मधुमेह-संबंधी न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (जीएलपी -1 आरए) की भूमिका भाग 2
Aug 15, 2023
जीएलपी-1 आरए और सेंट्रल नर्वस सिस्टम (सीएनएस) सूजन
यह सर्वविदित है कि सीएनएस सूजन एनडीएस के पैथोफिज़ियोलॉजी में एक प्रमुख भूमिका निभाती है।82 टाइप 2 मधुमेह से जुड़े संज्ञानात्मक हानि पशु मॉडल और इन विट्रो अध्ययन में उच्च ग्लूकोज, न्यूरोइन्फ्लेमेटरी मार्कर, जैसे आईएल -1, टीएनएफ- , आईएल -6, और एमसीपी -1, और सूजन संबंधी प्रतिक्रियाएं, जैसे टोल-लाइक रिसेप्टर 4, साइक्लोऑक्सीजिनेज 1 (सीओएक्स1), सीओएक्स2, एनएफ-κबी, ल्यूकोसाइट सामान्य एंटीजन, और इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ थे। मस्तिष्क में वृद्धि हुई।83-88 डिमेंशिया और एडी पैथोलॉजी वाले प्रतिभागियों में, टाइप 2 मधुमेह का जेएनके के साथ काफी सकारात्मक संबंध था।89
केंद्रीय तंत्रिका तंत्र संक्रमण या सूजन के कारण स्मृति हानि मुख्य रूप से होती है क्योंकि सूजन से मस्तिष्क में न्यूरॉन्स की क्षति और मृत्यु हो सकती है, न्यूरोनल कनेक्शन नष्ट हो सकते हैं, और न्यूरॉन्स सामान्य रूप से सिग्नल भेजने और प्राप्त करने की क्षमता खो सकते हैं। ये मेमोरी के भंडारण और पुनर्प्राप्ति को प्रभावित करेंगे, जिसके परिणामस्वरूप मेमोरी हानि होगी।
सौभाग्य से, हालांकि, हमारी याददाश्त में सुधार के लिए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की सूजन के दुष्प्रभावों को रोकने और इलाज करने के लिए हम कई सकारात्मक कदम उठा सकते हैं।
सबसे पहले, पर्याप्त नींद का समय और एक अच्छा काम और आराम की दिनचर्या बनाए रखें। अध्ययनों से पता चला है कि नींद के दौरान लोगों की याददाश्त को बनाए रखने और मजबूत करने की क्षमता जागने की तुलना में बहुत अधिक होती है। पर्याप्त नींद मस्तिष्क को स्मृति जानकारी को संसाधित करने के लिए पर्याप्त समय दे सकती है।
दूसरा, अच्छा आहार और स्वस्थ जीवनशैली भी केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और स्मृति की सुरक्षा पर सकारात्मक प्रभाव डालती है। मछली, सब्जियाँ और नट्स जैसे एंटीऑक्सीडेंट और फैटी एसिड से भरपूर खाद्य पदार्थ अधिक खाएं। इसके अलावा, शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य बनाए रखने के लिए तंबाकू, शराब और नशीली दवाओं जैसे हानिकारक पदार्थों से दूर रहना चाहिए।
अंत में, मस्तिष्क का व्यायाम करके केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को भी बढ़ाया जा सकता है। नई चीजें सीखना, मानसिक गतिविधियां और स्मृति खेल आदि करना मस्तिष्क का व्यायाम कर सकता है, न्यूरोनल कनेक्शन को बढ़ावा दे सकता है और स्मृति क्षमता में सुधार कर सकता है।
संक्षेप में, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य का स्मृति में सुधार से गहरा संबंध है। हमें केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की सुरक्षा के लिए सक्रिय उपाय करने चाहिए, याददाश्त में सुधार करना चाहिए, स्वास्थ्य पर ध्यान देना चाहिए और अपने दैनिक जीवन में मस्तिष्क का व्यायाम करना चाहिए ताकि हम बेहतर शारीरिक और मानसिक स्थिति पा सकें। इस दृष्टि से हमें अपनी याददाश्त को बेहतर बनाने की जरूरत है। सिस्टैंच हमारी याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनूठे प्रभाव हैं, जिनमें से एक मेमोरी में सुधार करना है। कीमा बनाया हुआ मांस की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न प्रकार के सक्रिय तत्वों से आती है, जिनमें कार्बोक्जिलिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न चैनलों के माध्यम से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।
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इन विट्रो में, उच्च ग्लूकोज ने हिप्पोकैम्पस कोशिकाओं में इनफ्लेमसोम रीकॉम्बिनेंट एनएलआर फैमिली, पाइरिन डोमेन-युक्त प्रोटीन 3 (एनएलआरपी 3) मार्करों की अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया। इसके अलावा, सीएनएस सूजन माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स द्वारा मध्यस्थता वाली एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया है। साक्ष्य दर्शाते हैं कि तीव्र ग्लूकोज उतार-चढ़ाव तनाव पैदा करता है जो माइक्रोग्लियल गतिविधि को बदल देता है (जैसे, सूजन सक्रियण या आत्म-क्षरण), जो मधुमेह के रोगियों में संज्ञानात्मक गिरावट के तंत्रों में से एक हो सकता है। 91 मधुमेह के चूहे हिप्पोकैम्पस में एस्ट्रोसाइट परिवर्तन भी दिखाते हैं।92 ,93
