प्रासंगिक भय स्मृति के विलुप्त होने में कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ की भूमिका

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कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ (CAs; EC 4.2.1.1) 16 आइसोफॉर्म वाले स्तनधारियों में मौजूद मेटालोएन्ज़ाइम होते हैं जो उत्प्रेरक गतिविधि के साथ-साथ सेलुलर और ऊतक वितरण के संदर्भ में भिन्न होते हैं। सीएएस सीओ के बाइकार्बोनेट और प्रोटॉन के रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है और विभिन्न शारीरिक प्रक्रियाओं में शामिल है, जिसमें शामिल हैंसीखने और स्मृति।यहां हम रिपोर्ट करते हैं कि भय विलुप्त होने के समेकन के लिए मस्तिष्क में सीए गतिविधि की अखंडता आवश्यक हैस्मृति।हमने पाया कि एसीटाज़ोलैमाइड का प्रणालीगत प्रशासन, एक सीए अवरोधक, विलुप्त होने के सत्र के तुरंत बाद खुराक-निर्भरता ने भय विलुप्त होने के समेकन को बिगड़ास्मृतिप्रासंगिक भय कंडीशनिंग में प्रशिक्षित चूहों की। डी-फेनिलएलनिन, एक सीए उत्प्रेरक, ने एक विपरीत क्रिया प्रदर्शित की, जबकि सी18, एक झिल्ली-अभेद्य सीए अवरोधक जो मस्तिष्क के ऊतकों तक पहुंचने में असमर्थ है, का कोई प्रभाव नहीं पड़ा। एसिटाज़ोलमाइड के एक साथ प्रशासन ने डी-फेनिलएलनिन के संज्ञानात्मक प्रभावों को पूरी तरह से रोक दिया। जबकि डी फेनिलएलनिन पोटेंशिएटेड विलुप्ति, एसिटाज़ोलमाइड बिगड़ा हुआ विलुप्त होने भी जब स्थानीय रूप से वेंट्रोमेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, बेसोलैटल एमिग्डाला, या हिप्पोकैम्पल सीए 1 क्षेत्र में संक्रमित होता है। कोई प्रभाव नहीं देखा गया था जब एसिटाज़ोलमाइड या डी-फेनिलएलनिन को स्थानीय रूप से मूल निग्रा पार्स कॉम्पैक्ट में डाला गया था। इसके अलावा, विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के तुरंत बाद एसिटाज़ोलैमाइड का प्रणालीगत प्रशासन प्रासंगिक भय कंडीशनिंग में प्रशिक्षित चूहों के वेंट्रोमेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में एक प्रतिधारण परीक्षण पर सी-फॉस अभिव्यक्ति को संशोधित करता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि कुछ मस्तिष्क क्षेत्रों में सीए की सगाई मस्तिष्क को भावनात्मक रूप से प्रमुख घटनाओं के विलुप्त होने के समेकन को सुनिश्चित करने के लिए आवश्यक लचीलापन प्रदान करने के लिए आवश्यक है।

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भावनात्मक अनुभव मस्तिष्क में लंबे समय तक चलने वाले निशान छोड़ते हैं, जैसे तनावपूर्ण घटनाओं के बाद बनने वाली यादें शुरू में भुलक्कड़ हो सकती हैं लेकिन समय के साथ विघटन के प्रति असंवेदनशील हो सकती हैं और समेकन (1-3) नामक प्रक्रिया के माध्यम से जीवन भर रह सकती हैं। इसस्मृतिव्यक्तियों के लिए खतरे के लिए पर्याप्त रूप से प्रतिक्रिया करने के लिए दृढ़ता महत्वपूर्ण है (4,5)। इन यादों का विघटन जुनूनी-बाध्यकारी विकारों जैसी मानसिक बीमारियों में दुर्भावनापूर्ण प्रतिक्रियाओं को ट्रिगर कर सकता है। भय। अभिघातजन्य तनाव विकार (PTSD) और सामान्यीकृत चिंता (6,7)। अंतर्निहित तंत्रिका तंत्र को बेहतर ढंग से समझकर इन विकारों के बेहतर उपचार के लिए अंतर्दृष्टि प्राप्त की जा सकती हैभावनात्मक स्मृति. मेमोरी एक मल्टीस्टेज प्रक्रिया है जिसमें अधिग्रहण शामिल है। समेकन, और पुनर्प्राप्ति (8)। पुनर्प्राप्ति एक स्मृति चिन्ह को पुन: सक्रिय करता है, इसे एक प्रयोगशाला स्थिति में लौटाता है और इसके परिणामस्वरूप इसके पुनर्निर्माण या विलुप्त होने की शुरुआत करता है। पुन: समेकन मूल स्मृति को अद्यतन करने की अनुमति देता है, इसे लगातार (9-11) प्रदान करता है। इसके विपरीत, विलुप्ति एक नई मेमोरी ट्रेस को संदर्भित करता है जो मूल मेमोरी (12,13) ​​की पुनर्प्राप्ति को रोकता है।

भय से प्रेरित सीखने के कार्यों ने विलुप्त होने के ज्ञान में बहुत योगदान दिया हैस्मृतिऔर फोबिया, चिंता, और PTSD (5.12.14) जैसे विकारों की जांच के लिए एक मूल्यवान अनुवाद मॉडल माना जाता है। विलुप्त होना एक्सपोज़र थेरेपी (15-17) का आधार है, वर्तमान में इन विकारों के लिए स्वर्ण मानक उपचार(18,19)। हालांकि, सभी रोगियों को इस चिकित्सा के लाभकारी प्रभावों का अनुभव नहीं होता है। चूंकि विलुप्त होने से मूल नहीं मिटतास्मृतिलेकिन नई सीख है जो इसकी अभिव्यक्ति को रोकती है (20), बुझे हुए व्यवहार समय के साथ अनायास ठीक हो सकते हैं (21, 22)। भय विलुप्त होने को बढ़ावा देने वाली दवाएं इन विकारों के इलाज के लिए एक नई चिकित्सीय रणनीति का प्रतिनिधित्व कर सकती हैं (19. 23-25)

कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ (CAs; EC4.2.1.1) 16 आइसोफॉर्म वाले स्तनधारियों में मौजूद एंजाइम होते हैं जो उत्प्रेरक गतिविधि के साथ-साथ सेलुलर और ऊतक वितरण (26) के संदर्भ में भिन्न होते हैं। सीएएस सीओ, बाइकार्बोनेट और प्रोटॉन के रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है और कई शारीरिक प्रक्रियाओं (27) में शामिल है, जिसमें शामिल हैंस्मृतिगठन (28)। सीए सक्रियण स्थानिक सुधार के लिए पाया गया थास्मृतिचूहों में (29)। इन निष्कर्षों को ध्यान में रखते हुए, सीए IX आइसोफॉर्म में आनुवंशिक रूप से कमी वाले चूहों ने जंगली-प्रकार के लिटरमेट्स (30) की तुलना में एक ही कार्य में अधिक खराब प्रदर्शन किया। हाल ही में, यह बताया गया था कि व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले सीए अवरोधक एसिटाज़ोलमाइड (एसीटीजेड) (31) से सीडी 1 चूहों के प्रशासन ने मस्तिष्क में सीए गतिविधि को कम कर दिया और वस्तु पहचान (ओआर) परीक्षण में भूलने की बीमारी का कारण बना। जबकि डी-फेनिलएलनिन (डी-फेन) के साथ उपचार ने सीए गतिविधि को बढ़ाया और बाह्य सिग्नल-विनियमित किनेज (ईआरके) सक्रियण (31.32) के परिणामस्वरूप पोटेंशिएटेड या मेमोरी। इन परिणामों के अनुरूप, सीए के निषेध ने ईआरके फॉस्फोराइलेशन (33) के निषेध के माध्यम से चूहों में भय स्मृति समेकन को भी बिगड़ा। इस प्रकार। यह बोधगम्य है कि सीए भय विलुप्त होने की स्मृति में भी शामिल हैं।

स्कीला डायने श्मिट, एलेसिया कोस्टा, बारबरा रानिब, एडुआर्डा गॉडफ्राइड नचटिगल, मारिया बीट्राइस पासानीपी, फैब्रीज़ियो कार्टा, एलेसियो नोसेंटिनी, जोसियन डे कार्वाल्हो मायस्कीव्ड, क्रिस्टियन रेजिना गुएरिनो फ्यूरिनिड, क्लॉडियू टी।

मेमोरी सेंटर, ब्रेन इंस्टीट्यूट ऑफ रो ग्रांडे डो सुल, द पोंटिफिकल कैथोलिक यूनिवर्सिटी ऑफ रियो ग्रांडे डो सुल पोर्टो एलेग्रे 90619-900। ब्राजील स्वास्थ्य विज्ञान विभाग फ्लोरेंस विश्वविद्यालय, 50121 होरेंस, इटाल; तंत्रिका विज्ञान विभाग, मनोविज्ञान, औषधि अनुसंधान और बाल स्वास्थ्य, फ्लोरेंस विश्वविद्यालय, 50121 फ्लोरेंस, इटली; और "नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ ट्रांसलेशनल न्यूरोसाइंस (आईएनएनटी), नेशनल रिसर्च काउंसिल ऑफ ब्राजील, फेडरल यूनिवर्सिटी ऑफ रियो डी जनेरियो, रियो डी जनेरियो 21941-902, ब्राजील

वर्तमान अध्ययन को विशेष रूप से प्रासंगिक भय कंडीशनिंग (सीएफसी) का उपयोग करके चूहों में इस प्रश्न को संबोधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, एक सहयोगी सीखने का प्रतिमान जिसने विलुप्त होने की प्रक्रियाओं (34) की समझ में बहुत योगदान दिया है। सीए गतिविधि को एंजाइमों के अवरोधकों और सक्रियकर्ताओं के साथ औषधीय रूप से संशोधित किया गया था जो कि मस्तिष्क क्षेत्रों में व्यवस्थित या स्थानीय रूप से प्रशासित थेविलुप्त होने की स्मृति. अवधारण परीक्षण के बाद इन मस्तिष्क क्षेत्रों में c-Fos अभिव्यक्ति का भी मूल्यांकन किया गया था। परिणाम बताते हैं कि मस्तिष्क के चयनित क्षेत्रों में सीए मॉडुलन भय के समेकन को प्रभावित करता हैविलुप्त होने की स्मृति. यह मानसिक बीमारियों के बेहतर इलाज के लिए दवाएं विकसित करने के लिए पहले से अनदेखे तंत्र का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

परिणाम

भय विलुप्त होने की स्मृति पर सीए अवरोधकों के प्रणालीगत प्रशासन का प्रभाव।

प्रयोगात्मक डिजाइन अंजीर में दिखाया गया है। सीएफ़सी प्रशिक्षण के 24 घंटे बाद, जानवरों को 30- मिनट विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र से अवगत कराया गया, इसके तुरंत बाद एसीटीजेड का आईपी प्रशासन (10 मिलीग्राम / किग्रा या 30 मिलीग्राम / किग्रा) या 1-N-(4-सल्फामोफेनव-एथिल)-2,4,6-trimethylpyridinium perchlorate(C18;30 mg/kg)। नियंत्रणों को वाहनों के तुलनीय इंजेक्शन प्राप्त हुए। चूंकि विलुप्त होना अनिवार्य रूप से नई सीख है, विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के बाद लागू उपचार समेकन को प्रभावित करेगा लेकिन अधिग्रहण को नहीं (35)। विलुप्त होने के सत्र के 24 घंटे बाद एक 3-मिनट प्रतिधारण परीक्षण दिया गया: परिणाम अंजीर में प्रदर्शित होते हैं। 1बी। हमने देखा कि विलुप्त होने के पूरे सत्र में ठंड को बुझा दिया गया था, जैसा कि प्रारंभिक 3 मिनट ({20}}) (छवि 1 बी) की तुलना में अंतिम 3 मिनट (27-30) के दौरान ठंड के समय में कमी से संकेत मिलता है। यह एक स्पष्ट संकेत है कि सभी चूहों ने सीएफ़सी के विलुप्त होने के बारे में सीखा। इसके अलावा, विलुप्त होने की स्मृति कम से कम 24 घंटे तक चली, क्योंकि चूहों को दिए गए वाहन ने विलुप्त होने के सत्र के प्रारंभिक 3- मिनट के अंतराल (0-3) की तुलना में प्रतिधारण परीक्षण में काफी कम समय बिताया। . हालांकि, 30 मिलीग्राम/किलोग्राम एसीटीजेड के इंजेक्शन वाले चूहों द्वारा प्रतिधारण परीक्षण में प्रदर्शित ठंड व्यवहार विलुप्त होने के सत्र (छवि 1 बी) के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) में व्यक्त किए गए से काफी भिन्न नहीं था, जिससे पता चलता है कि ACTZ इस खुराक पर सीएफ़सी विलुप्त होने के समेकन को बिगड़ा। तदनुसार, 30 मिलीग्राम/किलोग्राम एसीटीजेड के इंजेक्शन वाले चूहों ने प्रतिधारण परीक्षण (छवि 1 बी) में चूहों के अन्य सभी समूहों की तुलना में काफी अधिक समय ठंड में बिताया।

