मल्टी-स्टेज्ड जीन एक्सप्रेशन प्रोफाइलिंग से किडनी कैंसर में संभावित जीन और महत्वपूर्ण रास्ते का पता चलता है

अमूर्त

कैंसर अत्यधिक जटिल बीमारियों में से एक है और रीनल सेल कार्सिनोमा कैंसर से होने वाली मृत्यु का छठा प्रमुख कारण है। कैंसर, मधुमेह और किडनी रोगों जैसी जटिल बीमारियों को समझने के लिए, बड़े पैमाने पर उच्च-थ्रूपुट डेटा तैयार किया जाता है और इससे अनुसंधान और नैदानिक ​​उन्नति में मदद मिली है। हालाँकि, सेल फेनोटाइप्स और रोग पैथोफिजियोलॉजी की व्यापक और सूक्ष्म समझ के लिए इतने बड़े डेटासेट से सार्थक जानकारी प्राप्त करना एक छोटी चुनौती बनी हुई है, और रोग की शुरुआत और प्रगति की ओर ले जाने वाली आणविक घटनाओं को भी अच्छी तरह से नहीं समझा गया है। इस लक्ष्य के साथ, हमने सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटासेट से जीन अभिव्यक्ति डेटासेट एकत्र किए हैं जो रीनल सेल कार्सिनोमा के लिए दो अलग-अलग चरणों (I और II) के लिए हैं, TCGA और cBioPortal डेटाबेस का उपयोग नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता को समझने के लिए किया गया है। इस कार्य में, हमने समृद्ध मार्गों के लिए विभेदित रूप से व्यक्त जीन और उनके नेटवर्क को जानने के लिए एक कम्प्यूटेशनल दृष्टिकोण लागू किया है। हमारे परिणामों के आधार पर, हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि वृक्क कोशिका कार्सिनोमा के लिए सबसे प्रमुख रूप से परिवर्तित मार्गों में से PI3K-Akt, फॉक्सो, एंडोसाइटोसिस, MAPK, टाइट जंक्शन, साइटोकिन साइटोकिन रिसेप्टर इंटरेक्शन मार्ग हैं और इन मार्गों के लिए परिवर्तन का प्रमुख स्रोत MAP3K13 हैं। CHAF1A, FDX1, ARHGAP26, ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E। नैदानिक ​​महत्व के संदर्भ में, बड़ी संख्या में विभेदित जीन हैं जो जीवित रहने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते प्रतीत होते हैं।

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परिचय

रीनल सेल कार्सिनोमा (आरसीसी) वयस्कों में किडनी कैंसर का सबसे आम प्रकार है, जो लगभग 90-95 प्रतिशत मामलों के लिए जिम्मेदार है और यह कैंसर से होने वाली मृत्यु के प्रमुख कारणों में से एक है। इसकी घटना 1.5:1 के अनुपात के साथ मुख्य रूप से महिलाओं पर पुरुष प्रधानता को दर्शाती है। आरसीसी, एक किडनी कैंसर समीपस्थ घुमावदार नलिका की परत में उत्पन्न होता है जो किडनी में बहुत छोटी नलिकाओं का हिस्सा होता है और प्राथमिक मूत्र1,2 का परिवहन करता है। कैंसर जैसी जटिल बीमारियों को समझने के लिए बड़े पैमाने पर उच्च-थ्रूपुट डेटा बनाया जाता है, और इससे अनुसंधान और नैदानिक ​​उन्नति3-6 में सहायता मिलती है। हालाँकि, सेल फेनोटाइप्स और रोग पैथोफिज़ियोलॉजी की पूर्ण और विस्तृत समझ के लिए ऐसे विशाल डेटासेट से उपयोगी ज्ञान निकालना एक कठिन कार्य बना हुआ है, और रोग की शुरुआत और प्रगति में योगदान देने वाली आणविक घटनाओं को अभी भी कम समझा जाता है7-9। जीनोमिक्स के बाद की अवधि की प्रगति के परिणामस्वरूप जैविक विज्ञान में बड़ी मात्रा में "बड़ा डेटा" सामने आया है, जिसके कारण हाल के दशकों5,10 में कई अंतःविषय अनुप्रयोग सामने आए हैं। कई जैविक डेटाबेस में विभिन्न प्रकार के डेटासेट होते हैं। टीसीजीए, ऑनकमिंग, नेफ्रोसिस और जीईओ (जीन एक्सप्रेशन ऑम्निबस) जैविक विज्ञान11 में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले डेटाबेस हैं। ये डेटाबेस मुख्य रूप से GEO कैंसर, मधुमेह और अन्य जैविक समस्याओं8,12-16 से संबंधित बड़ी मात्रा में डेटासेट संग्रहीत करते हैं।