चूंकि एस्ट्रोसाइट्स महत्वपूर्ण न्यूरोनल सपोर्ट कोशिकाएं हैं, इसलिए एस्ट्रोसाइट परिवर्तन न्यूरोनल फ़ंक्शन की शिथिलता को बढ़ा सकते हैं। हमारी टीम ने पहले इन विट्रो में पामिटिक एसिड से प्रेरित एक आईआर मॉडल डिजाइन किया था और एक न्यूरॉन-माइक्रोग्लिया-एस्ट्रोसाइट सह-संस्कृति प्रणाली की स्थापना की थी, जिससे पुष्टि हुई कि आईआर-प्रेरित माइक्रोग्लिया सक्रियण और साइटोकिन्स का स्राव काफी बढ़ गया था। इस अध्ययन ने यह भी पुष्टि की है कि सक्रिय माइक्रोग्लिया एस्ट्रोसाइट्स में एनएफ-κबी मार्ग को सक्रिय कर सकता है, एस्ट्रोसाइट्स को सक्रिय कर सकता है और न्यूरॉन्स के लिए समर्थन कम कर सकता है (डेटा नहीं दिखाया गया है)। हालाँकि, हाइपरग्लेसेमिया और न्यूरोइन्फ्लेमेशन के बीच संबंध को स्पष्ट रूप से नहीं समझा गया है। कुछ शोधकर्ताओं ने सुझाव दिया है कि ऑक्सीडेटिव तनाव-मध्यस्थ माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन माइटोकॉन्ड्रियल एचएसपी60 के अपग्रेडेशन को उत्तेजित करता है और अंततः पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स को सक्रिय करके मधुमेह-प्रेरित सूजन पथ शुरू करता है।94
जीएलपी-1 आरए को सीएनएस में सूजनरोधी प्रभाव डालते हुए दिखाया गया है। इन विट्रो में सूजन की स्थिति के तहत, जीएलपी -1 ने बीवी -2 माइक्रोग्लिया में टीएनएफ - - से जुड़े साइटोकिन्स और केमोकाइन के स्राव को दबा दिया। 95 लिराग्लुटाइड ने मस्तिष्क में सक्रिय माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट लोड को भी कम कर दिया, जो क्रोनिक से प्रेरित था। चूहों में सूजन।96 इसके अलावा, लिराग्लूटाइड उपचार ने न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रक्रिया को रोक दिया, जिससे आईएल10, टीजीएफ और आर्गिनेज 1.97 जैसे सूजन-रोधी अणुओं के उत्पादन को बढ़ावा मिला। लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस)-प्रेरित सूजन के एक मॉडल में, लिराग्लूटाइड ने प्रो- के ध्रुवीकरण को रोक दिया। सूजन संबंधी माइक्रोग्लिया और एंटी-इंफ्लेमेटरी माइक्रोग्लिया के ध्रुवीकरण को बढ़ावा दिया, सूजन संबंधी साइटोकिन अभिव्यक्ति को कम किया, और NF-κB पाथवे सक्रियण को कम किया।98 इसी तरह, एक्सेंडिन-4 ने IL-1 और TNF- के mRNA स्तर को भी कम कर दिया। एलपीएस-उत्तेजित माइक्रोग्लिया और एनएफ-κबी सिग्नलिंग मार्ग की सक्रियता को काफी हद तक कम कर दिया। 99 जीएलपी का सूजन-रोधी प्रभाव मधुमेह-प्रेरित न्यूरोइन्फ्लेमेशन में भी होता है। एक्सेंडिन {25}} उपचार के दौरान, नॉरमोग्लाइसेमिक चूहों में आईएल - 1 बी क्षणिक रूप से बढ़ गया था और हाइपरग्लाइसेमिक चूहों में कम हो गया था।88 लिराग्लूटाइड एस्ट्रोसाइट्स को उन्नत ग्लाइकेशन अंत उत्पाद (एजीई) -प्रेरित टीएनएफ और आईएल के खिलाफ भी बचाता है {{29} } स्राव.100
ऐसे कई संभावित तंत्र हैं जिनके द्वारा जीएलपी -1 आरए न्यूरोइन्फ्लेमेशन को नियंत्रित करता है। सबसे पहले, जीएलपी -1 आरए ने एलपीएस-प्रेरित आईएल -1 एमआरएनए अभिव्यक्ति को बाधित किया, जबकि एडिनाइलेट साइक्लेज़ इनहिबिटर प्रीकंडीशनिंग ने इस प्रभाव को रोक दिया, यह सुझाव दिया कि सीएमपी ने इसके विरोधी भड़काऊ प्रभाव की मध्यस्थता की। 101 सीएमपी / पीकेए मार्ग भी है एजीई-प्रेरित सूजन प्रतिक्रिया से एस्ट्रोसाइट्स की सुरक्षा में शामिल है। 100 दूसरा, जीएलपी -1 आरए के विरोधी भड़काऊ प्रभाव आंशिक रूप से फॉस्फोराइलेटेड एएमपीके-निर्भर तरीके से इसके मेटाबोलाइट द्वारा मध्यस्थ होते हैं। थेरेपी जो जीएलपी -1 गिरावट को रोकती है, मेटाबोलाइट-मध्यस्थता प्रभाव को कमजोर कर सकती है।102
जीएलपी-1 आरए और न्यूरोजेनेसिस
