एक्यूट किडनी इंजरी (AKI) और क्रॉनिक किडनी डिजीज (CKD) के बीच संबंध

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भाग Ⅱ: तीव्र गुर्दे की चोट के क्रोनिक किडनी रोग में संक्रमण में SIK1 की भूमिका

जिंक्सिउ हुल, जिओक्यूओट, कुन यूल, बिंग लियू1 और एट अल।

सार

पार्श्वभूमि:तीक्ष्ण गुर्दे की चोट(AKI), उच्च रुग्णता और मृत्यु दर के साथ, के लिए एक जोखिम कारक के रूप में पहचाना जाता हैगुर्दे की पुरानी बीमारी(सीकेडी)। अकी-सीकेडी(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी) संक्रमण को वृक्क रोगों में सबसे अधिक दबाव वाली अपूर्ण आवश्यकताओं में से एक माना गया है। हाल ही में, अध्ययनों से पता चला है किनमक inducible kinase 1(SIK1) एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) और सूजन में एक भूमिका निभाता है, जो AKI-CKD की पहचान है।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। हालाँकि, क्या SIK1 AKI-CKD में शामिल है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण और किस तंत्र द्वारा यह AKI-CKD को नियंत्रित करता है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण अज्ञात रहता है।

सिस्टैंच हर्ब

तरीके: हमने सबसे पहले AKl रोगियों और AKI चूहों के गुर्दे के ऊतकों में SIK1 की अभिव्यक्ति का पता इम्युनोजेन्स-टू केमिस्ट्री स्टैमिना द्वारा लगाया और फिर हमने (57BI /6 चूहों और HK2 कोशिकाओं में अरिस्टोलोचिक एसिड (AA) -इन्फेक्टेड AK-CK) संक्रमण मॉडल की स्थापना की। इसके बाद, हमने AKI-CKD पर SIK1 की भूमिका और अंतर्निहित तंत्र का पता लगाने के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री स्टेनिंग, एलिसा, रियल-टाइम पीसीआर, वेस्टर्न ब्लॉट, इम्यूनोफ्लोरेसेंस स्टेनिंग और ट्रांसवेल परख का प्रदर्शन किया।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण।

परिणाम: SIK1 की अभिव्यक्ति AKI रोगियों, AKI चूहों, AA- प्रेरित AKI-CKD में डाउन-रेगुलेट की गई थी(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण चूहों, और HK2 कोशिकाओं। कार्यात्मक विश्लेषण से पता चला है कि SIK1 के ओवरएक्प्रेशन ने AA- प्रेरित AKI-CKD . को कम कर दिया है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)विवो और इन विट्रो में संक्रमण और एचके 2 कोशिकाओं की चोट। यंत्रवत् रूप से, हमने दिखाया कि SIK1(नमक inducible kinase 1) मध्यस्थता AA- प्रेरित AKI-CKD(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग को विनियमित करके संक्रमण, EMT में शामिल विहित मार्ग, सूजन और वृक्क फाइब्रोसिस। इसके अलावा, हमने पाया कि WNI/-कैटेनिन मार्ग और इसके डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन कारक Iwist1 के अवरोध ने HK2 कोशिकाओं की चोट को ठीक किया, जिससे AKI-CKD की प्रगति में देरी हुई।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण।

निष्कर्ष: हमारे अध्ययन ने पहली बार AK-CKD . में SIK1 की सुरक्षात्मक भूमिका का प्रदर्शन किया(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग पाथवे और इसके डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ट्विस्ट1 को विनियमित करके संक्रमण, जो AKI-CKD की रोकथाम और उपचार में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करेगा।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)भविष्य में संक्रमण।

कीवर्ड:ए.ए. SIK1.AKI-CKD(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। Wnt/B-कैटेनिन, ट्विस्ट1

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा अर्क: गुर्दे की पुरानी बीमारियों का इलाज