रोगजनक रूप से भिन्न ट्यूमर प्रकारों की पहचान जटिल बीमारियों (विशेषकर कैंसर)17-19 के उपचार में एक महत्वपूर्ण चुनौती पेश करती है। ट्यूमर वर्गीकरण में सुधार हमेशा चिकित्सीय दृष्टिकोण20,21 में सुधार करने में मदद करता है। लक्ष्य-विशिष्ट चिकित्सा में, प्रभावशीलता को अधिकतम किया जा सकता है जबकि उन्नत वर्गीकरण का उपयोग करके विषाक्तता को कम किया जा सकता है। पहले इन डेटाबेस से जैविक डेटासेट तक पहुँचने के लिए, विभिन्न प्रकार के उपकरणों/दृष्टिकोणों का उपयोग किया जाता था। कैंसर के आणविक वर्गीकरण के लिए गोलूब टीआर एट अल., 22 ने कैंसर वर्गीकरण को दो चुनौतियों वर्ग खोज और वर्ग भविष्यवाणी में विभाजित किया है।

कई ऑन्कोजीन और ट्यूमर दमन करने वाले जीन जो आरसीसी में बदल जाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप मार्ग में गड़बड़ी होती है, उनकी पहचान करने और आगे जांच करने की आवश्यकता है। प्राथमिक आरसीसी में प्रतिलिपि संख्या, जीन अनुक्रमण, अभिव्यक्ति पैटर्न और मिथाइलेशन इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए सभी संभावित रास्ते हैं। ओमिक्स प्रौद्योगिकी में निरंतर सफलताओं के साथ, प्रारंभिक निदान और पूर्वानुमान के लिए आणविक मार्करों के अनुप्रयोग पर और अधिक ध्यान देने की आवश्यकता है1,2,26–30।

हमने यह समझने के लिए दो चरणों (चरण I और II) के नमूनों के साथ आरसीसी डेटासेट का चयन किया है कि जीन अभिव्यक्ति पैटर्न कैसे भिन्न होते हैं और कैसे परिवर्तित जीन अभिव्यक्ति पैटर्न ट्यूमर चरण I से II में परिवर्तन और एफिमेट्रिक्स प्लेटफार्मों से संबंधित अनुमानित कार्यों में संभावित बदलाव लाते हैं। (U133A से U133B)। कैंसर के विभिन्न चरण यह बताने में मदद करते हैं कि कैंसर कहां स्थित हो सकता है, यह कितनी दूर तक फैल चुका है और क्या यह शरीर के अन्य हिस्सों को प्रभावित कर रहा है31-33। स्वस्थ ऊतक में आमतौर पर कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाएँ समूहीकृत होती हैं। यदि कैंसर स्वस्थ ऊतक के समान दिखता है और इसमें विभिन्न कोशिका समूह होते हैं, तो इसे विभेदित या निम्न-श्रेणी का ट्यूमर कहा जाता है और जब कैंसरयुक्त ऊतक स्वस्थ ऊतक से बहुत अलग दिखता है, तो इसे खराब विभेदित या उच्च-श्रेणी का ट्यूमर कहा जाता है। कैंसर का ग्रेड चिकित्सक को यह अनुमान लगाने में मदद कर सकता है कि कैंसर कितनी तेजी से फैलेगा। सामान्य तौर पर, ट्यूमर का ग्रेड जितना कम होगा, पूर्वानुमान उतना ही बेहतर होगा। विभिन्न प्रकार के कैंसरों में कैंसर ग्रेड 7,34-37 निर्धारित करने की अलग-अलग विधियाँ होती हैं। सामान्य तौर पर, शुरुआती चरण में अधिकांश कैंसर का पता लगाना बहुत कठिन होता है, इसलिए मुख्य ध्यान जीन अभिव्यक्ति पैटर्न में बदलाव और पक्षपात से बचने के लिए उनके कार्यात्मक परिणामों की खोज पर था, हमने टीसीजीए डेटासेट को भी शामिल किया है जिसमें सभी के नमूने हैं। ग्रेड.