न्यूरोजेनेसिस एक पूरी प्रक्रिया है जिसमें तंत्रिका स्टेम कोशिकाएं (एनएससी) बढ़ती हैं, निर्देशित पूर्वज कोशिकाएं बनने के लिए संतुलित और असंतुलित विभाजन से गुजरती हैं और धीरे-धीरे कार्यात्मक क्षेत्रों में स्थानांतरित हो जाती हैं, प्लास्टिसिटी परिवर्तन से गुजरती हैं, और तंत्रिका कार्य उत्पन्न करने के लिए अन्य न्यूरॉन्स के साथ सिनैप्टिक कनेक्शन स्थापित करती हैं। वयस्क न्यूरोजेनेसिस मुख्य रूप से मस्तिष्क के दो हिस्सों में उत्पन्न होता है: पार्श्व वेंट्रिकल का सबवेंट्रिकुलर ज़ोन और हिप्पोकैम्पस में डेंटेट गाइरस का सबग्रेन्युलर ज़ोन। वयस्क हिप्पोकैम्पस के सर्किटरी में वयस्क-जन्मे न्यूरॉन्स का एकीकरण सीखने और स्मृति में वयस्क हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है।103 इंसुलिन/इंसुलिन-जैसे विकास कारक (आईजीएफ) मार्ग एनएससी प्रसार, भेदभाव और अस्तित्व को बढ़ावा देता है;104 इसलिए, बिगड़ा हुआ इंसुलिन सिग्नलिंग न्यूरोजेनेसिस को प्रभावित कर सकता है। हिप्पोकैम्पस डेंटेट में न्यूरोजेनेसिस की मधुमेह-प्रेरित कमी मधुमेह से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के लिए एक संभावित तंत्र का संकेत देती है। 105-110 एक संभावित व्याख्या यह है कि टाइप 2 मधुमेह में प्रो-इंफ्लेमेटरी कारक एक प्रमुख झिल्ली एंडोथेलियल केवोलिन से समझौता करते हैं। कोशिका की सतह पर गुहिकाओं में आंतरिक प्रोटीन, जो संवहनी शिथिलता का कारण बनता है, न्यूरोजेनेसिस को प्रभावित करता है, और बाद में AD.111 IKK /NF-κB-मध्यस्थता हानि112 और -एमिनोब्यूट्रिक एसिड और ग्लूटामेट ट्रांसपोर्टर सिस्टम113 को भी मधुमेह-प्रेरित क्षति में शामिल कर सकता है। न्यूरोजेनेसिस का.
जीएलपी -1 आर सिग्नलिंग मार्ग को बढ़ाने से न्यूरोनल कोशिकाओं का प्रसार होता है114 और न्यूरोनल भेदभाव होता है।115 गंभीर रूप से मोटे और इंसुलिन प्रतिरोधी चूहों में, लिराग्लूटाइड चयापचय नियंत्रण और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी पर लाभकारी प्रभाव डालता है और हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस में सुधार करता है।116
वह तंत्र जिसके द्वारा GLP-1 RA न्यूरोजेनेसिस को प्रभावित करता है, अस्पष्ट बना हुआ है। एक संभावित तंत्र, आंशिक रूप से, स्तनधारी एचेटे-स्कूट होमोलॉग 1 (मैश 1) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के माध्यम से है, जो न्यूरोनल भेदभाव में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और माना जाता है कि यह हिप्पोकैम्पस न्यूरोजेनेसिस में सुधार करता है। सक्रिय Akt ने Mash1,117 के प्रोटीन स्तर और ट्रांसएक्टिवेशन गतिविधि को बढ़ा दिया, जो GLP{5}}सक्रिय PI3K-Akt मार्ग के संभावित कार्य का सुझाव देता है।
जीएलपी-1 आरए और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी
सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी तंत्रिका कोशिकाओं के बीच कनेक्शन की समायोज्य ताकत को संदर्भित करती है, जिसे सिनैप्स के रूप में जाना जाता है। यह व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त है कि मधुमेह हिप्पोकैम्पस सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को प्रभावित करता है, और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में यह व्यवधान संज्ञान से संबंधित है।118 रीसी एट अल ने बताया कि प्रीसिनेप्टिक और पोस्टसिनेप्टिक दोनों घटक सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को मधुमेह-प्रेरित क्षति में शामिल हैं।119 मधुमेह के पशु मॉडल में संज्ञानात्मक हानि के साथ, दीर्घकालिक वृद्धि (एलटीपी)120-124 और दीर्घकालिक अवसाद (लिमिटेड) के दो प्रयोगात्मक रूपों में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी क्षीण हो गई थी।125,126 इसके अलावा, हिप्पोकैम्पस सिनैप्स की अल्ट्रास्ट्रक्चर नष्ट हो जाती है,127 जिससे हिप्पोकैम्पस डेंड्रिटिक कम हो जाता है रीढ़ की हड्डी का घनत्व.123 इसके अलावा, सीआरईबी, पीसीआरईबी, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ), और गतिविधि-विनियमित साइटोस्केलेटन (आर्क) प्रोटीन सहित सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी-संबंधित प्रोटीन काफी कम हो गए हैं।128 हमारे पिछले डेटा से पता चला है कि केंद्रीय आईआर काफी हद तक कम हो सकता है सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रभावित करते हैं, जैसे कि पोस्टसिनेप्टिक डेंसिटी प्रोटीन (PSD95), आर्क, सिनैप्सिन1 और बीडीएनएफ, जिसके परिणामस्वरूप न्यूरॉन्स की सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी ख़राब होती है और सीखने और स्मृति क्षमता में कमी आती है (डेटा नहीं दिखाया गया है)। सासाकी-हमादा ने दिखाया कि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का विघटन प्रीडायबिटीज चरण में होता है जब ग्लूकोज सहनशीलता क्षीण हो जाती है।129 इसके अलावा, शुरुआत की उम्र130 और मधुमेह मेलिटस131 की अवधि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी पर कुछ प्रभाव डाल सकती है। हालाँकि, ग्लूकोज सांद्रता में अल्पकालिक तीव्र परिवर्तन सीधे तौर पर मधुमेह से जुड़े सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में योगदान नहीं कर सकते हैं, जब तक कि अत्यंत गंभीर न हो।132