हरकत में बदलाव से बर्फ़ीली व्यवहार प्रभावित नहीं हुआ, क्योंकि सामान्य मोटर में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, गतिविधि का पता चला था कि वाहन-उपचार वाले जानवरों की तुलना 30 मिलीग्राम / किग्रा ACTZor C18 (SIAppendix, Fig S2) के साथ की गई थी। हमारी और अन्य प्रयोगशालाएँ (32,33)। कम खुराक (10 मिलीग्राम/किग्रा) या सी18 पर एसीटीजेड ने सीएफ़सी विलुप्त होने के समेकन को खराब नहीं किया, क्योंकि चूहों ने एसीटीजेड 10 मिलीग्राम/किग्रा या सी 18 प्रशासित किया, पहले 3 मिनट ({{{{{{{{{{}} 11}}) विलुप्त होने के सत्र का (चित्र 1बी)। सी18 एक सीए अवरोधक है, जो एसीटीजेड के विपरीत, रक्त-मस्तिष्क बाधा (36) को पार नहीं करता है। इसलिए। C18 द्वारा प्राप्त CA परिधीय गतिविधि के निषेध ने CFC विलुप्त होने के समेकन को बरकरार रखा।

पी-फेन पोटेंशियेटेड सीएफ़सी विलुप्त होने।

हमने कई सीए आइसोफोर्म (37) के एक सक्रियकर्ता डी-फेन को प्रशासित करके सीएफ़सी विलुप्त होने पर सीए सक्रियण के प्रभावों का परीक्षण किया। डी-फेन (300 मिलीग्राम / किग्रा आईपी।) ने हरकत को प्रभावित नहीं किया (एसआई परिशिष्ट, चित्र। S2)। प्रयोगात्मक डिजाइन चित्र 24 में दिखाया गया है। सीएफ़सी प्रशिक्षण के बाद 24 घंटे में, जानवरों को 15-मिनट विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के लिए उजागर किया गया था, इसके तुरंत बाद डी-फेन (300 मिलीग्राम/किलोग्राम) के साथ या के साथ आईपी.प्रशासन किया गया था। बिना ACTZ (30 मिलीग्राम / किग्रा)। नियंत्रणों को वाहनों के तुलनीय इंजेक्शन प्राप्त हुए।

एक शक्तिशाली प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए, विलुप्त होने के सत्र को 15 मिनट तक छोटा करके एक कमजोर विलुप्त होने वाले प्रोटोकॉल को प्रेरित किया गया था। पिछले अध्ययनों के अनुसार (38)। परिणाम चित्र 2बी में दिखाए गए हैं। वाहन-उपचार वाले चूहों ने प्रारंभिक (0-3) और अंतिम (12-15) विलुप्त होने के सत्र के 3 मिनट या प्रतिधारण परीक्षण (छवि 2 बी) में ठंड की अवधि में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं दिखाया। इसके विपरीत, डी-फेन के साथ इलाज किए गए चूहों ने प्रतिधारण परीक्षण (छवि 2 बी) में वाहन-उपचार वाले चूहों की तुलना में काफी कम समय ठंड में बिताया। उन्होंने प्रारंभिक 3 मिनट ({12}}) या विलुप्त होने वाले प्रशिक्षण सत्र (छवि 2 बी) के अंतिम 3 मिनट ({14}}) की तुलना में अवधारण परीक्षण में काफी कम ठंड व्यवहार का प्रदर्शन किया। इस प्रकार, 300 मिलीग्राम/किलोग्राम पर डी-फेन का प्रशासन विलुप्त होने की स्मृति को बढ़ाता है, एक छोटे विलुप्त होने के सत्र के रूप में जो सामान्य रूप से दीर्घकालिक विलुप्त होने की स्मृति का उत्पादन नहीं करता है, प्रभावी था।

यह आकलन करने के लिए कि क्या डी-फेन-उपचारित चूहों में बेहतर शिक्षा सीए सक्रियण पर निर्भर हो सकती है, हमने 300 मिलीग्राम / किग्रा डी-फेन (छवि 2 बी) द्वारा प्राप्त संज्ञानात्मक प्रभावों पर एसीटीजेड (30 मिलीग्राम / किग्रा आईपी) के प्रभावों का परीक्षण किया। ) इस समूह के चूहों को अलग-अलग आईपी के माध्यम से डी-फेन और एसीटीजेड दोनों प्राप्त हुए। विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के अंत में इंजेक्शन (Fig.24)। विलुप्त होने के सत्र के प्रारंभिक (0-3) ​​और अंतिम (12-15) 3 मिनट के अवधारण परीक्षण में इन चूहों में ठंड के समय में काफी अंतर नहीं था। इसके अलावा, प्रतिधारण पर ठंड का समय वाहन-उपचार वाले जानवरों (छवि 2 बी) से काफी अलग नहीं था। डी-फेन/एसीटीजेड-उपचारित चूहों ने अकेले डी-फेन दिए गए चूहों की तुलना में काफी अधिक समय ठंड में बिताया (चित्र 2बी)। इसलिए, सीए के निषेध ने डी-फेन द्वारा प्राप्त विलुप्त होने वाली स्मृति वृद्धि को समाप्त कर दिया।

सीईसी विलुप्त होने पर चयनित मस्तिष्क क्षेत्रों में एसीटी स्थानीय प्रशासन का प्रभाव, हमने आगे पूछा कि क्या एसीटीजेड के स्थानीय संक्रमण वेंट्रोमेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (वीएमपीएफसी), बेसोलैटल एमिग्डाला (बीएलए) में हैं। पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस (CA1) का CA1 क्षेत्र, या पर्याप्त नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा (SNpc) ने CFC के विलुप्त होने को प्रभावित किया। मस्तिष्क क्षेत्र की जांच के अनुसार चार प्रायोगिक उपसमुच्चय में वितरित सभी जानवरों को सीएफ़सी प्रशिक्षण सत्र के अधीन किया गया और, 24 घंटे बाद, एक 30-मिनट विलुप्त होने का प्रशिक्षण सत्र। इसके तुरंत बाद ACTZ(10 nmol/साइड) या वाहन को अलग-अलग मस्तिष्क क्षेत्रों (Fig.3A) में द्विपक्षीय इन्फ्यूजन द्वारा। विलुप्त होने के सत्र (चित्र 3ए4) के 24 घंटे बाद एक 3-मिनट प्रतिधारण परीक्षण किया गया था। vmPFC में नशीली दवाओं के प्रभाव को चित्र 3B में दिखाया गया है।

जानवरों के दोनों समूहों में विलुप्त होने के सत्र के दौरान ठंड बुझ गई, क्योंकि अंतिम 3 मिनट (27-30) में इसकी अवधि प्रारंभिक 3 मिनट ({3}}) (छवि 3 बी) की तुलना में काफी कम थी। अवधारण परीक्षण के बाद से विलुप्त होने की स्मृति कम से कम 24 घंटे तक चली। वाहन-उपचार वाले चूहों ने विलुप्त होने के सत्र (छवि 3 बी) के पहले 3 मिनट (0-3) ​​के दौरान देखे गए व्यवहार की तुलना में काफी कम ठंडक व्यवहार प्रदर्शित किया। हालांकि, अवधारण परीक्षण में ACTZ-संक्रमित चूहों का ठंड का समय विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (छवि 3 बी) के अंतिम 3 मिनट ({12}}) की तुलना में काफी लंबा था। इसके अलावा, अवधारण परीक्षण में ACIZ- उपचारित चूहे वाहन-उपचार वाले चूहों (छवि 3B) की तुलना में काफी लंबी अवधि के लिए जम गए।