यहां, हमने जीन एक्सप्रेशन ऑम्निबस (जीईओ) से एक डेटासेट चुना है जहां नमूने दो ट्यूमर चरणों (I और II) वाले मनुष्यों से हैं। हमने एफिमेट्रिक्स प्लेटफॉर्म U133A और U133B के लिए चरण I सामान्य बनाम ट्यूमर और चरण II सामान्य बनाम ट्यूमर जैसे क्रम में नमूनों को व्यवस्थित किया है और जीन अभिव्यक्ति परिवर्तनों के लिए उनके संबंधित नियंत्रण (उसी चरण का सामान्य नमूना) से संबंधित ट्यूमर नमूनों का विश्लेषण किया है। और ट्यूमर प्रतिशत में वृद्धि के साथ कार्य विकसित हुए। हमारे काम के आधार पर, हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि ट्यूमर चरण के बावजूद PI3K-Akt, फॉक्सो, एंडोसाइटोसिस, MAPK, टाइट जंक्शन, साइटोकाइन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरेक्शन मार्ग, और इन मार्गों के लिए परिवर्तन का प्रमुख स्रोत MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26 हैं। , ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E। इसके अलावा, हमने नैदानिक ​​महत्व का भी अध्ययन किया है और देखा है कि बड़ी संख्या में अलग-अलग व्यक्त जीन हैं जो जीवित रहने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं जैसे ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1 , एफजीएफआर1, एमआरवीआई1, डीवाईएनसी1आई2, सीडीसीए7।

सिस्टैंच अनुपूरक

बहस

रीनल सेल कार्सिनोमा सबसे आम कैंसर में से एक है, और यह कैंसर से होने वाली मृत्यु14,15,41 के प्रमुख कारणों में से एक है। चिकित्सा और निदान के संदर्भ में, नैदानिक ​​और रोग संबंधी विशेषताओं (ट्यूमर प्रकार, ग्रेड और चरण) में समान समानता वाले व्यक्तियों के बीच चिकित्सीय और नैदानिक ​​​​परिणाम अलग-अलग होते हैं और आणविक बायोमार्कर (भविष्यवाणी और भविष्य कहनेवाला) की पहचान करने और बेहतर परिशुद्धता के जबरदस्त प्रयासों के बावजूद भी। क्लिनिकल और पैथोलॉजिकल भविष्यवक्ताओं की तुलना में केवल कुछ आणविक परीक्षण ऑन्कोलॉजिकल अभ्यास29 में पेश किए गए हैं। इसलिए कैंसर42,43 में विविधता के विभिन्न स्तरों (जैसे जीन अभिव्यक्ति पैटर्न, एपिजेनेटिक्स, प्रोटीन अभिव्यक्ति) को समझना और सुलझाना महत्वपूर्ण है। हमने इस उद्देश्य के लिए पहले प्रकाशित डेटासेट इकट्ठा किया और जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग से लेकर कार्यात्मक परिवर्तनों तक एक विस्तृत और सटीक अध्ययन किया, जिसमें मानव प्रोटीन नेटवर्क डेटाबेस से मैप किए गए नेटवर्क भी शामिल थे।

हमारा काम इस निष्कर्ष पर पहुंचता है कि ट्यूमर चरण के बावजूद PI3K-Akt, फॉक्सो, एंडोसाइटोसिस, MAPK, टाइट जंक्शन, साइटोकिन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरेक्शन मार्ग, और इन मार्गों के लिए परिवर्तन का प्रमुख स्रोत MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26 हैं। ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E। समृद्ध मार्गों के लिए डीईजी के नेटवर्क से पता चलता है कि कुछ विशिष्ट मार्गों से बड़ी संख्या में जीन बदलते हैं जैसे रास सिग्नलिंग मार्ग, प्रतिरक्षा प्रणाली, डब्ल्यूएनटी, हिप्पो और एक्ट मार्ग यहां, हम देखते हैं कि आरसीसी में महत्वपूर्ण मार्ग बदल गए हैं डब्ल्यूएनटी, हिप्पो, एक्टिन साइटोस्केलेटन का विनियमन, ईसीएम, संक्रमण और सूजन, चयापचय, और अधिक कैंसर से संबंधित मार्ग हैं। मैप किए गए नेटवर्क से, हम देखते हैं कि अत्यधिक जुड़े जीन संभावित मार्गों का अनुमान लगाते हैं, या दूसरे शब्दों में कनेक्टिविटी के आधार पर शीर्ष क्रम के जीन उन मार्गों को संदर्भित करते हैं जो प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से आरसीसी या अन्य प्रकार के कैंसर से जुड़े होते हैं।