ग्लूटामेट रिसेप्टर्स, जिसमें अमीनो {{0} हाइड्रॉक्सी -5- मिथाइल -4- आइसोक्साज़ोल प्रो-पियोनिक एसिड (एएमपीए) और एन-मिथाइल डी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) रिसेप्टर्स शामिल हैं, सीएनएस में उत्तेजक सिनैप्टिक ट्रांसमिशन में मध्यस्थता करते हैं, और इसके पोस्टसिनेप्टिक झिल्ली में अभिव्यक्ति एलटीपी और लिमिटेड से जुड़ी है और सीखने और स्मृति गतिविधियों के नियमन में शामिल है। ऐसा प्रतीत होता है कि ग्लूटामेटेरिक रिसेप्टर्स का असामान्य विनियमन मधुमेह-प्रेरित सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी की हानि में भाग लेता है।120,122,125,133,134 इसके अलावा, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए इंसुलिन सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है। आईआर-सबयूनिट विषमयुग्मजी चूहों135 और चूहों136 में आईआरएस2 के पूर्ण विघटन ने हिप्पोकैम्पस में सिनैप्टिक ट्रांसमिशन के एलटीपी को ख़राब कर दिया। एचडीएसी परिवार का एक सदस्य, हिस्टोन डीएसेटाइलिस (एचडीएसी2), वयस्क माउस हिप्पोकैम्पस के पोस्टसिनेप्टिक ग्लूटामेटेरिक न्यूरॉन्स में इंसुलिन सिग्नलिंग घटकों के साथ सहसंबद्ध है, और एचडीएसी सिस्टम (एचडीएसी2 सहित) की अतिसक्रियता के परिणामस्वरूप इंसुलिन सिग्नलिंग सिस्टम का दमन हो सकता है और टाइप 2 मधुमेह में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का परिणामी व्यवधान।137
जीएलपी-1 आरए का सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में सुधार पर एक निश्चित प्रभाव है। एक्सेन्डिन-4 उच्च वसायुक्त आहार138 खाने वाले चूहे के मस्तिष्क में एलटीपी की कमी को रोकता है और सीआरईबी के फॉस्फोराइलेशन स्तर और बीडीएनएफ के अभिव्यक्ति स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि करता है। इसके अलावा, एक्सेंडिन -4 ने एएमपीए रिसेप्टर ग्लूआर1 सबयूनिट और पीएसडी95.139 लिराग्लूटाइड के झिल्ली प्रोटीन स्तर में वृद्धि की और न्यूरोट्रांसमिशन140 के हिप्पोकैम्पल एलटीपी पर उच्च वसा वाले आहार के हानिकारक प्रभावों से भी बचाया और हिप्पोकैम्पल और कॉर्टिकल सिनैप्स की संख्या में वृद्धि की। एडी मॉडल चूहे.141
सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी पर जीएलपी-1 आरए का प्रभाव आंशिक रूप से जीएलपी-1आर के कारण होता है। जीएलपी-1आर नॉकआउट माउस मॉडल में, हिप्पोकैम्पस के सीए1 क्षेत्र में एलटीपी गंभीर रूप से क्षीण हो गया था।142 इसके अलावा, जीएलपी-1 आरए ने हिप्पोकैम्पस में न्यूरोट्रॉफिक टायरोसिन कीनेस रिसेप्टर टाइप 2 और एमटीओआर जीन को अपग्रेड किया। उच्च वसा वाले चूहे, जो सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और एलटीपी को विनियमित करने में शामिल हैं। 143 ग्लूटामेट और झिल्ली विध्रुवण के लिए कैल्शियम प्रतिक्रियाओं को संशोधित करके, 144 और एएमपीए रिसेप्टर्स, 139,145 जीएलपी -1 आरए न्यूरोनल प्लास्टिसिटी को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं।
मधुमेह से संबंधित एडी और पीडी में जीएलपी-1 आरए
एडी एक घातक रूप से प्रगतिशील एनडी है जो चिकित्सकीय रूप से स्मृति हानि, वाचाघात, अप्राक्सिया, एग्नोसिया, बिगड़ा हुआ कार्यकारी कार्य, व्यक्तित्व और व्यवहार में परिवर्तन और अन्य व्यापक मनोभ्रंश अभिव्यक्तियों द्वारा विशेषता है। पीडी एक अन्य आम अपक्षयी बीमारी है, और मुख्य विकृति मिडब्रेन के मूल नाइग्रा में डोपामिनर्जिक (डीए) न्यूरॉन्स की अध: पतन और मृत्यु है, जिससे स्ट्रिएटम में डीए सामग्री में महत्वपूर्ण कमी आती है। एडी और पीडी दोनों मधुमेह से जुड़े एनडी हैं; हालाँकि, इन दोनों बीमारियों का वर्तमान उपचार अभी भी लक्षणों के सुधार पर केंद्रित है। उनके रोगजनन पर बेहतर दवाएँ प्राप्त करने के लिए उनके तंत्र को बेहतर ढंग से समझना आवश्यक है।
मधुमेह और अल्जाइमर रोग