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बहस

एकेआई(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट) उच्च रुग्णता और मृत्यु दर के साथ एक गंभीर सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है। अतीत में, AKI(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)प्रतिवर्ती और गुर्दे के कार्य में अस्थायी गिरावट माना जाता था। हालांकि, हाल के अध्ययनों ने धीरे-धीरे महसूस किया है कि एकेआई से बचे रहने वाले रोगियों में गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार होता है(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)अक्सर अधूरा होता है [23-25]। एक मेटा-विश्लेषण ने बताया है कि AKI . के रोगी(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)सीकेडी विकसित करने के लिए उच्च जोखिम था (गुर्दे की पुरानी बीमारी) और ESDR, AKI के बिना रोगियों की तुलना में(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)[26]। हाल ही में, AKI-CKD . का तंत्र(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण ने नेफ्रोलॉजिस्ट का अधिक से अधिक ध्यान आकर्षित किया है। नेफ्रॉन हानि, संवहनी अपर्याप्तता, एंडोथेलियल चोट, कोशिका चक्र व्यवधान, अंतरालीय सूजन और फाइब्रोसिस, और दुर्भावनापूर्ण मरम्मत तंत्र जैसे कई कारक AKI के विकास को जन्म दे सकते हैं।(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)सीकेडी [27] में। पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र इस प्रकार हैं: (1) AKI के बाद(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट), भड़काऊ कोशिकाएं भड़काऊ कारकों और केमोकाइन्स को छोड़ती हैं, और निरंतर सूजन से गुर्दे की कार्यक्षमता का नुकसान हो सकता है [28]; (2) नेफ्रॉन की हानि, एंडोथेलियल चोट, संवहनी खराबी, इस्केमिया और गुर्दे के ट्यूबलर माइक्रोएन्वायरमेंट के हाइपोक्सिया और ट्यूबलर इंटरस्टिशियल के फाइब्रोसिस के लिए अग्रणी [27];(3) अकी . के बाद(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट), ट्यूबलर उपकला कोशिका घायल ऊतकों को ठीक करने के लिए उपकला से मायोफिब्रोब्लास्ट का उत्पादन करने के लिए ईएमटी से गुजरती है। यदि चोट हल्की और तीव्र है, तो उपचार प्रक्रिया को रेपेरेटिव फाइब्रोसिस माना जाता है; हालांकि, निरंतर पुरानी सूजन के तहत, मायोफिब्रोब्लास्ट के असामान्य गठन से प्रगतिशील फाइब्रोसिस हो सकता है, जिसके बाद ईसीएम संचय और फिर अंग पैरेन्काइमा का विनाश होगा [29];(4) कोशिका चक्र जी2/एम को वृक्क ट्यूबलर उपकला में गिरफ्तार किया गया था। AKI . के बाद कोशिकाएं(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट), जो प्रोफाइब्रोटिक साइटोकिन उत्पादन को प्रेरित करने के लिए प्रो-फाइब्रोटिक सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय कर सकता है [30]। इस अध्ययन में, हमने AKI-CKD . की प्रगति की नकल करने के लिए AA का उपयोग किया(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)विवो और इन विट्रो में संक्रमण, और हमने देखा कि एए उत्तेजना सूजन, ईएमटी और फाइब्रोसिस को प्रेरित कर सकती है, जो एकेआई-सीकेडी की सफल स्थापना का सुझाव देती है।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण मॉडल।

प्रचुर मात्रा में साक्ष्य ने EMT [8-10] और सूजन [1, 31] पर SIK1 की भूमिका का प्रदर्शन किया है, जो AKI-CKD की पहचान हैं।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। उदाहरण के लिए, यह बताया गया कि LKB1-SIK1 सिग्नलिंग मार्ग ने Snail2, Twist और ZEB1 [32] सहित कुछ प्रमुख प्रतिलेखन कारकों की अभिव्यक्ति को विनियमित करके EMT को बाधित किया। हाल ही में, गुर्दे की क्षति में SIK1 की भूमिका ने काफी ध्यान आकर्षित किया है। Ferrandi et al. ने बताया है कि नेफ्रिन और SIK1 ग्लोमेरुलर पोडोसाइट्स में सह-स्थानीयकरण करते हैं और चूहों और मानव गुर्दे के नमूनों में नेफ्रिन और SIK1 प्रोटीन अभिव्यक्ति के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध है। इसके अलावा, SIK1 उच्च ग्लूकोज-प्रेरित मेसेंजियल सेल प्रसार और ALK5 सिग्नलिंग मार्ग [6] द्वारा मध्यस्थता वाले बाह्य मैट्रिक्स संचय में शामिल है। उपरोक्त सभी संकेत देते हैं कि गुर्दे की क्षति में SIK1 की महत्वपूर्ण भूमिका है। SIK1 का काइनेज डोमेन में अत्यधिक संरक्षित सेरीन (Thrl82) है। AMPK-एक्टीवेटर LKB1 द्वारा सक्रिय होने के बाद, जो SIK1 को Thrl82 पर फॉस्फोराइलेट करता है, सक्रिय SIK1 अपने Ser186 को ऑटो-फॉस्फोराइलेट करता है, और फिर Serl में अनुक्रमिक फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से SIK1 की निरंतर गतिविधि को बनाए रखता है 86-GSK द्वारा Thr182-3 [33]। इस अध्ययन में, हमने पाया कि SIK1 की अभिव्यक्ति AKI . में डाउनग्रेड की गई थी(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)रोगी और AKI(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट)चूहों, हमारी रुचि को और अधिक जानने के लिए जगाते हैं कि क्या SIK1 AKI-CKD . में शामिल था(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। HK2 कोशिकाओं में SIK1 के स्तर और AA के साथ इलाज किए गए C57BL / 6 चूहों का आकलन करके, हमने देखा कि AA उत्तेजना पर SIK1 और p-SIK1 (Thr182) को डाउन-रेगुलेट किया गया था। AA उपचार के तहत अपने प्रोटीन स्तर के साथ SIK1 की घटी हुई गतिविधि का सहसंबंध HBZY -1 कोशिकाओं के निष्कर्षों के अनुरूप है जिसमें उच्च ग्लूकोज [6] के साथ उत्तेजना के तहत SIK1 प्रोटीन स्तर के साथ थ्र 182 फॉस्फोराइलेशन का स्तर सहसंबद्ध है। क्या अधिक है, वर्तमान अध्ययन में, हमने HK2 कोशिकाओं में AA उत्तेजना के बाद SIK1 के परमाणु पुनर्वितरण का खुलासा किया, जिसके परिणामस्वरूप SIK1 किनसे गतिविधि [6,34,35] में कमी हो सकती है। उस तंत्र को चिह्नित करने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है जिसके द्वारा AA नाभिक में SIK1 को स्थानीयकृत करता है। इसके अलावा, हमने पहचाना कि SIK1 के ओवरएक्प्रेशन ने विवो और इन विट्रो दोनों में AA द्वारा प्रेरित सूजन, EMT और फाइब्रोसिस की प्रगति में देरी की। इस प्रकार, हमने निष्कर्ष निकाला कि AA AKI-CKD . को प्रेरित करता है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)SIK1 और इसके फॉस्फोराइलेशन स्तर को रोककर संक्रमण।

