क्रोनिक किडनी रोग की प्रगति में फॉस्फेट की प्रोटीन-स्वतंत्र भूमिका

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आइरीन फ़ारिया डुएयर¹ और अन्य

सार:कई कारक योगदान करते हैंगुर्दे समारोहसीकेडी रोगियों में गिरावट, और आहार में फॉस्फेट सामग्री की भूमिका अभी भी बहस का विषय है। इस अध्ययन का उद्देश्य उस तंत्र का विश्लेषण करना है जिसके द्वारा प्रोटीन से स्वतंत्र फॉस्फेट सीकेडी की प्रगति से जुड़ा है। एडल्टम्यूनिख-विस्टार चूहों को 5/6 नेफरेक्टोमी (एनएक्स) के लिए प्रस्तुत किया गया था, जिसे कम प्रोटीन वाले आहार से खिलाया गया था, और दो समूहों में विभाजित किया गया था। केवल फॉस्फेट सामग्री (कम फॉस्फेट, एलओपी, 0.2 प्रतिशत; उच्च फॉस्फेट, हायपी, 0.95 प्रतिशत) विभेदित आहार। साठ दिनों के बाद, जैव रासायनिक पैरामीटर औरगुर्दाऊतक विज्ञान का विश्लेषण किया गया। पीटीएच, एफजीएफ-23, और फॉस्फेट के आंशिक उत्सर्जन के उच्च स्तर के साथ, HiP समूह ने खराब गुर्दे की क्रिया प्रस्तुत की। गुर्दे के ऊतकों के ऊतकीय विश्लेषण में, उन्होंने अंतरालीय फाइब्रोसिस का उच्च प्रतिशत, -एक्टिन, पीसीएनए और की अभिव्यक्ति भी दिखाया।गुर्देमैक्रोफेज द्वारा घुसपैठ। LoP समूह ने वृक्क नलिका कोशिकाओं में बीक्लिन -1 की एक उच्च अभिव्यक्ति प्रस्तुत की, जो HiP समूह की तुलना में ऑटोफैजिक इफ्लक्स का एक मार्कर है। हमारे निष्कर्ष के प्रेरण में फॉस्फेट की क्रिया को उजागर करते हैंगुर्दाअंतरालीय सूजन और फाइब्रोसिस, गुर्दे की बीमारी की प्रगति में योगदान करते हैं। वृक्क कोशिका स्वरभंग तंत्र के विकृति पर फॉस्फेट के संभावित प्रभाव को नैदानिक ​​अध्ययनों के साथ आगे की जांच की आवश्यकता है।

कीवर्ड:फॉस्फेट;आहार; सीकेडीप्रगति;गुर्देफाइब्रोसिस; स्वरभंग;apoptosis

मुख्य योगदान:फॉस्फेट आहार को सीमित करके गुर्दे की सुरक्षा के तंत्र को अभी तक निर्धारित नहीं किया गया है। इस अध्ययन में, फॉस्फेट अधिभार ने सीकेडी की प्रगति में भड़काऊ मार्गों की सक्रियता और के प्रेरण द्वारा कार्य कियागुर्दाबीचवाला फाइब्रोसिस। वृक्क कोशिका एपोप्टोसिस और ऑटोफैजिक साथी पर हाइपरफोस्फेटेमिया के प्रभाव को और अधिक जांच की आवश्यकता है।

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1 परिचय

दीर्घकालिकगुर्दाबीमारी (सीकेडी) एक सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या माना जाता है। इसका प्रसार उम्र के साथ बढ़ता है और दुनिया भर में 11 से 13 प्रतिशत के बीच बदलता रहता है [1]। हालांकि सीकेडी आम तौर पर एक अपरिवर्तनीय स्थिति है, रोग की प्रगति को धीमा करने के लिए कई तरीकों का इस्तेमाल किया जा सकता है, जैसे रक्तचाप, डिस्लिपिडेमिया और हाइपरग्लेसेमिया का नियंत्रण, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक का उपयोग, और कम प्रोटीन आहार [2-7] . इन रणनीतियों में, कम प्रोटीन वाला आहार देरी के लिए सबसे अधिक बहस का प्रस्ताव हैगुर्दाइसके अनुपालन, सुरक्षा और प्रभावकारिता पर चिंताओं के कारण कार्य में गिरावट आई है। आहार में प्रोटीन को कम करने के लाभों पर आम सहमति की कमी आहार में प्रोटीन और फॉस्फेट सामग्री की अतिव्यापी भूमिका पर निर्भर करती है। चूंकि प्रोटीन स्रोत फॉस्फेट से भरपूर होते हैं, इसलिए प्रतिबंधित फॉस्फेट सेवन को प्राप्त करने के लिए प्रोटीन सेवन में कमी की सिफारिश की जाती है। फॉस्फेट को प्रतिबंधित किए बिना प्रोटीन को प्रतिबंधित करना संभव है, हालांकि इसके विपरीत मुश्किल है।

प्रायोगिक अध्ययनों में, कम प्रोटीन वाले आहार के प्रभाव ने सीकेडी मॉडल को ग्लोमेरुलर क्षति और प्रोटीनुरिया [8] से बचाया, जिससे ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर [9] के अधिक संरक्षण को बढ़ावा मिला। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि आहार प्रोटीन और फॉस्फेट अत्यधिक सहसंबद्ध हैं। इसलिए, हालांकि कुछ प्रायोगिक अध्ययनों ने प्रोटीन प्रतिबंध के पृथक प्रभाव के मूल्यांकन पर ध्यान केंद्रित किया है, वे अनजाने फॉस्फेट प्रतिबंध के कारण पक्षपाती भी हो सकते हैं। दूसरी ओर, सीकेडी के विकास में फॉस्फेट युक्त आहार के व्यक्तिगत योगदान को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है [10,11]। एक उच्च फॉस्फेट आहार अधिक अंतरालीय प्रेरित करने के लिए दिखाया गया थागुर्दाफाइब्रोसिस और ट्यूबलर शोष, यूरेमिक चूहों में न्यूनतम ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस के साथ। दिलचस्प बात यह है कि फॉस्फेट प्रतिबंध [12] के बाद क्षति को धुंधला कर दिया गया था। ध्यान दें, इस अध्ययन में आहार में प्रोटीन सामग्री का उल्लेख नहीं किया गया था।