मधुमेह का AD से गहरा संबंध है, और एक मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि मधुमेह वाले रोगियों में मधुमेह रहित रोगियों की तुलना में AD की घटनाएँ काफी अधिक थीं (सापेक्ष जोखिम [RR], 1.53; 95% CI, 1.42-1.63),146 जो दर्शाता है कि मधुमेह AD के विकास को बढ़ावा दे सकता है। इंसुलिन -साइट अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन क्लीविंग एंजाइम 1 और -सेक्रेटेज़ पर कार्य करता है ताकि ए स्तर को नियंत्रित किया जा सके और इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम को संशोधित करके अतिरिक्त ए को कम किया जा सके। 147 इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग पीआई3के/एक्ट के सक्रिय होने से जीएसके3 का सेर9 फॉस्फोराइलेशन होता है और इसकी बिगड़ा हुआ काइनेज गतिविधि होती है। tau.148 के फॉस्फोराइलेशन के लिए इसलिए, आईआर अमाइलॉइड क्लीयरेंस को कम करके और ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स को बढ़ाकर एडी की विकृति को बढ़ावा देता है, 149 जो दोनों संज्ञानात्मक हानि से जुड़े हैं।150,151
यह व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है कि एडी के विकास में माइटोकॉन्ड्रिया में परिवर्तन शामिल हैं। एडी में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की अभिव्यक्तियों में मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव और आरओएस उत्पादन में वृद्धि, 152,153 माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति, 154 माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन चोट, और 155 कैल्शियम असामान्यताएं शामिल हैं। 156 माइटोकॉन्ड्रियल डायनेमिक्स, 158, और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस158 भी एडी के रोगियों में प्रभावित होते हैं। , जिसके परिणामस्वरूप अंततः निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन का संचय हुआ। माइटोकॉन्ड्रियल क्षति न केवल मधुमेह और एडी का सामान्य रोग तंत्र हो सकता है, बल्कि उनके बीच क्रॉसस्टॉक का प्रमुख बिंदु भी हो सकता है। एडी से संबंधित दो मार्कर, ए-प्रोडक्शन और आईआर द्वारा प्रेरित ताऊ फास्फारिलीकरण, शायद एडी-संबंधित माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के अपस्ट्रीम तंत्र।159-161 इसके अलावा, ए के संपर्क के रूप में, माइटोकॉन्ड्रियल क्षति एडी से मधुमेह की प्रगति में एक योगदान कारक हो सकती है। मधुमेह चूहों में मस्तिष्क माइटोकॉन्ड्रिया की भेद्यता बढ़ जाती है।162
ईआर, तनाव AD.163 में न्यूरोनल सर्वाइवल, अमाइलॉइड कैस्केड, न्यूरोडीजेनेरेशन और सिनैप्टिक फ़ंक्शन के नियंत्रण में एक जटिल भूमिका निभाता है। इन विट्रो में, उपर्युक्त ईआर तनाव/जेएनके/आईआरएस1 मार्ग ए 1-42 ऑलिगोमर-प्रेरित में शामिल था। ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन, जो संकेत दे सकता है कि आईआर AD.164 डे ला मोंटे एट अल में ईआर तनाव की भूमिका को बढ़ावा देता है, ने सुझाव दिया कि एडी में, मस्तिष्क के इंसुलिन/आईजीएफ प्रतिरोध द्वारा शुरू किया गया एक त्रिकोणीय माल-सिग्नलिंग नेटवर्क सेरामाइड्स और ईआर तनाव के माध्यम से प्रसारित होता है। होमोस्टैसिस विकार, जो बदले में आईआर.165 को बढ़ावा देता है
अध्ययनों से पता चला है कि सूजन एडी के रोगजनन में योगदान करती है। एडी में, ए माइक्रोग्लिया को नुकसान पहुंचाता है जो सूजन संबंधी साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन करता है, और आसपास के सीएनएस निवासी कोशिकाओं (एस्ट्रोसाइट्स, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स और न्यूरॉन्स) को प्रभावित करता है, जो ताऊ विकृति को बढ़ा सकता है और अंततः न्यूरोडीजेनेरेशन और न्यूरॉन हानि का कारण बन सकता है।166 सूजन भी बीच में एक संभावित लिंक हो सकती है मधुमेह और एडी. टाकेडा एट अल ने अल्जाइमर ट्रांसजेनिक चूहों (एपीपी23) को दो प्रकार के मधुमेह चूहों (ओबी/ओबी और एनएसवाई चूहों) के साथ पार किया और उच्च वसा वाले आहार खाने वाले संकर चूहों के दिमाग में आईएल -6 में उल्लेखनीय वृद्धि देखी। 167 इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि एडी मॉडल चूहों (ट्रिपल ट्रांसजेनिक एडी [3xटीजीएडी]) को उच्च वसा वाला आहार खिलाने से माइक्रोग्लिया की सक्रियता बढ़ सकती है।168 इन अध्ययनों से पता चलता है कि मधुमेह मेलेटस और उच्च वसा वाला आहार एडी सूजन को बढ़ा सकता है .