बीएलए में एसीटीजेड जलसेक के प्रभाव को अंजीर में दिखाया गया है। 3 सी। अंतिम 3 मिनट (27-30) में ठंड की अवधि के बाद से सभी जानवरों ने विलुप्त होना सीखा, प्रारंभिक 3 मिनट (0-3 की तुलना में काफी कम था। ) विलुप्त होने के सत्र (छवि, 3 सी) के। विलुप्त होने की स्मृति लंबे समय तक चलने वाली थी। चूंकि वाहन-उपचार वाले चूहों ने विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (छवि, 3 सी) के पहले 3 मिनट (0-3) की तुलना में अवधारण परीक्षण में काफी कम ठंडक व्यवहार का प्रदर्शन किया, इसके विपरीत, चूहों ने बीएलए में एसीटीज़िनफ्यूज़न प्राप्त किया। विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (छवि 3सी) के अंतिम 3 मिनट (27-30) की तुलना में अवधारण परीक्षण में ठंड का समय। इसके अलावा, प्रतिधारण परीक्षण में वाहन-उपचार वाले चूहों की तुलना में इन चूहों में ठंड का व्यवहार काफी लंबा था।

अंजीर। 3D हिप्पोकैम्पस CA1 क्षेत्र में ACTZinfusion के प्रभावों को दर्शाता है। प्रारंभिक 3 मिनट ({5}}) (छवि 3 डी) की तुलना में अंतिम 3 मिनट (27-30) में काफी कम अवधि के साथ, विलुप्त होने के सत्र के दौरान जानवरों के दोनों समूहों में ठंड को बुझा दिया गया था। अवधारण परीक्षण में, वाहन-उपचार वाले चूहों ने विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) के दौरान देखे गए समय की तुलना में काफी कम ठंड का समय प्रदर्शित किया: हालांकि। विलुप्त होने के सत्र (Fig.3D) के अंतिम 3 मिनट (27-30) की तुलना में ACTZ- संक्रमित चूहों में प्रतिधारण परीक्षण में काफी लंबा समय था। इसके अलावा, ACTZ- संक्रमित चूहों ने काफी लंबे समय तक ठंड का प्रदर्शन किया। अवधारण परीक्षण (छवि 3 डी) में वाहन-उपचारित चूहों की तुलना में समय। एसएनपीसी में एसीटीजेड जलसेक के प्रभाव चित्र 3ई में दिखाए गए हैं। दोनों प्रायोगिक समूहों में विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के दौरान ठंड को बुझा दिया गया था, प्रारंभिक (0-3){{21 की तुलना में अंतिम (27-30)3-मिनट अंतराल में अवधि में महत्वपूर्ण गिरावट के साथ। }}मिनट अंतराल(चित्र 3ई)। अवधारण परीक्षण में, ठंड का समय वाहन- और ACTZ- उपचारित चूहों के बीच भिन्न नहीं था, लेकिन यह विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) के दौरान देखे गए की तुलना में काफी कम था (अंजीर। 3E) ) एक साथ लिया गया, ये निष्कर्ष वीएमपीएफसी, बीएलए।, और सीए 1 में सीए की निष्क्रियता का सुझाव देते हैं। लेकिन एसएनपीसी में नहीं, सीएफ़सी विलुप्त होने के समेकन को बिगड़ा।

सीएफ़सी विलुप्त होने पर चयनित मस्तिष्क क्षेत्रों में स्थानीय पी-फेन प्रशासन का प्रभाव।

इस अवलोकन का समर्थन करने के लिए कि वीएमपीएफसी, बीएलए, और सीएएल में एसीटीजेड प्रशासन द्वारा सीए इन-एक्टिवेशन, लेकिन एसएनपीसी में नहीं, सीएफ़सीएक्स-टिंक्शन के कमजोर समेकन, हमने परीक्षण किया कि क्या समान क्षेत्रों में सीए सक्रियण विपरीत परिणाम देता है। प्रयोगात्मक डिजाइन Fig.4A में दिखाया गया है। मस्तिष्क क्षेत्र की जांच के अनुसार चार प्रायोगिक उपसमुच्चय में वितरित सभी जानवरों को सीएफ़सी प्रशिक्षण के अधीन किया गया था और 24 घंटे बाद, एक 15- मिनट विलुप्त होने का प्रशिक्षण सत्र, इसके तुरंत बाद पी-फेन (50 एनएमओएल) के द्विपक्षीय संक्रमण / पक्ष) या वाहन अलग मस्तिष्क क्षेत्रों में। एक शक्तिशाली प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए, विलुप्त होने के सत्र को कमजोर विलुप्त होने के लिए प्रेरित करने के लिए 15 मिनट तक छोटा कर दिया गया था। वर्तमान अध्ययन और पिछले अध्ययनों के अनुसार (38)। vmPFC में नशीली दवाओं के प्रभाव को चित्र 4B में दिखाया गया है।

प्रारंभिक3-मिनट (0-3) और अंतिम 3-मिनट ({3}}) की ठंड से तुलना करने पर पता चला कि फ़्रीज़िंग एक 15-मिनट के विलुप्त होने के सत्र के दौरान बुझ गई दोनों वाहन- और डी-फेन-उपचारित चूहे; हालांकि, प्रभाव अल्पकालिक था, क्योंकि वाहन-उपचार वाले चूहों के ठंड के समय में विलुप्त होने के सत्र के शुरुआती 3 मिनट ({11}}) और प्रतिधारण परीक्षण (छवि 4 बी) के बीच काफी अंतर नहीं था। प्रतिधारण परीक्षण में, डी-फेन दिए गए चूहों ने वाहन-उपचार वाले चूहों (छवि 4 बी) की तुलना में ठंड में काफी कम समय बिताया। इसके अलावा, विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (छवि 4 बी) के शुरुआती 3 मिनट ({19}}) की तुलना में डी-फेन-उपचारित जानवरों का ठंड का समय अवधारण परीक्षण में काफी कम था। बीएलए में डी-फेन इन्फ्यूजन के प्रभाव चित्र 4सी में प्रदर्शित किए गए हैं। विलुप्त होने के पूरे सत्र में ठंड बुझ गई, क्योंकि अंतिम 3 मिनट (12-15) में इसकी अवधि वाहन- और डी- दोनों में प्रारंभिक 3- मिनट (0-3) की तुलना में काफी कम थी। फेन-उपचारित चूहे (चित्र। 4C)। हालांकि, अवधारण परीक्षण में, वाहन-उपचार वाले चूहों का ठंड व्यवहार विलुप्त होने के सत्र के पहले 3 मिनट (0-3) के दौरान प्रदर्शित होने से काफी अलग नहीं था, यह दर्शाता है कि विलुप्त होने की शिक्षा अल्पकालिक थी (अंजीर। 4सी)। इसके विपरीत, डी-फेन प्राप्त करने वाले चूहों ने विलुप्त होने के सत्र (छवि 4C) के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) की तुलना में अवधारण परीक्षण में काफी कम ठंड का समय प्रदर्शित किया। इसके अलावा, अवधारण परीक्षण में, डी-फेन-उपचारित चूहों ने वाहन-उपचार वाले चूहों (छवि 4C) की तुलना में काफी कम समय ठंड में बिताया। अंजीर। 4D हिप्पोकैम्पस CA1 क्षेत्र में D-फेन जलसेक के प्रभावों को दर्शाता है।