नैदानिक ​​​​परिदृश्य में, एक कम प्रोटीन आहार ने यूरीमिक विषाक्त पदार्थों की एकाग्रता को कम कर दिया और अवशिष्ट गुर्दे समारोह को संरक्षित किया, यहां तक ​​​​कि रूढ़िवादी देखभाल से वृद्धिशील डायलिसिस रेजिमेंस में संक्रमण में भी [13]।पथ्यप्रोटीनप्रतिबंध ने हाल के मेटा-विश्लेषण [14] में सीकेडी की प्रगति में भी देरी की है। हालांकि, चूंकि प्रोटीन प्रतिबंध कम सीरम फॉस्फेट स्तरों के साथ सहसंबद्ध था, आहार के इस लाभकारी प्रभाव को फॉस्फेट प्रतिबंध द्वारा आंशिक रूप से समझाया जा सकता था। अब तक के सबसे बड़े संभावित अध्ययन, एमडीआरडी [15] ने मध्यम गुर्दे की कमी वाले रोगियों में कम प्रोटीन आहार का केवल एक छोटा सा लाभ दिखाया, जबकि गंभीर गुर्दे की कमी वाले रोगियों में गुर्दे की बीमारी की प्रगति प्रभावित नहीं हुई थी। फिर भी, इस परीक्षण में आहार में फॉस्फेट की सामग्री को संबोधित नहीं किया गया था और धीमा होने में इसके व्यक्तिगत योगदान के प्रभाव को संबोधित नहीं किया गया थासीकेडीप्रगति अज्ञात बनी हुई है।

यह ज्ञात है कि फॉस्फेट गुर्दे और परिसंचारी क्लोथो [16] को कम कर सकता है, एक एंटी-एजिंग प्रोटीन है जो साइटोप्रोटेक्शन और एंटीफिब्रोसिस में शामिल है, जिसमें एंटीऑक्सिडेंट और एंटीपैप्टोटिक प्रभाव होते हैं [17]। इसके अलावा, क्लोथो की कमी के कारण वृक्क कोशिकाओं में दोषपूर्ण स्वरभंग का प्रदर्शन पहले ही किया जा चुका है [18]। ऑटोफैगी एक कैटाबोलिक प्रक्रिया है जिसमें सेलुलर होमियोस्टेसिस को बनाए रखने और तनाव की स्थिति में सेल व्यवहार्यता को संरक्षित करने में महत्वपूर्ण कार्य होते हैं। साक्ष्य के कुछ टुकड़े ऑटोफैगी और सीकेडी की प्रगति के बीच विभिन्न मार्गों के बीच संबंध का सुझाव देते हैं, जिसमें टीजीएफ-सिग्नलिंग [19] शामिल है, जो वृक्क फाइब्रोसिस के विकास के लिए एक शक्तिशाली फाइब्रोजेनिक कारक है। टीजीएफ- कई जैविक प्रक्रियाओं को प्रभावित करता है, सेल प्रसार और भेदभाव, एपोप्टोसिस को विनियमित करता है, और विशिष्ट ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स के लिए बाध्य करके कार्य करता है जो एसएमएडी प्रोटीन [20] द्वारा मध्यस्थ इंट्रासेल्यूलर सिग्नलिंग को प्रेरित करता है। एपोप्टोसिस क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक तंत्र है जो परिगलन से अलग है। फॉस्फेट को एंडोथेलियल [21], ऑस्टियोब्लास्टिक [22], और पेरिटोनियल मेसोथेलियल कोशिकाओं [23] के प्रायोगिक मॉडल में एपोप्टोसिस के मध्यस्थ के रूप में वर्णित किया गया है। की प्रगति में एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु की भागीदारी का प्रमाण हैगुर्दाचोट [24], लेकिन गुर्दे की कोशिका एपोप्टोसिस पर फॉस्फेट के प्रभाव को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है।

चूंकि वह तंत्र जिसके द्वारा एक उच्च-फॉस्फेट आहार सीकेडी की प्रगति को तेज करता है, अभी तक पूरी तरह से स्पष्ट नहीं हुआ है, हमने अनुमान लगाया कि यह एक बेकार ऑटोफैजिक साथी के साथ जुड़ा हो सकता है। इसलिए, वर्तमान अध्ययन में, हमने म्यूनिख-विस्टार चूहों के दो समूहों को उनके आहार में फॉस्फेट सामग्री (कम 0.2 प्रतिशत बनाम उच्च 0.95 प्रतिशत) के अनुसार मूल्यांकन किया और एक के प्रभाव का परीक्षण किया। कम फॉस्फेट आहारगुर्दे' ऑटोफैगी मार्कर सहित हिस्टोलॉजिकल और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री में बदलाव, बीक्लिन-1।

2. परिणाम

निम्न- (एलओपी) और उच्च-फॉस्फेट आहार (एचआईपी) समूहों से प्राप्त हेमोडायनामिक, रूपात्मक और जैव रासायनिक पैरामीटर तालिका 1 में दिए गए हैं। जैसा कि अपेक्षित था, 5/6- नेफरेक्टोमी ने क्रिएटिनिन निकासी में कमी और वृद्धि को प्रेरित किया। सीरम यूरिया और क्रिएटिनिन दोनों समूहों में। उच्च क्रिएटिनिन और कम क्रिएटिनिन निकासी के सबूत के रूप में, HiP समूह के जानवरों ने कम गुर्दे की क्रिया प्रस्तुत की; उन्होंने निचले हेमटोक्रिट और कम अंतिम वजन का भी प्रदर्शन किया। HiP समूह ने सीरम और फॉस्फेट के आंशिक उत्सर्जन के साथ-साथ पैराथाइरॉइड हार्मोन (PTH) और फ़ाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक -23 (FGF -23) में वृद्धि प्रस्तुत की। ध्यान दें, दुम का दबाव, प्रारंभिक वजन और मूत्र एल्ब्यूमिन का उत्सर्जन समूहों के बीच समान था।

हिस्टोलॉजिकल निष्कर्ष आंकड़े 1-3 में दिखाए गए हैं। ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (जीएस) मुश्किल से दोनों समूहों में पाया गया। हालांकि, HiP समूह में चूहों में अंतरालीय फाइब्रोसिस का प्रतिशत काफी अधिक था। तदनुसार, इन जानवरों का प्रतिशत भी अधिक था - चिकनी पेशी एक्टिन-सना हुआ क्षेत्र और मैक्रोफेज द्वारा उच्च गुर्दे की घुसपैठ, ईडी द्वारा मूल्यांकन -1 अभिव्यक्ति, जैसा कि तालिका 2 में दिखाया गया है। फॉस्फोराइलेटेड एसएमएडी (पी-एसएमएडी) अभिव्यक्ति, टीजीएफ-बीटा पाथवे सक्रियण का एक मार्कर, समूहों के बीच भिन्न नहीं था।

प्रोलिफेरेटिव सेल न्यूक्लियर एंटीजन (PCNA) -पोजिटिव कोशिकाएं HiP समूह में प्रमुख थीं, यह सुझाव देते हुए कि फॉस्फेट अधिभार ने अधिक तीव्र वृक्क कोशिका प्रसार को बढ़ावा दिया। इसके विपरीत, एलओपी समूह में एपोप्टोटिक कोशिकाओं की संख्या अधिक होती है। इसी तरह, बीक्लिन 1- एलओपी समूह में ट्यूबलोइंटरस्टीशियल घावों में सकारात्मक कोशिकाएं काफी अधिक थीं, जो कि पुनर्योजी ऑटोफैजिक प्रक्रिया को बाधित करने में उच्च फॉस्फेट के संभावित प्रभाव को इंगित करता है।गुर्दाऊतक।