नैदानिक ​​​​महत्व के संदर्भ में, हमने शीर्ष क्रम के जीनों के लिए उत्परिवर्तन की दर (गुना परिवर्तन के आधार पर) और जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन के लिए रोगियों के जीवित रहने की दर को देखा, जिसमें कपलान-मेयर प्लॉट नैदानिक ​​​​महत्व का संकेत देते हैं। हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि बड़ी संख्या में अलग-अलग व्यक्त जीन जीवित रहने के संदर्भ में संभावित रूप से महत्वपूर्ण होते हैं, चुने गए जीनों में ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1, FGFR1, MRVI1, DYNC1I2, CDCA7 शामिल हैं। . सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटासेट का उपयोग करके, हमने वृक्क कोशिका कार्सिनोमा के लिए जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग की जांच की है। पिछला कार्य चयनित जीन और मार्गों पर केंद्रित था। यहां, हमने महत्वपूर्ण मार्गों और जीनों की सूची की जांच की है जो वृक्क कोशिका कार्सिनोमा के मामले में चिकित्सकीय रूप से अत्यधिक महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं। ये नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण जीन PI3K-Akt, फॉक्स, एंडोसाइटोसिस, MAPK, टाइट जंक्शन और साइटोकाइन-साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरेक्शन मार्ग में संभावित परिवर्तन का कारण बनते हैं। हमारा काम रीनल सेल कार्सिनोमा रोगियों का निदान करने में मदद करेगा क्योंकि यहां, हमने विभेदित रूप से व्यक्त जीन, उनके अनुमानित मार्ग और चयनात्मक जीन के नैदानिक ​​प्रभाव प्रस्तुत किए हैं। चूँकि हमारा निष्कर्ष नैदानिक ​​प्रासंगिकता सहित समग्र परिप्रेक्ष्य से है, इसलिए यह अध्ययन भविष्य में निदान के लिए भी मदद करेगा।

यह कार्य पिछले अध्ययन की तुलना में अधिक अनोखा प्रतीत होता है, जिसमें हमने संभावित रूप से आरसीसी के ग्रेड I और II की खोज की थी और आगे नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता का पता लगाया था। स्वस्थ ऊतक में आमतौर पर कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाएं एक साथ समूहित होती हैं और यदि कैंसर स्वस्थ ऊतक के समान दिखता है और इसमें विभिन्न कोशिका समूह होते हैं, तो इसे विभेदित या निम्न-श्रेणी का ट्यूमर कहा जाता है, जब कैंसरयुक्त ऊतक स्वस्थ ऊतक से बहुत अलग दिखता है, इसे कहा जाता है खराब विभेदित या उच्च श्रेणी के ट्यूमर के रूप में। कैंसर का ग्रेड चिकित्सक को यह अनुमान लगाने में मदद कर सकता है कि कैंसर कितनी तेजी से फैलेगा। सामान्य तौर पर, ट्यूमर का ग्रेड जितना कम होगा, पूर्वानुमान उतना ही बेहतर होगा। विभिन्न प्रकार के कैंसर में कैंसर ग्रेड 7,34-37 निर्दिष्ट करने के लिए अलग-अलग तरीके हैं और विभिन्न ट्यूमर चरण गंभीरता, ट्यूमर के प्रसार की गति और अन्य अंगों31-33 पर इसके प्रभाव का वर्णन करने में मदद कर सकते हैं। सामान्य तौर पर, शुरुआती चरण में अधिकांश कैंसर का पता लगाना बहुत कठिन होता है, इसलिए मुख्य ध्यान जीन अभिव्यक्ति पैटर्न में बदलाव और पक्षपात से बचने के लिए इसके कार्यात्मक परिणामों की खोज पर था, हमने टीसीजीए डेटासेट को भी शामिल किया है जिसमें नमूने हैं सभी ग्रेड. इसके अलावा, हमने प्रोटीन एटलस 44-48 का उपयोग करके इन नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक जीनों की अभिव्यक्ति की भी जांच की है। हम देखते हैं कि इनमें से अधिकांश जीन आरसीसी के मामले में व्यक्त होते हैं और बायोमार्कर के रूप में कार्य करते हैं और केवल टीजीएम4 और जीजीएन व्यक्त नहीं किए गए थे। यह अध्ययन प्रारंभिक चरण के ट्यूमर प्रसार को समझने में एक महत्वपूर्ण कदम होगा और नैदानिक ​​पहलुओं के लिए भी सहायक होगा।