विलुप्त होने के सत्र के दौरान ठंड की अवधि के बाद से सभी चूहों में विलुप्त हो गया, प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) (छवि 4 डी) की तुलना में अंतिम 3 मिनट (12-15) में काफी कम हो गया। लेकिन यह लंबा नहीं था। -स्थायी, क्योंकि विलुप्त होने के सत्र के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) ​​और प्रतिधारण परीक्षण (छवि 4D) के बीच वाहन-उपचार वाले चूहों का ठंड का समय काफी भिन्न नहीं था। डी-फेन-उपचारित चूहों ने विलुप्त होने के सत्र (छवि 4 डी) के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) की तुलना में अवधारण परीक्षण में काफी कम ठंड का समय प्रदर्शित किया। वाहन-उपचार वाले चूहों (छवि 4 डी) की तुलना में डी-फेन-इन्फ्यूज्ड चूहों में प्रतिधारण परीक्षण में ठंड का समय काफी कम था।

एसएनपीसी में डी-फेन इन्फ्यूजन का प्रभाव चित्र 4ई में दिखाया गया है। प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) की तुलना में अंतिम 3 मिनट ({3}}) में काफी कम अवधि के साथ, विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के दौरान ठंड को बुझा दिया गया था। वाहन के ठंड के समय- और डी-फेन-उपचारित चूहों में अवधारण परीक्षण में काफी अंतर नहीं था, और विलुप्त होने के सत्र के प्रारंभिक 3 मिनट (0-3) के दौरान देखे गए लोगों से काफी भिन्न नहीं था (अंजीर। 4ई)। एक साथ लिया गया, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि वीएमपीएफसी, बीएलए और सीएएल में सीए की सक्रियता, लेकिन एसएनपीसी में नहीं, सीएफ़सीएक्स्टिनक्शन के समेकन को प्रबल करती है।

ACTZ प्रणालीगत प्रशासन वेंट्रोमेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में संशोधित c-Fos अभिव्यक्ति। चूहों को सीएफ़सी में प्रशिक्षित किया गया और 24 घंटे बाद में एक 30-मिनट विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र से अवगत कराया गया, इसके तुरंत बाद ACTZ (30 मिलीग्राम/किग्रा) या वाहन के ipadadministration द्वारा पीछा किया गया। प्रतिधारण परीक्षण (छवि 5 ए) के बाद चूहों को 90 मिनट पर इच्छामृत्यु दी गई। अंजीर में दिखाए गए परिणामों के अनुरूप। 1बी। सभी चूहों ने सीएफ़सी विलुप्त होना सीखा, जो कम से कम 24 घंटे तक चला (एसआई परिशिष्ट, अंजीर। एस 1); हालांकि, चूहों में 30 मिलीग्राम/किलोग्राम एसीटीजेड फ्रीजिंग व्यवहार के साथ इंजेक्शन परीक्षण में प्रदर्शित किया गया था, जो विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (एसआई परिशिष्ट। अंजीर) के प्रारंभिक 3 मिनट ({11}}) में व्यक्त किए गए से काफी भिन्न नहीं था। S1)। यह पुष्टि करते हुए कि इस खुराक पर ACTZ ने CFC विलुप्त होने के समेकन को बिगड़ा। हमने पाया कि वीएमपीएफसी में सी-फॉस अभिव्यक्ति वाहन-उपचार वाले चूहों (छवि 5 सी) की तुलना में एसीटीजेड दिए गए चूहों में काफी अधिक थी, जबकि सी-फॉस अभिव्यक्ति में कोई अंतर बीएलए.सीए1.या एसएनपीसी में इलाज किए गए चूहों में नहीं पाया गया था। ACTZ के साथ और वाहन से उपचारित (SI परिशिष्ट, चित्र S3)।

बहस

डर की यादों की सहज वसूली किसी भी समय हो सकती है और पीटीएसडी, सामान्यीकृत चिंता और फोबिया जैसे भय-आधारित विकारों से प्रभावित लोगों के लिए बहुत परेशानी पैदा करती है। इन विकारों के लिए अनुशंसित उपचार एक्सपोजर थेरेपी (39) है, जिसके दौरान विलुप्त होने वाली यादें मूल भय स्मृति को ओवरराइड करती हैं। हालांकि, एक्सपोजर थेरेपी हमेशा प्रभावी नहीं होती है, और मूल भय अक्सर विलुप्त होने के बाद अनायास गायब हो जाता है। यह सुझाव देते हुए कि विलुप्त होने से एक नई स्मृति बनती है जो मूल भय को रोकता है या उससे प्रतिस्पर्धा करता है लेकिन इसे मिटाता नहीं है (34, 40)। इस प्रकार। उपन्यास हस्तक्षेप जो विलुप्त होने और निरोधात्मक सीखने को बढ़ा सकते हैं, की आवश्यकता है। विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रों में गतिविधि को बढ़ाने या कम करने वाली मनोचिकित्सा और डिवाइस-आधारित उत्तेजना तकनीकों के दौरान लागू व्यवहार विधियों के अलावा, उपन्यास दवाओं के लिए भी समर्थन बढ़ रहा है जो विलुप्त होने और निरोधात्मक सीखने को बढ़ा सकते हैं। विशेष रूप से जब एक्सपोजर-आधारित मनोचिकित्सा (41-43) के साथ संयुक्त। इन नई दवाओं के लक्ष्यों की पहचान करने के लिए विलुप्त होने की प्रक्रियाओं की आगे की जांच की आवश्यकता है।