3. चर्चा

इस प्रायोगिक अध्ययन ने जांच की कि क्या आहार फॉस्फेट प्रतिबंध सहवर्ती आहार प्रोटीन प्रतिबंध की परवाह किए बिना सीकेडी की प्रगति को धीमा करने के लिए एक प्रभावी कदम है। हमने 5/6-नेफरेक्टोमी पशु मॉडल में फॉस्फेट ({0}}.2 बनाम.0.95 प्रतिशत) की विभिन्न सामग्री वाले आहार के प्रभाव की जांच की, जिसमें सभी जानवरों को कम प्रोटीन वाला आहार प्राप्त हुआ। (12 प्रतिशत)। हमारे निष्कर्षों से पता चला है कि पीटीएच, एफजीएफ -23 में वृद्धि के बावजूद, और, परिणामस्वरूप, फॉस्फेट के आंशिक उत्सर्जन के बावजूद, एक उच्च-फॉस्फेट आहार हाइपरफोस्फेटेमिया से जुड़ा था। इसके अलावा, HiP ने गुर्दे के कार्य में कमी और अंतरालीय फाइब्रोसिस में वृद्धि का कारण बना, जो उच्च-एक्टिन अभिव्यक्ति, मैक्रोफेज घुसपैठ और सेलुलर प्रसार के साथ-साथ ऑटोफैगी के निषेध से जुड़ा था।

25,546 सीकेडी गैर-डायलिसिस रोगियों को शामिल करते हुए 12 कोहोर्ट अध्ययनों के एक मेटा-विश्लेषण ने सीरम फॉस्फेट स्तरों के बीच एक स्वतंत्र जुड़ाव का प्रदर्शन किया,गुर्दाविफलता, और मृत्यु दर [25]। इसके अलावा, 13,772 डायलिसिस घटना के रोगियों में एक पूर्वव्यापी कोहोर्ट अध्ययन ने हाइपरफोस्फेटेमिया और सीकेडी-खनिज और -बोन विकार की अन्य असामान्यताओं के बीच एक संबंध का खुलासा किया है जिसमें अवशिष्ट की तेज गिरावट है।गुर्दासमारोह [26]। वह तंत्र जिसके द्वारा फॉस्फेट प्रतिबंध सीकेडी प्रगति में देरी करता है, अभी तक स्थापित नहीं हुआ है। एक प्रायोगिक अध्ययन में, हमने दिखाया कि एक फॉस्फेट-समृद्ध आहार एक अधिक बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह के साथ जुड़ा हुआ था, जब विस्टार चूहों में कम फॉस्फेट आहार की तुलना में पैराथाइरॉइडेक्टोमी और 5/6-नेफरेक्टोमी के लिए प्रस्तुत किया गया था, एक निश्चित पैराथाइरॉइड का उपयोग करके हार्मोन (पीटीएच) पूरकता [11]। कुसानो एट अल। [10] ने दिखाया कि यूरेमिक चूहों में आहार प्रोटीन सामग्री की परवाह किए बिना, गुर्दे-कार्य संरक्षण कम-फॉस्फेट ({11}}.3 प्रतिशत) आहार से जुड़ा था। हालांकि, सामान्य फॉस्फेट (0.5 प्रतिशत) आहार वाले चूहों ने इन लाभों को तभी प्रस्तुत किया जब उन्हें बहुत कम प्रोटीन (8.4 प्रतिशत) आहार दिया गया हो। एक साथ लिया गया, ये परिणाम दर्शाते हैं कि आहार प्रोटीन की तुलना में आहार फॉस्फेट की भूमिका अधिक शक्तिशाली हो सकती है। हालांकि, उपर्युक्त अध्ययनों में से किसी ने भी उन संभावित मार्गों की जांच करने की कोशिश नहीं की जो फॉस्फेट से संबंधित गुर्दे की क्षति में शामिल हो सकते हैं।

सीकेडी की प्रगति में फॉस्फेट अधिभार की क्रिया कई अध्ययनों का विषय रही है। लेबल एट अल। पहले एक पशु मॉडल में इस संभावना का सुझाव दिया था, लेकिन आहार [27] प्रोटीन को नियंत्रित नहीं किया गया था, जिसने संभवतः फॉस्फेट के पृथक प्रभाव को छुपाया था। सीकेडी परिदृश्य में प्रोटीन प्रतिबंध के बजाय फॉस्फेट-स्वतंत्र प्रतिबंध का एक कथित लाभ, बहुत रुचि का है क्योंकि प्रतिबंधित प्रोटीन सेवन के साथ सीरम फॉस्फेट को नियंत्रित करने का जोखिम कुपोषण का कारण बन सकता है और उच्च मृत्यु दर का कारण बन सकता है।

फॉस्फेट आहार सामग्री आवश्यक रूप से सीकेडी रोगियों [28] में सीरम फॉस्फेट एकाग्रता का निर्धारण नहीं करती है, इस तत्व के सीरम एकाग्रता से स्वतंत्र आहार प्रतिबंध के महत्व को उजागर करती है। हड्डियों और हृदय प्रणाली पर फॉस्फेट के रोग संबंधी प्रभाव हाइपरफोस्फेटेमिया के इलाज के लिए हस्तक्षेप को प्रेरित करते हैं। नैदानिक ​​​​अभ्यास में, फॉस्फेट के स्तर को कम करने के लिए हस्तक्षेप में आहार संबंधी प्रतिबंध और फॉस्फेट बाइंडर्स शामिल हैं। यद्यपि नैदानिक ​​​​समापन बिंदुओं पर इस दृष्टिकोण के लाभ एक छोटे-नमूना-आकार के अध्ययन [29] में संदिग्ध थे, इस ज्ञान के सामने कि फॉस्फेट की अधिकता पीटीएच और एफजीएफ के अतिउत्पादन के लिए जिम्मेदार है -23, इसे बनाए रखना उचित है सीकेडी [30] के रोगियों में फॉस्फेट का स्तर यथासंभव कम।

कम प्रोटीन वाला आहार फॉस्फेट की कम जैवउपलब्धता को प्रेरित करता है और सीरम FGF-23 [31,32] को कम करता है, जो वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं पर सोडियम-निर्भर फॉस्फेट पुनर्अवशोषण का मध्यस्थ है। इससे पता चलता है कि उन्नत सीकेडी में फॉस्फेट-विनियमन तंत्र किसी भी तरह प्रोटीन आहार सामग्री के लिए पूरी तरह से स्वतंत्र तरीके से फॉस्फेट के सेवन से प्रभावित हो सकता है। इस कारण से, हमने 5/6-नेफरेक्टोमी मॉडल में सीकेडी की प्रगति पर फॉस्फेट आहार सामग्री के प्रभाव का मूल्यांकन किया है। एक पिछले प्रायोगिक अध्ययन ने पहले ही प्रदर्शित किया है कि फॉस्फेट बहुत कम प्रोटीन आहार (0.3 ग्राम/किलोग्राम) के लिए एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रतिक्रिया को संशोधित कर सकता है, जो सीरम फॉस्फेट के स्तर और फॉस्फेटुरिया के बीच एक एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रतिक्रिया के साथ एक संबंध दर्शाता है। प्रतिबंधित प्रोटीन आहार, गुर्दे के कार्य से स्वतंत्र [33]। एक क्रॉसओवर अध्ययन में जिसमें सीकेडी (ईजीएफआर 30-55 एमएल / मिनट / एम 2) के साथ 11 रोगी शामिल थे, सीरम फॉस्फेट की सर्कैडियन लय को उच्च-फॉस्फेट आहार के साथ बदल दिया गया था, जिसे मूत्र फॉस्फेट उत्सर्जन, पीटीएच, या एफजीएफ द्वारा समझाया नहीं गया था। -23 [34]। यह परिणाम एक स्वतंत्र चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में सीकेडी रोगियों में फॉस्फेट आहार प्रतिबंध के महत्व को मजबूत करता है।