एडी मॉडल में न्यूरोजेनेसिस दोषपूर्ण है, जो प्रसार और विभेदन में कमी, न्यूरोनल परिपक्वता में कमी और जीवित रहने में कमी की विशेषता है, उन प्रक्रियाओं से पहले जो न्यूरोजेनेसिस को प्रभावित कर सकती हैं, जैसे कि न्यूरोनल हानि, एमाइलॉइड जमाव और सूजन। 169 क्रोनिक हाइपरग्लेसेमिया जटिलता को कम करता है और 3xTg-AD नवजात न्यूरॉन्स और अवसादग्रस्त सिनैप्टिक सुविधा का विभेदन, दोषपूर्ण हिप्पोकैम्पस-निर्भर स्मृति के साथ,109 यह सुझाव देता है कि मधुमेह AD न्यूरोजेनेसिस में परिवर्तन को बढ़ावा देता है जो अंततः संज्ञानात्मक हानि को बढ़ा देता है।
मधुमेह और पार्किंसंस रोग
एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण ने सुझाव दिया कि मधुमेह पीडी (आरआर=1.37, 95% सीआई, 1.21-1.55; पी <{8}}.0001) के लिए एक जोखिम कारक था।170 मधुमेह इसे बढ़ा सकता है पीडी की प्रगति, जिसमें संज्ञानात्मक हानि और अक्षीय मोटर लक्षण शामिल हैं। 171 आईआर अभी भी मधुमेह और पीडी के बीच महत्वपूर्ण कड़ी है और निग्रोस्ट्रिएटल डोपामाइन फ़ंक्शन को ख़राब कर सकता है, 172 निग्रोस्ट्रिएटल डीए कमी को बढ़ा सकता है, 173 और संज्ञानात्मक हानि 174 और व्यवहार संबंधी असामान्यताओं को बढ़ा सकता है। 175
माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन पीडी के प्रारंभिक चरण में एक दोष है और इसमें मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला की हानि, माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी और गतिशीलता में परिवर्तन, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए में उत्परिवर्तन, और कैल्शियम होमियोस्टैसिस में विसंगतियां शामिल हैं, 176 जो पीडी फेनोटाइप से निकटता से संबंधित हैं। माइटोकॉन्ड्रियल क्षति भी मधुमेह से संबंधित आईआर पीडी के विकास को बढ़ावा देने का कारण हो सकती है। इन विट्रो में, विभेदित मानव डीए न्यूरॉन्स में, आईआर बढ़े हुए -सिन्यूक्लिन और आरओएस स्तरों के साथ-साथ माइटोकॉन्ड्रियल विध्रुवण से जुड़ा था, जिसे पोलो-जैसे किनेज़ द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है। उच्च वसायुक्त आहार खाने वाले चूहों और मधुमेह से ग्रस्त चूहों के मूल नाइग्रा में पार्किन में काफी कमी आई, जिससे पार्किन-इंटरैक्टिंग सब्सट्रेट का संचय हुआ और पीजीसी में कमी आई। 41 इसके अलावा, उच्च ग्लूकोज स्तर पार्किन को नियंत्रित कर सकता है। पिंक1-थियोरेडॉक्सिन-इंटरैक्टिंग प्रोटीन के माध्यम से डीए कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल ऑटोफैगी की मध्यस्थता करता है।178 उपरोक्त सभी तंत्र सुझाव देते हैं कि मधुमेह से संबंधित चयापचय कारक माइटोकॉन्ड्रिया को विनियमित करके पीडी को बढ़ावा दे सकते हैं।
ईआर तनाव में यूपीआर की सभी शाखाएं पीडी एटियलजि में शामिल होने की संभावना है।179 वर्तमान में, इस पर अध्ययन कम हैं कि मधुमेह और आईआर पीडी में ईआर तनाव को बढ़ाते हैं या नहीं। हालाँकि, ऊपर उल्लिखित ईआर तनाव-संबंधित मार्गों और आईआर क्रॉसस्टॉक की सर्वव्यापकता को देखते हुए, मधुमेह से संबंधित आईआर पीडी में ईआर तनाव की पीढ़ी में शामिल होने की संभावना है।
एडी के समान, न्यूरोइन्फ्लेमेशन डीए न्यूरॉन्स के अध: पतन में शामिल है, जो मुख्य रूप से सक्रिय ग्लियाल कोशिकाओं और आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थ होता है। यह सेलुलर प्रतिक्रिया अंततः डीए कोशिकाओं की मृत्यु का कारण बन सकती है, जिससे रोग बढ़ सकता है। 180 एक अध्ययन जिसमें 1-मिथाइल-4-फेनिल-1, 2, 3, 6- का उपयोग किया गया। पीडी-जैसी तंत्रिका चोट की नकल करने के लिए टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी) में पाया गया कि टाइप 2 मधुमेह चूहों के मध्य मस्तिष्क में न्यूरोइन्फ्लेमेशन बढ़ जाता है, जो एमपीटीपी.181 से प्रेरित न्यूरोटॉक्सिसिटी के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं। यह संकेत दे सकता है कि मधुमेह प्रगति के दौरान डीए न्यूरोनल अध: पतन को बढ़ा देता है। पीडी, जिसे न्यूरोइन्फ्लेमेशन द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है।
पीडी में वयस्क न्यूरोजेनेसिस गंभीर रूप से प्रभावित होता है, और हालांकि इन परिवर्तनों के सटीक तंत्र और प्रभावों को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, उनके और पीडी-संबंधित विकृति विज्ञान के बीच एक गतिशील बातचीत हो सकती है। 182 हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि मधुमेह के बीच कोई क्रॉसस्टॉक है या नहीं और न्यूरोजेनेसिस में पीडी, समान पैथोफिजियोलॉजिकल परिवर्तन दो बीमारियों के बीच घनिष्ठ संबंध का संकेत दे सकते हैं।