यहां हमने दो सीए इनहिबिटर, एसीटीजेड (31) और सी18 (37), और एक सीए एक्टिवेटर, डी-फेन (38) के प्रणालीगत प्रभावों का आकलन करके चूहों में भय विलुप्त होने की स्मृति में सीए की भूमिका की जांच की। हमने पाया कि मस्तिष्क में सीए को भय विलुप्त होने के तंत्र में फंसाया जाता है। ACTZ का प्रशासन (30 मिलीग्राम/किलोग्राम आईपी।) लेकिन C18.a यौगिक का नहीं जो मस्तिष्क में प्रवेश नहीं करता है, विलुप्त होने के सत्र के तुरंत बाद भय विलुप्त होने की स्मृति का समेकन बिगड़ा हुआ है। यह व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है कि एक व्यवहारिक प्रतिक्रिया के विलुप्त होने के लिए नई निरोधात्मक शिक्षा (5,34,44) की आवश्यकता होती है। हमारे परिणाम पहले के सबूतों के अनुरूप हैं जो बताते हैं कि मस्तिष्क सीए गतिविधि नई स्मृति निर्माण के लिए आवश्यक है, क्योंकि मस्तिष्क सीए की निष्क्रियता स्थानिक और भय स्मृति (28,33) के गठन को बाधित करती है। इन निष्कर्षों के अनुरूप, चूहों में आनुवंशिक रूप से कमी मॉरिस वॉटर भूलभुलैया परीक्षण के संपर्क में आने वाले CAIX आइसोफॉर्म को छिपे हुए प्लेटफॉर्म (30) को खोजने के लिए सीखने में उनके जंगली-प्रकार के कूड़ेदानों की तुलना में अधिक कठिनाई थी। हाल ही में, हमारे शोध समूह ने बताया कि ACTZ से पुरुष CD1 चूहों के प्रणालीगत प्रशासन ने वस्तु पहचान परीक्षण (32) में भूलने की बीमारी का कारण बना। मनुष्यों में भी एसीटीजेड द्वारा संज्ञान पर हानिकारक प्रभाव की सूचना मिली है। एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययन के रूप में पता चला है कि यह सीए अवरोधक संज्ञानात्मक प्रदर्शन, कार्यकारी कार्य, अल्पकालिक स्मृति, और तीव्र उच्च-ऊंचाई जोखिम (45) के दौरान निरंतर ध्यान देता है।

हमने पहले बताया था कि ACTZ (30 मिलीग्राम / किग्रा आईपी) के प्रणालीगत प्रशासन ने माउस मस्तिष्क (32) में सीए गतिविधि को काफी कम कर दिया है। वर्तमान अध्ययन में। ACIZ ने हमारे पिछले काम में इस्तेमाल की गई उसी खुराक पर भूलने की बीमारी का कारण बना; इसलिए, यह बोधगम्य है कि विलुप्त होने की स्मृति हानि सीए निषेध के परिणामस्वरूप हुई। इस प्रकार, बढ़ती सीए गतिविधि से विलुप्त होने की स्मृति में सुधार की उम्मीद की जाएगी। हमारे परिणाम इस विचार का समर्थन करते हैं; डी-फेन का प्रशासन, एक सीए कार्यकर्ता, विलुप्त होने के सत्र के तुरंत बाद दिए जाने पर लंबे समय तक चलने वाली भय विलुप्त होने की स्मृति का उत्पादन करता है। तदनुसार, डी-फेन से सीडी 1 चूहों के प्रशासन ने ओआर परीक्षण में स्मृति को बढ़ाया और मस्तिष्क सीए गतिविधि (32) में वृद्धि की। ACTZ के सह-प्रशासन ने वर्तमान अध्ययन और पिछले अध्ययन (32) दोनों में पी-फेन-एलिसिटेड मेमोरी सुधार को पूरी तरह से अवरुद्ध कर दिया है, जो स्पष्ट रूप से एक अंतर्निहित तंत्र के रूप में सीए सक्रियण की महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देता है और डी-फेन के अन्य प्रभावों के संभावित योगदान को खारिज करता है। जैसे कि एमिनर्जिक न्यूरोट्रांसमीटर संश्लेषण और/या संचरण की सुविधा (32)।

असतत मस्तिष्क क्षेत्रों में एसीटीजेड या डी-फेन के स्थानीय प्रशासन का उपयोग करते हुए, वर्तमान अध्ययन दर्शाता है कि वीएमपीएफसी में विलुप्त होने वाली स्मृति के समेकन में सीए की महत्वपूर्ण भूमिका है। BLA. और CA1। ये सभी क्षेत्र स्मृति विलुप्त होने में शामिल हैं, जैसा कि ऊतक घावों से लेकर फार्माकोलॉजिकल, ऑप्टोजेनेटिक और कीमो-जेनेटिक दृष्टिकोण (22,46) तक की तकनीकों का उपयोग करके अध्ययन द्वारा दिखाया गया है। इसके विपरीत, एसएनपीसी में सीए इस प्रक्रिया में शामिल नहीं हैं, कम से कम वर्तमान अध्ययन में खोजी गई प्रायोगिक स्थितियों के तहत नहीं। हमारा अध्ययन स्पष्ट रूप से दर्शाता है कि विलुप्त होने वाली स्मृति समेकन सुनिश्चित करने के लिए इन मस्तिष्क क्षेत्रों में सीए सक्रियण आवश्यक है। वीएमपीएफसी, बीएलए, और सीएएल को शामिल करने वाले न्यूरोनल सर्किट को भी भय स्मृति अधिग्रहण, समेकन और पुनर्प्राप्ति (34) में फंसाया गया है। हालांकि भय स्मृति समेकन और विलुप्त होने के लिए स्मरणीय प्रक्रियाएं कुछ समान आणविक तंत्र और रास्ते (34) साझा करती हैं, डर समेकन और भय विलुप्त होने के सर्किट के भीतर न्यूरोनल सक्रियण और न्यूरोनल सिग्नल ट्रांसडक्शन तंत्र के पैटर्न में अंतर दिखाई देते हैं (13.22. 47)। इन अंतरों को बिना शर्त प्रोत्साहन की उपस्थिति या अनुपस्थिति के संबंध में प्रक्रियात्मक असमानताओं से सम्मानित किया जा सकता है।

डर कंडीशनिंग के दौरान, मस्तिष्क सर्किट एक बिना शर्त उत्तेजना (सदमे) और एक वातानुकूलित उत्तेजना (हमारे मामले में। संदर्भ) दोनों के संपर्क में आने से सक्रिय होते हैं, जबकि डर विलुप्त होने से केवल वातानुकूलित उत्तेजना पेश होती है। कई प्रोटीन किनेसेस (Fyn, CDK5. PKA. और PKC), प्रोटीन फॉस्फेटेस (कैल्सीनुरिन और SHP1/2), प्रतिलेखन कारक, और तत्काल प्रारंभिक जीन (CARP. CREB.c-Fos, c-Jun. JunB. और जून) आते हैं। डर कंडीशनिंग या विलुप्त होने के दौरान खेल में, या तो विभिन्न तरीकों से बढ़ाया या घटाया जा रहा है (रेफरी 47 में समीक्षा की गई)। स्मृति समेकन (33) और विलुप्त होने (वर्तमान अध्ययन) दोनों की आशंका कम मस्तिष्क सीए गतिविधि से जुड़ी हुई प्रतीत होती है। मस्तिष्क विभिन्न सीए आइसोफोर्मों में समृद्ध है, जो विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रों (26) में भिन्न रूप से वितरित किया जाता है। चूंकि ACTZ इनमें से कई आइसोफोर्मों का एक गैर-चयनात्मक अवरोधक है, इसलिए इसका प्रभाव विभिन्न आइसोफॉर्म (48) और कुछ मस्तिष्क क्षेत्रों की विशिष्ट भागीदारी (नीचे देखें) द्वारा अलग-अलग योगदानों को मुखौटा कर सकता है।