हेमोडायनामिक स्थिति HiP समूह में गुर्दे के कार्य के बिगड़ने में शामिल नहीं लगती है, क्योंकि दोनों समूहों में धमनी दबाव समान था। इसके अतिरिक्त, हमें अपने मॉडल में महत्वपूर्ण ग्लोमेरुलर क्षति नहीं मिली, जिसे प्रोटीन प्रतिबंध द्वारा समझाया जा सकता है। हालाँकि, हमने HiP आहार समूह में अधिक अंतरालीय ब्रोसिस का उल्लेख किया।

इंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस मनुष्यों और चूहों में गुर्दे के कार्य के नुकसान के साथ अच्छी तरह से जुड़ा हुआ है।

पिछले एक अध्ययन ने पेप्टिडिल-प्रोलिल आइसोमेरेज़ पिन 1 [35] के माध्यम से उच्च फॉस्फेट आहार से प्रेरित गुर्दे के फाइब्रोसिस के विकास को जोड़ा है, जबकि अन्य कागजात ने एक क्लोथो कमी की हानिकारक भूमिका को इंगित किया है।गुर्दाऊतक घनास्त्रता [36,37]। क्लोथो के आनुवंशिक विलोपन, प्रयोगात्मक मॉडल में, उम्र बढ़ने, विकास मंदता और कैल्सीशन [38] का कारण बनता है। FGF23-क्लोथो सिग्नलिंग रीनल फॉस्फेट पुनर्अवशोषण को रोकता है। CKD सेटिंग में, वृक्क नलिकाओं में क्लोथो की अभिव्यक्ति कम हो जाती है [39]। इसके अलावा, फॉस्फेट युक्त आहार ने एक इस्किमिया-रीपरफ्यूजन तीव्र गुर्दे की चोट के मॉडल में क्लोथो की कमी को बढ़ा दिया है और इसे और बढ़ावा दिया हैगुर्दाऊतक फाइब्रोसिस, सीकेडी की प्रगति को तेज करता है [18]। क्लोथो के गुर्दे की अभिव्यक्ति पर फॉस्फेट आहार का प्रभाव पहले से ही murine मॉडल [40] में प्रदर्शित किया गया था। संभवतः, अन्य रास्तों के बीच, फॉस्फेट अधिभार ट्यूबलर कोशिकाओं पर क्लोथो अभिव्यक्ति को संशोधित करके गुर्दे के कार्य को खराब करता है; भविष्य के अध्ययनों में इसकी और जांच की जानी चाहिए।

एपोप्टोसिस और ब्रोसिस की मध्यस्थता साइटोकिन्स द्वारा की जाती है, जैसे टीजीएफ- [41,42]। हमने कार्डिएक रीमॉडेलिंग प्रक्रिया [43] पर माध्यमिक अतिपरजीविता और परिणामी उच्च टीजीएफ-अभिव्यक्ति के संबंध का वर्णन किया है। माना जाता है कि पीटीएच सक्रियण और टीजीएफ-सिग्नलिंग के बीच एक संबंध है जो broblasts, कोलेजन संश्लेषण, और brosis के प्रसार को उत्तेजित करता है। यहां तक ​​​​कि हड्डी की कोशिकाओं पर टीजीएफ- और पीटीएच रिसेप्टर्स की एक एकीकृत कार्रवाई के प्रायोगिक प्रमाण भी हैं, जो हड्डी-रीमॉडेलिंग सिग्नलिंग को विनियमित करते हैं [44]। TGF- / Smad सिग्नलिंग की भूमिकागुर्दारोग का वर्णन पहले ही किया जा चुका है। TGF- एक ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर को बांधता है, Smads प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है, और ट्रांसक्रिप्शनल प्रभाव के लिए नाभिक में उनके अनुवाद को बढ़ावा देता है। इसलिए, वे टीजीएफ-परिवार के सदस्यों के सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक हैं। दरअसल, CKD के साथ पशु मॉडल में ब्रोटिक किडनी में Smad2 और Smad3 प्रोटीन की अधिकता का प्रदर्शन पहले ही किया जा चुका है [45]। दिलचस्प बात यह है कि टीजीएफ- से स्वतंत्र अन्य मध्यस्थों द्वारा स्मैड सक्रियण का प्रमाण है, जैसे कि उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स [46] और एंजियोटेंसिन II [47]। चूंकि सीकेडी की प्रगति पर हाइपरफोस्फेटेमिया का प्रभाव प्रायोगिक मॉडल [11] में पीटीएच प्रतिस्थापन से प्रभावित नहीं था, हमें आश्चर्य है कि क्या फॉस्फेट की किडनी स्मैड सिग्नलिंग में प्रत्यक्ष भूमिका होगी। हमारे मॉडल में, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं में पी-स्मैड की अभिव्यक्ति पर हाइपरफॉस्फेटेमिया का कोई प्रभाव नहीं था।

हालाँकि, यह Smads फॉस्फोराइलेशन से स्वतंत्र TGF- मार्ग सक्रियण की संभावना से इंकार नहीं करता है। इस वैकल्पिक मार्ग की जांच के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

अस्थि ऊतक के मूल्यांकन में, फॉस्फेट अधिभार ने ऑस्टियोब्लास्ट जैसी कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को प्रेरित किया है [22]। रोजास एट अल। प्रत्यारोपित रोगियों की अस्थि बायोप्सी में प्रदर्शित किया गया कि कम फॉस्फेट वाले एपोप्टोटिक कोशिकाओं की संख्या अधिक थी और पीटीएच ऑस्टियोब्लास्ट को बढ़ाने और एपोप्टोसिस को रोकने में प्रभाव डालेगा [48]। अस्थि कोशिका एपोप्टोसिस पर पीटीएच का यह निरोधात्मक प्रभाव पहले [49] प्रदर्शित किया गया है। हड्डी के ऊतकों पर प्रभाव के अलावा, एपोप्टोटिक मार्ग तीव्र गुर्दे की विफलता [48] से भी संबंधित हैं और सीकेडी की प्रगति पर एक संभावित मध्यस्थ हो सकते हैं। हमारे मॉडल में, हमने सांख्यिकीय प्रासंगिकता के बिना, एलओपी समूह में एपोप्टोसिस से गुजरने वाली कोशिकाओं का एक बेहतर अनुपात देखा। ये विचार हाइपरफोस्फेटेमिया के कारण एक बिगड़ा हुआ एपोप्टोसिस तंत्र का सुझाव देते हैं। हालांकि, हमें यह ध्यान रखना चाहिए कि फॉस्फेट के अनन्य प्रभाव का मूल्यांकन करना संभव नहीं थागुर्दाऊतक एपोप्टोसिस एक बार जानवरों ने भी पीटीएच और एफजीएफ -23 ऊंचाई विकसित कर ली है।