जीएलपी-1 आरए प्रभाव दिखाएँ
मधुमेह और एडी या पीडी के बीच कुछ समान या अतिव्यापी तंत्र निश्चित रूप से मौजूद हैं, जैसे माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन, जो उनके सहसंबंध को मजबूत कर सकते हैं। इसके अलावा, ये तंत्र एडी और पीडी के इलाज के लिए मधुमेह की दवा जीएलपी -1 आरए के उपयोग का आधार हो सकते हैं। कुछ एडी और पीडी मॉडल में, काफी संख्या में अध्ययनों ने इन सेलुलर प्रक्रियाओं में जीएलपी -1 आरए की भूमिका को स्पष्ट किया है। हालाँकि, जीएलपी -1 आरए के एडी और पीडी में कुछ रोग-विशिष्ट प्रभाव भी हैं, जैसे कि ए स्तर में कमी, एडी में ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन, और पीडी में सिन्यूक्लिन पैथोलॉजी और डीए न्यूरोनल हानि में कमी, यह सुझाव देते हुए कि जीएलपी {{4} }आरए में एक मजबूत न्यूरोप्रोटेक्टिव फ़ंक्शन है (सारणी 1 और 2)।
A पर GLP-1 RA का तंत्र स्पष्ट नहीं है। एक संभावना यह है कि अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर के रूप में जीएलपी -1 से जुड़ता है, जिसके परिणामस्वरूप एपीपी संश्लेषण कम हो जाता है। 183 जीएलपी -1 आरए न केवल एडी मॉडल में ताऊ फॉस्फोराइलेशन को कम करता है। लेकिन मधुमेह में भी।32,33,184,185 हालाँकि, वह तंत्र जिसके द्वारा जीएलपी -1 आरए ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन को कम करता है, जटिल हो सकता है। यह बताया गया है कि जीएलपी -1 आरए एक्ट और जीएसके -3 के माध्यम से ताऊ फॉस्फोराइलेशन को कम करता है, जो इंसुलिन सिग्नलिंग से संबंधित एक मार्ग है, जिसने यह भी पुष्टि की है कि इंसुलिन प्रतिरोध ताऊ फॉस्फोराइलेशन की कुंजी है।186-188 इसमें है यह भी बताया गया है कि लिराग्लूटाइड का प्रभाव न्यूरोनल साइटोस्केलेटन प्रोटीन के ओ-ग्लाइकोसिलेशन को बढ़ाकर, जेएनके और ईआरके सिग्नलिंग मार्ग में सुधार करके ताऊ के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को कम करता है।189,190 इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल पीजीसी-1 सिग्नलिंग मार्ग भी तंत्र है जीएलपी का सामान्य तंत्र ताऊ हाइपरफॉस्फोराइलेशन से न्यूरॉन्स की रक्षा करता है। फॉस्फेटस 2ए गतिविधि और - और सेक्रेटेज़.191 का निषेध, पीडी मॉडल में डोपामिनर्जिक अध:पतन और पैथोलॉजिकल-सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण में सुधार के लिए जीएलपी {25}} आरए के तंत्र में पीआई3के/एक्ट/एमटीओआर मार्ग192 को रोकना और एएमपीके/पीजीसी को बढ़ाना शामिल हो सकता है। -1एक सिग्नलिंग मार्ग.193
यद्यपि पशु मॉडल में कुछ परिणाम प्राप्त किए गए हैं, जीएलपी -1 आरए पर नैदानिक अध्ययन सीमित हैं। यह समीक्षा कुछ रोमांचक परिणामों के साथ जीएलपी -1 आरए (तालिका 3) पर कुछ नैदानिक डेटा का सारांश प्रस्तुत करती है। लेकिन कुछ अध्ययन शीघ्र समाप्ति के कारण प्रभावकारिता खोजने में विफल रहे194 या कुछ अध्ययन कम अनुवर्ती समय या कम सांख्यिकीय सीमा के कारण दवा के प्रभाव को खोजने में विफल हो सकते हैं।195 कई व्यवस्थित समीक्षाओं या मेटा-विश्लेषणों ने जीएलपी के नैदानिक डेटा को व्यापक रूप से सारांशित करने का प्रयास किया है -1 एडी या पीडी के उपचार में आरए, लेकिन परिणाम अभी भी अनिर्णायक हैं,196-200 संभवतः इसलिए क्योंकि कुछ नैदानिक अध्ययन अभी भी जारी हैं और निरंतर ध्यान देने की आवश्यकता है।201,202 नैदानिक अध्ययनों की सीमाओं के कारण, दवाओं का मूल्यांकन इमेजिंग जैसी कुछ नई जांच विधियों पर भरोसा करने की जरूरत है।203 यह मानने का कारण है कि प्रौद्योगिकी के निरंतर सुधार के साथ, दवा की प्रभावकारिता का निर्णय आसान और अधिक विविध हो जाएगा।
निष्कर्ष
हाल के वर्षों में, व्यापक चिंताओं के बावजूद, नैदानिक दिशानिर्देशों ने मधुमेह से संबंधित एनडी के महत्व और उनके संज्ञानात्मक हानि के जोखिम पर जोर देना शुरू कर दिया है। मधुमेह और संबंधित एनडी सामान्य तंत्र साझा करते हैं, जैसे कि केंद्रीय आईआर, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन, जो उनके क्रॉसस्टॉक को रेखांकित करते हैं, जिसने मधुमेह और संबंधित के संभावित उपचार के रूप में हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों, विशेष रूप से जीएलपी -1 आरए की जांच को भी प्रेरित किया है। एनडी.