विलुप्त होने में मेरे पीएफसी की भूमिका पर ध्यान केंद्रित करने वाले कई अध्ययनों से पता चलता है कि इस क्षेत्र के न्यूरॉन्स विलुप्त होने के सीखने के लिए आवश्यक हैं (12)। विशेष रूप से, इन्फ्रालिम्बिक कॉर्टेक्स (vmPFC का एक उपक्षेत्र) की संक्षिप्त उत्तेजना भय स्मृति को कम करने और विलुप्त होने को मजबूत करने के लिए पाई गई (12. 49)। हाल ही में, ACTZ का प्रणालीगत प्रशासन विवो में प्रीफ्रंटल कॉर्टिकल सिंगल-यूनिट फायरिंग को बाधित करने के लिए पाया गया, जिससे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (50) की बेसल न्यूरोनल गतिविधि कम हो गई। एक साथ लिया गया, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि ACTZ vmPFC फायरिंग के निषेध के माध्यम से विलुप्त होने की स्मृति को रोकता है।

विलुप्त होने के प्रतिधारण परीक्षण के बाद 90 मिनट में, cFos-immunopositive नाभिक ACTZ- उपचारित चूहों के vmPFC में कई थे, जो वाहन-उपचारित चूहों की तुलना में काफी अधिक थे। हमारे परिणामों की सबसे पारदर्शक व्याख्या से पता चलता है कि ACTZ- उपचारित चूहों ने उच्च स्तर के ठंड के व्यवहार और प्रतिधारण पर vmPFC में c-Fos-पॉजिटिव नाभिक की बढ़ी हुई संख्या का प्रदर्शन किया। क्योंकि उन्होंने विलुप्त होने को समेकित नहीं किया बल्कि 48 घंटे पहले प्रशासित सीएफ़सी प्रशिक्षण को फिर से शामिल किया। वास्तव में। बहुत से प्रायोगिक साक्ष्य दूरस्थ प्रासंगिक भय यादों (51, 52) और विलुप्त होने के समेकन के दौरान, प्रतिधारण परीक्षण (52-54) के बजाय प्रसंस्करण और याद करने में पीएफसी की महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देते हैं। विलुप्त होने के बाद बीएलए और हिप्पोकैम्पस सीए 1 क्षेत्र में सी-फॉस इम्यूनोस्टेनिंग वाहन-उपचार वाले चूहों के दिमाग में कम था और एसीटीजेड-इलाज चूहों के दिमाग में इससे काफी अलग नहीं था। भय स्मृति पुनर्प्राप्ति में बीएलए और सीए 1 न्यूरॉन्स की एक समय-सीमित भूमिका का वर्णन किया गया है (55) जो समझा सकता है कि हमने चूहों में बहुत कम सी-फॉस इम्यूनोस्टेनिंग का पता क्यों लगाया जो विलुप्त होने (एसीटीजेड-उपचार) नहीं सीखते थे और माना जाता है कि प्रशिक्षण अनुभव को याद किया जाता है . आगे। एमपीएफसी (उच्च) और बीएलए (निम्न) में सी-फॉस प्रेरण का एक द्विदिश विनियमन विलुप्त होने के प्रशिक्षण और सहज पुनर्प्राप्ति (56, 57) के दौरान सूचित किया गया है; हालांकि, अन्य अध्ययनों ने विलुप्त होने की पुनर्प्राप्ति (54) के बाद बीएलए और सीए 1 में उच्च सी-फॉस अभिव्यक्ति पाई है। भय स्मृति स्मरण और विलुप्त होने में हिप्पोकैम्पस की भूमिका को कवर करने वाला साहित्य विशाल और काफी विवादास्पद है (रेफरी 52 में समीक्षा की गई)। ओरसिनी एट अल। (58) ने बुझाए गए चूहों के उदर हिप्पोकैम्पस में सी-फॉस अभिव्यक्ति की कोई उल्लेखनीय वृद्धि नहीं पाई, और एक अन्य अध्ययन में विलुप्त होने के दूरस्थ प्रासंगिक भय स्मरण (59) पर पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस में कोई महत्वपूर्ण cFos वृद्धि नहीं पाई गई। इसके अलावा, प्रारंभिक कार्य ने सुझाव दिया कि प्रासंगिक समेकन में पृष्ठीय हिप्पोकैम्पस की भागीदारी संस्मरण चरण (60) की प्रारंभिक अवधि तक सीमित है। उपरोक्त अध्ययनों में विभिन्न प्रोटोकॉल (जैसे श्रवण विलोपन, कई दिनों में बार-बार विलुप्त होने के सत्र) का उपयोग किया गया था, जो इन विसंगतियों के लिए आंशिक रूप से जिम्मेदार हो सकते हैं। स्पष्ट रूप से। इन विवादास्पद परिणामों का पता लगाने के लिए और काम करने की आवश्यकता है।

अंत में, वर्तमान अध्ययन भय स्मृति में सीए की भागीदारी में कई महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। हमने दिखाया है कि (i) मस्तिष्क में सीए का चयनात्मक निषेध विलुप्त होने की हानि के साथ संबंध रखता है; () मस्तिष्क में सीए के चयनात्मक सक्रियण का विलुप्त होने पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है; और (i) सीए गतिविधि केवल विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों में विलुप्त होने के मॉड्यूलेशन में शामिल है। विलुप्त होने पर सीए के प्रभावों के अंतर्निहित तंत्र ज्यादातर अज्ञात रहते हैं। CA को रोककर, ACTZ बफरिंग क्षमता को कम कर देता है। जिससे इंट्रासेल्युलर और बाह्य कोशिकीय पीएच को प्रभावित करता है और प्रोटीन, एनएमडीए को प्रभावित करता है। और वाई-एमिनोब्यूट्रिक एसिड (जीएबीए) रिसेप्टर फ़ंक्शन (51)। सीए अवरोधक इंट्रासेल्युलर सीओ, संचय को भी बढ़ाते हैं। आयन परिवहन को अवरुद्ध करें और गाबा के स्तर को बढ़ाएं। फायरिंग दर (61) के मॉड्यूलेशन के लिए अग्रणी। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि CA1 हिप्पोकैम्पस क्षेत्र में, पिरामिड न्यूरॉन्स पर मल्टी-सिनैप्टिक इनपुट की संबद्ध सक्रियता GABAergic निरोधात्मक पोस्टसिनेप्टिक क्षमता (IPSPs) को उत्तेजक पोस्टसिनेप्टिक क्षमता (62-64) में क्षणिक रूप से बदल देती है। GABAergic interneurons से रूपांतरित अन्तर्ग्रथनी इनपुट हिप्पोकैम्पस नेटवर्क के माध्यम से सिग्नल प्रवाह को संशोधित करने के लिए एक तंत्र प्रदान करते हैं, सिग्नल-टू-शोर अनुपात को बढ़ाते हैं और एक विशेष मेमोरी (64) के लिए प्रासंगिक सिनैप्टिक भार को चुनिंदा रूप से बढ़ाते हैं। यह अन्तर्ग्रथनी परिवर्तन एक विध्रुवण ट्रांसमेम्ब्रेन HCO 3- फ्लक्स पर निर्भर करता है जो ACTZ (64) द्वारा कम या समाप्त हो जाता है। इसके अलावा, पी-फेन की उपस्थिति में, पिरामिड न्यूरॉन्स के लिए सबथ्रेशोल्ड इनपुट ने GABA की मध्यस्थता वाले IPSPs को विध्रुवण प्रतिक्रियाओं (65) में बदल दिया। हिप्पोकैम्पस नेटवर्क के माध्यम से सूचना प्रवाह का संशोधन ACTZ के स्मृति-हानिकारक प्रभावों की व्याख्या कर सकता है। एमपीएफसी को हिप्पोकैम्पस आउटपुट भी सीए इनहिबिटर से प्रभावित होगा, क्योंकि एसीटीजेड को प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स न्यूरॉन्स (50) की बेसल न्यूरोनल गतिविधि को कम करते हुए हिप्पोकैम्पस से अभिवाही ड्राइव को बढ़ाने के लिए पाया गया था।