वर्तमान अध्ययन में, हमने उच्च फॉस्फेट आहार द्वारा गुर्दे की हानि के एक अन्य संभावित तंत्र को संबोधित किया, ऑटोफैगी डिसफंक्शन, प्रोटीन बीक्लिन को मापकर -1, ऑटोफैगोसोमल झिल्ली न्यूक्लिएशन के लिए आवश्यक एक नियामक प्रोटीन [50]। ऑटोफैगी एक कैटोबोलिक मार्ग है जिसमें लाइसोसोम [51,52] के माध्यम से सेलुलर घटकों का क्षरण शामिल है। बीक्लिन -1 फॉस्फोराइलेशन को फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल के लिए ऑटोफैगी-विशिष्ट संकेत माना गया है -3- फॉस्फेट किनसे जटिल सक्रियण और ऑटोफैगोसोम बायोजेनेसिस झिल्ली साइटों पर भर्ती [53]। बीक्लिन की दस्तक -1 ऑटोफैगी को दबा देती है [54] और इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इसके स्तर को बढ़ाता है [55]। बीक्लिन में कमी - 1 और एमटीओआर के सहवर्ती अपचयन से घातक कोशिकाओं की वृद्धि कम हो जाती है, जो ऑटोफैगी के उत्तरजीविता प्रभाव को उजागर करती है [52]।

क्लोथो के एंटीफिब्रोटिक प्रभाव एक अपंजीकृत ऑटोफैगी प्रक्रिया से भी जुड़े थे, एक मार्ग जिसके माध्यम से इस्केमिक चोट को एकेआई मॉडल में देखा गया था और उच्च-फॉस्फेट स्तर [18] द्वारा बिगड़ा हुआ था। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैजिक फ्लक्स मैक्रोफेज घुसपैठ और फॉस्फेट-प्रेरित रीनल फाइब्रोसिस को कम करता है। इसके अलावा, फॉस्फेट युक्त वातावरण इन विट्रो [56] में ट्यूबलर कोशिकाओं में माइटोफैगी को प्रेरित करता है। हमारे डेटा से पता चला है कि आहार में फॉस्फेट सामग्री ने विवो में वृक्क नलिकाओं में बीक्लिन -1 की अभिव्यक्ति को भी संशोधित किया है। एक HiP आहार भी अधिक कोशिकीय प्रसार और निम्न एपोप्टोटिक दर की ओर रुझान के साथ जुड़ा था, जैसा कि क्रमशः PCNA और TUNEL विश्लेषण द्वारा दर्शाया गया है। हालांकि, हमारे मॉडल में, यह पहचानना संभव नहीं था कि यह फॉस्फेट अधिभार के प्रत्यक्ष प्रभाव के रूप में हुआ है या हाइपरफॉस्फेटेमिया से प्रेरित पीटीएच और एफजीएफ -23 स्तरों में असामान्यताओं के कारण हुआ है। नैदानिक ​​​​परिदृश्य में इस खोज की पुष्टि की जानी चाहिए।

इस अध्ययन का एक प्रमुख लाभ सीकेडी प्रगति पर कम प्रोटीन वाले आहार में फॉस्फेट प्रतिबंध के प्रभाव का आकलन करना था, जिसमें ऊतकीय पैटर्न और आणविक फेनोटाइप पर इसके प्रभाव की जांच शामिल थी।गुर्दाऊतक। जहां तक ​​​​हम जानते हैं, विवो में फॉस्फेट आहार द्वारा बीक्लिन -1 अभिव्यक्ति, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं पर एक ऑटोफैगी मार्कर के मॉड्यूलेशन को प्रदर्शित करने वाला यह पहला अध्ययन है। मुख्य सीमा अन्य सीकेडी-एमबीडी-संबंधित असामान्यताओं, जैसे पीटीएच और एफजीएफ की ऊंचाई -23 से हाइपरफोस्फेटेमिया के प्रभाव को अलग करने की असंभवता थी। हम मध्यवर्ती फॉस्फेट सामग्री या वृक्क क्लोथो अभिव्यक्ति वाले आहार का मूल्यांकन करने में भी असमर्थ थे। हालांकि, हमारा मॉडल वास्तविक जीवन की स्थिति को पुन: पेश करता है, जहां एक हायपी आहार आमतौर पर हाइपरपेराथायरायडिज्म और एफजीएफ के उच्च स्तर -23 से जुड़ा होता है।

4। निष्कर्ष

सारांश में, इस अध्ययन ने सबूत दिया कि फॉस्फेट आहार सीकेडी प्रगति में एक भूमिका निभाता है, संभवतः अंतरालीय फाइब्रोसिस को बढ़ाता है। इसके अलावा, एक फॉस्फेट युक्त आहार संशोधित कर सकता हैगुर्दाऑटोफैगी प्रक्रिया। एक प्रोटीन-स्वतंत्र मार्ग की पहचान जिसके माध्यम से फॉस्फेट गुर्दे के कार्य को खराब करता है, नैदानिक ​​​​सेटिंग में सीकेडी प्रगति को रोकने या कम करने के उद्देश्य से उपन्यास दृष्टिकोण के विकास के लिए एक महत्वपूर्ण मार्ग खोल सकता है।

5. सामग्री और तरीके

इस अध्ययन में एक स्थानीय सुविधा से प्राप्त वयस्क नर म्यूनिख-विस्टार चूहों को शामिल किया गया था। चूहों को 23 ± 1 C पर, वायु आर्द्रता 60 ± 5 प्रतिशत के साथ, 12:12-एच प्रकाश-अंधेरे चक्र के तहत बनाए रखा गया था। सभी जानवरों को नल के पानी की मुफ्त पहुंच थी और उन्हें कम प्रोटीन वाला आहार (12 प्रतिशत प्रोटीन) दिया जाता था। दो महीने बाद जानवरों की बलि दी गई जब रक्त, मूत्र और गुर्दे के ऊतकों का विश्लेषण किया गया। सभी चूहों में पूंछ-कफ दबाव, क्रिएटिनिन निकासी और दैनिक मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन निर्धारित किया गया था। प्रयोगात्मक डिजाइन परिशिष्ट ए (चित्रा ए 1) में दिखाया गया है।