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कई इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे EMT और रीनल फाइब्रोसिस की अभिव्यक्ति और सक्रियण में शामिल हैं, जिनमें TGF- सिग्नलिंग पाथवे, PI3K / AKT पाथवे, Src पाथवे, MAPK पाथवे और WNT सिग्नलिंग पाथवे [36-41] शामिल हैं। इनमें से , WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग, सबसे क्लासिक WNT मार्ग, का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया था। प्रचुर मात्रा में डेटा ने सुझाव दिया है कि WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग EMT [42,43], सूजन [44,45] और वृक्क फाइब्रोसिस [46-48] में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। -कैटेनिन, एक बहुक्रियाशील प्रोटीन, WNT सिग्नलिंग मार्ग में मुख्य आणविक है। जब कोई WNT सिग्नल उत्तेजना नहीं होती है, -कैटेनिन मुख्य रूप से कोशिका झिल्ली में ई-कैडरिन के समीपस्थ सी-टर्मिनल डोमेन से जुड़ा होता है; जब WNT सिग्नल द्वारा प्रेरित किया जाता है, -कैटेनिन नाभिक में बदल जाता है और WNT लक्ष्य जीन [49,50] के प्रतिलेखन को प्रोत्साहित करने के लिए TCF/LEF प्रतिलेखन कारकों से जुड़ जाता है। -कैटेनिन (Y654) का फॉस्फोराइलेशन ई-कैडरिन प्रोटीन से इसकी रिहाई की ओर जाता है और सेल आसंजन और WNT सिग्नलिंग [51] के बीच अपनी भूमिका को संतुलित करते हुए, TCF-मध्यस्थता ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाता है। इसके अलावा, -कैटेनिन (Y654) का बढ़ा हुआ फॉस्फोराइलेशन स्तर सेल प्रवास को बढ़ा सकता है और ट्यूमर सेल आक्रमण को प्रेरित कर सकता है [52]। इस अध्ययन में, हमने पाया कि AA उत्तेजना ने WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय किया और TCF और LEF की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बढ़ाया। इसके अलावा, हमने देखा कि -कैटेनिन की दस्तक ने एए द्वारा प्रेरित भड़काऊ प्रतिक्रिया, ईएमटी और फाइब्रोसिस को कम किया, यह सुझाव देते हुए कि डब्ल्यूएनटी / -कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग एकेआई-सीकेडी में शामिल है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण, जो पिछले अध्ययन [17] अनुरूप था। इसके अलावा, हमने विवो और इन विट्रो दोनों में SIK1 विनियमित WNT / -कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग की खोज की, जो आगे AA- प्रेरित AKI-CKD में SIK1 की भूमिका का समर्थन करता है।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण।