सिटसांच ट्यूबुलोसा

तरीकों

यहां, अध्ययन के लिए GSE6344 डेटासेट का उपयोग किया गया था जिसमें ट्यूमर किडनी कैंसर30,38 के लिए जीन अभिव्यक्ति के चरण I और II के नमूने शामिल हैं। पहले चरण में, हमने कच्चे अभिव्यक्ति डेटासेट GSE6344 का चयन किया और इसे तब तक संसाधित किया जब तक कि सभी मैप किए गए जीनों के सामान्यीकरण और लॉग 2 मान प्राप्त नहीं हो गए, जैसा कि वर्कफ़्लो के चित्र 1 ए में दिखाया गया है। इस डेटासेट में ये 40 नमूने U133A और U133B प्लेटफ़ॉर्म से दो चरणों I और II के लिए 5 सामान्य और 5 ट्यूमर थे। हमने विभेदक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण के लिए संबंधित चरणों और प्लेटफार्मों के मानक नमूनों के साथ ट्यूमर के नमूनों की तुलना की है, जिससे चार डीईजी सूचियां प्राप्त हुई हैं।

संक्षेप में, संपूर्ण अध्ययन में शामिल बुनियादी चरण कच्ची फ़ाइल प्रसंस्करण, तीव्रता गणना और सामान्यीकरण हैं। सामान्यीकरण49-51 के लिए, जीसीआरएमए52-56, आरएमए, और ईबी सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले दृष्टिकोण हैं। यहां, हमने कच्ची तीव्रता को सामान्य बनाने के लिए ईबी का उपयोग किया है। सामान्यीकरण के बाद, हम अपने लक्ष्य की ओर आगे बढ़ते हैं जो जीन अभिव्यक्ति पैटर्न14,57 और उनके अनुमानित कार्यों57,58 को समझना है।

डीईजी और विश्लेषण की सूची तैयार करने के लिए, हमारे पास अपने अंतर्निहित कोड हैं। नमूनों को दो समूहों में रखा गया था जैसे कि COVID-19 सकारात्मक और नकारात्मक और फिर सामान्य और ट्यूमर के नमूने। चयन मानदंड गुना परिवर्तन और पी-मूल्यों द्वारा रखे गए थे जिनकी गणना की गई है और जीन के चयन के लिए अलग-अलग रूप से व्यक्त किए गए गुना परिवर्तन और पी-मूल्यों की सीमा क्रमशः ± 2 और 0.05 थी और तब KEGG डेटाबेस59-61 का उपयोग पाथवे विश्लेषण के लिए किया गया था और जिसके लिए हमारा कोड डिज़ाइन किया गया है62। संक्षेप में, विभेदक जीन अभिव्यक्ति भविष्यवाणी और सांख्यिकीय विश्लेषण के लिए, MATLAB2017 फ़ंक्शंस (उदाहरण के लिए, अधिकांश मैट) लागू किए गए थे, और आगे पाथवे विश्लेषण के लिए, हमने KEGG61 डेटाबेस62-65 का उपयोग किया।

DEGs नेटवर्क उत्पन्न करने के लिए, पूरे कार्य के दौरान सभी नेटवर्कों के लिए FunCoup2.066 का उपयोग किया गया है, और नेटवर्क विज़ुअलाइज़ेशन के लिए साइटोस्केप67 का उपयोग किया गया है। हमारी अधिकांश कोडिंग और गणनाओं के लिए, MATLAB का उपयोग 62-65 किया गया है। इसके अलावा, नेटवर्क विज़ुअलाइज़ेशन और DEGs69,70 के नेटवर्क के भीतर जीन की कनेक्टिविटी को समझने के लिए फ़नकूप2.066 डेटाबेस और साइटोस्केप और इसके एप्लिकेशन68 का उपयोग किया गया था। फ़नकूप नेटवर्क डेटाबेस की मूल अवधारणा यह है कि यह कार्यात्मक युग्मन संघों के चार अलग-अलग वर्गों जैसे कि प्रोटीन कॉम्प्लेक्स, प्रोटीन-प्रोटीन भौतिक इंटरैक्शन, चयापचय और सिग्नलिंग मार्ग 66 की भविष्यवाणी करता है। MATLAB 2017b कोड और कमांड लाइन कोड का उपयोग भविष्य की प्लॉटिंग और विश्लेषण के दौरान किया गया है। नेटवर्क स्तर के विश्लेषण जैसे कि प्रति जीन कनेक्टिविटी की संख्या और विभिन्न मार्गों से संबंधित जीन के लिए, कोड MATLAB में लिखे गए हैं और अंत में, इसे MATLAB64,65 में लिखे गए कोड द्वारा भी प्लॉट किया गया है। वेन आरेख प्लॉटिंग के लिए, एक स्वतंत्र रूप से उपलब्ध वेब सर्वर का उपयोग 72-74 किया गया था।