यह हाल ही में बताया गया था कि ACTZ एमिग्डाला (33) में डर कंडीशनिंग-प्रेरित ईआरके फॉस्फोराइलेशन को रोकता है, जो विलुप्त होने की रिपोर्ट की हानि के अनुरूप है (66. इस संबंध में। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि डी-फेन प्रशासन तेजी से सक्रिय पाया गया है। प्रांतस्था और हिप्पोकैम्पस में ईआरके मार्ग और या स्मृति (32) और जल भूलभुलैया प्रदर्शन (29) को बढ़ाने के लिए।

अवांछित प्रतिक्रियाओं का विलुप्त होना, जब पिछले आघात के अनुस्मारक के संपर्क में आता है, तो एक्सपोजर थेरेपी अंतर्निहित एक मुख्य प्रक्रिया है। प्रणालीगत दवाएं जो विलुप्त होने की सुविधा प्रदान करती हैं, जैसे कि कैनबिनोइड्स, नॉरएड्रेनर्जिक, हिस्टामिनर्जिक दवाएं और न्यूरोट्रॉफिक कारक, एक्सपोज़र-आधारित उपचारों की नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया में सुधार करने में उपयोगी हो सकते हैं (3.5.12)। इस अध्ययन के परिणामों के आधार पर, मस्तिष्क सीए सक्रियकर्ता (67), विलुप्त होने में सुधार करने में सक्षम अणुओं के रूप में, फोबिया, चिंता और पीआईएसडी जैसे विकारों के जोखिम-आधारित उपचार में सुधार कर सकते हैं। अंतर्निहित तंत्र के बारे में ज्ञान की कमी से इन यौगिकों की नैदानिक ​​​​क्षमता कम नहीं होती है, हालांकि उनके उपयोग को अनुकूलित करने के प्रयासों में सफलता की अधिक संभावना होगी, जब उनके डर क्षीणन को समझने के तंत्र को समझा जाएगा।

सामग्री और तरीके

तीन महीने के नर विस्टार चूहों को चेरेस रिवर लैब-ऑरेटरीज इटालिया से खरीदा गया था और सेंटर ऑफ सर्विसेज फॉर लेबोरेटरी एनिमल हाउसिंग (CeSAL), यूनिवर्सिटी ऑफ फ्लोरेंस में समूह में रखा गया था। 30- के अंतराल पर तीन बिजली के पैर के झटके (0.5 mA 2s) के साथ डर कंडीशनिंग आयोजित की गई थी। प्रासंगिक भय कंडीशनिंग के विलुप्त होने का प्रदर्शन पहले (38,68) के रूप में किया गया था, जिसमें थोड़ा संशोधन किया गया था। फिर, 24 घंटे बाद, जानवरों को पैर के झटके की अनुपस्थिति में 15- या 30- मिनट विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र (प्रयोगात्मक सेट के आधार पर) के लिए एक ही कक्ष में रखा गया था। इन सत्रों के तुरंत बाद, वाहन, सीए एक्टिवेटर (पी-फेन), या सीए इनहिबिटर (एसीटीज़ोर सी 18) को या तो व्यवस्थित रूप से (आईपी) प्रशासित किया गया था या स्थानीय रूप से चयनित मस्तिष्क क्षेत्रों में कैन्युला स्टीरियोटैक्सिक रूप से द्विपक्षीय रूप से प्रत्यारोपित किया गया था। जिस समय जानवर ने ठंड में बिताया, वह उपचार से अनजान एक प्रशिक्षित पर्यवेक्षक द्वारा मैन्युअल रूप से रिकॉर्ड किया गया था। और प्रयोगात्मक समूहों के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर दोहराए गए माप दो-तरफ़ा एनोवा के साथ निर्धारित किए गए थे। ज्ञात महत्व का स्रोत बोनफेरोनी के बहु-तुलना पोस्ट हॉक टेस्ट पी मानों का उपयोग करके निर्धारित किया गया था<0.05 were="" considered="" statistically="" significant.="" detail="" of="" statistical="" analysis="" is="" provided="" in="" s/appendix,="" table="">

सी-फॉस माप के लिए, चूहों को सीएफ़सी कार्य में प्रशिक्षित किया गया था और 24 घंटे के बाद एक 30-मिनट विलुप्त होने के प्रशिक्षण के लिए प्रस्तुत किया गया था। इस सत्र के तुरंत बाद, उन्हें एक वाहन या ACTZ 30 mg का IP.इंजेक्शन मिला। विलुप्त होने के प्रशिक्षण सत्र के 24 घंटे बाद एक 3-मिनट प्रतिधारण परीक्षण किया गया। प्रतिधारण परीक्षण के बाद 90 मिनट पर चूहों को इच्छामृत्यु दिया गया और फिर ठंडे शारीरिक एल्ने के साथ ट्रांसकार्डियल रूप से सुगंधित किया गया। इसके बाद बी 4 प्रतिशत (0.1 एम फॉस्फेट बफर (पीएच 7.4) में वाल्वल पैराफॉर्मलडिहाइड। ऊतक की तैयारी, प्रतिरक्षण। और ​​विश्लेषण पहले वर्णित (69) के रूप में किया गया था। छात्र के टी-टेस्ट का उपयोग सी-एफओ की संख्या की तुलना करने के लिए किया गया था {{ 15}}विभिन्न प्रयोगात्मक समूहों के बीच सकारात्मक नाभिक।

अध्ययन प्रोटोकॉल का विवरण और सामग्री की एक सूची एस/परिशिष्ट में उपलब्ध है। इस अध्ययन के निष्कर्षों का समर्थन करने वाले कच्चे डेटा डेटासेट S1 में दिए गए हैं। अधिक जानकारी के लिए अनुरोध संबंधित लेखकों को निर्देशित किया जाना चाहिए।

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