5.1. विश्लेषणात्मक तकनीक

एनएक्स के साठ दिन बाद, जानवरों को सोडियम थायोपेंटल (50 मिलीग्राम / किग्रा बीडब्ल्यू) के साथ संवेदनाहारी किया गया, और रक्त के नमूने एकत्र किए गए। सीरम क्रिएटिनिन एकाग्रता का मूल्यांकन वर्णमिति विधि द्वारा किया गया था। सीरम एल्ब्यूमिन, फॉस्फेट, यूरिया, कैल्शियम और हेमटोक्रिट को मानक तरीकों से मापा गया। PTH को एलिसा (इम्यूटोपिक्स, सैन क्लेमेंटे, सीए, यूएसए) द्वारा मापा गया था। FGF-23 को निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार एलिसा किट (KAINOS, Japan) का उपयोग करके मापा गया था। हमने सीरम और मूत्र क्रिएटिनिन स्तरों के आधार पर क्रिएटिनिन निकासी द्वारा ग्लोमेरुलर निस्पंदन की गणना की और एमएल / मिनट में व्यक्त किया, सूत्र के साथ गणना की: मूत्र क्रिएटिनिन (मिलीग्राम / डीएल) × मूत्र साथी (एमएल / मिनट) / सीरम क्रिएटिनिन (मिलीग्राम / डीएल)। मूत्र संबंधी एल्ब्यूमिन रेडियल इम्यूनोडिफ्यूजन द्वारा निर्धारित किया गया था।

-बाएं का तिहाईगुर्दाबाईं वृक्क धमनी की दो या तीन शाखाओं के बंद होने से। शम-संचालित चूहों ने गुर्दे के बड़े पैमाने पर कमी के बिना गुर्दे के पेडिकल्स के संज्ञाहरण और हेरफेर से गुजरना शुरू कर दिया। एनेस्थीसिया से उबरने के बाद, जानवरों को उनके मूल पिंजरों में लौटा दिया गया, जिन्हें निम्नलिखित 24 घंटों के दौरान गर्म किया गया था।

फॉस्फेट (एफईपी) का आंशिक उत्सर्जन मूत्र और सीरमफॉस्फेट (मिलीग्राम / डीएल), मूत्र और सीरम क्रिएटिनिन (मिलीग्राम / डीएल) के माध्यम से प्राप्त किया गया था, और प्रतिशत में व्यक्त किया गया था, निम्नलिखित सूत्र के साथ: (मूत्र / सीरम फॉस्फेट) / (मूत्र / सीरम) क्रिएटिनिन) × 100।

5.2. प्रायोगिक समूह

आहार पर फॉस्फेट सामग्री के अनुसार जानवरों को दो समूहों में विभाजित किया गया था, जिन्हें नीचे निर्दिष्ट किया गया है: निम्न-फॉस्फेट आहार (एलओपी): एन=20; जानवरों को टीडी-90016, 12 प्रतिशत प्रोटीन आहार प्राप्त हुआ, एक 0.2 प्रतिशत फॉस्फेट एकाग्रता के लिए संशोधित। उच्च-फॉस्फेट आहार (HiP): n=19; जानवरों को टीडी-90016, 12 प्रतिशत प्रोटीन आहार प्राप्त हुआ, 0.95 प्रतिशत फॉस्फेट एकाग्रता के लिए संशोधित।

5.3. हिस्टोलॉजिकल तकनीक

अवशेषगुर्दाप्रेक्षित एमएपी में खारा समाधान के साथ और फिर निर्धारण के लिए डबोसक-ब्रासिल समाधान के साथ सीटू में छिड़काव किया गया था। वजन किए जाने के बाद, दो मिडकोरोनल रीनल स्लाइस को बफर्ड 4 प्रतिशत फॉर्मलाडेहाइड में पोस्टफिक्स किया गया था। वृक्क ऊतक को तब पैराफिन में अंतःस्थापित किया गया था और हिस्टोमोर्फोमेट्री के लिए तैयार किया गया था, और इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री जैसा कि पहले बताया गया था [57]।

सभी आकारमितीय मूल्यांकन 4-μm-मोटी वर्गों में एकल पर्यवेक्षक द्वारा समूहों के लिए अंधा किए गए थे। प्रत्येक चूहे के लिए, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (जीएस) की गंभीरता का अनुमान लगाया गया था, आवधिक एसिड शिफ (पीएएस) से सना हुआ वर्गों में, प्रत्येक ग्लोमेरुलस (कम से कम 120 प्रति चूहे की जांच की गई) को टफ्ट क्षेत्र के स्क्लेरोस्ड अंश का अनुमान लगाने के लिए एक अंक दिया गया था। , और प्रत्येक चूहे के लिए एक जीएस इंडेक्स (जीएसआई) प्राप्त करना जैसा कि पहले बताया गया है [58]। अंतरालीय विस्तार की डिग्री का आकलन करने के लिए, एक बिंदु-गिनती तकनीक [59] द्वारा मेसन-दाग वाले वर्गों में अंतरालीय फाइब्रोसिस (प्रतिशत IF) के कब्जे वाले वृक्क कॉर्टिकल क्षेत्र का प्रतिशत अनुमानित किया गया था।

5.4. इम्युनोहिस्टोकैमिस्ट्री

चार माइक्रोन-मोटी, पैराफिन-एम्बेडेड रीनल सेक्शन 6 प्रतिशत सिलाने के साथ लेपित ग्लास स्लाइड्स पर लगाए गए थे। प्रतिजन पुनर्प्राप्ति को बढ़ाने के लिए अनुभागों को हटा दिया गया, पुनर्जलीकरण किया गया और फिर साइट्रेट बफर में गर्म किया गया। उन्हें 5 प्रतिशत सामान्य खरगोश (ईडी -1 के लिए) या घोड़े (एक्टिन के लिए) सीरम के साथ ट्रिस-बफर खारा (टीबीएस) या कैसिइन-आधारित प्रोटीन ब्लॉक समाधान (प्रोटीन ब्लॉक; डको कॉर्पोरेशन, सांता क्लारा) के साथ पूर्वनिर्मित किया गया था। CA, USA (PCNA, pSmad, और Beclin के लिए)), गैर-विशिष्ट बंधन को रोकने के लिए। प्राथमिक एंटीबॉडी के साथ ऊष्मायन रातोंरात 4 डिग्री सेल्सियस पर किया गया था। प्राथमिक एंटीबॉडी को छोड़ कर नकारात्मक नियंत्रण किया गया।

निम्नलिखित प्राथमिक एंटीबॉडी का उपयोग किया गया था: मैक्रोफेज का पता लगाने के लिए एक मोनोक्लोनल माउस एंटी-रैट ईडी -1 एंटीबॉडी (सेरोटेक, ऑक्सफोर्ड, यूके); -एक्टिन डिटेक्शन के लिए माउस मोनोक्लोनल एंटी-अल्फा स्मूथ (सिग्मा-एल्ड्रिच, सेंट लुइस, एमआई, यूएसए); ऑटोफैगी विश्लेषण के लिए पॉलीक्लोनल एंटी-बीक्लिन 1 एंटीबॉडी (बोस्टर, प्लेसेंटन, सीए, यूएसए)। धोए जाने के बाद, वर्गों को 45 मिनट के लिए बायोटिनाइलेटेड एंटी-माउस आईजीजी (एच प्लस एल), (वेक्टर, बर्लिंगम, सीए, यूएसए) के साथ जोड़ा गया, इसके बाद वेक्टैस्टिन® एबीसी-एपी किट, वेक्टर® रेड (वेक्टर, बर्लिंगम, सीए) , यूएसए) 30 मिनट के लिए। तब तेजी से लाल डाई समाधान के साथ अनुभाग विकसित किए गए थे।