सिस्टैंच कैप्सूल

निष्कर्ष

हमारे निष्कर्षों के आधार पर, हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि PI3K-Akt, फॉक्सो, एंडोसाइटोसिस, MAPK, टाइट जंक्शन, और साइटोकाइन रिसेप्टर इंटरेक्शन मार्ग वृक्क कोशिका कार्सिनोमा में सबसे आम तौर पर परिवर्तित मार्गों में से हैं और MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26, ITGBL1, C10orf118 , MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, और PPP2R5E इन मार्गों के लिए परिवर्तन के प्रमुख स्रोत हैं। डब्ल्यूएनटी, हिप्पो, एक्टिन साइटोस्केलेटन नियंत्रण, ईसीएम, संक्रमण और सूजन, चयापचय, और अन्य कैंसर से संबंधित मार्ग आरसीसी में बदले गए सबसे महत्वपूर्ण मार्गों में से हैं। ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1, FGFR1, MRVI1, DYNC1I2, CDCA7 कुछ ऐसे जीन हैं जिन्हें उत्तरजीविता अध्ययन के बाद चुना गया था।

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हामेद इशाक ख़ौजा 1, इब्राहीम मोहम्मद अशांकिती 1, लीना हुसैन बजराई 2,3, पीके प्रवीण कुमार 4, मोहम्मद अमजद कमाल 5,6,7, अहमद फ़िरोज़ 8 और मोहम्मद मोबाशिर 9

1 चिकित्सा प्रयोगशाला प्रौद्योगिकी विभाग, अनुप्रयुक्त चिकित्सा विज्ञान संकाय, किंग अब्दुलअज़ीज़ विश्वविद्यालय, जेद्दा, सऊदी अरब।

2 विशेष संक्रामक एजेंट यूनिट‑BSL3, किंग फहद मेडिकल रिसर्च सेंटर, किंग अब्दुलअज़ीज़ विश्वविद्यालय, जेद्दा, सऊदी अरब।

3 बायोकैमिस्ट्री विभाग, साइंसेज कॉलेज, किंग अब्दुलअजीज यूनिवर्सिटी, जेद्दा, सऊदी अरब।

4 जैव प्रौद्योगिकी विभाग, श्री वेंकटेश्वर कॉलेज ऑफ इंजीनियरिंग, श्रीपेरंबुदूर 602105, भारत।

5 वेस्ट चाइना स्कूल ऑफ नर्सिंग/सिस्टम जेनेटिक्स संस्थान, फ्रंटियर्स साइंस सेंटर फॉर डिजीज रिलेटेड मॉलिक्यूलर नेटवर्क, वेस्ट चाइना हॉस्पिटल, सिचुआन यूनिवर्सिटी, चेंगदू 610041, सिचुआन, चीन।

6 किंग फहद मेडिकल रिसर्च सेंटर, किंग अब्दुलअजीज यूनिवर्सिटी, पीओ बॉक्स 80216, जेद्दा 21589, सऊदी अरब।

7 एन्जाइमिक्स, नोवेल ग्लोबल कम्युनिटी एजुकेशनल फाउंडेशन, 7 पीटरली प्लेस, हेबरशैम, एनएसडब्ल्यू 2770, ऑस्ट्रेलिया।

8 जैविक विज्ञान विभाग, विज्ञान संकाय, किंग अब्दुलअज़ीज़ विश्वविद्यालय, जेद्दा, सऊदी अरब साम्राज्य।

9 साइलाइफलैब, ऑन्कोलॉजी और पैथोलॉजी विभाग, करोलिंस्का इंस्टिट्यूट, बॉक्स 1031, 171 21 स्टॉकहोम, स्वीडन।