक क्षीण रूप विकसित हुआ। इस इम्युनोरेगुलेटरी अणु की स्थानीय अभिव्यक्ति थायरॉयड ग्रंथियों को ऑटोइम्यून हमलों से कुशलतापूर्वक बचाती है लेकिन प्रणालीगत प्रतिरक्षा को प्रभावित नहीं करती है [282]। हाल ही में, किउ एट अल। [283] चूहों में प्रायोगिक ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस के प्रुनेला वल्गेरिस-मध्यस्थता क्षीणन में आईडीओ 1- प्रेरित ट्रेग्स विस्तार की भूमिका का दस्तावेजीकरण किया गया। उन्होंने दिखाया कि इस हर्बल यौगिक के प्रशासन ने प्लीहा और आंत में IDO1 mRNA और प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया, सीरम KYN/TRP अनुपात और IL -10 और TGF- के उत्पादन में वृद्धि की, और प्लीनिक Tregs के विस्तार को बढ़ावा दिया। दिलचस्प बात यह है कि आईडीओ1 एमआरएनए स्तर और केवाईएन/टीआरपी अनुपात ईएटी के साथ स्वस्थ नियंत्रण वाले और गैर-उपचारित चूहों के बीच तुलनीय थे। जैसा कि लेखकों ने समझाया है, बढ़ी हुई IDO1 अभिव्यक्ति एक प्रतिपूरक तंत्र थी, जिसके द्वारा EAT वाले चूहों ने बीमारी की शुरुआत में स्व-सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करने की कोशिश की थी। ईएटी विकास के दौरान ये प्रतिनियामक तंत्र संभवतः समाप्त हो गए हैं, जिससे स्वस्थ जानवरों में पाए जाने वाले स्तर तक आईडीओ1 अभिव्यक्ति में कमी आई है।

उपरोक्त कुछ अध्ययनों के प्रकाश में, ऐसा लगता है कि स्थानीय IDO1 अभिव्यक्ति थायरॉयड ग्रंथियों को ऑटोइम्यून हमलों से कुशलतापूर्वक बचा सकती है। यह परिकल्पना थायरॉयड कार्सिनोमा ऊतक और थायरॉयड कार्सिनोमा सेल लाइनों [284] पर किए गए एक अध्ययन द्वारा समर्थित है। सामान्य थायरॉइड की तुलना में थायरॉयड कार्सिनोमा ऊतक में IDO1 जीन की अभिव्यक्ति अधिक थी, और यह ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में फॉक्सपी 3 प्लस ट्रेग्स घनत्व से जुड़ा था। IDO1 को इन विट्रो में मानव थायराइड कैंसर सेल लाइनों में भी व्यक्त किया गया था, और उच्चतम IDO1 अभिव्यक्ति के साथ एक सेल लाइन में, सेल कल्चर माध्यम में बढ़े हुए KYN स्तर का भी पता लगाया गया था, जो कार्यात्मक IDO1 गतिविधि का संकेत देता है। सक्रिय टी लिम्फोसाइटों के साथ इस सेल लाइन के सह-संस्कृति के परिणामस्वरूप लिम्फोसाइट प्रसार अवरुद्ध हो गया, जबकि ट्रेग्स भेदभाव बढ़ गया था। उपर्युक्त इम्यूनोरेगुलेटरी प्रभाव को घुलनशील कारक-केवाईएन द्वारा मध्यस्थ किया गया था।

हमारे सर्वोत्तम ज्ञान के अनुसार, उपलब्ध साहित्य में, गुप्ता एट अल के अध्ययन को छोड़कर, अन्य ऑटोइम्यून एंडोक्रिनोपैथियों की शुरुआत और प्रगति में आईडीओ 1- मध्यस्थ केपी सक्रियण के महत्व के संबंध में अब तक कोई डेटा नहीं है। [285], टाइप 2 ऑटोइम्यून अग्नाशयशोथ वाले रोगियों के अग्न्याशय नलिकाओं में IDO1 प्रतिक्रियाशीलता का प्रदर्शन।

5. निष्कर्ष और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

ऑटोइम्यून बीमारियाँ आमतौर पर आत्म-सहिष्णुता के नुकसान के परिणामस्वरूप होती हैं, जिससे स्व-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों का निर्माण होता है और ऑटोएंटीबॉडी का उत्पादन होता है जो ऊतक क्षति का कारण बनता है। केपी की आईडीओ{2}}मध्यस्थता सक्रियता जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं को जोड़ने में महत्वपूर्ण साबित हुई है, जैसे कि एंटीजेनिक उत्तेजना के लिए टी सेल प्रतिक्रियाओं का निषेध, एपीसी कार्यों का मॉड्यूलेशन, ट्रेग सप्रेसर गतिविधि का निर्माण और रखरखाव, और प्रिनफ्लेमेटरी का निषेध। साइटोकिन्स का उत्पादन। इस प्रकार, IDO1/KYN/AhR अक्ष में हेरफेर करना ऑटोइम्यून एंडोक्रिनोपैथियों सहित कई पुरानी ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए एक आशाजनक रणनीति प्रतीत होती है। यद्यपि केपी और इम्युनोरेग्यूलेशन के माध्यम से टीआरपी चयापचय में परिवर्तन के बीच संबंध प्रदर्शित करने वाले अधिकांश अध्ययन इन विट्रो या प्रयोगात्मक पशु मॉडल में किए गए हैं, एकत्र किए गए कई आंकड़ों से संकेत मिलता है कि उन्हें मनुष्यों में स्थानांतरित किया जा सकता है। यह उन स्थितियों में IDO1 इंड्यूसर्स के चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए दिलचस्प संभावनाएं खोलता है, जहां इम्युनोटॉलरेंस तंत्र विफल हो जाते हैं, जैसे कि ऑटोइम्यून एंडोक्रिनोपैथिस। अकेले, या अन्य पहले से मौजूद उपचारों के साथ संयोजन में, यह दृष्टिकोण एक नया चिकित्सीय संयोजन बना सकता है, जिसमें रोगजनक प्रक्रिया के कई पहलू शामिल होंगे, जो अधिक पूर्ण सुरक्षा प्रदान करेगा और रोग की शुरुआत की संभावित रोकथाम प्रदान करेगा।

लेखक का योगदान:

संकल्पना, एके; लेखन-मूल मसौदा तैयार करना, एके; विज़ुअलाइज़ेशन, एके; लेखन-समीक्षा और संपादन, आईके सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

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संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य:

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सूचित सहमति वक्तव्य:

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हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

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