EMT और रीनल फाइब्रोसिस को विनियमित करने के लिए एक शक्तिशाली प्रतिलेखन तंत्र की आवश्यकता होती है। ईएमटी और फाइब्रोसिस को सक्रिय करने वाले प्रतिलेखन कारक मुख्य रूप से तीन प्रमुख समूहों में विभाजित हैं: घोंघा प्रतिलेखन कारक, जेडईबी प्रतिलेखन कारक और बीएचएलएच प्रतिलेखन कारक। घोंघा एक जिंक फिंगर प्रोटीन है जो लक्ष्य जीन के प्रमोटर में ई-बॉक्स को पहचानकर एक ट्रांसक्रिप्शनल रेप्रेसर के रूप में कार्य करता है और घोंघा की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ईएमटी [53] में शामिल है। घोंघा के प्रभाव के समान, ट्विस्ट1 ने एपिथेलियल फेनोटाइप-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को डाउन-रेगुलेट किया और मेसेनकाइमल फेनोटाइप-संबंधित जीन [54] की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। एए-प्रेरित एकेआई-सीकेडी . की प्रक्रिया में घोंघा और ट्विस्ट1 की भूमिका(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण अभी भी पूरी तरह से समझा नहीं गया है। इस अध्ययन में, हमने पाया कि एए ने घोंघा और ट्विस्ट के प्रोटीन और एमआरएनए अभिव्यक्ति को प्रेरित किया, जबकि नॉकडाउन-कैटेनिन ने एए द्वारा प्रेरित घोंघा और ट्विस्ट 1 की अभिव्यक्ति को बाधित किया। इसके अलावा, हमने देखा कि siRNA द्वारा खामोश ट्विस्टल ने EMT की घटना को कम किया और AA द्वारा प्रेरित वृक्क फाइब्रोसिस की प्रगति को कम किया, सुझाव दिया कि ट्विस्ट AA- प्रेरित AKI-CKD में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। यह निर्धारित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या SIK1 AKI-CKD . के दौरान ट्विस्टल की अभिव्यक्ति को विनियमित कर सकता है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण।

सिस्टैंच ट्यूबोलोसा अर्क: गुर्दे की पुरानी बीमारियों का इलाज और गुर्दे की विफलता को रोकना

निष्कर्ष

इस अध्ययन में, हमने दिखाया कि SIK1 AA- प्रेरित AKI-CKD . में शामिल था(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण, और हमने दिखाया कि SIK1 ने AKI-CKD . में भाग लिया(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग (चित्र 9) के माध्यम से संक्रमण। SIK1 का अपग्रेडेशन, या WNT/-कैटेनिन सिग्नलिंग मार्ग का अवरोध AA द्वारा प्रेरित सूजन, EMT और फाइब्रोसिस को कम करता है, AKI-CKD की प्रगति में देरी करता है(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण। ये अवलोकन AKI . के बाद गुर्दे की फाइब्रोसिस की नैदानिक ​​​​रोकथाम और उपचार के लिए एक नया चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करेंगे(तीक्ष्ण गुर्दे की चोट).

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा

संदर्भ

1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Imed Research Group of I ICU में साधारण रक्त और मूत्र संबंधी मापदंडों को मापा जाता है, जो प्रारंभिक पश्चात की अवधि में AK विकास के लिए हस्ताक्षर कर सकते हैं: एक पूर्वव्यापी, खोजपूर्ण अध्ययन। रेन फेल। 2016;38(10):1607-15।

2. वेंकटचलम एमए, वेनबर्ग जेएम, क्रिज़ डब्ल्यू, बिदानी एके। असफल नलिका पुनर्प्राप्ति, AKI-CKD(तीव्र गुर्दे की चोटगुर्दे की पुरानी बीमारी)संक्रमण, और गुर्दे की बीमारी की प्रगति। जे एम सोक नेफ्रोल.2015;26(8):1765-76।

3. जोन्स जे, होल्मेन जे, डी ग्राउव जे, जोवानोविच ए, थॉर्नटन एस, चोंचोल एम। एसोसिएशन ऑफ कंप्लीट रिकवरी फ्रॉम फ्रॉमतीक्ष्ण गुर्दे की चोटघटना के साथ सीकेडी(गुर्दे की पुरानी बीमारी)स्टेज 3 और सर्व-मृत्यु दर। एम जे किडनी डिस.2012;60(3):402-8। 4. चावला एलएस, किमेल पीएल। तीव्र गुर्दे की चोट और पुरानी किडनी रोग: एक एकीकृत नैदानिक ​​​​सिंड्रोम। किडनी इंट। 2012;82(5):516-24.

नोट: उपरोक्त पूर्ण संदर्भ सूची नहीं है