यह समीक्षा मधुमेह और संबंधित अपक्षयी रोगों के केंद्रीय रोग तंत्र पर जीएलपी -1 आरए के लाभकारी प्रभावों का विस्तार से वर्णन करती है। हालाँकि, शरीर में GLP-1 RA की भूमिका जटिल है। सबसे पहले, जीएलपी -1 आरए में शक्तिशाली हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव दिखाया गया है, और इन तंत्रों पर रक्त ग्लूकोज के प्रभाव से इंकार नहीं किया जा सकता है। दूसरा, आईआर मधुमेह मेलेटस, एडी और पीडी के रोगियों के मस्तिष्क में मौजूद होता है और इन तंत्रों को प्रभावित करने वाला एक कारक भी है। इसलिए, यह स्पष्ट नहीं है कि क्या जीएलपी -1 आरए सीधे माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करता है, ईआर तनाव को कम करता है, और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम करता है, या अप्रत्यक्ष रूप से रक्त ग्लूकोज को कम करके और आईआर में सुधार करके इन तंत्रों में सुधार करता है। जीएलपी -1 आरए के केंद्रीय सुरक्षात्मक प्रभाव की पुष्टि के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है, और आगे के नैदानिक परीक्षण सक्रिय रूप से आयोजित किए जाने चाहिए।
लघुरूप
ए, अमाइलॉइड प्रोटीन; एडी, अल्जाइमर रोग; एजीई, उन्नत ग्लाइकेशन अंतिम उत्पाद; एक्ट, प्रोटीन काइनेज बी; एएमपीए, अमीनो -3- हाइड्रॉक्सी -5- मिथाइल -4- आइसोक्साज़ोलप्रो-पियोनिकएसिड; एएमपी, एडेनोसिन 5'-मोनोफॉस्फेट; एएमपीके, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन काइनेज; आर्क, गतिविधि-विनियमित साइटोस्केलेटन; एटीएफ6, प्रतिलेखन कारक 6 को सक्रिय करना; एपीपी, अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन; बीडीएनएफ, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक; BiP, बाइंडिंग इम्युनोग्लोबुलिन प्रोटीन; सीएचओपी, सी/ईबीपी समजात प्रोटीन; सीएनएस, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र; सीएमपी, चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट; COX, साइक्लोऑक्सीजिनेज; सीआरईबी, सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन; डीए, डोपामिनर्जिक; Drp1, डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1; ईआर, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम; ईआरके-याप, बाह्यकोशिकीय सिग्नल-विनियमित किनेज़-हां-संबद्ध प्रोटीन; GADD34, विकास की रोकथाम और डीएनए क्षति प्रेरक जीन 34; जीएलपी-1, ग्लूकागन जैसा पेप्टाइड 1; जीएलपी-1 आरए, जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट; जीएलपी-1आर, जीएलपी-1 रिसेप्टर; GRP78, 78-kDa ग्लूकोज-विनियमन करने वाला प्रोटीन; जीएसके-3 , ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 ; एचडीएसी, हिस्टोन डीएसेटाइलेज़; एचएसपी, हीट शॉक प्रोटीन; आईजीएफ, इंसुलिन जैसा विकास कारक; आईकेके, अवरोधक कप्पा बी किनेज़; आईआर, इंसुलिन प्रतिरोध; आईआरई-1, इनोसिटोल-आवश्यक एंजाइम 1; आईआरएस, इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट; जेएनके, सी-जून एन-टर्मिनल काइनेज; एलपीएस, लिपोपॉलीसेकेराइड; लिमिटेड, दीर्घकालिक अवसाद; एलटीपी, दीर्घकालिक वृद्धि; एमएपीके, माइटोजेन-सक्रिय काइनेज; मैश1, स्तनधारी एचेटे-स्कूट होमोलॉग 1; एमपीटीपी, 1-मिथाइल-4-फेनिल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन; एमटीओआर, रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य; एनडी, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग; एनएलआरपी3, पुनः संयोजक एनएलआर परिवार, पाइरिन डोमेन जिसमें प्रोटीन 3 होता है; एनएमडीए, एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट; एनएससी, तंत्रिका स्टेम कोशिकाएं; एनएफ-κबी, परमाणु प्रतिलेखन कारक-κबी; पीडी, पार्किंसंस रोग; पर्क, पीकेआर-जैसा ईआर किनेसे; पीजीसी1ए, पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर सी कोएक्टीवेटर 1ए; PI3K, फॉस्फॉइनोसाइटाइड-3 किनेज़; पी-जेएनके, फॉस्फो-जून एन-टर्मिनल काइनेज; पीकेए, प्रोटीन काइनेज ए; PSD95, पोस्टसिनेप्टिक घनत्व प्रोटीन-95; पीकेआर, प्रोटीन काइनेज आर; आरओएस, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; आरआर, सापेक्ष जोखिम; SIRT1, NAD-निर्भर प्रोटीन डीएसेटाइलेज़ सिर्टुइन 1; यूपीआर, प्रकट प्रोटीन प्रतिक्रिया; 3xTgAD, ट्रिपल ट्रांसजेनिक AD।
स्वीकृतियाँ
इस कार्य को चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान कोष (81970687, 81670732 गुइक्सिया वांग से संबंधित; 81900726 ज़ू झाओ से संबंधित) से अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था; जिलिन प्रांत विज्ञान और प्रौद्योगिकी विभाग परियोजना (20170623005टीसी) के व्यक्तिगत सटीक निदान और उपचार के इंजीनियरिंग अनुसंधान केंद्र से अनुदान; विकास और सुधार आयोग नवाचार परियोजना से अनुदान (2017C019); जिलिन प्रांत के विज्ञान और प्रौद्योगिकी विभाग से अनुदान (गुइक्सिया वांग से संबंधित 20190901006जेसी; ज़ू झाओ से संबंधित 20210101439जेसी); जिलिन विश्वविद्यालय के पहले अस्पताल के अनुसंधान कोष से अनुदान (ज़ू झाओ से संबंधित जिलिन मेडिकल एंड हेल्थ टैलेंट प्रोजेक्ट (JLSWSRCZX {{10%) और ज़्यू झाओ से संबंधित जिलिन मेडिकल एंड हेल्थ टैलेंट प्रोजेक्ट (JLSWSRCZX ).
खुलासा
लेखक बताते हैं कि इस कार्य में हितों का कोई टकराव नहीं है।
संदर्भ
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