मोनोक्लोनल माउस एंटी-प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (डको, डेनमार्क) और फॉस्फोर-स्मैड 2 (सेर 465/467) एंटीबॉडी (सेल सिग्नलिंग, डेनवर, एमए, यूएसए) के लिए, अंतर्जात पेरोक्सीडेज निषेध 3 प्रतिशत हाइड्रोजन पेरोक्साइड समाधान और 30 के लिए मेथनॉल के साथ किया गया था। मि. तब वर्गों को 4 डिग्री सेल्सियस पर एक आर्द्र कक्ष में प्राथमिक एंटीबॉडी के साथ रातोंरात ऊष्मायन किया गया था। अगले दिन वर्गों को बायोटिनाइलेटेड एंटी-माउस आईजीजी (एच प्लस एल) या बायोटिनाइलेटेड एंटी-रैट आईजीजी (एच प्लस एल) (वेक्टर, बर्लिंगम, सीए, यूएसए) के साथ 45 मिनट के लिए ऊष्मायन किया गया, इसके बाद वेक्टैस्टिन® एबीसी- एचआरपी किट (वेक्टर, बर्लिंगम, सीए, यूएसए) 30 मिनट के लिए। तब एक 3-एमिनो-9-एथिल कार्बाज़ोल सब्सट्रेट क्रोमोजेन (एईसी) (सिग्मा केमिकल, सेंट लुइस, एमओ, यूएसए) का उपयोग करके अनुभाग विकसित किए गए थे। कैसर के ग्लिसरीन-जिलेटिन (मर्क, डार्मस्टैड, जर्मनी) के साथ कवर किए गए मेयर के हेमलम समाधान (मर्क, डार्मस्टैड, जर्मनी) के साथ काउंटर किए गए सभी वर्गों को आसुत जल में धोया गया था।

ED -1, p-Smad, Beclin, और PCNA के अंतरालीय वृक्क-घनत्व अनुमान के लिए, सकारात्मक कोशिकाओं/mm2 की संख्या का मूल्यांकन 400 × आवर्धन पर अंधाधुंध तरीके से किया गया था। -एक्टिन का मूल्यांकन करने के लिए हमने एक वीडियो मॉनिटर से जुड़े एक 100-बिंदु ओकुलर के साथ एक माइक्रोस्कोप का उपयोग करके एक बिंदु गणना तकनीक का उपयोग किया। हमने 3200 आवर्धन के तहत 25 क्षेत्रों का विश्लेषण किया। परिणाम कुल क्षेत्रफल को देखते हुए प्रतिशत में व्यक्त किए गए थे।

5.5. apoptosis

अपोप्टोसिस डिटेक्शन किट (एस7101, मिलिपोर सिग्मा, एमए, यूएसए) में एपोपटैग प्लसपेरोक्सीडेज द्वारा प्रदान किए गए निर्देशों का उपयोग करते हुए ट्यूनल तकनीक (टीडीटी मध्यस्थता एक्स-डीयूटीपी निक एंड लेबलिंग) द्वारा वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस का निर्धारण किया गया था। एपोप्टोटिक कोशिकाओं का विश्लेषण 25 क्षेत्रों में किया गया था, जिसमें 1000 × का आवर्धन, कोशिकाओं / मिमी 2 में व्यक्त अंतिम मूल्य प्राप्त करने के लिए किया गया था।

5.6. सांख्यिकीय विश्लेषण

LoP और HiP समूहों के बीच अंतर का परीक्षण एक स्वतंत्र छात्र-परीक्षण या मान-व्हिटनी परीक्षण के अनुसार किया गया था। स्पीयरमैन सहसंबंध गुणांक द्वारा चर के बीच संबंधों की जांच की गई। डेटा को माध्य ± SE के रूप में प्रस्तुत किया जाता है जब तक कि अन्यथा संकेत न दिया जाए। का एक पी-मूल्य<0.05 was="" considered="" significant.="" analyses="" were="" performed="" using="" ibm="" spss="" statistics,="" version="" 20.0.1="" (ibm="" corp.,="" armonk,="" ny,="" usa)="" and="" graphpad="" prism9.1.2="" statistical="" software="" (graphpad,="" san="" diego,="" ca,="">

वित्त पोषण:इस अध्ययन को साओ पाउलो रिसर्च फाउंडेशन (FAPESP—Grant #. 2010/05409-6) द्वारा समर्थित किया गया था। Moyses, Jorgetti, Zatz और Elias को CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnol6gico) का समर्थन प्राप्त है, लेकिन इस वित्तीय समर्थन की इस पेपर को लिखने में कोई भूमिका नहीं थी।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य:यह अध्ययन स्थानीय नैतिक समीक्षा बोर्ड की सिफारिशों के अनुसार किया गया था। प्रोटोकॉल को कोमाइट डिटिका एम पेसक्विसा डू हॉस्पिटल दास क्लिनिकस दा फैकुलडेड डे मेडिसिना डा यूएसपी (सीईयूए, प्रक्रिया #090/10 और अनुमोदन की तिथि 10 अगस्त 2010) द्वारा अनुमोदित किया गया था। प्रयोगशाला पशुओं के हेरफेर और देखभाल के लिए सभी प्रायोगिक प्रक्रियाओं ने कड़ाई से अंतरराष्ट्रीय मानकों का पालन किया।

डेटा उपलब्धता विवरण:इस अध्ययन में प्रस्तुत डेटा संबंधित लेखक के अनुरोध पर उपलब्ध हैं।

पावती:लेखक वैगनर डोमिंगुएज़ को उनकी विशेषज्ञ तकनीकी सहायता के लिए धन्यवाद देते हैं। हितों के टकराव: लेखक हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं।

संदर्भ

1. हिल, एनआर; फातोबा, एसटी; ठीक है, जेएल; हर्स्ट, जेए; ओ'कालाघन, सीए; लेसरसन, डीएस; हॉब्स, एफडी क्रॉनिक की वैश्विक व्यापकतागुर्दारोग-एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण। प्लस वन 2016, 11, e0158765।

2. वेन, सीपी; चांग, ​​सीएच; त्साई, एमके; ली, जेएच; लू, पीजे; त्साई, एसपी; वेन, सी.; चेन, सीएच; काओ, सीडब्ल्यू; त्साओ, सीके; और अन्य। जल्दी के साथ मधुमेहगुर्दाभागीदारी जीवन प्रत्याशा को 16 वर्ष तक कम कर सकती है। किडनी इंट। 2017, 92, 388–396।

3. काकिनुमा, वाई.; कावामुरा, टी.; बिल, टी.; योशियोका, टी.; इचिकावा, आई.; फोगो, ए। क्रोनिक रीनल फेल्योर के संवहनी घावों पर एंजियोटेंसिन निषेध का रक्तचाप-स्वतंत्र प्रभाव।गुर्दाइंट. 1992, 42, 46-55।

4. फ्राइड, एलएफ; बाग, टीजे; कसिस्के, बीएल गुर्दे की बीमारी की प्रगति पर लिपिड कमी का प्रभाव: एक मेटा-विश्लेषण।गुर्दाइंट. 2001, 59, 260-269।

5. इशिदोया, एस.; मॉरिससी, जे.; मैकक्रैकेन, आर.; रेयेस, ए.; क्लाहर, एस। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर प्रतिपक्षी एकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट के कारण गुर्दे के ट्यूबलोइंटरस्टीशियल ब्रोसिस को ठीक करता है।गुर्दाइंट. 1995, 47, 1285-1294।

6. ऑडिगियर, जे.सी.; कंजानबुच, टी.; मा, एलजे; ब्राउन, एनजे; फोगो, एबी एल्डोस्टेरोन के निषेध द्वारा मौजूदा ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस का प्रतिगमन। जाम। समाज. नेफ्रोल। 2005, 16, 3306-3314।

7. नाथ, केए; क्रेन, एस.एम.; चूहे में स्थापित गुर्दे की चोट में होस्टेटर, टीएच आहार प्रोटीन प्रतिबंध। प्रगतिशील ग्लोमेरुलर डिसफंक्शन में ग्लोमेरुलर केशिका दबाव की चयनात्मक भूमिका। जे क्लिन। जांच. 1986, 78, 1199-1205।

8. ब्रेनर, बीएम; मेयर, TW; Hostetter, TH आहार प्रोटीन का सेवन और की प्रगतिशील प्रकृतिगुर्दारोग: उम्र बढ़ने में प्रगतिशील ग्लोमेरुलर स्केलेरोसिस के रोगजनन में हेमोडायनामिक रूप से मध्यस्थता वाले ग्लोमेरुलर चोट की भूमिका, गुर्दे का पृथक्करण, और आंतरिक गुर्दे की बीमारी। एन. इंजी. जे. मेड. 1982, 307, 652–659।

9. बेलिज़ी, वी। कम प्रोटीन आहार या क्रोनिक में पोषण चिकित्सागुर्दाबीमारी? रक्त पुरीफ। 2013, 36, 41-46।

10. कुसानो, के.; सेगावा, एच.; ओहनिशी, आर.; फुकुशिमा, एन.; मियामोतो, के। क्रोनिक की प्रगति में कम प्रोटीन और कम फास्फोरस आहार की भूमिकागुर्दायूरीमिक चूहों में रोग। जे न्यूट्र। विज्ञान विटाम। 2008, 54, 237-243।

11. नेव्स, केआर; ग्रेसिओली, एफजी; डॉस रीस, एलएम; पासक्वालुची, सीए; मोयस, आरएम; जोर्जेटी, वी। मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी, रीनल फंक्शन, और रीनल फेल्योर के साथ चूहों में हड्डी पर हाइपरफोस्फेटेमिया के प्रतिकूल प्रभाव।गुर्दाइंट. 2004, 66, 2237-2244। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

12. फिंच, जेएल; ली, डीएच; लियापिस, एच.; रिटर, सी.; झांग, एस.; सुआरेज़, ई.; फेडर, एल.; स्लेटोपोलस्की, ई। फॉस्फेट प्रतिबंध स्थापित संवहनी कैल्सी-केशन के साथ यूरीमिक चूहों में मृत्यु दर को महत्वपूर्ण रूप से कम करता है। किडनी इंट। 2013, 84, 1145-1153।

13. कपिस्टी, ए।; ब्लास्को, पी.; डी'एलेसेंड्रो, सी.; जियानीज़, डी.; सबातिनो, ए.; Fiaccadori, E. अवशिष्ट गुर्दे समारोह और पोषण उपचार का संरक्षण: अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी के रोगियों में यूरीमिक विषाक्त पदार्थों को कम करने के लिए पहला कदम रणनीति। टॉक्सिन्स 2021, 13, 289।

14. यान, बी.; सु, एक्स.; जू, बी.; क़ियाओ, एक्स.; वांग, एल। क्रोनिक की प्रगति पर आहार प्रोटीन प्रतिबंध का प्रभावगुर्दारोग: एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण। प्लस वन 2018, 13, e0206134। [क्रॉसरेफ] [पबमेड]

15. कलहर, एस.; लेवे, एएस; बेक, जीजे; कैग्युला, एडब्ल्यू; हुन्सिकर, एल.; कुसेक, जेडब्ल्यू; स्ट्राइकर, जी। क्रोनिक रीनल डिजीज की प्रगति पर आहार प्रोटीन प्रतिबंध और रक्तचाप नियंत्रण के प्रभाव। वृक्क रोग अध्ययन समूह में आहार का संशोधन। एन. इंजी.

जे. मेड. 1994, 330, 877–884। [क्रॉसरेफ]

16. हू, एमसी; शि, एम.; चो, एचजे; एडम्स-हुएट, बी.; पैक, जे.; हिल, के.; शेल्टन, जे.; अमरल, एपी; फॉल, सी.; तनिगुची, एम.; और अन्य। क्लोथो और फॉस्फेट पैथोलॉजिकल यूरीमिक कार्डिएक रीमॉडेलिंग के न्यूनाधिक हैं। जाम। समाज. नेफ्रोल। 2015, 26, 1290-1302।

17. हू, एमसी; शि, एम.; चो, एचजे; झांग, जे.; पावलेंको, ए.; लियू, एस.; सिद्धू, एस.; हुआंग, एलजे; Moe, OW एरिथ्रोपोइटिन रिसेप्टर क्लोथो-प्रेरित साइटोप्रोटेक्शन का डाउनस्ट्रीम इफ़ेक्टर है। किडनी इंट। 2013, 84, 468-481।

18. शि, एम।; फ्लोर्स, बी.; गिलिंग्स, एन.; बियान, ए.; चो, एचजे; यान, एस.; लियू, वाई.; लेविन, बी.; मो, ओउ; हू, एमसी अल्फा क्लोथो ऑटोफैगी के सक्रियण के माध्यम से एकेआई से सीकेडी की प्रगति को कम करता है। जाम। समाज. नेफ्रोल। 2016, 27, 2331-2345।

19. डिंग, वाई।; किम, एस.; ली, एसवाई; कू, जेके; वांग, जेड।; चोई, एमई ऑटोफैगी टीजीएफ-बीटा अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और दबाता हैगुर्दाएकतरफा मूत्रवाहिनी रुकावट से प्रेरित फाइब्रोसिस। जाम। समाज. नेफ्रोल। 2014, 25, 2835-2846।

20. मुस्तकास, ए.; सौचेल्नित्स्की, एस.; टीजीएफ-बीटा सिग्नल ट्रांसडक्शन में हेल्डिन, सीएच स्मॉड रेगुलेशन। जे सेल विज्ञान। 2001, 114, 4359-4369।